CN104926828B - 一种由双苄生物素制备d-生物素的方法 - Google Patents

一种由双苄生物素制备d-生物素的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由双苄生物素制备d‑生物素的方法，其包括如下步骤：a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；b)在40～70℃下反应，反应结束，进行后处理，得到d‑生物素。本发明通过采用在温和条件下使用锌粉/无机酸体系脱去苄基制备d‑生物素，不仅具有操作简单、易于工业化的优点，而且所得d‑生物素的纯度大于99.5%，摩尔收率大于90%，相对于现有技术，具有显著性进步。

Description

一种由双苄生物素制备d-生物素的方法
技术领域
本发明涉及一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
d-生物素又名维生素H或辅酶R，是1935年从蛋黄中分离得到的一种可溶性维生素。它作为各种羧化酶的辅酶，对细胞可逆性羟基的生成和二氧化碳的传递起重要作用。化学名称为d-顺式-四氢-氧噻并(3，4)咪唑啉-4-戊酸，结构式如下所示：
迄今为止，已开发出多条合成d-生物素的路线，但是目前公认的最具工业化应用价值的仍是Hoffmann-La Roche公司于1949年在美国专利US2489238中公开的如下路线：
该路线是以富马酸III为起始原料，经溴加成，苄胺取代并用光气关环，得到咪唑烷酮顺二甲酸IV，又称为环酸；然后用醋酐脱水得到环酐V，再经还原得到内酯VI，用硫代乙酸钾处理生成外消旋硫内酯VII，然后通过格氏反应生成具有带3个碳原子的侧链的中间体VIII，催化加氢使侧链上的双氢饱和，并用氢溴酸处理形成硫鎓盐中间体X，然后经光学拆分得到具有所需旋光度的手性硫鎓盐中间体XI，利用锍正离子的吸电性在其邻位碳原子上导入丙二酸酯残基而得到生物素前体XII。最后用氢溴酸进行酸性水解，脱去两个苄基，同时使丙二酸酯水解生成二酸并脱去一个羧基制得旋光纯的d-生物素。该路线存在的明显缺点是氢溴酸脱苄效率较低，一般只能得到30～40%的产物，另有30%左右的单苄生物素，还有25%以上的开环产物，即(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸Ⅱ（下称“化合物Ⅱ”）：
中国专利CN1374312公开了如下一种双苄生物素的脱苄新方法：
该方法是将双苄生物素在氢溴酸中进行脱苄并开环，然后在碱性溶液中用双光气或三光气进行关环得到d-生物素。这种方法增加了生物素的合成步骤，而且用到双光气或三光气进行关环，对环境存在一定的危害，同时在脱苄过程中反复使用酸碱中和，产生大量的含高盐度的废水，大大增加了废水的处理难度。
高等学校化学学报，23(6)，1060-1064，2002年报道了如下路线：
该路线用固体H3PO4/PhOH系统于150℃反应5h，获得d-生物素，收率83%。
DE19962661报道了如下路线：
该路线是以1,3,5-均三甲苯为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素苄基方法，100℃反应2.5h，后处理后得到纯度96.8%生物素，收率93.9%。该路线所得产物的纯度不高。
Synthetic Communications，33(15)，2593-2598，2003报道用碘/醋酸/磷酸体系脱去双苄生物素苄基方法，收率85%。该方法投料量小，需柱层析纯化。
CN1251106报道以水作为溶剂，浓硫酸脱去双苄生物素的苄基，115℃反应3h，收率86%。该方法收率较低。
Chemistry-A European Journal，10(23)，6102-6110，2004报道了如下路线：
该路线是以1,3,5-均三甲苯为溶剂，甲磺酸脱去双苄生物素苄基方法，该方法收率较低，只有74%。
综上所述，现有文献报道的双苄生物素脱苄制备d-生物素的方法普遍存在步骤繁琐、收率及纯度不高、条件苛刻不易实现工业化等缺点。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，实现以简单操作、高收率得到高纯度d-生物素的目的，满足d-生物素的工业化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，包括如下步骤：
a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；
b)在40～70℃下反应，反应结束，进行后处理，得到d-生物素。
作为优选方案，步骤a)中所述的无机酸选自硫酸、磷酸或硝酸。
