CN101284837B - (+)-生物素立体选择性全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，具体为(+)-生物素立体选择性全合成方法。该合成方法包括：以二酸为起始原料经酰卤脱水关环制备内消旋环酸酐，在金鸡纳类生物碱存在下与醇经对映选择性开环制备(4S，5R)-半酯；然后再经过选择性还原、酸催化关环、Fukuyama偶联反应等，制得中间产物(3aS，6aR)-内酯、 (3aS，6aR)-硫内酯、(3aS，4S，6aR)-双苄生物素及其衍生物；在无机酸作用下脱苄、开环，在活性炭催化下于无机碱溶液中关环反应制备得(+)-生物素。本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，所用的催化剂具有良好的稳定性且易于回收，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体涉及一种天然产物(+)-生物素的立体选择性全合成方法。
背景技术
(+)-生物素((+)-biotin)I，又名维生素H或辅酶R，是一种水溶性B族维生素。作为各种羧化酶的辅基，(+)-生物素对可逆性羧基的生成及CO2的传递起着重要作用，整个生物界的生长都需要它。其结构式如下式I所示：
Harris等人于1944年首次报道了(±)-生物素的全合成路线(J.Am.Chem.Soc.1944，66，1756.)，该路线以L-胱氨酸为起始原料，经还原、偶联、Claisen缩合等13余步反应得到(±)-生物素，总收率约10％。迄今为止，已有多条全合成路线报道(见综述Chem.Rev.1997，97，1755.和Medicinal Research Reviews 2006，26，434.)，但是以硫内酯VI(R1＝-Bn)为关键中间体的瑞士Roche的Sternbach路线仍是公认的最具工业化意义的合成路线。1949年美国专利US2489238描述了著名的Goldberg-Sternbach路线，以富马酸为起始原料，经溴代、苄胺化、光气关环转化为环酸II(R1＝-Bn)，然后以醋酐脱水成环酐III(R1＝-Bn)，再经还原、硫代得到外消旋硫内酯VI(R1＝-Bn)，接着通过一个格氏反应引入侧链，再脱水、催化加氢生成全顺式构型，最后经过形成硫鎓盐中间体，以d-樟脑磺酸银拆分和氢溴酸脱苄得到(+)-生物素。后来Gerecke等对此路线作了改进(Helv.Chim.Acta.1970，53，991.)，将环酐III(R1＝-Bn)与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，再用伪麻磺碱进行非对映体结晶拆分成所需要的(4S，5R)-环酸单酯，进而经硼氢化锂还原、关环即得关键手性砌块(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)，最后以约10％的总收率完成了(+)-生物素的合成。Sternbach路线的缺点在于合成过程中还存在一个拆分步骤，这使得合成效率大大降低。
后来有许多方法描述了合成关键手性砌块(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的改进路线。欧洲专利EP173185描述了以环酐III(R1＝-Bn)与伯醇单酯化成外消旋环酸单酯，再经脱氢松香胺作拆分剂得到(4S，5R)-环酸单酯，继而硼氢化钠还原、关环得到(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的方法。欧洲专利EP92194描述了利用(S)-2-氨基-1，1-二苯基丙醇或(-)-麻黄碱作拆分剂拆分外消旋乙酯的方法，但单轮拆分率只有30％左右。陈芬儿等(高等学校化学学报，2001，12，1141.)报道用氯霉素副产物(1S，2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸单酯制备V(R1＝-Bn)的工艺，虽然此拆分剂价廉易得，来源广泛，但单次拆分率仅为37％。这些拆分方法均存在着操作繁琐，成本偏高等拆分之通病。
欧洲专利EP44158描述了使用(S)-N-甲基-α-苯乙胺为手性助剂对环酐III(R1＝-Bn)进行非对映选择性开环，以95％收率和100％的de值得到相应的手性半酰胺，此法立体选择性和收率都令人满意，缺点在于接下来制备(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的步骤繁琐且收率不高。世界专利WO200125215描述了使用N-甲基麻黄碱作手性辅助剂使环酐III(R1＝-Bn)不对称开环的方法，所得(4S，5R)-半酯IV的de值可达82％。世界专利WO2004094367描述了利用不同手性醇作手性助剂使环酐III(R1＝-Bn)不对称开环的方法，其中(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇开环立体选择性较好，可以100％的de值和89％收率得到相应的(4S，5R)-半酯IV。但这些方法均存在手性试剂价格昂贵、回收困难的缺点。
欧洲专利EP84892描述了通过猪肝酯酶水解内消旋二甲酯、二乙酯和二丙酯的方法，水解产物经重结晶后得光学纯产物，收率在48％左右。陈芬儿等(Adv.Synth.Catal.2005，347，549.)采用高分子负载猪肝酯酶不对称水解内消旋二甲酯的方法，以90％的收率和91％ee值制得了(4S，5R)-半酯IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)。酶拆分法虽表现出了较好的光学选择性，但由于酶的易变性、存在的含量低、提取分离困难等原因，其工业化应用仍受到限制。
Deng Li等报道了(Synthesis 2001，11，1737.)以奎宁衍生物DHQD-PHN为催化剂催化环酐III(R1＝-Bn)不对称开环制备(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的方法，此法对映选择性高，但催化剂价格昂贵，反应步骤较繁琐，使其应用受到限制。中国专利CN1183137描述了以手性胺(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇为催化剂催化环酸酐III(R1＝-Bn)不对称醇解制备(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的方法。此法化学收率及立体选择性均较高，但仍存在着催化剂制备较麻烦的缺点。
Seki等(Synthesis 2002，361-364.)报道了一条以天冬氨酸为手性池合成(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)的路线；Deshmukh等(Synthesis 2007，1159-1164.)以易制备的β-内酰胺为合成子经七步反应制得了(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)；Seki等(Chem.Eur.J.2004，10，6102.)以L-半胱氨酸为起始原料制得(3aS，6aR)-内酯V(R1＝-Bn)，再以Pd/C催化的Fukuyama偶联引入侧链进而完成了(+)-生物素I的合成；陈芬儿等于2007年报道了以D-甘露糖为起始原料的“手性池”合成法合成I(Carbonhydr.Res.2007，342，2461.)。这些方法均存在操作繁琐的缺点，使其应用受到限制。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种简便、高效、高立体选择性的(+)-生物素的全合成方法。该(+)-生物素的结构式如下：
本发明提出的全合成方法包括以下过程：
a)将具有如下结构的二酸II与酰卤在无溶剂或有溶剂条件下反应，制备得内消旋环酸酐III，
式中，R1为苄基、α-苯基乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧基苄基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基或2-噻吩基等；其中，二酸II与酰卤的摩尔比为1∶1-5，二酸II与有机溶剂的重量体积比为1∶6-20，反应温度为20℃-135℃，反应时间为0.5-5小时；
所用的脱水剂酰卤，具体为C1～C6脂肪酰卤，芳香酰卤或取代芳香酰卤，卤素为氯或溴；其中乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯为较优的选择。有溶剂条件下所用溶剂一般为卤代烃、芳香烃或取代芳香烃，优选溶剂为甲苯或1，2-二氯乙烷。
b)化合物III在金鸡纳生物碱存在下与醇进行对映选择性醇解制备得(4S，5R)-半酯IV；
式中，R2为C1～C6烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基等)、C3～C8环烷基(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基等)、C3～C6烯基、C3～C6炔基、芳烷基(如苄基、取代苄基、苯乙基、苯丙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基等)或芳烯基(如肉桂基、取代肉桂基等)；
所用金鸡纳生物碱具有如A所示结构：
R4为羟基，C1-C10烷氧基，优选炔丙氧基，或烯丙氧基；
R5为-H或-OR7，R7为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、苯甲酰基或肉桂基，或任何上述基的取代衍生物；
R6为乙基，乙烯基或乙炔基。
