CN101921229B - 千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体 - Google Patents

千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学和不对称合成化学领域，更具体而言，涉及具有抗精神分裂症活性的天然产物千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法，尤其是左旋千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法。本发明人致力于研究一种可以合成化学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体的手性合成方法，该方法通过手性金属催化剂参与的不对称催化氢化反应建立手性碳构型，并且在制备过程中，本发明人设计合成了如下通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物，由其可以合成化学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体。

Description

千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的合成方法及其中间体
技术领域
本发明属于药物化学和不对称合成化学领域，更具体而言，涉及具有抗精神分裂症活性的天然产物干金藤啶碱或其衍生物光学异构体的化学合成方法，尤其是左旋千金藤啶碱(1-stepholidine，1-SPD)或其衍生物光学异构体的化学合成方法。
背景技术
精神分裂症是一种严重的精神疾病，其临床治疗尚未得到满意解决。近些年来，神经科学家们已经证明了精神分裂症患者大脑皮层前额叶的多巴胺D1受体功能低下与阴性症状相关，皮层下结构的D2受体功能亢进与阳性症状相关(Okubo，Y.，Nature，1997，385：634；Abi-Dargham，A.，Eur.Psychiatry，2005，20：15)。因此，人们提出精神分裂症的新病因学是由于D1受体功能下调，同时D2受体机能亢进所导致。基于这一假说，同时具有D1激动和D2拮抗双重作用的化合物应当有可能成为一类最能和精神分裂症病因学相匹配的崭新的抗精神病药物。
金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物(THPB)——左旋千金藤啶碱(1-stepholidine即1-SPD，其结构式如下)是第一个具有D1激动和D2拮抗双重作用的先导药物(Jin GZ，Trends in Pharmacological Science，2002，23：4)。临床效用初步表明，1-SPD对阳性和阴性症状均有疗效，对阴性症状疗效更好，有可能成为符合精神分裂症新假说的新型药物。
Figure G200910053220XD00011
1-SPD最早是从防己科千金藤属植物“地不容”的块根中分离获得(Chin.J.Physiol.1928：203)，其在大部分千金藤属植物干燥的根、茎、叶中的含量均低于1‰，含量最高的也只有1％左右(Acta Pharmaceutica Sinica，1998，33(7)：528～533)。由于1-SPD具有独特的抗精神分裂症活性，所以需要大量制备光学纯的化合物以进行进一步的深入研究，但是由于植物资源的有限性，这显然需要有效的化学合成手段来进行。
1-SPD的消旋体形式最早由台湾化学家合成(Hsuch-Ching Chiang，J.Org.Chem.，1977，42，19，3190)，而光学纯的1-SPD的制备方法至今没有相关报道。
中国发明专利申请公开号CN1115318A和CN1603324A公开了1-SPD类似物左旋和右旋氯代斯库利啉及其盐的合成方法及其用途，但在涉及光学异构体的制备时，上述专利文献使用的都是非对映异构体拆分的方法。拆分方法理论上最高只能获得50％的产品，另外一半以上的产品无法利用，造成了巨大浪费和环境污染。
发明内容
发明目的
本发明人致力于研究一种可以合成化学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体的手性合成方法，该方法通过手性金属催化剂参与的不对称催化氢化反应建立手性碳构型，并且在制备过程中，本发明人设计合成了如下通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物，由其可以合成化学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体。
因此，本发明的一个目的是提供通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物，以及该化合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供由通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物制备千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的方法。
本发明的又一个目的是提供由通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物制备的通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物。
本发明的再一个目的是提供通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物的中间体。
技术方案
本发明的一个技术方案，提供了如下通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物：
Figure G200910053220XD00031
其中，R1和R2各独立地为甲基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、异丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或环丙基甲基，优选为甲基、苄基或异丙基；且R3为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基，优选为乙酰基或三氟乙酰基。
本发明的另一个技术方案，提供了由通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物制备千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物在选自式A1～A4所示的手性金属催化剂的存在下氢化还原为通式II所示的手性碳为S构型的四氢异喹啉类化合物，或者通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物在选自式B1～B4所示的手性金属催化剂的存在下氢化还原为通式II所示的手性碳为R构型的四氢异喹啉类化合物，该步反应式如下：
Figure G200910053220XD00041
其中，R1、R2和R3的定义如上所述，
Figure G200910053220XD00042
Figure G200910053220XD00043
步骤2：使步骤1得到的通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物脱除R3保护基得到通式III所示的相应构型的化合物，该步反应式如下：
Figure G200910053220XD00051