作为优选方案，步骤b)中所述的后处理包括如下操作：过滤除去锌粉，然后加入甲苯，用无机碱水溶液调节pH为10～12，分层，收集水层；再用无机酸调节水层的pH为6～7，用活性炭脱色过滤；最后用无机酸调节滤液的pH为0.5～1.5，在0～10℃下搅拌使析晶。
作为进一步优选方案，所述的无机碱选用氢氧化钠或碳酸钠。
作为进一步优选方案，所述的无机酸选用盐酸或硫酸。
与现有技术相比，本发明通过采用在温和条件下使用锌粉/无机酸体系脱去苄基制备d-生物素，不仅具有操作简单、易于工业化的优点，而且所得d-生物素的纯度大于99.5%，摩尔收率大于90%，相对于现有技术，具有显著性进步。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明。实施例中所述的双苄生物素可按照高等学校化学学报，23(6)，1060-1064,2002年报道方法的制备得到。
实施例1
在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253.5g双苄生物素（纯度98%，0.6mol），300mL水，60wt%硫酸800g，锌粉117.8g(1.8mol)，升温至70℃，保温反应约4小时，TLC(甲苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5，为体积比)监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的氢氧化钠水溶液调节pH=12，分层，水层用10wt%的盐酸水溶液中和至pH=6.5，加入10g活性炭脱色，过滤；过滤得到的水层用盐酸调节pH至1.0，在0～5℃搅拌使析晶，8小时后过滤，收集晶体，得到131.9g d-生物素(纯度99.6%，摩尔收率90%)，熔点230.8～231.2℃，比旋度90.2°(C=2.0，0.1NNaOH)。
实施例2
在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253.5g双苄生物素（纯度98%，0.6mol），300mL水，68wt%硝酸800g，锌粉117.8g(1.8mol)，升温至40℃，保温反应约6小时，TLC(甲苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5，为体积比)监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用10wt%的碳酸钠水溶液调节pH=12，分层，水层用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6.5，加入10g活性炭脱色，过滤；过滤得到的水层用盐酸调节pH至1.0，在5～8℃搅拌使析晶，6小时后过滤，收集晶体，得到133.4g d-生物素(纯度99.5%，摩尔收率91%)。
实施例3
在2L带有回流冷凝装置四口瓶中，投入253.5g双苄生物素（纯度98%，0.6mol），300mL水，80wt%磷酸800g，157.1g(2.4mol)，升温至60℃，保温反应约5小时，TLC(甲苯：甲醇：冰醋酸=80:15:5，为体积比)监测原料消失完全；加入甲苯500mL，用饱和碳酸钠水溶液调节pH=10，分层，水层用10wt%的硫酸水溶液中和至pH=6.5，加入10g活性炭脱色，过滤；过滤得到的水层用盐酸调节pH至1.0，在1～3℃搅拌使析晶，4小时后过滤，收集晶体，得到133.8g d-生物素(纯度99.6%，摩尔收率91.3%)。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种由双苄生物素制备d-生物素的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a)向双苄生物素的水溶液中加入无机酸和锌粉；
b)在40～70℃下反应，反应结束，进行后处理，得到d-生物素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)中所述的无机酸选自硫酸、磷酸或硝酸。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)中所述的后处理包括如下操作：过滤除去锌粉，然后加入甲苯，用无机碱水溶液调节pH为10～12，分层，收集水层；再用无机酸调节水层的pH为6～7，用活性炭脱色过滤；最后用无机酸调节滤液的pH为0.5～1.5，在0～10℃下搅拌使析晶。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述的无机碱选用氢氧化钠或碳酸钠。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤b)中所述的无机酸选用盐酸或硫酸。
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