进一步，金鸡纳生物碱优选奎宁或奎宁衍生物。
醇解所用醇为C1～C6脂肪醇(如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、戊醇或己醇等)、C3～C8环烷基醇(如环丙醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇或环辛醇等)、C3～C6烯醇(如烯丙醇)、C3～C6炔醇(如炔丙醇)、芳烷醇(如苄醇)或芳基烯醇(如肉桂醇)，或上述醇的任选取代衍生物，其中优选的是甲醇、乙醇、环戊醇、烯丙醇、炔丙醇、苄醇、肉桂醇等。
所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)；脂肪烃(如己烷，庚烷，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)；芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)；醚类溶剂(如乙醚，叔戊丁基甲基醚，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行；其中优选的是甲苯、四氯化碳或四氢呋喃。
环酸酐III/醇/金鸡纳生物碱的摩尔比为1∶3～10∶0.5～2，优选为1∶3～5∶0.5～1.1。
醇解反应温度为-50℃～-15℃；醇解反应时间为10～80h，优选为18～72h。
c)化合物IV在还原剂作用下对酯基选择性还原，然后酸催化关环制备得(3aS，6aR)-内酯V：
其中，所用的还原剂为各种硼氢化物，如烷基取代硼氢化钾、烷基取代硼氢化锂、烷基取代硼氢化钠等，或硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氰基硼氢化钠等，优选硼氢化钠或硼氢化钾。此外，还可加入氯化钙。
所用的溶剂为醇溶剂(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等)、醚溶剂(如二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等)或这些溶剂的混合溶剂，优选乙醇或四氢呋喃。
还原反应温度为-20℃～50℃，优选0℃～25℃。
还原反应时间为4～24h。
关环步骤所用的酸为各种无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸等，优选1.0M～4.0M盐酸。
关环步骤反应温度为50℃～60℃，反应时间为0.5～4h。
d)化合物V在硫代试剂作用下制备得(3aS，6aR)-硫内酯VI；
其中，所用的硫代试剂具有如图B所示的结构：
式中，R8为C1～C6烷基、烯基、炔基，芳基或取代芳基；R9为Na+、Cs+或NH4 +；其中，R8为甲基或苯基，R9为Na+是较优选择。
所用的有机溶剂为芳烃溶剂(如甲苯、二甲苯或氯苯等)、酰胺溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或1，3-二甲基-2-咪唑烷酮等)、磷酰胺溶剂(如六甲基磷酰胺)或亚砜溶剂(如二甲亚砜)等，这些溶剂可以单独使用或者作为混合溶剂使用；优选为N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
反应温度为100℃～200℃，优选为140℃～175℃。
反应时间为0.5～7h，优选为0.5～5h。
e)化合物VI与锌试剂在纳米钯催化剂存在下进行Fukuyama偶联制备非对映异构体混和物VII：
式中，R3为烷氧羰基(例如C1～C6烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等)、芳烷氧羰基(如苄氧羰基、取代苄氧羰基、萘甲氧羰基、取代萘甲氧羰基等)、氰基或噁唑啉基等；
其中，所用的催化剂为商品化的强碱性阴离子交换树脂D290、D296分散的纳米钯，其结构如式C所示，载体粒度为50～180目，功能基为-NMe3Cl，-NMe2，钯含量为0.08～0.3mmol/g；
所用的锌试剂可由金属锌与卤代酸酯(如5-氯代戊酸酯、5-溴代戊酸酯或5-碘代戊酸酯)反应制得，或金属锌与卤代腈(如5-氯代戊腈、5-溴代戊腈或5-碘代戊腈)反应制得，或金属锌与卤代噁唑啉(如(4-氯代丁基)-2-噁唑啉、(4-溴代丁基)-2-噁唑啉或(4-碘代丁基)-2-噁唑啉)反应制得，反应温度为15℃～100℃。
化合物VI/锌粉/卤代物的摩尔比为1∶2～5∶1.3～3。
所用有机溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯、N-甲基吡咯烷酮中的一种，或其中几种的混合物；也可以是四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯的混合溶剂，其体积比为15∶1.5～3∶20～25。
化合物VI/纳米钯催化剂的摩尔比为1∶0.005～0.5。
Fukuyama偶联反应温度为10℃～50℃，反应时间为5～50h。
f)化合物VII在有机酸或路易斯酸存在下与硅烷发生离子氢化反应被还原为(3aS，4S，6aR)-双苄生物素及其衍生物VIII；或化合物VII在酸作用下先脱水生成化合物IX，然后在有机酸或路易斯酸存在下与硅烷发生离子氢化反应被还原为(3aS，4S，6aR)-双苄生物素及其衍生物VIII；
其中，所用的有机酸为各种脂肪酸或取代脂肪酸，如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸或溴乙酸，磺酸或取代磺酸，如：甲磺酸、三氟甲磺酸等；优选为三氟乙酸。
所用的路易斯酸为氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡等，优选为三氟化硼。
所用的硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷等，优选为三乙基硅烷。
在由化合物VII制备化合物VIII时，所用有机溶剂，有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)、芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)、醚类溶剂(如乙醚，二氧六环或四氢呋喃等)，优选为二氯甲烷。
化合物VII/有机酸/硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20。反应温度为-80℃～50℃，优选为0℃～25℃。反应时间为3～24h。
在由化合物VII制备化合物IX时，所用的酸为无机酸(如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、高氯酸等)，或有机酸(如甲酸、乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等)，或路易斯酸(如氯化锌、四氯化锡、三氟化硼、三氟化硼乙醚、四氯化钛或三氯化铝等)。反应温度为-50℃～80℃，优选为0℃～60℃。
在由化合物IX制备化合物VIII时，化合物IX/酸/硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20。反应温度为-80℃～50℃，优选-80℃～10℃，更优选0℃～25℃。反应时间为3～24h。
g)化合物VIII在无机酸作用下水解并开环脱除保护基、再在活性碳催化下用氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲基碳酸酯(三光气)关环得到(+)-生物素I。
其中，所用的无机酸为各种强酸，如：氢溴酸，氢碘酸，盐酸，高氯酸等，优选为氢溴酸。
化合物VIII与酸的物料比为1∶4～15(w/v)。
水解开环温度是120℃～150℃，反应时间为4～60h。
水解开环所用的有机溶剂是各种芳香烃类，如二取代苯，三取代苯，硝基苯，或者是它们的混和物，优选为二甲苯。
关环所用试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲基碳酸酯(三光气)。
化合物VIII/关环试剂的摩尔比为1∶1.0～3。
化合物VIII/活性炭的摩尔比为5～3∶1。
关环反应所用的无机碱溶液为5～30％的氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液。
关环反应所用的有机溶剂是醚类溶剂(如四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚或苯甲醚等)，或芳烃类溶剂(如甲苯、二甲苯等)。
关环反应温度为20℃～50℃。
本发明方法原料易得，反应条件温和，操作简便，所用的催化剂具有良好的稳定性且易于回收，适于工业化生产。
具体实施方式
通过下面的实施例，将对本发明进一步详细说明，但是本领域技术人员可以理解的是，本发明并不仅仅局限于这些实施例。熔点使用国产WRS-1B数字熔点仪测定，熔点均未经校正；1H NMR谱和13C NMR谱用Bruker Avance 400核磁谱仪测定，采用CDCl3或DMSO-d6作溶剂，TMS或DMSO(1Hδ2.49)或CDCl3(13Cδ77.0)或DMSO-d6(13Cδ39.5)作内标；质谱使用Waters Quattro Micromass质谱仪测定，采用电喷雾或电子轰击离子化方式；红外谱采用Jasco FT/IR-4200红外光谱仪测定；旋光使用Jasco P1020数字旋光仪测定。
实施例
实施例1化合物III(R1＝-Bn)的制备