步骤3：步骤2得到的通式III所示的S或R构型的化合物在Mitsunobu反应条件下发生分子内的SN2转化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物，或者步骤2得到的通式III所示的S或R构型的化合物中的醇羟基经卤代反应转化为苄基卤，再在碱性条件下通过分子内的胺化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物，该步反应式如下：
Figure G200910053220XD00052
步骤4：使步骤3得到的通式IV所示的S或R构型的四氢原小檗碱类化合物脱除R1和R2而得到相应构型的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体，
下面更具体地描述本发明的手性合成方法：
在所述步骤1中，在氢化还原反应中，所述手性金属催化剂优选为式A1或B1所示的手性金属催化剂，催化剂的摩尔用量为反应底物通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物的0.1～100％，优选为0.1～2％；反应所用的氢供体选择甲酸-三乙胺混合物，二者的体积比为甲酸/三乙胺＝1/10～10/1，优选二者比例为甲酸/三乙胺＝5/2；反应溶剂可选自乙腈、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等之中，优选乙腈、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺；反应温度为-20℃至溶剂回流温度，优选0℃至室温；反应时间为0.5～24小时。
在所述步骤2中，使步骤1得到的通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物脱除R3保护基得到通式III所示的相应构型的化合物。根据具体的R3保护基，在相应的常用脱保护条件下脱去保护基，得到通式III所示的游离醇羟基的化合物。
例如，当使用乙酰基为保护基(R3＝Ac)时，可使用酸或碱催化脱除乙酰基，可选用的酸有盐酸、硫酸或三氟乙酸等，可选用的碱有NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、醇钠或醇钾等；溶剂使用低级醇类(甲醇、乙醇或异丙醇等)或醇水混合溶剂；反应温度为室温至溶剂回流温度，优选溶剂回流温度；反应时间为0.5～24小时。
在所述步骤3中，通式III所示的S或R构型的化合物可用两种方法转化成通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物：
A.Mitsunobu反应转化
通式III所示的S或R构型的化合物在Mitsunobu反应条件下发生分子内的SN2转化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物。反应溶剂可选择乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选四氢呋喃；反应试剂可选择偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)-三苯基膦、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)-三苯基膦等；反应温度为-40℃至溶剂回流温度；反应时间为15分钟～8小时。
B.通式III所示的S或R构型的化合物中的醇羟基经卤代反应转化为苄基卤，再在碱性条件下通过分子内的胺化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物。
卤代反应在惰性溶剂中进行，惰性溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选二氯甲烷或氯仿；氯代试剂可选择氯化亚砜、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-氯代丁二酰亚胺、四氯化碳-三苯基膦等，优选氯化亚砜或五氯化磷；溴代试剂可选用液溴、溴化氢、三溴化磷、N-溴代丁二酰亚胺、四溴化碳-三苯基膦等；反应温度为-40℃至室温；反应时间为15分钟～8小时。
卤代反应完成后，不经后处理直接加入碱水溶液即可完成分子内的胺化反应。可选择的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液等，浓度为1wt％至饱和；反应温度为-40℃至室温。反应时间为5分钟～8小时。
在该步骤中，当R1＝R2＝CH3时，即获得了左旋或右旋四氢巴马亭。
在所述步骤4中，当R1和R2均不为甲基时，脱除R1和R2得到左旋千金藤啶碱或右旋千金藤啶碱。根据R1和R2的不同，可选用不同的方法。例如，当R1＝R2＝苄基时，可以采用以下几种方法：
A.钯碳催化氢化法，反应溶剂使用低级醇类(甲醇、乙醇或异丙醇)、醇水混合溶剂或四氢呋喃等；催化剂使用1～25wt％Pd/C；氢气压力为1～10atm；反应温度为0～60℃，优选室温；反应时间为0.5～24小时。
B.质子酸脱除法，反应以氢卤酸溶液为溶剂，或加入甲醇、乙醇的混合溶剂；氢卤酸浓度为10wt％至饱和溶液，优选37wt％浓盐酸；反应温度为室温至溶剂回流温度，优选溶剂回流温度；反应时间为0.5～24小时。
C.路易斯酸脱除法，反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选二氯甲烷、四氢呋喃；反应试剂可选择三氯化硼、三溴化硼或其二氯甲烷溶液、氯仿溶液；反应温度为-80℃至室温；反应时间为0.5～8小时。
例如，当R1＝R2＝异丙基时，可以采用路易斯酸脱除法。路易斯酸可选择三氯化铝、三氯化硼、三溴化硼或其二氯甲烷溶液、氯仿溶液；反应溶剂可选用二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选二氯甲烷或四氢呋喃；反应温度为-80℃至室温；反应时间为0.5～8小时。
本发明的又一个技术方案，提供了通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物，其是由通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物在选自式A1～A4或B1～B4所示的手性金属催化剂的存在下通过氢化还原反应而制得的，其中反应式如下：
Figure G200910053220XD00081
其中，R1、R2和R3的定义如上所述，且式A1～A4和B1～B4所示的手性金属催化剂的定义如上所述。
本发明的再一个技术方案，提供了通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物的中间体，其如下通式VIII所示：
Figure G200910053220XD00082
其中，R1、R2和R3的定义如上所述。
本发明的另一个技术方案，提供了通式VIII所示的中间体的用途，其中，该中间体经Bischler-Napieralski反应关环为通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物。
在Bischler-Napieralski反应中，反应溶剂可选择乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选乙腈、苯或甲苯；反应缩合剂可选择氯化亚砜、氧氯化磷或五氯化磷等；反应温度为室温至溶剂回流温度；反应时间为0.5～24小时。
本发明的又一个技术方案，提供了通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物的制备方法，该方法的反应式如下：
其中，R1、R2和R3的定义如上所述，
1.通式V所示的取代苯乙胺化合物可按如下方法制备：
Figure G200910053220XD00092
