CN102786531B - 一种催化脱双苄合成d-生物素的方法 - Google Patents
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Abstract
工艺简单，收率高，成本低的一种催化脱双苄合成d-生物素的方法，是将(3aS, 6aR)-六氢-2-氧代-1,3-二苄基-1H噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯戊酸溶于低分子醇，加入钯炭和固体超强酸混合催化剂，充入氢气，80~200℃，2.5~12.5MPa，搅拌反应2~12小时；反应结束后，过滤，滤渣用1%~20%（重量比）的碱溶液洗涤；过滤，滤液调pH值至酸性，静置结晶；过滤得结晶物d-生物素。本发明用于生产d-生物素。
Description
技术领域
本发明属有机化学合成领域，具体涉及一种d-生物素的化学合成。
背景技术
生物素（Biotin）又称维生素H或辅酶R，是一种水溶性的B族维生素。它广泛分布在动、植物的组织中，如主要存在于肝、肾、蛋黄、酵母中，也存在于植物的种子、花粉、新鲜蔬菜和水果中。生物素是一种重要的维生素，它是羧化酶的辅基，也是糖、蛋白质、脂肪中间代谢的重要辅酶之一。人体缺乏生物素会引起皮炎、食欲不振、恶心、呕吐、脱发、贫血、胆固醇升高、情绪抑郁、体重减轻等症状。生物素也是禽畜正常生长、繁殖所必需的，禽畜缺乏生物素会导致生长缓慢，摄食减少及饲料转化率低下，踝关节变位、腿脚乏力、毛发变劣、皮炎等，严重时甚至死亡。所以，生物素是动物饲料的关键成分之一。
1936年，人们首次从蛋黄中分离得到了生物素，1941年确定了生物素的分子式为C10H16N2O3S，1942年基本完成了生物素的结构表征，1944年首次完成了生物素的全合成，从而进一步确证了其结构。生物素分子中含有3个手性碳原子，因此符合此构造式的共有8个立体异构体即4对对映体，这其中只有全顺式的d-生物素才具有上述生理活性。d-生物素的结构式如式I所示：
I
1944年，Harris等人首次通过全合成制备了生物素，它是以L－半胱氨酸为起始原料，经13余步经典的有机合成反应而制得。但由于这条路线立体选择性太差，需进行复杂的光学拆分，总收率很低，因而未能在工业化生产中得到应用。生物素的生物合成被认为是极具发展前景的合成方法，虽然近年来用微生物的方法制备生物素的研究取得了一些进展，但因生化反应效率低，总体效果不好，也未实现工业化生产。目前，市场上供应的生物素都是通过化学全合成制备的。生物素的化学全合成存在反应步骤多、工艺难度大的问题。当今d-生物素的立体选择性全合成是有机化学界一个极具挑战性的研究课题。
迄今为止，已开发出多条d-生物素的全合成工艺路线，但是目前公认的最具工业化应用价值的仍是Hoffmann-La Roche公司的Goldberg-Sternbach路线。1949年美国专利US 2489238公开了这条著名的生物素全合成路线，如图1所示。它是以富马酸III为起始原料，经溴加成，苄胺取代并用光气关环，得到咪唑烷酮顺二甲酸IV，又称为环酸。然后用醋酐脱水得到环酐V，再经还原得到内酯VI，用硫代乙酸钾处理生成外消旋硫内酯VII，然后通过格氏反应生成具有带3个碳原子的侧链的中间体VIII，催化加氢使侧链上的双氢饱和，并用氢溴酸处理形成硫鎓盐中间体X，然后经光学拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎓盐中间体XI，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导入丙二酸酯残基而得到生物素前体XII。最后用氢溴酸进行酸性水解，脱去两个苄基，同时使丙二酸酯水解生成二酸并脱去一个羧基制得旋光纯的d-生物素。
由于Sternbach路线需要一个拆分步骤，这使得合成效率大大下降，同时生产成本大大提高，因此后来提出了许多立体专一性合成d-生物素的合成工艺。这些研究大多基于Sternbach路线，研究的重点在于关键手性砌块(3aS，6aR)-内酯XIII的合成。