在干燥的反应瓶内加入环酸II(R1＝-Bn)(5.0g，14.1mmol)和乙酰氯(4.0mL，56.4mmol)，所得混和物于60℃下搅拌反应1h，放出的酸雾用碱液吸收，然后加入70mL甲苯，加热回流4h，冷却至室温，过滤析出的固体，滤饼用甲苯洗涤，真空干燥，得白色固体III(R1＝-Bn)4.5g，收率95％。Mp：239.2～239.7℃。
IR(KBr)：3029，2945，1809，1695，1463，1358，1222，1090，919，740，700cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37～7.26(m，10H)，5.10(d，J＝14.8Hz，2H)，4.219(s，2H)，4.19(d，J＝14.8Hz，2H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ166.3，156.7，134.6，129.0，128.8，128.3，54.3，46.2；
EI-MS m/z 336(M+)。
实施例2化合物III(R1＝-Bn)的制备
将环酸II(R1＝-Bn)(5.0g，14.1mmol)，乙酰氯(2.0mL，28.2mmol)和1，2-二氯乙烷(90mL)置反应瓶中，加热搅拌回流15h。冷却析晶，过滤，洗涤，真空干燥，得白色粉末III(R1＝-Bn)4.2g，收率90％。Mp：238.5～239.7℃。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例1一致。
实施例3化合物III(R1＝-Bn)的制备
将环酸II(R1＝-Bn)(35.5g，0.10mol)，丙酰氯(17.4mL，0.20mol)和甲苯(710mL)置反应瓶中，加热搅拌回流8h。冷却至室温，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末III(33g，98％)。Mp：238.2～239.5℃。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例1一致。
实施例4化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)的制备
将环酸酐III(R1＝-Bn)(33.6g，0.10mol)、奎宁(32.4g，0.10mol)和甲苯(1000mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加无水甲醇(12.2mL，0.3mol)，加毕于-40℃下搅拌反应24h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)，于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯重结晶，得白色结晶性粉末IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)31.3g，收率85％。Mp：148～150℃，ee＝99.4％(HPLC，手性柱：Chiralcel AD-H)，[α]D 22＝+2.70(c1.0，CHCl3)。
IR(KBr)：3258，2943，1756，1713，1449，1411，1252，968，799，598，458cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36～7.19(m，10H)，6.85(br s，1H)，5.09(d，J＝14.8Hz，1H)，4.98(d，J＝14.8Hz，1H)，4.13～4.04(m，4H)，3.63(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.7，168.5，159.5，135.57，135.52，128.85，128.79，128.64，128.56，127.98，127.93，57.3，56.7，52.6，46.89，46.80；
ESI-MS m/z 391.1[M+Na]+。
实施例5化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH2CH＝CHPh)的制备
将环酸酐III(R1＝-Bn)(33.6g，0.10mol)、9-炔丙氧基奎宁(36.2g，0.10mol)和甲苯(500mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加肉桂醇(38.5mL，0.30mol)，加毕于-40℃下搅拌反应24h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)，于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，用饱和Na2CO3水溶液萃取，合并萃取液，用浓盐酸调节pH＝1，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)38.5g，收率82％。Mp：122.0～122.8℃，ee＝99％(HPLC，手性柱：ChiralcelAD-H)，[α]D 22＝+7.58(c1.0，MeOH)。
IR(KBr)：3028，2941，1752，1665，1450，1239，1198，966，747，700cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.39(br s，1H)，7.42～7.27(m，15H)，6.63(d，J＝16.0Hz，1H)，6.24(dt，J＝16.0，6.4Hz，1H)，5.18(d，J＝15.2Hz，1H)，5.09(d，J＝15.2Hz，1H)，4.81～4.67(m，2H)，4.27～4.12(m，4H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ169.3，167.4，159.7，135.56，135.13，135.05，134.47，128.38，128.19，127.78，127.52，126.30，121.59，65.9，60.2，57.1，56.6，46.4，46.3；
ESI-MS m/z 493.4[M+Na]+。
实施例6化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH2C≡CH)的制备
将环酸酐III(R1＝-Bn)(33.6g，0.10mol)、二氢奎宁(32.6g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)置干燥反应瓶中，于-50℃下滴加炔丙醇(17.7mL，0.3mol)，加毕于-50℃下搅拌反应60h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯/环己烷(1∶1)重结晶，得白色结晶性粉末IV(R1＝-Bn，R2＝-CH2C≡CH)32.5g，收率83％，ee＝97％(HPLC，手性柱：Chiralcel AD-H)，[α]D 25＝+15.6(c1.0，CHCl3)，Mp：135.8～137.8℃。
IR(KBr)：3299，3026，2919，1751，1652，1464，1440，1203，978，704cm-1；
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33～7.20(m，10H)，6.62(br s，1H)，5.08(d，J＝14.8Hz，1H)，5.00(d，J＝14.8Hz，1H)，4.66～4.56(m，2H)，4.12～4.06(m，4H)，2.50(t，J＝2.8Hz，1H)；
13C NMR(CDCl3，100MHz)δ171.5，167.3，159.5，135.48，135.36，128.87，128.84，128.67，128.60，128.02，128.00，76.43，75.97，57.04，56.51，53.1，46.85，46.78；
ESI-MS m/z 393.3[M+H]+，415.3[M+Na]+。
实施例7化合物IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)的制备
将环酸酐III(33.6g，0.10mol)、9-炔丙氧基辛可尼丁(29.4g，0.10mol)、四氯化碳(500mL)和甲苯(500mL)置干燥反应瓶中，于25℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于25℃下搅拌反应18h。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯重结晶，得白色结晶性粉末IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)32.2g，收率87％，ee＝67％，[α]D 22＝+1.83(c 1.0，CHCl3)，Mp：140～142℃。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例4一致。
实施例8化合物V(R1＝-Bn)的制备
在0℃下于半酯IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)(3.68g，10mmol)和辗细的无水氯化钙(1.11g，10mmol)溶于40mL无水乙醇的溶液中分三次加入硼氢化钠(1.14g，30mmo1)，所得混合物于0℃下搅拌1h后升至25℃继续搅拌18h，减压回收溶剂，然后加入2M盐酸30mL，升温至55～60℃反应0.5h，冷至室温，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，先用5％碳酸氢钠溶液洗至中性，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得到V(R1＝-Bn)3.12g，收率97％。Mp：119.2～120.5℃；[α]D 25＝+60.2(c1.0，CHCl3)。