步骤1：通式IX所示的取代苯甲醛类化合物经还原试剂还原制得通式X所示的化合物，反应溶剂使用甲醇、乙醇或四氢呋喃等，还原试剂采用NaBH4、NaBH3(CN)或ZnBH3等；
步骤2：通式X所示的化合物氯代为通式XI所示的苄氯类化合物，反应溶剂使用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯或甲苯等，氯代试剂采用二氯亚砜、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-氯代丁二酰亚胺、四氯化碳或三苯基膦等；
步骤3：将通式XI所示的苄氯类化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在氰化钠或氰化钾的作用下，通式XI所示的苄氯类化合物转变为通式XII所示的取代苯乙腈类化合物；
步骤4：通式XII所示的取代苯乙腈类化合物经还原剂还原制得通式V所示的化合物，反应溶剂选用四氢呋喃、乙醚、苯或甲苯等，还原剂选用氢气-钯碳、硼烷络合物或氢化锂铝等。
2.通式VI所示的内酯化合物可按如下方法制备：
Figure G200910053220XD00101
步骤1：通式XIII所示的取代苯甲醛类化合物经还原胺化反应制得通式XIV所示的化合物；
步骤2：通式XIV所示的化合物在金属锂盐(正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等)的作用下拔氢为负离子，该负离子与多聚甲醛加成而制得羟甲基化的通式XV所示的化合物，反应溶剂可选用乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，反应温度为-78℃至室温，反应时间为0.5～24小时；
步骤3：通式XV所示的化合物中的醇羟基以叔丁基二甲基硅基保护制得通式XVI所示的化合物，反应试剂为叔丁基二甲基氯硅烷，溶剂采用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯或甲苯等，反应所用的碱为咪唑、三乙胺、吡啶或N，N-二甲胺基吡啶等，反应时间为0.5～24小时；
步骤4：通式XVI所示的化合物转化为通式XVII所示的化合物，反应所用试剂为氯甲酸酯，例如氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯或氯甲酸苯酯等，反应采用碱催化，可选用的碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠等，反应溶剂采用二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯或甲苯等，反应温度为-78℃至室温，反应时间为0.5～24小时；
步骤5：通式XVII所示的化合物溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在氰化钠或氰化钾的作用下，通式XVII所示的化合物转变为通式XVIII所示的取代苯乙腈类化合物，反应温度为-20℃至100℃，反应时间为0.5～24小时；
步骤6：通式XVIII所示的取代苯乙腈类化合物水解、酯化为通式VI所示的化合物，反应溶剂采用醇水混合溶剂，可选用的醇为甲醇、乙醇、异丙醇等，反应被碱催化，优选无机碱类，如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或碳酸钠等，反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为0.5～24小时。
3.通式V所示的取代苯乙胺化合物与通式VI所示的内酯化合物进行胺解反应得到通式VII所示的酰胺化合物
在该步反应中，反应溶剂可选择低级醇类(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇等)、醇水混合溶剂、二氯甲烷、氯仿、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜等，优选甲醇或乙醇等。反应可被酸或碱所催化，可选用的酸为甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸或对甲苯磺酸等有机酸，或盐酸、硫酸或磷酸等无机酸；可选用的碱为NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、醇钠或醇钾等无机碱，或三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺或吡啶等有机碱，优选使用NaOH或KOH催化。反应温度为室温至溶剂回流温度，优选溶剂回流温度。反应时间为1～24小时。
4.通式VII所示的酰胺化合物与酰化试剂进行酰化反应得到通式VIII所示的中间体
反应溶剂可选择二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、苯或甲苯等。酰化试剂为酸酐(如乙酸酐、三氟乙酸酐)、酰氯(如乙酰氯、三氟乙酰氯)或磺酰氯(如甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯)。反应温度为-40～80℃，优选室温。反应时间为1～24小时。
5.通式VIII所示的中间体经Bischler-Napieralski反应关环为通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物
反应溶剂可选择乙腈、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙醚、四氢呋喃或二氧六环等，优选乙腈、苯或甲苯。反应缩合剂可选择氯化亚砜、氧氯化磷或五氯化磷等。反应温度为室温至溶剂回流温度。反应时间为0.5～24小时。
有益效果
通过手性金属催化剂参与的不对称催化氢化反应建立手性碳构型，本发明提供的方法可以合成化学纯的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体的手性合成方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。以1-SPD举例说明本发明，采用两种方法制备，分别阐述如下：
在所有实施例中，熔点均使用MEL-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；1H-NMR使用Varian Mercury Plus 300MHz核磁共振仪测定，化学位移以δ(ppm)表示；分离用硅胶均为200～300目。
路线1：以酚羟基苄基保护的苯乙胺和内酯中间体为原料制备1-SPD
反应条件：
a.EtOH，回流，18h；
b.CH2Cl2，Et3N，Ac2O，室温(r.t.)，过夜；
c.CH3CN，POCl3，回流，2h；
d.DMF，RuCl[(R，R)-TsDPEN(p-cymene)](式A1所示的催化剂)，HCOOH/Et3N(5/2)，r.t.，2h；
e.EtOH，10wt％NaOH aq，回流，1h；
f.THF，Ph3P，DIAD，r.t.，1h；
g.CH2Cl2，SOCl2，0～25℃，1h；
h.NaHCO3aq；
i.MeOH，10％Pd-C，H2，2h；或conc.HCl，EtOH，回流2h；或BCl3，CH2Cl2，-78℃～25℃，过夜。
实施例1：化合物3的制备
3-甲氧基-4-苄氧基苯乙胺1[中国发明专利申请公开号CN1900075A](4.70g，18.3mmol)、化合物2[中国发明专利申请公开号CN1900075A](4.65g，16.4mmol)共溶于无水乙醇(100mL)中，搅拌回流反应18小时。冷却，减压蒸除乙醇，残余物以二氯甲烷(200mL)溶解，然后用1N盐酸洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL×2)，采用无水Na2SO4进行干燥，浓缩，所得残余物以乙醇重结晶，得淡黄色固体化合物3(8.28g)，收率93.5％。