然而，Sternbach路线还存在另一个缺点，那就是用氢溴酸脱苄效率较低，一般只能得到30%~40%的产物，另有30%左右的单苄生物素，还有25%以上的开环产物，即(2S, 3S, 4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸XIV（下称“化合物XIV”）。
为了克服Sternbach路线脱苄效率低的缺点，中国专利ZL 02111173.1公开了一种双苄生物素的脱苄新方法。它是将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环生成化合物XIV，然后在碱性溶液中用双光气或三光气进行关环得到d-生物素。该方法使脱苄效率大大提高，脱苄收率达到了85%~90%。但该方法使生物素的合成步骤增加了，工艺路线的拉长影响了生物素合成的总收率，而且用到双光气或三光气进行关环，对环境存在一定的危害，同时在脱苄过程中反复使用酸碱中和，产生大量的含高盐度的废水，大大增加了废水的处理难度。
发明内容
本发明要解决现有技术制备d-生物素工艺步骤复杂，产率低，成本高，对环境不利影响大的问题，本发明提供了一种催化脱双苄的d-生物素合成新方法，该方法可以简便、高收率地得到高纯度的d-生物素，提高d-生物素工业化生产的效率并降低生产成本。
为解决上述问题，本发明采用的技术方案其特殊之处在于所述的如式I所示的d-生物素的制备步骤如下：
（a）将具有如式II所示结构的(3aS, 6aR)-六氢-2-氧代-1,3-二苄基-1H噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯戊酸（下称“化合物Ⅱ”）溶解于置于高压反应釜的低分子醇中；
（b）加入钯炭和固体超强酸混合催化剂，充入氢气并升温至80~200°C，控制高压釜的压力为2.5~12.5MPa，以100~1200 rpm的速度搅拌反应2~12小时；
（c）反应结束后，过滤，滤渣用1%~20%（重量比）的碱溶液洗涤；
（d）过滤，滤液调pH值至酸性，静置结晶；
（e）过滤得结晶物d-生物素。
所述的低分子醇是甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种，化合物II（重量）与醇（体积）的比值为1:2~10。
所述的钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比为1:0.1~3，所用混合催化剂的重量为化合物II重量的2%~20%。
所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水、碳酸铵溶液中的至少一种。
步骤（d）中pH值调至0~3。
所述的固体超强酸催化剂为SO4 2-/MxOy型、分子筛型或氟代磺酸化离子交换树脂型固体超强酸催化剂中的至少一种。
所述的SO4 2-/MxOy型固体超强酸催化剂为稀土元素改性和/或引入分子筛改性型催化剂。
所述的SO4 2-/MxOy型固体超强酸是SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/TiO2、SO4 2-/Fe2O3、SO4 2-/Al2O3中的至少一种。
所述的稀土元素是La、Ln、Th、Dy中的至少一种。
步骤（c）中得到的滤液可以回用于步骤（a）中。
步骤（d）过滤得到的滤渣经活化后可以作为催化剂回用于步骤（b）。
本发明所述步骤（b）优选升温至100~150°C，控制高压釜的压力为3~10Mpa，搅拌速度为250~800 rpm；更优选升温至110~130°C，控制高压釜的压力为5~8MPa，搅拌速度为400~600 rpm。
本发明所述化合物II（重量）与醇（体积）的比值优选为1:4~7。
本发明所述混合催化剂中钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比优选为1:0.2~1，所用混合催化剂的优选重量为所述化合物II重量的5%~16%。