IR(KBr，cm-1)：3031，2919，1775，1706，1444，1415，1365，1237，1209，1146，997，970，754，700，639，527；
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24～7.36(m，10H)，5.05(d，J＝15.2Hz，1H)，4.63(d，J＝15.2Hz，1H)，4.37(dd，J＝10.4Hz，15.2Hz，2H)，4.09～4.16(m，3H)，3.92(d，J＝8.0Hz，1H)；
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ172.7，158.1，136.0，135.9，129.0，128.8，128.7，128.2，128.0，127.8，70.1，54.3，52.4，46.9，45.2；
ESI-MS m/z 345.2[M+Na]+。
实施例9化合物V(R1＝-Bn)的制备
将半酯IV(R1＝-Bn，R2＝-CH3)(3.68g，10mmol)溶解在50mL四氢呋喃中，冷却到0℃，加入硼氢化钠(0.76g，20mmol)的5mL四氢呋喃溶液，所得混和物升至室温搅拌3h后，加入2M盐酸(30mL)，搅拌2h，减压回收溶剂，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌2h后，分出有机层，水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体V(R1＝-Bn)2.6g，收率80.7％。Mp：118～119℃，[α]D 22＝+61.3(c1.02，CHCl3)。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例8一致。
实施例10化合物V(R1＝-Bn)的制备
将半酯IV(R1＝-Bn，R2＝-CH2CH＝CHPh)(4.54g，10mmol)溶解在60mL四氢呋喃中，冷却到0℃，加入硼氢化钾(1.08g，20mmol)的5mL四氢呋喃溶液，升至室温，反应5h后，加入2M盐酸(30mL)中止反应，搅拌2.5h后，减压回收溶剂，加入水(5mL)和乙酸乙酯(10mL)，搅拌2h后，分出有机层，水层用乙酸乙酯(3×10mL)提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压去除溶剂得到白色固体V(R1＝-Bn)2.9g，收率90.0％。Mp：117～119℃，[α]D 22＝+60.3(c1.02，CHCl3)。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例8一致。
实施例11化合物VI(R1＝-Bn)的制备
将内酯V(R1＝-Bn)(5g，15.5mmol)和干燥的N，N-二甲基乙酰胺(5mL)置于反应瓶内，在氮气保护下加热至140℃，加入硫代乙酸钠(1.8g，18.3mmol)，所得混和物于150℃搅拌45min，冷至室温，减压回收溶剂，加入二氯甲烷(30mL)和水(30mL)，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥、浓缩，剩余物用异丙醇重结晶，得白色固体3.75g，收率72％，Mp：124～126℃；[α]D 25＝+90.5，(c1.0，CHCl3)；
IR(KBr)：3030，2934，2889，1703，1697，1453，1412，1361，1218，1148，1051，997，903，808，66698，647，581，485cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37～7.25(m，10H)，5.03(d，J＝14.8Hz，1H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H)，4.37(d，J＝15.6Hz，1H)，4.36(d，J＝14.8Hz，1H)，4.15～4.11(m，1H)，3.81(d，r＝8.0Hz，1H)，3.37(dd，J＝12.4，5.6Hz，1H)，3.28(dd，J＝12.4，2.0Hz，1H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ203.4，158.2，136.4，136.2，128.87，128.78，128.66，128.0，127.91，127.73，62.1，55.8，46.5，45.2，33.0；
ESI-MS m/z 361.1[M+Na]+。
实施例12化合物VI(R1＝-Bn)的制备
于氮气保护下在干燥反应瓶内加入V(R1＝-Bn)(3.2g，10mmol)、硫代苯甲酸钠(2.5g，13mmol)和N，N-二甲基乙酰胺(50mL)，加热至150℃反应2.0h。冷却至室温，减压回收溶剂，加入适量水，用甲苯(3×25mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末VI(R1＝-Bn)2.8g，收率82.8％。Mp：123～126℃，[α]D 22＝+90.1(c1.05，CHCl3)。
IR、1H NMR、13C NMR和MS谱与实施例11一致。
实施例13化合物VI(R1＝-Bn)的制备
于氮气保护下在干燥反应瓶内加入V(R1＝-Bn)(3.2g，10mmol)、硫代乙酸铵(1.21g，12mmol)和N-甲基吡咯烷酮(50mL)，加热至170℃反应4h。冷却至室温，加入适量水，用甲苯(3×25mL)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压回收溶剂，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末VI(R1＝-Bn)3.0g，收率88％，Mp：124～125℃，[α]D 22＝+91.1(c1.04，CHCl3)。
IR、1HNMR、13CNMR和MS谱与实施例11一致。
实施例14化合物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
在氩气保护下于干燥反应瓶内加入锌粉(0.528g，8.07mmol)，四氢呋喃(2.0mL)和甲苯(1.5mL)，在10～20℃下向所得混和物中滴加液溴(0.33g，2.06mmol)，加毕升温至50℃，滴加5-碘代戊酸苄酯(1.31g，4.13mmol)，在滴加过程中保持反应温度50～60℃，加毕在相同温度下搅拌1h，所得混和物冷至30℃，然后向所得混和物中加入硫内酯VI(R1＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)，四氢呋喃(2mL)，甲苯(5mL)，DMF(0.5mL)和阴离子交换树脂D290分散的纳米钯(1.5g，0.15mmol)，所得混和物于30℃搅拌24h，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，室温搅拌0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，剩余物经柱层析纯化得油状物1.17g，收率75％。
IR(neat)：3340，2938，1730，1684，1451，1240，1158，963，738，701cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34～7.13(m，15H)，5.13(d，J＝15.2Hz，0.6H)，5.10(s，0.5H)，5.07(s，1.5H)，5.07(d，J＝15.6Hz，0.3H)，4.86(d，J＝15.2Hz，0.6H)，4.81(d，J＝15.2Hz，0.2H)，4.36(s，0.6H)，4.12～3.89(m，3.0H)，3.68(d，J＝8.4Hz，0.2H)，3.60(d，J＝10.0Hz，0.6H)，3.33(s，0.2H)，2.99～2.95(m，0.8H)，2.81～2.77(m，0.8H)，2.33～2.25(m，2.5H)，2.01(s，0.7H)，1.90～1.85(m，0.7H)，1.67～1.36(m，4.5H)，1.25～1.21(t，J＝6.8Hz，0.5H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ173.11，173.05，161.16，160.22，136.85，136.55，136.36，135.88，128.66，128.60，128.55，128.48，128.45，128.39，128.35，128.07，128.03，127.99，127.90，127.86，127.73，127.57，127.52，127.38，127.35，98.9，95.5，68.8，66.0，65.9，61.3，60.5，60.1，48.6，47.1，46.0，45.8，41.2，36.8，34.1，33.89，33.85，33.71，33.65，25.36，25.14，24.96，24.80，23.95，20.83，14.0；
ESI-MS m/z 553.4[M+Na]+。
实施例15化合物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Et)的制备