m.p.96-98℃；
1HNMR(CDCl3)：δ7.45-7.27(m，10H)，6.83(m，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝1.9Hz，1H)，6.47(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，6.13(br，1H)，5.12(s，2H)，5.10(s，2H)，4.68(s，2H)，3.93(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50(s，2H)，3.43(dd，J＝6.8，12.7Hz，2H)，2.67(t，2H，J＝6.8Hz)；
13CNMR(CDCl3)：δ171.63，151.06，149.68，148.53，146.71，137.20，136.86，133.95，131.81，128.58(×2)，128.50(×2)，127.94，127.79，127.59，127.22(×2)，127.17(×2)，125.69，120.67，114.06，113.95，112.31，71.02，70.64，61.68，56.59，55.95，40.84，40.66，34.87；
HREI-MS：541.2465(C33H35NO6)。
实施例2：化合物4的制备
化合物3(3.0g，5.54mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(3.8mL，27.7mmol)，搅拌下加入乙酸酐(1.6mL，16.6mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后加入二氯甲烷(100mL)稀释反应液，然后水洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×2)，采用无水Na2SO4干燥，浓缩，所得残余物(溶剂体积比：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)重结晶，得白色固体化合物4(3.1g)，收率95.9％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.46-7.28(m，10H)，6.90(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝g.3Hz，1H)，6.73(d，J＝8.2Hz，1H)，6.64(d，J＝1.9Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，5.15(s，2H)，5.12(s，2H)，5.10(s，2H)，3.88(s，3H)，3.83(s，3H)，3.53(s，2H)，3.42(q，J＝7.0Hz，2H)，3.42(t，J＝7.0Hz，2H)，2.00(s，3H)；
13CNMR(CDCl3)：δ170.77，170.66，151.08，149.98，149.08，146.65，137.12，136.56，131.57，128.99，128.60(×2)，128.48(×2)，128.18，128.02，127.85，127.75，127.17(×3)，126.17，120.46，114.65，113.92，112.06，70.94，70.55，61.39，58.39，55.87，40.67，40.40，35.04，20.89；
HREI-MS：583.2542(C35H37NO7)。
实施例3：化合物5的制备
化合物4(10.0g，17mmol)溶解于无水乙腈(200mL)中，加入POCl3(10mL)，氮气保护下回流搅拌2小时。减压浓缩，残余物以二氯甲烷(300mL)溶解，然后饱和NaHCO3水溶液洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，采用无水Na2SO4干燥，浓缩至干，得粗品淡黄色固体化合物5(9.5g)，室温放置不稳定，不进行纯化，直接投下步。
1HNMR(CDCl3)：δ7.44-7.28(m，10H)，6.96(s，1H)，6.83&6.72(ABQ，J＝8.6Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.24(s，2H)，5.08(s，2H)，5.00(s，2H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，3.90(s，3H)，3.69(t，J＝7.5Hz，2H)，2.66(t，J＝7.5Hz，2H)，2.03(s，3H)。
实施例4：化合物6的制备
化合物5粗品(9.5g)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，超声脱气、氩气置换5分钟。氩气流下加入式A1所示的催化剂(CAS：192139-92-7)(100mg，1mol％)，甲酸-三乙胺(V/V＝5∶2，10.0mL)，室温反应2小时。然后，加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液合并，并饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析(洗脱剂体积比：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝100/1/1)，得无色油状物化合物6(8.2g)，两步收率84.3％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.48-7.28(m，10H)，6.96&6.91(ABQ，J＝8.5Hz，2H)，6.64(s，1H)，6.61(s，1H)，5.35&5.20(ABQ，J＝11.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，5.08(s，2H)，3.99-3.93(m，1H)，3.92(s，3H)，3.86(s，3H)，3.24-3.16(m，1H)，3.12-3.03(m，1H)，2.96-2.87(m，1H)，2.82-2.70(m，3H)，2.03(s，3H)；
13CNMR(CDCl3)：δ170.87，150.47，149.27，148.15，145.88，137.07，136.74，131.77，128.85，128.53(×2)，128.44，128.40，127.91，127.67，127.27(×2)，127.14(×2)，126.85，126.23，114.57，112.25，111.93，70.75，70.56，61.38，58.25，56.16，55.85，39.54，38.65，29.63，28.64，21.10；
HREI-MS：567.2616(C35H37NO6)。
实施例5：化合物7的制备