所述混合催化剂中钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比更优选为1:0.4~0.7，所用混合催化剂的更优选重量为所述化合物II重量的8%~13%。
本发明步骤（c）中滤渣优选用4%~15%（重量比）的碱溶液洗涤，步骤（d）中pH优选值调至0.5~1.5。步骤（c）中滤渣更优选用6%~12%（重量比）的碱溶液洗涤，步骤（d）中pH更优选值调至0.8~1.2。
附图说明
图1是经典的Sternbach 生物素合成路线；
图2是传统的催化加氢与脱苄d-生物素合成工艺流程框图；
图3是本发明的催化加氢与直接脱双苄d-生物素合成工艺流程框图。
图中标记— a：（1）Br2，（2）BnNH2，（3）COCl2；b：Ac2O，AcOH；c：LiBH4；d：AcSK；e：（1）MeO(CH2)2MgCl，（2）H+；f：H2-Ni；g：HBr；h：樟脑磺酸银；i：CH2(COOMe)2；j：HBr。
下面接合附图对本发明作进一步说明。
图1所示的是经典的Sternbach生物素合成路线，现代工业化生产都是采用在这条路线的基础上进行改良后的工艺路线。对Sternbach生物素合成路线进行改良主要体现在两方面：一是采用立体选择性合成方法制备关键的手性砌块(3aS，6aR)-内酯XIII，该内酯用硫代乙酸钾处理转化为手性硫内酯XV，如下式所示：
然后再用格氏反应引入一个烯戊酸侧链，得到(3aS, 6aR)-六氢-2-氧代-1,3-二苄基-1H噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯戊酸II。再通过催化加氢使侧链的双键饱和就得到了生物素的前体，即双苄生物素XVI。
XVI
第二方面的改良就是改进了双苄生物素的脱苄方法，将经典Sternbach路线中的氢溴酸脱苄改为先将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环，得到化合物XIV，再用双光气或三光气在碱性溶液中进行关环，然后通过调pH至酸性得到d-生物素的方法。
用立体选择性合成方法制备手性砌块内酯XIII，使得在生物素合成过程中避免了生产效率低且生产成本高的光学拆分步骤；而双苄生物素脱苄方法的改进提高了脱苄的效率，使得这条改良后的Sternbach路线成为目前生物素合成工艺中唯一具有工业化应用价值的工艺路线。
双苄生物素采用先脱苄开环，再关环的脱苄方法大大提高了双苄生物素的脱苄效率，因而得到了普遍应用。但这样也使得工艺路线拉长了，生产过程变得更为复杂，生产效率有所降低，且使用双光气或三光气进行关环也存在一定的环境危害。另外，在这一开环/关环过程中需要反复进行酸碱中和，因而产生较多的含高盐度废水，使废水难以进行处理，直接排放必然对环境造成污染。
因此，本发明的目的是提供一种催化脱双苄制备d-生物素的新方法。即采用常规的生产技术得到化合物II后，在高压釜中在钯炭催化剂和固体超强酸固体催化剂的存在下，同时发生催化加氢和脱双苄反应，因而直接得到了d-生物素，无需再进行脱苄/开环，然后关环的过程，使得生物素的生产过程得到大幅度简化，生产成本大幅度降低。
图2所示的是常规的催化加氢——脱苄/开环——关环的生产工艺流程框图；图3所示的本发明提供的催化脱双苄生产工艺流程框图。对比图2与图3，可以明显地看出，采用本发明的生产工艺，减少了生产步骤，无需再使用光气或三光气，也不再需要高浓度的氢溴酸，脱苄得到的副产物是甲苯，可以回收再利用。本发明仅需用少量的液碱来洗涤产物，再通过调pH来得到d-生物素，不需要反复调酸碱的过程，因而既节省了生产原料，又大幅度减少了生产中产生的含盐废水，使废水的处理变得容易多了，大大减轻了对环境的危害。
我们知道，N-苄基的脱除其实是一个氢解过程，在此过程中必须要有一个氢给体。常用的氢给体就是无机酸或甲酸，对于双苄生物素的脱苄大多采用48%以上的氢溴酸。对于烷基胺的N-苄基，常用Pd/C催化剂，在酸性介质中以无机盐或甲酸作为氢给体发生脱苄反应。但这一方法对芳杂环胺的N-苄基却并不适合。