在氮气保护下将锌粉(0.8g，12.4mmol)、碘(39mg，0.15mmol)、四氢呋喃(1.3mL)和甲苯(0.8mL)置干燥反应瓶中，加热至40℃搅拌至紫红色消失，然后在50℃下向反应液中滴加溴代戊酸乙酯(1.3g，6.2mmol)，约1.0～1.5h内滴毕，继续于相同温度下搅拌2.5～3h，降温至30℃，向反应物中加入阴离子交换树脂D296分散的纳米钯(9g，0.9mmol)、硫内酯VI(R1＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)、甲苯(6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)，于30～35℃反应12h，加水淬灭反应，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩，剩余物经硅胶柱分离得淡黄色油状物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Et)1.2g，收率87％。
IR(neat)：2961，2930，1670，1387，1256，665cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.23～1.27(m，3H)，1.44～1.45(m，2H)，1.60～1.62(m，2H)，2.24～2.33(m，4H)，2.72(m，2H)，3.65(m，1H)，3.94(d，J＝22.4，1H)，4.02(d，J＝22.4Hz，1H)，4.10～4.20(m，4H)，4.88(d，J＝15.6Hz，1H)，5.10(d，J＝15.6Hz，1H)，7.24～7.32(m，10H)；
ESI-MS m/z 469[M+H]+。
实施例16化合物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Et)的制备
在氮气保护下将锌粉(0.8g，12.4mmol)、碘(39mg，0.15mmol)、四氢呋喃(1.5mL)和甲苯(2mL)置干燥反应瓶中，室温搅拌至紫红色消失，升温至50℃，缓慢滴加溴代戊酸乙酯(1.3g，6.2mmol)，2.0～2.5h加毕，继续于同温下搅拌2.5～3h，降温至30℃，向反应物中加入阴离子交换树脂D290分散的纳米钯(8g，0.8mmol)、硫内酯VI(R1＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)、甲苯(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，所得反应物于35～40℃反应24h。加水淬灭反应，过滤，分出有机层，水相用甲苯(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱分离得淡黄色油状物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Et)1.2g，收率85.7％。
IR、1H NMR和MS谱与实施例15一致。
实施例17化合物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
在氮气保护下于干燥反应瓶内加入锌粉(0.528g，8.07mmol)、碘(39mg，0.15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，加热至80℃反应3h，滴加5-碘代戊酸苄酯(1.31g，4.13mmol)，加毕在相同温度下搅拌1h，所得混和物冷至30℃，然后加入硫内酯VI(R1＝-Bn)(1.0g，2.95mmol)，四氢呋喃(4mL)，甲苯(7mL)，和阴离子交换树脂D296分散的纳米钯(1.5g，0.15mmol)，所得混和物于30℃搅拌24h，加入饱和氯化铵水溶液(15mL)，室温搅拌0.5h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，剩余物经柱层析纯化得油状物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)1.17g，收率75％。
IR、1HNMR、13C NMR和MS谱与实施例14一致。
实施例18化合物IX(R1＝-Bn，R3＝-CN)的制备
于氮气保护下在干燥反应瓶内加入活化的锌粉(2.3g，35.4mmol)和四氢呋喃(5mL)，然后滴加1，2-二溴乙烷(80uL，0.92mmol)，加热回流3min，冷至室温，滴加三甲基氯硅烷(80uL，0.64mmol)，搅拌15min，滴加5-碘代戊腈(3.75g，8.98mmol)，加毕于30℃搅拌30min，然后加入硫内酯VI(R1＝-Bn)(1.5g，4.43mmol)、苯(5.5mL)、N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和阴离子交换树脂D296分散的纳米钯(4.4g，0.44mmol)，加毕室温搅拌35h，TLC检测反应完全后过滤，滤液减压回收溶剂，在反应物物中加入乙酸乙酯(35mL)，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤，减压回收溶剂，剩余物经柱层析得到粘稠油状物IX(R1＝-Bn，R3＝-CN)1.31g，收率73％。[α]D 20＝+27.4(c0.1，CH2Cl2)。
IR(neat)：2224(C≡N)cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.39-1.86(m，4H，2×CH2)，2.03(t，2H，CH2CN)，2.81(dd，1H，J＝5.5，12.2Hz，CHexoS)，2.95(d，1H，J＝12.3Hz，CHendoS)，4.13(m，1H，C6a-H)，4.67(d，1H，J＝7.9Hz，C3a-H)，4.05，4.34，4.51，4.96(4d，4H，J＝15.5，16.8，Hz，2×ArCH2)；
EI-MS m/z(％)404(M+，7)，313(62)，106(10)，91(100)。
实施例19化合物IX(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
将VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)(5g，9.4mmol)，甲苯(30mL)和18％盐酸(20mL)混和，于60℃搅拌5h，冷至室温，分出有机相，水相用甲苯萃取，合并有机相，分别以饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、浓缩，得油状物IX(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)4.57g，收率95％。[α]D 25＝+154.4，(c1.0，MeOH)。
IR(neat)：3029，2930，1732，1696，1449，1236，1158，1027，746，700cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33～7.19(m，15H)，5.39(t，J＝6.8Hz，1H)，5.07(s，2H)，4.83(d，J＝16.0Hz，1H)，4.75(d，J＝15.2Hz，1H)，4.23～4.17(m，2H)，4.05～3.99(m，2H)，3.59～3.46(m，1H)，2.92(dd，J＝12.0，3.2Hz，1H)，2.86(dd，J＝12.0，5.6Hz，1H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，2.13～2.01(m，2H)，1.81～1.60(m，3H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ172.3，158.3，137.4，136.57，136.49，135.38，128.06，128.00，127.87，127.52，127.40，127.14，126.97，126.66，124.88，65.48，64.04，60.93，58.41，45.80，44.36，44.30，36.47，32.91，30.37，29.30，28.52，23.50；
ESI-MS m/z 513.4[M+H]+。
实施例20化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
在干燥反应瓶内加入VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)(5g，9.4mmol)，三乙基硅烷(3.29g，28.3mmol)和二氯甲烷(50mL)，冷至0℃，滴加三氟乙酸(6.45g，56.6mmol)，加毕升至室温搅拌12h，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥、浓缩，得粘稠油状液VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)4.45g，收率92％。[α]D 25＝-20.7(c1.0，MeOH)。