化合物6(2.0g，3.5mmol)加至乙醇(50mL)与10wt％氢氧化钠水溶液(50mL)的混合液中，回流1小时。减压蒸除乙醇，残余碱液以二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并萃取液，然后用饱和食盐水洗(30mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩至干得无色油状物化合物7(1.76g)(手性HPLCL：95.6％ee)，收率95.0％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.48-7.27(m，10H)，6.89&6.83(ABQ，J＝8.4Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.60(s，1H)，5.17(s，2H)，5.13(s，2H)，4.83&4.45(ABQ，J＝11.6Hz，2H)，4.02-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.06-2.96(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)；
13CNMR(CDCl3)：δ150.38，148.33，148.13，146.32，137.20，137.16，135.46，131.83，129.69，128.53(×4)，127.97，127.87，127.84，127.33(×2)，127.18(×2)，125.18，114.10，112.89，111.98，71.51，70.75，61.81，56.30，55.94，55.12，40.55，39.99，29.06；
HREI-MS：525.2500(C33H35NO5)。
实施例6：化合物8的制备
方法1
化合物7(10.0g，19mmol)溶解于无水THF(300mL)中，氮气保护，避光条件下加入三苯基膦(5.5g，21mmol)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(3.8g，21mmol)，室温反应1小时。然后，加水(100mL)淬灭反应，减压蒸除THF，残余物加入二氯甲烷(300mL)，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)，分出二氯甲烷相，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩后进行柱层析(洗脱剂体积比：乙酸乙酯/石油醚＝1/4)，得淡黄色固体化合物8(8.8g)，收率91.1％。
方法2
化合物7(10.0g，19mmol)溶解于无水二氯甲烷(300mL)中，冰水冷却，搅拌下滴加氯化亚砜(20mL)，加毕室温反应1小时。原料转化完全后，小心加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)，室温搅拌15分钟。分出二氯甲烷相，然后用饱和NaHCO3水溶液洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩后进行重结晶(溶剂体积比：二氯甲烷/石油醚＝1/4)，得淡黄色固体化合物8(9.2g)(手性HPLCL：99.8％ee)，收率95.3％。
m.p.104-106℃；
1HNMR(CDCl3)：δ7.48-7.27(m，10H)，6.83&6.79(ABQ，J＝8.5Hz，2H)，6.74(s，1H)，6.65(s，1H)，5.14(s，2H)，5.11(s，2H)，4.24(d，J＝15.8Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.88(s，3H)，3.56-3.46(m，2H)，3.23-3.05(m，3H)，2.77-2.60(m，3H)；
HREI-MS：507.2409(C33H33NO4)。
实施例7：左旋千金藤啶碱的制备
方法1
化合物8(0.6g，1.2mmol)溶解于甲醇(30mL)中，加入10％Pd-C(60mg)，室温常压通氢气2小时。然后，过滤，滤液浓缩，所得浓缩物用甲醇重结晶，得目标产物0.36g(手性HPLCL：70.4％ee)，收率94.7％。
方法2
化合物8(0.6g，1.2mmol)加至37wt％浓盐酸(30mL)与乙醇(10mL)中，回流反应2小时。停止反应，冰水冷却，加入浓氨水(50mL)碱化，过滤，滤液以二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并萃取液，用饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后进行硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇(V/V)＝20/1)得目标产物0.32g(手性HPLCL：99.6％ee)，收率84.2％。
方法3
化合物8(0.68g，1.34mmol)溶解于无水二氯甲烷(30mL)中，氮气保护下降温至-78℃，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，5.4mL)，搅拌1小时后缓慢升温至室温，反应过夜。然后，加水(5mL)淬灭，过滤，滤渣以甲醇重结晶，得目标产物0.37g(手性HPLCL：99.3％ee)，收率84.4％。
m.p.128-129℃；
1HNMR(CD3OD)：δ6.78-6.66(m，3H)，6.63(s，1H)，4.15(d，J＝15.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.50-3.38(m，2H)，3.32-2.98(m，3H)，2.74-2.52(m，3H)；
13CNMR(CD3OD)：δ149.26，148.31，146.49，145.46，131.21，129.23，127.68，126.73，125.91，116.86，113.61，112.98，61.13，60.91，56.81，55.32，53.33，36.95，29.74；
EI-MS(m/z，％)：327(84.4)，178(100)；
IR(KBr)(cm-1)：3552.3，3386.4，3224.4，2931.3，2800.2，1618.0，1515.8，1500.4，1452.2，1357.7，1297.9，1272.8，1209.2，1060.7，997.0，864.0，800.3；
元素分析：C19H21NO4；
计算值：C，66.07；H，6.71；N，4.06；实测值：C，65.85；H，6.64；N，3.97。
路线2：制备酚羟基异丙基保护的苯乙胺中间体(14)
Figure G200910053220XD00191
反应条件：
a.NaBH4，MeOH，0℃，2h；
b.SOCl2，CH2Cl2，0～25℃，1h；
c.NaCN，DMF，室温，4h；
d.BH3-Me2S，THF，回流，8h。
实施例8：中间体化合物11的制备
化合物10(77.7g，0.40mol)溶解于无水甲醇(400mL)中，冰水浴冷却。搅拌下分批缓慢加入NaBH4(16g，0.4mol)，加毕搅拌0.5小时。小心滴加37wt％浓盐酸，至反应液呈中性，减压浓缩除去甲醇。残余物以二氯甲烷(500mL)溶解，以水洗(200mL×3)，饱和食盐水洗(200mL×3)，再用无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状化合物11(77.2g)，收率98.3％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.87-6.78(m，3H)，4.62(s，2H)，4.55-4.46(m，1H)，3.85(s，3H)，1.35(d，6H)。
实施例9：中间体化合物12的制备
化合物11(58.9g，0.30mol)溶解于二氯甲烷(600mL)中，冰水冷却，控制溶液温度10℃以下。搅拌下缓慢滴加二氯亚砜(26mL，0.36mol)，加毕继续搅拌1小时。小心加水(100mL)淬灭，反应液以水洗(200mL×3)，再以饱和NaHCO3水溶液小心洗涤(200mL×3)，然后以饱和食盐水(300mL)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得无色油状化合物12(61g)，收率94.7％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.92-6.78(m，3H)，4.76(s，2H)，4.59-4.51(m，1H)，3.85(s，3H)，1.35(d，6H)。
