CN1358725A

CN1358725A - (3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制备方法

Info

Publication number: CN1358725A
Application number: CN 01142644
Authority: CN
Inventors: 陈芬儿; 彭晓华; 孙光福
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2001-12-13
Filing date: 2001-12-13
Publication date: 2002-07-17
Anticipated expiration: 2021-12-13
Also published as: CN1137124C

Abstract

本发明提供一种(3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮的制备新方法。现有制备方法存在硫化反应条件苛刻,收率低,产品纯度差等不足之处。本发明将(3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－呋喃并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮与黄原酸盐进行硫代反应即得(3aS,6aR)－1.3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4－d]咪唑－2,4－(1H)－二酮,收率可达93%。本发明反应条件温和,产品纯度佳,易于工业化生产。

Description

(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4h-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)- 二酮的制备方法

技术领域

本发明属有机化学领域，是(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(硫酮，I)的制备新方法。

背景技术

(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-噻塞吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(I)是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H)的关键中间体。由(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮与硫代乙酸钾在N，N-二甲基甲酰胺中于150℃进行硫代，是瑞士Roche公司自1949年在全合成d-生物素工艺中一直沿用至今制备硫酮(I)的方法(Uskokovc MR，Encyclo.Chem.Technol，1984，41～49，Gerecke M et al，Helν.Chim.Acta，1970，53，991)。但所用硫代试剂硫代乙酸钾制备困难，反应条件苛刻，且在高温下不稳定以致严重影响(I)的质量。此后，国内外相继公布了许多硫代试剂作为硫代乙酸钾的替代物以制备硫酮(I)。如C₂H₅OCSSK/NaSH(陈芬儿等et al，药学学报，1999，34，822)，NaSH/CS₂(日本专利50-14692)RCSNH₂/DBU(RNHCSSM)(DE，605968)，H₂S/NaSH(Kogure K et al.Agr，Biol.Chem，1976，40，1657)等。但这些硫代方法存在着硫代反应不完全或操作繁复或收率低或产品光学纯度差或成本高等弊端。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术不足而提供一种高收率，高纯度的(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋哺并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)二酮制备新方法。

本发明以黄原酸盐(A)为硫代试剂使(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮在有机溶剂进行硫化反应。反应完毕后，加入5％盐酸处理，用甲苯提取，回收甲苯后，析出固体。用乙酸乙酯精制即得硫酮(I)，收率90％，光学纯度在98.5％以上。

化学反应式

本发明所用的硫代试剂为黄原酸盐A，在化合物A中，R代表C₁～C₁₂烷基，环已基；M代表钾或钠，如甲硫基黄原酸钾，十二烷硫基黄原酸钾。

本发明的反应物(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮与硫代试剂摩尔比是1∶1～5。

在本发明所用的有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺或者是下述中的任何一种：N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、环丁砜、二甲基亚砜均可取得良好效果，更好的溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。

本发明的反应温度在100～140℃。

本发明更好的反应条件是：

硫代试剂是乙硫基黄原酸钾，其使制得的产品纯度特别高。

反应物与硫代试剂的摩尔比是1∶1～2，反应效果好，成本降低。

有机溶剂是N，N-二甲基乙酰胺，该溶剂效果好，且价格偏低，来源广泛。

反应温度在120～125℃是最佳范围。

本发明的优点在于黄原酸盐价廉易得，反应条件温和，操作简便，成本低，产品纯度高，便于产业化制备。

实施例：

实例1将(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黄原酸钾(21.1g，0.12mol)和N，N-二甲基乙酰胺(270mL)置干燥反应瓶中，于125℃搅拌5h。反应毕，冷却至室温，加入5％盐酸(250mL)搅拌10min，用甲苯(70mL×4)提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，析出固体。用乙酸乙酯重结晶，活性炭脱色，得白色结晶性粉末I(30.5g，90％)，mp124～126℃，[α]_D ²²＝+90.5(c，1.0，CHCl₃)。

IR(KBr)：ν＝1705，1690，1420，1225cm^-1.

¹H NMR(CDCl₃)：δ＝3.82(d，1H，J＝7.80Hz，C_3a-H)，3.38(dd，1H，J＝5.46，12.45H2，C_6a-H)，3.92(dd，1H，J＝2.2，12.45H₂，C₆β-H)，4.14(m，1H，C_6a-H)，4.36，4.37，4.69，5.04(dddd，4H，J＝14.8，15.4H2，2×CH₂C₆H₅)，7.27～7.39(m，10H，2×ArH).

EI-MS：(m/z％)＝339(M⁺+1，3.1)，310(20)，277(4.6)，264(66)，91(100).

实例2将(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黄原酸钠(28.8g，0.18mol)和N-二甲基乙酰胺置干燥反应瓶中，于120℃搅拌6.5h。反应毕，冷却至室温，加入5％盐酸(270mL)搅拌10min，用甲苯(70mL×3)提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，析出固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末I(29.5g，88％)，mp123～125℃，[α]_D ²³＝+90.3(c，1.0，CHCl₃)。IR，¹H NMR，和MS与实例1一致。

实例3将(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、甲硫基黄原酸钾(43.5g，0.25mol)和N-二甲基吡咯烷酮(300mL)置干燥反应瓶中，于110℃搅拌反应7h。反应毕，冷却至室温，加入5％盐酸(320mL)搅拌15min，用甲苯(70mL×3)提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，析出固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末I，mp124～127℃，[α]_D ²³＝+90.4(c，1.0，CHCl₃)。IR，¹H NMR和MS与实例1一致。

实例4将(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮(32.2g，0.10mol)、乙硫基黄原酸钾(70.4g，0.4mol)和环丁砜(350mL)或二甲基亚砜置干燥反应瓶中，于140℃搅拌反应4h。反应毕，冷却至室温，加入5％盐酸(200mL)搅拌15min，用甲苯(75mL×4)提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后，析出固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色结晶性粉末I，mp125～127℃，[α]_D ²³＝+90.5(c，1.0，CHCl₃)。IR，¹H NMR和MS与实例1一致。

发明不限于上述实例。

Claims

1、一种制备(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮的制备方法，

其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮与硫代试剂在有机溶剂中进行硫代反应即可。

2、如权利1所述的方法，其特征在于硫代试剂为黄原酸盐A式中R＝C₁～C₁₂烷基或环已基；M为K或Na。

3、如权利1所述的方法，其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮与硫代试剂的摩尔比为1∶1～5。

4、如权利1所述的方法，其特征在于有机溶剂为酰胺类或吡咯烷酮类或砜类或亚砜类。

5、如权利1所述的方法，其特征在于反应温度是100～140℃。

6、如权利2所述的方法，其特征在于硫代试剂为乙硫基黄原酸盐。

7、如权利3所述的方法，其特征在于(3aS，6aR)-1.3-二苄基-四氢-4H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-(1H)-二酮与硫代试剂的摩尔比为1∶1～2。

8、如权利4所述的方法，其特征在于有机溶剂为N，N-二甲基乙酰胺。

9、如权利5所述的方法，其特征在于反应温度是120～125℃。