有时，在采用Pd/C催化剂并在一定的压力下，氢气也可以作为氢给体。因此，在化合物II的催化加氢过程中不可避免地会发生脱苄反应，在常规的化合物II催化加氢产物中总是存在少量的单苄生物素及极少量的生物素。
本发明就是基于这一现象，通过加入催化剂来提高脱苄的效率，从而使催化加氢和脱双苄能够同时在一个高压加氢釜中完成。
从有机化学常识，我们知道N-苄基的脱除一般都需要在酸性介质中进行，如双苄生物素的脱苄就是在48%的氢溴酸中进行。但对于生物素中的咪唑烷酮环来说，在如此强的酸性介质中易发生酸性水解开环反应，因此常规的生产工艺就是先进行脱苄开环，再进行关环来解决这一矛盾的。
本发明的目的是在催化加氢的同时脱去双苄，但又不能发生开环反应，因此就不能选用强酸性体系。本发明通过加入固体超强酸催化剂很巧妙地解决了这一难题。
所谓固体超强酸是指酸强度比100%的H2SO4还要强的固体酸，与液体酸相比，固体超强酸具有反应条件温和，选择性高，副反应少，易与反应物分离，不腐蚀设备，可重复使用，对环境污染少的优点，因而自Hino等人报道首例SO4 2-/MxOy型固体超强酸以来，固体超强酸就受到了极大地关注，迅速成为催化剂领域的研究热点，代替传统的液体酸催化剂广泛应用于有机反应中。
目前，常用的固体超强酸催化剂主要有SO4 2-/MxOy型固体超强酸、分子筛型固体超强酸以及强酸性阳离子交换树脂三种。固体超强酸都是在固态的骨架上吸附或固着酸性中心构成，最常用的酸性中心就是SO4 2-离子或磺酸基。SO4 2-/MxOy型固体超强酸就是以金属氧化物为载体，通过浸渍、吸附等方法在这个载体上附载SO4 2-离子，从而得到固体超强酸。据报道，SO4 2-/ZrO2固体超强酸其Hammett酸强度常数H0小于-12.14，而100% H2SO4的H0等于-11.93。分子筛型固体超强酸就是在水合硅铝酸盐骨架上固着SO4 2-离子而得到。而强酸性阳离子交换树脂则是在一个高分子骨架上接枝一个磺酸基团形成的。为了提高高分子骨架的化学稳定性，一般需将高分子骨架进行氟代化，这样的离子交换树脂又称作氟代磺酸化离子交换树脂。稳定性最好的是高分子中的氢全部用氟取代，这样就称之为全氟磺酸离子交换树脂。
在这些固体超强酸中，应用最广泛的还是SO4 2-/MxOy型固体超强酸，即金属氧化物附载硫酸根的固体超强酸，研究应用较多的有SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/TiO2、SO4 2-/Fe3O2、SO4 2-/Al3O2等。
为了增强SO4 2-/MxOy型固体超强酸的性能与使用寿命，常常对其载体进行改性，主要有引入稀土元素改性和引入分子筛改性两种。将稀土元素La、Ln、Th或Dy2O3引入到SO4 2-/MxOy型固体超强酸制备出含稀土的固体超强酸催化剂，如SO4 2-/TiO2-La、SO4 2-/ZrO2-Ln等，都显示出了较高的催化活性，并具有较好的稳定性及较长的使用寿命。
在SO4 2-/MxOy型固体超强酸中引入分子筛则是用于制备具有一定孔结构的固体超强酸，在这方面的研究工作近年来越来越受到重视。将锆或钛的氧化物附载于分子筛上，然后用硫酸处理以制备具有高比表面积和一定孔结构的固体超强酸催化剂。如SO4 2-/TiO2/ZSM-11、SO4 2-/ZrO2/MCM-41等，这些固体超强酸在引入分子筛后都表现出了极好的选择性，而且酸强度更高，如SO4 2-/ZrO2/MCM-41的H0小于-13.8。
当然，在SO4 2-/MxOy型固体超强酸中可以同时引入稀土元素和分子筛进行改性，以进一步提高其性能。如同时用稀土元素和分子筛改性的SO4 2-/ZrO2-Dy2O3/HZSM-5固体超强酸催化剂，具有较大的比表面积和较强的表面酸度，表现出良好的催化反应活性，而且这各催化剂酸性中心SO4 2-不易流失，具有更高的稳定性和更久的使用寿命。