实施例10：中间体化合物13的制备
化合物12(21.5g，0.10mol)溶解于DMF(100mL)中，加入NaCN粉末(7.5g，0.15mol)，室温下搅拌12小时。TLC监测反应完成后，蒸除DMF，残余物以乙酸乙酯(300mL)溶解，以水洗(100mL×5)，然后以饱和食盐水(100mL×3)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，得淡黄色油状化合物13(19.8g)，收率96.5％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.88-6.80(m，3H)，4.56-4.47(m，1H)，3.85(s，3H)，3.68(s，2H)，1.35(d，6H)。
实施例11：苯乙胺中间体14的制备
化合物13(10.3g，50mmol)溶解于无水THF(200mL)中，氮气保护，搅拌下加入硼烷-二甲硫醚复合物的THF溶液(2M，37.5mL，75mmol)。加毕回流搅拌4小时。冷却反应液，向其中滴加稀盐酸(2N，20mL)，回流0.5小时。冷却，以10wt％氢氧化钠水溶液碱化至pH值为12，加水(200mL)，乙醚(100mL)，振摇后分出醚相，以饱和食盐水洗涤(100mL×2)无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物以乙醇重结晶，得淡黄色油状化合物14(9.7g)，收率92.7％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.82(1/2ABQ，J＝7.9Hz，1H)，6.73-6.68(m，2H)，4.52-4.44(m，1H)，3.83(s，3H)，2.93(t，2H)，2.68(t，2H)，1.34(d，6H)。
路线3：制备酚羟基异丙基保护的内酯中间体20
反应条件：
a.(1).Me2NH-HCl，Et3N，Ti(Oi-Pr)4，EtOH，室温，12h；(2).NaBH4，室温，12h；
b.n-BuLi，(CH2O)n，THF，-78～25℃，4h；
c.TBSCl，咪唑，CH2Cl2，室温，1h；
d.ClCO2Et，K2CO3，THF，-78～25℃，6h；
e.NaCN，DMF，室温，8h；
f.KOH，EtOH，H2O，回流，4h。
实施例12：中间体15的制备
化合物10(77.7g，0.40mol)、三乙胺(112mL，0.80mol)、二甲胺盐酸盐(65.2g，0.80mol)，Ti(Oi-Pr)4(238mL，0.80mol)与乙醇(400mL)混合，室温下搅拌反应16小时。向反应体系中加入NaBH4(24g，0.60mol)，继续搅拌14小时。反应完成后，将反应液缓慢倾入2N氨水与冰的混合物(2L)中，静置1小时。过滤，滤渣以二氯甲烷(300mL)洗涤，并以此二氯甲烷萃取滤液，重复洗涤、萃取操作三次。将得到的二氯甲烷溶液合并，以饱和食盐水洗(300mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得白色半固体状化合物15(73.2g)，收率82.0％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.52-4.44(m，1H)，3.84(s，3H)，3.33(s，2H)，2.22(s，6H)，1.34(d，6H)。
实施例13：中间体16的制备
化合物15(22.3g，0.10mol)溶解于无水THF(250mL)中，氮气保护下降温至-20℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(1.6M，78mL，0.125mol)，加毕搅拌1小时。降低反应液温度至-78℃，向其中加入多聚甲醛(3.6g，0.12mol)，搅拌15分钟，缓慢升高反应液温度至室温，搅拌1小时。加饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应，向其中加水(150mL)，乙醚(100mL)，振摇，分出醚相，水相再以乙醚(100mL)萃取一次。合并醚相，以饱和食盐水洗(300mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(流动相体积比为：二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝50/1/1)。得淡黄色油状化合物16(20.3g)，收率为80.4％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.88 & 6.77(ABQ，J＝8.3Hz，2H)，4.69(s，2H)，4.58-4.49(m，1H)，3.86(s，3H)，3.44(s，2H)，2.23(s，6H)，1.36(d，6H)。
实施例14：中间体17的制备
化合物16(14.2g，56mmol)溶解于二氯甲烷(150mL)中，加入咪唑(7.63g，112mmol)，搅拌片刻，加入TBSCl(12.6g，84mmol)，室温搅拌反应1小时。TLC监测(展开剂为：乙酸乙酯/石油醚＝1/2)反应完成后，反应液以水洗(100mL×4)，再以饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩，得淡黄色油状化合物17(18.7g)，收率为91.0％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.99 & 6.80(ABQ，J＝7.4Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.58-4.47(m，1H)，3.83(s，3H)，3.46(s，2H)，2.23(s，6H)，1.34(d，6H)，0.91(s，9H)，0.10(s，6H)。
实施例15：中间体18的制备
化合物17(15.4g，42mmol)溶解于无水THF(150mL)中，加入无水碳酸钾(11.7g，84mmol)，降温至-78℃，向其中加入ClCO2Et(8.0mL，84mmol)，搅拌15分钟后缓慢升高反应液温度至室温，搅拌2小时。加水(100mL)淬灭，乙醚萃取反应液(100mL×2)，合并醚相，以饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩，得无色油状化合物18(14.1g)，收率为93.5％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.08&6.83(ABQ，J＝8.3Hz，2H)，4.87(s，2H)，4.77(s，2H)，4.58-4.53(m，1H)，3.83(s，3H)，1.37(d，6H)，0.91(s，9H)，0.14(s，6H)。
实施例16：中间体19的制备
化合物18(10.0g，28mmol)溶解于DMF(100mL)中，加入NaCN粉末(2.8g，56mmol)，40℃下搅拌8小时。TLC监测反应完成后，减压蒸除DMF，残余物以乙酸乙酯(300mL)溶解，以水洗(100mL×5)，然后以饱和食盐水(100mL×3)洗，无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(流动相体积比为：乙酸乙酯/石油醚＝1/6)，得淡黄色油状化合物19(8.4g)，收率85.8％。