IR(neat)：3030，2930，1731，1698，1449，1237，1160，968，745，700cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36～7.22(m，15H)，5.12(s，2H)，5.05(d，J＝15.2Hz，1H)，4.73(d，J＝15.2Hz，1H)，4.14(d，J＝15.2Hz，1H)，3.98～3.93(m，2H)，3.84(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，3.08～3.03(m，1H)，2.72(dd，J＝12.4，4.0Hz，1H)，2.66(dd，J＝12.4，6.0Hz，1H)，2.35(t，J＝6.8Hz，2H)，1.69～1.30(m，6H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ173.1，160.9，136.94，136.83，136.00，128.65，128.59，128.49，128.19，128.12，127.57，127.55，66.09，62.6，61.1，54.1，47.9，46.5，34.6，34.0，28.5，28.3，24.6；
ESI-MS m/z 515.2[M+H]+。
实施例21化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2H)的制备
将VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2H)(10.0g，22.7mmol)、三乙基硅烷(26.4g，0.227mol)和二氯甲烷(100mL)置干燥反应瓶中，冷至0℃，滴加三氟乙酸(51.7g，0.454mol)，加毕升温至25℃下搅拌反应8h。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和食盐水溶液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2H)9.2g，收率95％，[α]D 25＝-27.5(c1.0，MeOH)。
IR(neat)：3029，2932，1698，1451，1239，1076，962，911，732cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26～1.66(m，6H，3×CH2)，2.32(t，2H，-CH2CO2H)，2.68(ddd，2H，-CH2S)，3.04～3.08(m，1H，C4-H)，3.85(dd，1H，C3a-H)，3.94～3.98(m，2H，C6a-H，N3-CHPh)，4.14(d，1H，N1-CHPh)，4.73(d，1H，N1-CHPh)，5.05(d，1H，N3-CHPh)，7.22～7.33(m，10H，2×ArH)，10.25(br.s，1H，-CO2H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ178，161，136.8，136.7，128.77，128.71，128.29，128.26，127.71，127.66，62.7，61.3，54，48，46，34.7，33.9，28.5，28.4，24；
ESI-MS m/z 425[M+H]+，447[M+Na]+。
实施例22化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
将化合物IX(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)(10.0g，19.5mmol)、三乙基硅烷(11.3g，0.097mol)和二氯甲烷(100mL)置干燥反应瓶中，冷至0℃，滴加甲酸(8.97g，0.195mol)，加毕升温至25℃下搅拌反应8h。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(250mL)稀释，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)9.7g，收率97％，[α]D 25＝-20.5(c1.0，MeOH)。
IR、1H-NMR、13C-NMR和MS谱与实施例20一致。
实施例23化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CN)的制备
将化合物IX(R1＝-Bn，R3＝-CN)(10.1g，25mmol)、三乙基硅烷(11.6g，100mmol)和甲苯(80mL)置干燥反应瓶中，冷至0℃，滴加甲磺酸(12.9mL，0.2mol)，加毕升温至25℃下搅拌反应12h。减压回收溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用异丙醇重结晶得白色固体VIII(R1＝-Bn，R3＝-CN)9.13g，收率90％，Mp：93～94℃，[α]D 25＝-67.3(c1.02，DMSO)。
IR(KBr)：2270(C≡N)cm-1；
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.58～1.75(m，6H，3×CH2)，2.34(t，2H，J＝6.56Hz，CH2CN)，2.71(dd，2H，J＝2.34，4.39Hz，C6α-H and C6β-H)，3.06(m，1H，C4-H)，3.89(d，1H，J＝5.56Hz，C3α-H)，3.96(m，1H，C6a-H)，4.03，4.15，4.75，5.00(4d，4H，J＝15.07，15.0Hz，2×CH2Ph)，7.22～7.38(m，10H，2×ArH)；
EI-MS m/z(％)405(M+，18)，314(20)，277(48)，265(16)，187(21)，91(100)。
实施例24化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)的制备
将化合物VII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)(10.0g，18.8mmol)、三乙基硅烷(43.7g，0.376mol)和四氢呋喃(100ml)置干燥反应瓶中，冷至-70℃，滴加三氟化硼乙醚(26.7g，0.188mol)，加毕于-70℃下搅拌反应24h。缓慢升温至室温，加入乙酸乙酯(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得无色油状液体VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)9.0g，收率93％，[α]D 25＝-20.7(c1.0，MeOH)。
IR、1H-NMR、13C-NMR和MS谱与实施例20一致。
实施例25生物素I的制备
将化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Bn)(10.0g，19.4mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(50mL)置于反应瓶中，搅拌回流24h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至20mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至双光气(2.28mL，19.4mmol)、活性炭(0.1g)和苯甲醚(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应3h。过滤，减压回收苯甲醚，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I4.7g，收率90％。Mp：230～231℃，[α]D 20＝+90.7(c1.0，0.1M aq.NaOH)。
IR(KBr)：3308，2967，1941，1707，1480，1318，1202，1154，1098cm-1；
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ11.9(s，1H)，6.40(s，1H)，6.33(s，1H)，4.30(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，4.15～4.11(m，1H)，3.12～3.07(m，1H)，2.82(dd，J＝12.4，5.2Hz)，2.57(d.J＝12.4Hz)，2.20(t，J＝7.6Hz，2H)，1.62～1.41(m，4H)，1.37～1.30(m，2H)；
13C-NMR(CDCl3，100MHz)δ174.8，163.1，61.5，59.6，55.8，40.0，33.9，28.57，28.52，25.0；
ESI-MS：267[M+Na]+。
实施例26生物素I的制备
将化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2H)(10.0g，23.6mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至25mL后，加入10％氢氧化钾水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应5h。过滤，减压回收溶剂，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I5.3g，收率92％，Mp：229.1～230.9℃，[α]D 20＝+91.3(c1.0，0.1M aq.NaOH)。
IR、1H-NMR、13C-NMR和MS谱与实施例25一致。
实施例27生物素I的制备