虽然固体超强酸的种类较多，但在实际生产中一般都不需要自己制备，所有类型的固体超强酸都有成型的商品提供，我们只需要根据实验选择一种较佳的催化剂，然后从市场上采购即可。如曲阜市圣泉催化应用科技有限公司、厦门鑫达康无机材料有限公司等均有成熟的固体超强酸催化剂供应。
从我们对固体超强酸的筛选实验结果来看，上述三种类型的固体超强酸都表现出了一定的生物素脱双苄的催化活性，其中经过稀土元素改性和分子筛改性的SO4 2-/MxOy型固体超强酸具有更高的催化活性。
本发明的具体实施过程是先将化合物II溶解于低分子醇中，并置于高压反应釜中。低分子醇一般是指碳原子数少于4个的低级醇，包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。这些醇都可以作为化合物II的溶剂，也可以采用两种醇或以上的混合醇，但采用混合醇并不会对反应产生有利的影响，因此在实际生产中总是采用一种醇，优选乙醇。醇的用量并无严格要求，但至少要保证能将化合物II全部溶解。但醇用量过多也会使产物浓度过低，不利于后续的分离与提纯。因此化合物II（重量）与醇（体积）的比值控制在1:2~10。优选1:4~7。
将化合物II溶解在醇中后，加入钯炭和固体超强酸混合催化剂。钯炭催化剂是一种成熟的商品，可以从市场上购得。优选炭的比表面积大于1120m2/g，钯含量大于10%的钯炭催化剂。市售的各种类型的固体超强酸催化剂都可用于本发明，但优选SO4 2-/MxOy型固体超强酸，如SO4 2-/ZrO2或SO4 2-/TiO2。更优选的是经过稀土元素或分子筛改性后的SO4 2-/MxOy型固体超强酸，如SO4 2-/ZrO2-La、SO4 2-/TiO2/ZSM-11等。
然后往高压反应釜中充入氢气，并升温。控制最终的反应压力为2.5~12.5 MPa，温度80~200°C。开动高压反应釜的搅拌器，控制搅拌速度为100~1200rpm，搅拌反应2~12小时。氢气压力高有利于加氢反应，但设备的安全隐患增大了，因此优选的反应压力为3~10MPa，更为优选的是5~8MPa。提高反应温度可以加快反应速度，过低的温度甚至可能使反应无法进行，但温度过高会产生副反应，使产品的收率下降。因此温度应控制在80~200°C，优选100~150°C，更为优选的是110~130°C。搅拌速度快有利于反应产物从催化剂表面脱附，加快反应速度，但当搅拌速度快到一定程度时，这种有利的影响几乎可以忽略不计了。因此搅拌速度控制在100~1200rpm，优选250~800rpm，更为优选的是400~600rpm。
混合催化剂的比例及用量对反应具有明显的影响。随着混合催化剂用量的增加，反应速度明显加快，收率提高，但用量提高一定程度，反应速度的加快趋势变得不明显，过多的催化剂用量也增加了生产成本，因此混合催化剂的重量为化合物II重量的2%~20%，优选5%~16%，更为优选的是8%~13%。钯炭催化剂主要用于化合物II侧链双键的加氢反应，固体超强酸主要是用于双苄生物素的脱苄，因此这两者必须有人合适的比例才能使反应顺利进行。一般控制钯炭催化剂和固体超强酸的比例在1:0.1~3，优选1:0.2~1，更优选的是1:0.4~0.7。
在上述反应条件下，化合物II在钯炭催化剂的作用下，侧链的双键发生加氢反应，使侧链饱和，生成双苄生物素。双苄生物素则在固体超强酸的催化下发生氢解脱苄反应，从而使双苄生物素脱去两个苄基，生成生物素。由于脱苄所需的酸性环境是由固体超强酸提供的，反应体系中并不含有水，因此生物素上的咪唑烷酮环并不会发生开环反应，于是在钯炭和固体超强酸混合催化剂的作用下，从化合物II经过一锅反应直接得到了最终的产品d-生物素。
反应结束后，将反应后的物料过滤，滤液中主要含有未反应的部分原料化合物II，双苄生物素以及脱去一个苄基后的单苄生物素。滤渣的主要成分是混合催化剂以及不溶于醇而沉淀出来的产品d-生物素。滤液通过分析确定成分后，可再用于下一批次的生产。