1HNMR(CDCl3)：δ7.04 & 6.81(ABQ，J＝8.1Hz，2H)，4.66(s，2H)，4.58-4.51(m，1H)，3.83(s，3H)，3.68(s，2H)，1.37(d，6H)，0.91(s，9H)，0.12(s，6H)。
实施例17：酚羟基异丙基保护的内酯中间体20的制备
化合物19(9.0g，25.7mmol)溶解于乙醇(90mL)中，加入20％氢氧化钠水溶液(90mL)，搅拌回流2小时。冷却反应液，减压蒸除乙醇，参与碱液以37wt％浓盐酸酸化至pH值为3，二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相合并，以饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩，残余物硅胶柱层析(流动相体积比为：丙酮/石油醚＝1/2)，得淡黄色油状化合物20(5.9g)，收率97.2％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.88 & 6.83(ABQ，J＝8.5Hz，2H)，4.56-4.48(m，1H)，3.87(s，3H)，3.60(s，2H)，1.36(d，6H)。
路线4：以酚羟基异丙基保护的苯乙胺14和内酯20为原料制备右旋千金藤啶碱
Figure G200910053220XD00241
反应条件：
a.EtOH，回流，8h；
b.CH2Cl2，Et3N，Ac2O，室温，过夜；
c.CH3CN，POCl3，回流，2h；
d.DMF，RuCl[(S，S)-TsDPEN(p-cymene)](式B1所示的催化剂)，HCOOH/Et3N(5/2)，r.t.，2h；
e.EtOH，10％NaOH aq，回流，1h；
f.(1).CH2Cl2，SOCl2，0～25℃，1h；(2).NaHCO3 aq；
g.BCl3，CH2Cl2，-78～25℃，过夜；或AlCl3，CH2Cl2，室温，12h。
实施例18：化合物21的制备
化合物14(11.5g，55mmol)、化合物20(11.8g，50mmol)共溶于无水乙醇(200mL)中，搅拌回流反应12小时。冷却，减压蒸除乙醇，残余物以二氯甲烷(300mL)溶解，然后用1N盐酸洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，采用无水Na2SO4进行干燥，过滤浓缩，得淡黄色油状化合物21(20.9g)，收率94.0％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.85-6.77(m，2H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(d，J＝1.9Hz，1H)，6.44(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.57-4.39(m，2H)，3.91(s，3H)，3.82(s，3H)，3.47(s，2H)，3.43(dd，J＝6.8，12.7Hz，2H)，2.67(t，2H，J＝6.8Hz)，1.38-1.27(m，12H)。
实施例19：化合物22的制备
化合物21(4.5g，10mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(2.7mL，20mmol)，搅拌下加入乙酸酐(1.2mL，12mmol)，室温搅拌过夜。反应完毕后加入二氯甲烷(100mL)稀释反应液，然后水洗(50mL×3)，饱和食盐水洗(50mL×2)，以无水Na2SO4干燥，浓缩，得油状化合物22(4.7g)，收率96.4％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.83-6.69(m，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H)，6.66(d，J＝1.9Hz，1H)，6.47(dd，J＝1.9，8.1Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.57-4.39(m，2H)，3.91(s，3H)，3.79(s，3H)，3.46(s，2H)，3.43(dd，J＝6.8，12.7Hz，2H)，2.71(t，2H，J＝6.8Hz)，2.04(s，3H)，1.38-1.27(m，12H)。
实施例20：化合物23的制备
化合物22(9.2g，18.9mmol)溶解于无水乙腈(200mL)中，加入POCl3(10mL)，氮气保护下回流搅拌2小时。减压浓缩，残余物以二氯甲烷(300mL)溶解，然后用饱和NaHCO3水溶液洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(100mL×2)，采用无水Na2SO4干燥，浓缩至干，得淡黄色油状化合物23(8.7g)，室温放置不稳定，不进行纯化，直接投下步。
1HNMR(CDCl3)：δ6.96(s，1H)，6.81&6.70(ABQ，J＝8.3Hz，2H)，6.65(s，1H)，5.20(s，2H)，4.57-4.39(m，2H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，3.84(s，3H)，3.63(t，J＝7.4Hz，2H)，2.67(t，J＝7.4Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.38-1.27(m，12H)。
实施例21：化合物24的制备
化合物23粗品(8.7g)溶解于无水N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，超声脱气、氩气置换5分钟。氩气流下加入式B1所示的催化剂(CAS：192139-90-5)(117mg，1mol％)，甲酸-三乙胺(V/V＝5∶2，10.0mL)，室温反应2小时。然后，加入饱和NaHCO3水溶液(200mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，萃取液合并，以饱和食盐水洗(100mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤浓缩后进行柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(V)＝100/1/1)，得无色油状物化合物24(7.6g)，两步收率85.3％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.88-6.75(m，3H)，6.72(s，1H)，4.52-4.37(m，2H)，5.13(s，2H)，4.06-3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，3.06-2.96(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.03(s，3H)，1.36-1.26(m，12H)。
实施例22：化合物25的制备
化合物24(8.0g，17mmol)加至乙醇(100mL)与10wt％氢氧化钠水溶液(100mL)的混合液中，回流1小时。减压蒸除乙醇，残余碱液以二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并萃取液，然后用饱和食盐水洗(80mL×2)，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩至干得无色油状物化合物25(7.2g)(手性HPLCL：97.6％ee)，收率98.6％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.86-6.75(m，3H)，6.62(s，1H)，4.56-4.42(m，2H)，5.17(s，2H)，4.02-3.95(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.06-2.96(m，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.80-2.69(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，1.38-1.31(m，12H)。