将化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CN)(10.0g，24.6mmol)、48％氢溴酸(50mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流20h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至25mL后，加入10％氢氧化钠水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至三光气(5.6g，18.9mmol)、活性炭(0.1g)和甲苯(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应8h。过滤，减压回收溶剂，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I5.7g，收率95％，Mp：230.2～231.6℃，[α]D 20＝+91.2(c1.0，0.1M aq.NaOH)。
IR、1H-NMR、13C-NMR和MS谱与实施例25一致。
实施例28生物素I的制备
将化合物VIII(R1＝-Bn，R3＝-CO2Et)(10.0g，22.1mmol)、48％氢溴酸(55mL)和二甲苯(55mL)置于反应瓶中，搅拌回流24h，冷却至室温，分出上层有机层，水层减压浓缩至25mL后，加入10％氢氧化钾水溶液调节pH＝12，将所得溶液滴加至三光气(2.6mL，22.1mmol)、活性炭(0.1g)和二甲苯(30mL)的混合物中，于室温搅拌反应12h。过滤，减压回收溶剂，水层用浓盐酸调节pH＝1～2，析出白色固体，过滤，用蒸馏水重结晶，得白色粉末状固体I4.85g，收率90％，Mp：229.7～231.2℃，[α]D 20＝+90.8(c1.0，0.1M aq.NaOH)。
IR、1H-NMR、13C-NMR和MS谱与实施例25一致。
Claims (14)
1.一种(+)-生物素的立体选择性全合成方法，该(+)-生物素的结构如下I所示：
其特征在于具体步骤如下：
(a)将具有如下结构的二酸II与酰卤在无有机溶剂或有有机溶剂条件下反应制备内消旋环酸酐III：
式中，R1为苄基、α-苯基乙基、对甲氧苄基、3，4-二甲氧基苄基；其中，所用的酰卤为C1～C6脂肪酰卤、芳香酰卤或取代芳香酰卤，卤素为氯或溴；二酸II与酰卤的摩尔比为1∶1-5，二酸II与有机溶剂的重量体积比为1∶6-20，反应温度为20℃-135℃，反应时间为0.5-5小时；
(b)化合物III在金鸡纳生物碱存在下与醇进行对映选择性醇解制备得(4S，5R)-半酯IV：
式中，R2为C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C6烯基、C3～C6炔基、芳烷基或芳烯基；
其中，所用金鸡纳生物碱具有如A所示结构：
R4为羟基，或C1-C10烷氧基；
R5为-H或-OR7，R7为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、苯甲酰基或肉桂基；
R6为-H或乙基，乙烯基或乙炔基；
醇解用醇为C1～C6烷基醇、C3～C8环烷基醇、C3～C6烯醇、C3～C6炔醇、芳烷醇或芳基烯醇；
环酸酐III/醇/金鸡纳生物碱催化剂的摩尔比为1∶3～10∶0.5～2；
醇解反应温度为-60℃～25℃，醇解反应时间为10～80h；
(c)化合物IV在还原剂作用下对酯基选择性还原，然后酸催化关环制备(3aS，6aR)-内酯V：
其中所用的还原剂为烷基取代硼氢化钾、烷基取代硼氢化锂或烷基取代硼氢化钠，或硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂或氰基硼氢化钠；
还原步骤反应温度为-20℃～50℃，还原步骤反应时间为4～24h；
关环步骤所用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或高氯酸，
关环步骤反应温度为50℃～60℃，关环步骤反应时间为0.5～4h；
(d)化合物V在硫代试剂作用下制备得(3aS，6aR)-硫内酯VI：
其中所用的硫代试剂具有如式B所示的结构：
式中，R8为C1～C6烷基、烯基、炔基，芳基或取代芳基；R9为Na+、Cs+或NH4 +；
反应温度为100℃～200℃；反应时间为0.5～7h；
(e)化合物VI与锌试剂在纳米钯催化剂存在下进行Fukuyama偶联制备非对映异构体混合物VII：
R3为烷氧羰基、芳烷氧羰基、氰基或噁唑啉基；
其中化合物VI/锌粉/卤代物的摩尔比为1∶2～5∶1.3～3；
化合物VI/钠米钯催化剂的摩尔比为1∶0.005～0.5；
Fukuyama偶联反应温度为10℃～50℃；
Fukuyama偶联反应时间为5～50h；
(f)化合物VII在有机酸或路易斯酸存在下与硅烷发生离子氢化反应被还原为(3aS，4S，6aR)-双苄生物素及其衍生物VIII；或化合物VII在酸作用下先脱水生成化合物IX，然后在有机酸或路易斯酸存在下与硅烷发生离子氢化反应被还原为(3aS，4S，6aR)-双苄生物素及其衍生物VIII；
其中离子氢化所用的有机酸为脂肪酸或取代脂肪酸，磺酸或取代磺酸；
化合物VII脱水生成化合物IX所用的酸为下述无机酸之一种：硫酸、盐酸、磷酸、硝酸或高氯酸，或为下述有机酸之一种：甲酸、乙酸、甲磺酸或三氟甲磺酸，或为下述路易斯酸之一种：氯化锌、四氯化锡、三氟化硼、四氯化钛或三氯化铝；
化合物VII脱水生成化合物IX的反应温度为-50℃～80℃；
离子氢化所用的硅烷为三甲基硅烷、三乙基硅烷、三苯基硅烷、二甲基硅烷、二乙基硅烷或二苯基硅烷；
化合物VII/酸/硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20；
化合物IX/酸/硅烷的摩尔比为1∶1～40∶1～20；
离子氢化反应温度为-80℃～10℃，反应时间为3～24h；
(g)化合物VIII在无机酸作用下水解并开环脱除保护基、再在活性碳催化下用关环试剂氯甲酸三氯甲酯(双光气)或双三氯甲基碳酸酯(三光气)关环得到(+)-生物素I；
其中，所用的无机酸为强酸，选自氢溴酸、氢碘酸、盐酸或高氯酸；化合物VIII与无机酸的物料比为1∶4～15(w/v)，水解开环温度是120℃～150℃，反应时间为4～60h；
化合物VIII/关环试剂的摩尔比为1∶1.0～3；
化合物VIII/活性炭的摩尔比为5～3∶1，关环反应温度为20℃～50℃。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中所用有机溶剂为卤代烃、芳香烃或取代芳香烃。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中由化合物III制备化合物IV时，所用的醇为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、环戊醇、烯丙醇、炔丙醇、苄醇或肉桂醇。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)中所用有机溶剂选自下述卤代烃之一种：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；或选自下述脂肪烃之一种：己烷、庚烷、辛烷、壬烷；或选自下述芳香烃之一种：苯、甲苯、二甲苯、硝基苯或各种卤代苯；或选自下述醚类溶剂之一种：乙醚、甲基叔丁基醚、二氧六环或四氢呋喃；或乙腈或乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)还原步骤中还加入氯化钙。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)中还原步骤所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或选自二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、乙二醇二甲醚或四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)中所用的有机溶剂选自芳烃溶剂、酰胺溶剂或亚砜溶剂，其中，芳烃溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯，酰胺溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮或磷酰胺溶剂。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于中步骤(e)中所用的催化剂为商品化的强碱性阴离子交换树脂D290、D296分散的纳米钯，其结构如式C所示，载体粒度为50～180目，功能基为-NMe3Cl，钯含量为0.08～0.3mmol/g，
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用的锌试剂由金属锌与卤代酸酯反应制得，其中，卤代酸酯选自5-氯代戊酸酯、5-溴代戊酸酯或5-碘代戊酸酯。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用的锌试剂由金属锌与卤代噁唑啉反应制得，其中卤代噁唑啉选自(4-氯代丁基)-2-噁唑啉、(4-溴代丁基)-2-噁唑啉或(4-碘代丁基)-2-噁唑啉。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(e)中所用有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种，或其中几种的混合物。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(f)中离子氢化所用的有机酸选自甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、三氯乙酸或三溴乙酸，磺酸或取代磺酸；所用的路易斯酸为氯化锌、三氟化硼、三氯化铝、四氯化钛或四氯化锡。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(f)中离子氢化所用的有机溶剂选自下述卤代烃之一种：二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；或者选自下述芳香烃之一种：苯、甲苯、二甲苯或硝基苯；或者选自下述醚类溶剂之一种：乙醚、二氧六环或四氢呋喃。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(g)中关环反应使用无机碱溶液，该无机碱溶液为5～30％的氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾溶液；关环反应使用有机溶剂，该有机溶剂选自下述醚类溶剂之一种：四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二异丙醚或苯甲醚，或选自下述芳烃类溶剂之一种：甲苯或二甲苯。