反应后滤渣中催化剂和产品的分离相当简单，因为生物素易溶于碱液，因此只要用碱液洗涤上述滤渣就可将生物素溶解于碱液中，可以通过浸洗、过滤将两者分开，此时的滤渣就是混合催化剂，它通过适当的活化处理后仍能回用于生产。此时的滤液就是d-生物素的盐溶液。所用的碱溶液并无特殊要求，常规的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氨水、碳酸铵等碱性溶液都可用于本发明。但从生产成本、操作的难易及对环境的影响角度考虑，优选碳酸钠溶液。所用的碱液浓度并无严格要求，但浓度太低需要使用的碱溶液体积大，产品含量低不利于后续的分离，且也使得生产废水的量增加了。但碱液浓度过高，则不利于生产控制。因此一般选用的碱液浓度在1%~20%，优选4%~15%，更优选的是6%~12%。
将上述生物素的盐溶液加酸调pH至3以下时，即有生物素因不溶于水而从溶液中析出。加过多的酸对生物素的收率虽然不会有影响，但也没有什么好处，而且还增加了酸用量，提高了生产成本。所以，pH调节至0~3即可，优选0.5~1.5。
本发明采用一步法催化加氢脱双苄直接得到产品d-生物素，代替了传统的加氢——脱苄/开环——关环三步生产工艺，大大简化了生产工艺，使成本降低约20%，总收率提高5%左右。同时摒弃了传统工艺中大量使用的氢溴酸和三光气，避免了传统工艺中的废弃物溴苄的产生，对环境危害很小；解决了传统工艺中设备腐蚀的严重问题，工作环境得到了极大的改善。本发明在生产过程中，溶剂及催化剂都可以循环套用，废水的排放量比传统工艺少得多，因此本发明是一种环境友好的d-生物素生产技术。
具体实施方式
接下来通过下面的实施例，对本发明作进一步的详细说明，但本发明并不仅仅局限于这些实施例。
实施例1
将30g化合物II溶解于150ml乙醇中，加入高压釜。再加入10%钯炭催化剂3.0g，SO4 2-/ZrO2-La固体超强酸催化剂1.5g，通入氢气至压力到5.0MPa，加温使温度升高到120°C，补加氢气至压力为7.5MPa，开动搅拌器，控制转速为500rpm，反应6小时。反应结束后，降温，过滤。滤液留存等下次生产时回用。滤渣用乙醇冲洗后，加入到50ml 5%的碳酸钠溶液中，充分洗涤后，过滤。滤渣经洗涤、活化处理后回用于生产。滤液用5%的硫酸调pH至1.0左右，静置结晶。过滤，滤饼洗涤后，干燥，称重得11.8g d-生物素。折算成摩尔收率约为68%，经测试产品的比旋度为+90.5°，熔点230.2~232°C，HPLC含量达99.5%。
实施例2~6
重复实施例1的步骤，固定化合物II的投料量为30g，改变其它工艺条件，得到的结果见下表1。
表1 实施例2~6结果
实施例7 溶剂及催化剂循环套用实验
重复实施例1，工艺条件与实施例1完全相同，催化脱双苄后过滤得到的滤液经分析未反应完的原料及单、双苄生物素的含量，折算成原料的量后，再补加化合物II至30g，补加乙醇至150ml。碱洗后的滤渣经活化处理后，再加入到高压反应釜中进行进行第二次实验，如此套用4次，结果见表2所示。
表2 循环套用实验结果
| 原料投加或补加量，g | 生物素产量，g | 收率，% | |
| 第一次 | 30 | 11.8 | 68.0 |
| 第二次 | 20.4 | 11.5 | 66.3 |
| 第三次 | 19.9 | 11.6 | 66.8 |
| 第四次 | 20.1 | 11.5 | 66.3 |
| 合计 | 90.4 | 46.4 | 88.7 |
从表2中可以看出，溶剂及催化剂循环使用4次后，性能并未见明显恶化，显示出本发明提供的方法具有工业化实用价值。
Claims (17)
1.一种催化脱双苄合成d-生物素的方法，所述的d-生物素的结构如式I所示：
其特征是具体步骤如下：
（a）将具有如式II所示结构的化合物II溶解于置于高压反应釜中的低分子醇中，所述化合物II为(3aS, 6aR)-六氢-2-氧代-1,3-二苄基-1H噻吩并[3,4-d]咪唑-4-烯戊酸，所述低分子醇为甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种；
（b）加入钯炭和固体超强酸混合催化剂，充入氢气并升温至80~200°C，控制高压釜的压力为2.5~12.5MPa，以100~1200 rpm的速度搅拌反应2~12小时；