实施例23：化合物26的制备
化合物25(4.3g，10mmol)溶解于无水二氯甲烷(100mL)中，冰水冷却，搅拌下滴加氯化亚砜(5mL)，加毕室温反应1小时。原料转化完全后，小心加入饱和NaHCO3水溶液(100mL)，室温搅拌15分钟。分出二氯甲烷相，然后用饱和NaHCO3水溶液洗(50mL×2)，饱和食盐水洗(50mL×2)，无水Na2SO4干燥，浓缩后进行重结晶(体积比：二氯甲烷/石油醚＝1/4)，得淡黄色固体化合物26(3.7g)(手性HPLCL：99.3％ee)，收率89.9％。
1HNMR(CDCl3)：δ6.86-6.75(m，3H)，6.62(s，1H)，4.56-4.42(m，2H)，4.22(d，J＝15.8Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.57-3.49(m，2H)，3.24-3.08(m，3H)，2.82-2.61(m，3H)，1.38-1.31(m，12H)。
实施例24：右旋千金藤啶碱的制备
方法1
化合物26(1.30g，3.16mmol)溶解于无水二氯甲烷(50mL)中，氮气保护下降温至-78℃，加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M，9.5mL)，搅拌1小时后缓慢升温至室温，反应过夜。然后，加水(5mL)淬灭，过滤，滤渣以甲醇(3mL)重结晶，得目标产物0.86g(手性HPLCL：99.5％ee)，收率83.2％。
方法2
化合物26(0.96g，2.33mmol)溶解于无水二氯甲烷(10mL)中，氮气保护向其中加入无水三氯化铝(0.37g，2.80mmol)，加毕室温搅拌12小时。反应结束后向其中加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，搅拌15分钟，过滤，固体以二氯甲烷洗涤(5mL×2)，再以甲醇(2mL)重结晶，得目标产物0.49g(手性HPLCL：99.2％ee)，收率64.3％。
m.p.127-129℃；
1HNMR、13CNMR、EI-MS、IR数据与实施例7制备的左旋千金藤啶碱一致；
元素分析：C19H21NO4；
计算值：C，66.07；H，6.71；N，4.06；实测值：C，65.92；H，6.59；N，4.11。

Claims (9)

1.如下通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物：
其中，R1和R2各独立地为甲基、苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、异丙基、烯丙基、叔丁基、甲氧基甲基、苄氧基甲基或环丙基甲基；且R3为甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
2.根据权利要求1所述的3，4-二氢异喹啉类化合物，其中，R1和R2各独立地为甲基、苄基、或异丙基；且R3为乙酰基或三氟乙酰基。
3.由权利要求1所述的3，4-二氢异喹啉类化合物制备千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物在选自式A1～A4或B1～B4所示的手性金属催化剂的存在下氢化还原为通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物，该步反应式如下：
Figure FSB00000640188100012
其中，R1、R2和R3的定义与权利要求1中的定义相同，
Figure FSB00000640188100021
步骤2：使步骤1得到的通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物脱除R3保护基得到通式III所示的相应构型的化合物，该步反应式如下：
Figure FSB00000640188100023
步骤3：步骤2得到的通式III所示的S或R构型的化合物在Mitsunobu反应条件下发生分子内的SN2转化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物，或者步骤2得到的通式III所示的S或R构型的化合物中的醇羟基经卤代反应转化为苄基卤，再在碱性条件下通过分子内的胺化而得到通式IV所示的相应构型的四氢原小檗碱类化合物，该步反应式如下：
Figure FSB00000640188100031
步骤4：使步骤3得到的通式IV所示的S或R构型的四氢原小檗碱类化合物脱除R1和R2而得到相应构型的千金藤啶碱或其衍生物的光学异构体，
Figure FSB00000640188100032
4.根据权利要求3所述的制备千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的方法，其中，
在步骤1的氢化还原反应中，所述催化剂的摩尔用量为通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物的0.1～100％，反应所用的氢供体为甲酸-三乙胺混合物，二者的体积比为甲酸/三乙胺＝1/10～10/1；
在步骤3的Mitsunobu反应中，反应试剂为偶氮二羧酸二乙酯-三苯基膦或偶氮二羧酸二异丙酯-三苯基膦；
步骤3的卤代反应在惰性溶剂中进行，氯代试剂为氯化亚砜、五氯化磷、三甲基氯硅烷、N-氯代丁二酰亚胺或四氯化碳-三苯基膦，溴代试剂为液溴、溴化氢、三溴化磷、N-溴代丁二酰亚胺或四溴化碳-三苯基膦，卤代反应完成后，不经后处理直接加入碱水溶液即可完成分子内的胺化反应，使用的碱水溶液为碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液，碱水溶液的浓度为1wt％至饱和。
5.根据权利要求4所述的制备千金藤啶碱或其衍生物光学异构体的方法，其中，在步骤1的氢化还原反应中，所述手性金属催化剂为式A1或B1所示的手性金属催化剂。
6.通式II所示的S或R构型的四氢异喹啉类化合物，其是由权利要求1所述的3，4-二氢异喹啉类化合物在选自式A1～A4或B1～B4所示的手性金属催化剂的存在下通过氢化还原反应而制得的，其中反应式如下：
Figure FSB00000640188100041
其中，R1、R2和R3的定义与权利要求1中的定义相同，且式A1～A4和B1～B4所示的手性金属催化剂的定义与权利要求3中的定义相同。
7.权利要求1所述的3，4-二氢异喹啉类化合物的中间体，其如下通式VIII所示：
Figure FSB00000640188100042
其中，R1、R2和R3的定义与权利要求1中的定义相同。
8.如权利要求7所述的通式VIII所示的中间体的用途，其中，该中间体经Bischler-Napieralski反应关环为如权利要求1所述的通式I所示的3，4-二氢异喹啉类化合物。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，在Bischler-Napieralski反应中，反应缩合剂为氯化亚砜、氧氯化磷或五氯化磷。
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