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| CN102409068B (zh) * | 2011-11-21 | 2014-03-26 | 浙江圣达药业有限公司 | 一种(3aS,6aR)-生物素手性内酯的制备方法 |
| CN102786531B (zh) * | 2012-08-22 | 2013-08-21 | 富阳科兴生物化工有限公司 | 一种催化脱双苄合成d-生物素的方法 |
| CN103788112B (zh) * | 2012-11-02 | 2016-03-09 | 菏泽市方明制药有限公司 | 一种苄基生物素脱苄制备生物素的方法 |
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| CN106892931B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-01-11 | 安徽泰格生物技术股份有限公司 | 一种生物素中间体的提纯方法 |
| CN106966987A (zh) * | 2017-03-16 | 2017-07-21 | 安徽泰格维生素实业有限公司 | 一种从制备维生素h的废水中回收二羧酸的方法 |
| CN110804062B (zh) * | 2019-11-06 | 2021-03-30 | 浙江工业大学 | 一种(3s,6r)-1,3-二苄基四氢呋喃并咪唑-2,4-二酮的合成方法 |
| CN111574444A (zh) * | 2020-07-07 | 2020-08-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 一种贝达喹啉的制备方法 |
| CN114105932B (zh) * | 2021-11-05 | 2023-11-24 | 复旦大学 | 一种(2R，4’R，8’R)-α-生育酚的立体选择性全合成方法 |
| CN114560865B (zh) * | 2022-02-25 | 2024-02-02 | 复旦大学 | 一种(3aS,6aR)-内酯的连续流合成方法 |
| CN114409671A (zh) * | 2022-02-25 | 2022-04-29 | 复旦大学 | 一种(+)-生物素的全连续流制备方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489238A (en) * | 1948-06-08 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Debenzylation of benzylated imidazolido-thiophane compounds |
| CN1358725A (zh) * | 2001-12-13 | 2002-07-17 | 复旦大学 | (3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制备方法 |
| CN1443766A (zh) * | 2003-04-16 | 2003-09-24 | 复旦大学 | 顺－1.3－二苄基咪唑啉－2－酮－2H－呋喃并[3.4－d]咪唑－2，4，6－三酮〔I〕的制备方法 |
| CN1445229A (zh) * | 2003-05-08 | 2003-10-01 | 复旦大学 | （3aS,6aR）－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2（3H）－酮－4－正戊酸的制备方法 |
| CN1473832A (zh) * | 2003-04-16 | 2004-02-11 | 复旦大学 | (3aS,6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H呋喃并[3，4－d]－咪唑－2，4〔1H〕－二酮〔I〕的合成方法 |
| CN1956943A (zh) * | 2003-06-11 | 2007-05-02 | 布兰代斯大学 | 前手性和内消旋环酐的催化不对称去对称化作用 |
| CN101157655A (zh) * | 2007-09-20 | 2008-04-09 | 复旦大学 | (4s,5r)-半酯的合成方法 |
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Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2489238A (en) * | 1948-06-08 | 1949-11-22 | Hoffmann La Roche | Debenzylation of benzylated imidazolido-thiophane compounds |
| CN1358725A (zh) * | 2001-12-13 | 2002-07-17 | 复旦大学 | (3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制备方法 |
| CN1443766A (zh) * | 2003-04-16 | 2003-09-24 | 复旦大学 | 顺－1.3－二苄基咪唑啉－2－酮－2H－呋喃并[3.4－d]咪唑－2，4，6－三酮〔I〕的制备方法 |
| CN1473832A (zh) * | 2003-04-16 | 2004-02-11 | 复旦大学 | (3aS,6aR)－1，3－二苄基－四氢－4H呋喃并[3，4－d]－咪唑－2，4〔1H〕－二酮〔I〕的合成方法 |
| CN1445229A (zh) * | 2003-05-08 | 2003-10-01 | 复旦大学 | （3aS,6aR）－1，3－二苄基－四氢－1H－噻吩并[3，4－d]咪唑－2（3H）－酮－4－正戊酸的制备方法 |
| CN1956943A (zh) * | 2003-06-11 | 2007-05-02 | 布兰代斯大学 | 前手性和内消旋环酐的催化不对称去对称化作用 |
| CN101157655A (zh) * | 2007-09-20 | 2008-04-09 | 复旦大学 | (4s,5r)-半酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| Fen-Er CHEN, et.al..Synthetic Studies on d-Biotin, Part 9. An Improved Asymmetric Synthetic Route to d-Biotin via Hoffmann–Roche Lactone–Thiolactone Approach.《Chem. Pharm. Bull.》.2005,第53卷(第7期),第743-746页. * |
| Masahiko Seki.Biological Significance and Development of Practical Synthesis of Biotin.《Medicinal Research Reviews》.2006,第26卷(第4期),第434-482页. * |
| Mayumi Kimura, et.al..A novel procedure for the preparation of zinc reagents: a practical synthesis of (+)-biotin.《Tetrahedron Letters》.2004,第45卷第1635-1637页. * |
| Pierre J. De Clercq.Biotin: A Timeless Challenge for Total Synthesis.《Chem. Rev.》.1997,第97卷(第6期),第1755-1792页. * |
| Toshiaki Shimizu, et.al..Facile synthesis of (+)-biotin via Fukuyama coupling reaction.《Tetrahedron Letters》.2000,第41卷第5099-5101页. * |
| Toshiaki SHIMIZU.A Novel and Practical Synthesis of (+)-Biotin via Fukuyama Coupling Reaction.《YAKUGAKU ZASSHI》.2003,第123卷(第2期),第43-52页. * |
| 陈芬儿 等.d-生物素的不对称全合成研究(I).《高等学校化学学报》.2002,第23卷(第6期),第1060-1604页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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