（c）反应结束后，过滤，滤渣用1%~20%重量比的碱溶液洗涤；
（d）过滤，滤液调pH值至酸性，静置结晶；
（e）过滤得结晶物d-生物素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述化合物II的克数与醇的毫升数的比值为1:2~10。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述混合催化剂中钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比为1:0.1~3，所用混合催化剂的重量为所述化合物II重量的2%~20%。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征是所述的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液、氨水、碳酸铵溶液中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（d）中pH值调至0~3。
6.根据权利要求1或3所述的方法，其特征是所述的固体超强酸催化剂为SO4 2-/MxOy型、分子筛型或氟代磺酸化离子交换树脂型固体超强酸催化剂中的至少一种。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征是所述的SO4 2-/MxOy型固体超强酸催化剂为稀土元素和/或分子筛改性型催化剂。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其特征是所述的SO4 2-/MxOy型固体超强酸是SO4 2-/ZrO2、SO4 2-/TiO2、SO4 2-/Fe2O3、SO4 2-/Al2O3中的至少一种。
9.根据权利要求7所述的方法，其特征是所述的稀土元素是La、Ln、Th、Dy中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（c）得到的滤液回用于步骤（a），并且/或者，步骤（d）过滤得到的滤渣经活化后作为催化剂回用于步骤（b）。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（b）升温至100~150°C，控制高压釜的压力为3~10Mpa，搅拌速度为250~800 rpm。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（b）升温至110~130°C，控制高压釜的压力为5~8MPa，搅拌速度为400~600 rpm。
13.根据权利要求2所述的方法，其特征是所述化合物II的克数与醇的毫升数的比值为1:4~7。
14.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述混合催化剂中钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比为1:0.2~1，所用混合催化剂的重量为所述化合物II重量的5%~16%。
15.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述混合催化剂中钯炭催化剂和固体超强酸催化剂的重量比为1:0.4~0.7，所用混合催化剂的重量为所述化合物II重量的8%~13%。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（c）中滤渣用4%~15%重量比的碱溶液洗涤，步骤（d）中pH值调至0.5~1.5。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征是步骤（c）中滤渣用6%~12%重量比的碱溶液洗涤，步骤（d）中pH值调至0.8~1.2。
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