CN103772409B - 一种脱苄基合成d-生物素的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种脱苄基合成d-生物素的方法，包括：在离子液体中，化合物Ⅰ在加热条件下发生脱苄基反应，反应完成之后得到的反应液经过后处理得到所述的d-生物素；所述的离子液体为由阴离子和阳离子组成。该方法采用离子液体作为反应介质，能够有效的降低脱苄反应的活化能，降低反应的活化温度，提高反应的收率，同时反应结束后的后处理过程更加简单。

Description

一种脱苄基合成d-生物素的方法
技术领域
本发明涉及化学领域的有机合成反应，具体地说是一种全新的脱苄基反应合成d-生物素方法。
背景技术
d-生物素又称维生素H、辅酶R，结构如式（Ⅱ）所示，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。
化合物Ⅰ是合成d-生物素的重要中间体，通常由化合物Ⅰ合成d-生物素的方法是将化合物I在氢溴酸、浓硫酸或其他强酸的作用下在高温条件下进行脱苄基反应形成d-生物素。采用这种合成方法有两个很大的缺陷：1、反应在强酸性条件下进行会造成化合物I或d-生物素的C-S键断裂，形成大量的副产物；2、化合物I在脱除苄基的过程中会发生脱羰基反应，脱羰基后的中间体需要增加一步羰基环合反应来形成d-生物素。
该反应是一个脱苄基反应，脱苄基反应是一类比较典型的酸催化反应，需要的酸都是比较强的酸。常用的有氢溴酸和硫酸，往往要使用40%以上的氢溴酸及30%以上的硫酸在大于120℃的条件下才能够反应。反应同时形成溴苄或硫酸苄。要完成脱苄基反应强酸的选择很重要，一方面酸性要达到能够脱除苄基的目的，另一方面采用的酸要易于从反应体系中分离。氢溴酸是满足这两个条件最佳的选择，但氢溴酸的腐蚀性又使得在工业生产中的设备材质很难选择。
采用氢溴酸进行脱苄基反应时，不仅容易造成化合物I或d-生物素的C-S键断裂，形成大量的副产物而且形成的副产物-溴苄具有强烈的催泪性，工作环境极其恶劣，且形成的溴苄活性较高，会和形成的d-生物素形成副产物，降低最终产品的摩尔收率。
发明内容
本发明提供了一种脱苄基合成d-生物素的方法，该方法副反应较少，反应产率高，并能有效地降低对设备的腐蚀。
一种脱苄基合成d-生物素的方法，包括：在离子液体中，化合物Ⅰ在加热条件下发生脱苄基反应，反应完成之后得到的反应液经过后处理得到所述的d-生物素；
其中，化合物Ⅰ的结构如下：
离子液体是酸与碱形成的盐，在常温下其酸碱强度相当于弱酸、弱碱，无法起到脱除苄基所需要的酸强度，但由于离子液体作为一种盐，具有强的离子强度、高的极性，并且其阴离子能够与脱除的苄基阳离子发生结合，能够有效的降低脱苄反应的活化能，降低反应的活化温度。与常用的氢溴酸、硫酸相比，能够大幅度的降低反应温度，并能有效地抑制C-S键的断裂。离子液体在促进脱苄基反应的作用可以明显的体现出来。由于碱性基团的存在，会降低体系的腐蚀性，所以当采用离子液体进行反应时反应设备的选材会相当容易，其腐蚀性可以当作一般弱酸、弱碱对待。
作为优选，所述离子液体的阳离子为季铵盐离子、季鏻盐离子、咪唑盐离子、吡啶盐离子和吡咯盐离子中的一种或二种以上的组合。
作为优选，所述离子液体的阴离子为F-、Br-、I-、硫酸根离子、三氟甲磺酸根离子、高氯酸根离子中的一种或二种以上的组合。这些阴离子能够与苄基更好的结合，形成稳定的化合物，从而达到提高产物收率的目的。其中，优选的阴离子不包括Cl-和HSO4-，当阴离子为这两种离子时，反应效果较差。
作为进一步的优选，所述的离子液体为溴化1-丁基-3-甲基咪唑、溴化1-乙基-3-甲基咪唑、溴化1-丙基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸盐、二正丁基硫酸铵、溴化N-丁基吡啶或N-乙基吡啶硫酸盐。这些离子液体的极性合适，采用这些离子液体来进行反应的时候，反应温度低，副反应少，收率都在85%以上。
作为优选，所述的离子液体与化合物I重量比例为100：1～1：10，作为进一步的优选，所述的离子液体与化合物的重量比例为4～6：1，该用量的离子液体能很好地促进反应的发生，并且有效地降低成本。
作为优选，所述的脱苄基反应的温度为25～150℃；通过采用离子液体作为反应介质，可以降低反应的温度。作为进一步的优选，所述的脱苄基反应的温度为85～95℃。
作为优选，所述的后处理包括：向反应完成之后得到的反应体系中加水析出固体，过滤固体重结晶后得到所述的d-生物素；
过滤得到的滤液补充所述离子液体的阴离子，再脱水后进行套用。通过对滤液进行处理后，补充与苄基结合后损失的阴离子，能够使得到的离子液体的活性保持在较高的水平，提高套用的次数，降低制备成本。
作为进一步的优选，所述的重结晶的溶剂为水。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
（1）采用离子液体作为反应介质，是一种全新的合成工艺，提高了反应的活性，减少了副反应，提高了反应的收率，降低了能耗；
（2）同氢溴酸相比，采用离子液体作为反应介质，后处理更加简单，得到的离子液体经过简单的处理即可重复使用。
具体实施方式
实施例1
在一1000ml带有温度计、搅拌桨、回流冷凝器的三口烧瓶中投入化合物I50.0g（97.2%，0.1145mol），溴化1-丁基-3-甲基咪唑300.0g。三口烧瓶外壁用电加热套加热，当内温达到95℃，控制内温95±2℃，保温反应，反应过程中采用HPLC检测化合物I的残留量，当化合物Ⅰ的残留量小于1%，反应结束，停止加热，整个反应时间5小时左右。
反应完毕，降低温度到30℃左右，反应瓶中加入水300ml，搅拌10分钟。将料液过滤，滤饼为d-生物素粗品，滤液为离子液体。
将滤液（离子液体）转移入1000ml带有温度计、搅拌浆、回收冷凝器的三口烧瓶中，逐步加入氢溴酸（50%）37g。加入完毕，常压回收废水，控制回收温度小于105℃。回收完毕，瓶内剩余的离子液体可以直接使用，蒸馏出的废水转移入分液漏斗中进行分层，下层为高含量溴苄（可以出售），上层为工艺水，作为下批反应完毕的补加水使用。
将滤饼转移入5000ml带温度计、搅拌桨、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入去离子水3500ml、活性炭1.5g，三口瓶外壁用电热套加热，当有回流开始计时（温度大约98-100℃）。回流30分钟后，趁热过滤。滤液自然冷却到室温后放置入5-10℃冰箱内冷冻结晶，冷冻结晶时间为8小时左右。结晶完毕，过滤，滤饼放置90℃烘箱内烘干8小时，得到生物素成品26.4g，外标法检测含量99.1%，计算摩尔收率93.5%。
反应过程中的检测条件为：
色谱柱：C18柱
流动相：乙腈：水：三氟乙酸=400ml：1200ml：0.5ml
检测波长：215nm
色谱柱温：30℃
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
实施例2
在一1000ml带有温度计、搅拌浆、回流冷凝器的三口烧瓶中投入化合物I50.0g（97.2%，0.1145mol），投入溴化N-丁基吡啶250.0g。三口烧瓶外壁用电加热套加热，当内温达到95℃，控制内温85±2℃，保温反应，反应过程中采用HPLC检测化合物I的残留量，当化合物Ⅰ的残留量小于1%，反应结束，停止加热，整个反应时间8小时左右。
反应完毕，降低温度到30℃左右，反应瓶中加入水300ml，搅拌10分钟。将料液过滤，滤饼为d-生物素粗品，滤液为离子液体。
将滤液（离子液体）转移入1000ml带有温度计、搅拌浆、回收冷凝器的三口烧瓶中，逐步加入氢溴酸（50%）40.0g。加入完毕，常压回收废水，控制回收温度小于105℃。回收完毕，瓶内剩余的离子液体可以直接使用，蒸馏出的废水转移入分液漏斗中进行分层，下层为高含量溴苄（可以出售），上层为工艺水，作为下批反应完毕的补加水使用。
将滤饼转移入5000ml带温度计、搅拌桨、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入去离子水3500ml、活性炭1.5g，三口瓶外壁用电热套加热，当有回流开始计时（温度大约98-100℃）。回流30分钟后，趁热过滤。滤液自然冷却到室温后放置入5-10℃冰箱内冷冻结晶，冷冻结晶时间为8小时左右。结晶完毕，过滤，滤饼放置90℃烘箱内烘干8小时，得到生物素成品24.6g，外标法检测含量99.3%，计算摩尔收率87.3%。
实施例3～8
实施例3～8的操作方法与实施例1基本相同，不同之处列于表1。
实施例3～8的反应完成之后，得到的滤液中加入各离子液体中阴离子形成的酸进行活化套用，例如实施例3直接加入三氟甲磺酸，实施例6直接加入硫酸。

Claims (8)

1.一种脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，包括：在离子液体中，化合物Ⅰ在加热条件下发生脱苄基反应，反应完成之后得到的反应液经过后处理得到所述的d-生物素；
其中，化合物Ⅰ的结构如下：
所述离子液体的阳离子为季铵盐离子、季鏻盐离子、咪唑盐离子和吡啶盐离子中的一种或二种以上的组合；
所述离子液体的阴离子为F-、Br-、I-、硫酸根离子、三氟甲磺酸根离子中的一种或二种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的离子液体为溴化1-丁基-3-甲基咪唑、溴化1-乙基-3-甲基咪唑、溴化1-丙基-3-甲基咪唑、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸盐、1-丁基-3-甲基咪唑硫酸盐、二正丁基硫酸铵、溴化N-丁基吡啶或N-乙基吡啶硫酸盐。
3.根据权利要求1所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的离子液体与化合物I重量比例为100：1～1：10。
4.根据权利要求3所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的离子液体与化合物I的重量比例4～6：1。
5.根据权利要求1所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的脱苄基反应的温度为25～150℃。
6.根据权利要求5所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的脱苄基反应的温度85～95℃。
7.根据权利要求1所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的后处理包括：向反应完成之后得到的反应体系中加水析出固体，过滤固体重结晶后得到所述的d-生物素；
过滤得到的滤液补充所述离子液体的阴离子，再脱水后进行套用。
8.根据权利要求7所述的脱苄基合成d-生物素的方法，其特征在于，所述的重结晶的溶剂为水。
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