JP4467884B2 - 20(s)−カンプトテシンの精製方法 - Google Patents
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Description
20(S)-CPTは、粗原料物質として、中国植物のカレンボク(ニッサ科)(Camptotheca acuminata (Nyssaceae))(ウォール (Wall M. )ら、 J. Am. Chem. Soc. 88: 3888〜3890頁、1966年)又はインド植物のクサミズキ(Nothapodytes foetida)(ニムモニアーナ (nimmoniana)) (一般的にマピーフェティダマース(Mappie foetida Miers)として公知である) (ゴビンダチャリ(Govindachari, T.R.)ら、 Phytochemistry 11: 3529〜3531頁, 1972年)から得ることができる。
慣習的に、粗原料物質は、錯体クロマトグラフ法によるか又はカンプトテシンの水性層への転化及び水不溶性溶媒での抽出による不純物除去により精製されている (例として WO 94/19353を参照されたい)。しかしながら、これらの方法は、20-ビニル-CPTの混入を効率的に処理し得るものではない。
従って、本発明は20(S)-カンプトテシンの精製方法に関するものであり、以下の工程を含むことを特徴とする;
(a)水性塩基を20(S)-カンプトテシン含有出発物質と混合し、それにより20(S)-カンプトテシンのラクトン環をカルボン酸塩に転化する工程、
(b)得られた混合物を遷移金属触媒の存在下において水素化する工程、
(c)水性層を酸性化し、それによりカンプトテシンの結晶を生成する工程、
(d)極性非プロトン性溶媒を添加する工程、及び
(e)カンプトテシンの結晶を分離する工程。
(a)水性塩基を20(S)-カンプトテシン含有出発物質と混合し、一般式(II)の化合物を生成する工程、
(b)得られた混合物を遷移金属触媒の存在下において水素化する工程、
(c)水性層を酸性化し、それによりカンプトテシン結晶物を形成させる工程、
(d)極性非プロトン性溶媒を添加する工程、及び
(e)カンプトテシン結晶を分離する工程。
本明細書において「カンプトテシン含有出発物質」とは、20(S)-CPTを含有する不純物質、粗原料カンプトテシン、カンプトテシン含有植物抽出物、合成カンプトテシン、国際特許出願WO 92/05785の実施例に記載されたカンプトテシン誘導体又はカンプトテシンを含有する反応生成物を表す。
金属ヒドロキシドを希釈水溶液の態様で使用するのが好ましく、好ましくは1〜25%、特に好ましくは3〜10%水溶液の態様である。一般的に、十分な金属ヒドロキシドを使用して溶液中に完全にカンプトテシン誘導体を作り、出発物質1モル当たり、好ましくは1〜20モル、より好ましくは5〜15モル、特に好ましくは7.5〜12.5モルの金属ヒドロキシドを使用する。
遷移金属触媒の量を選択し、ビニルCPT誘導体の全体的な水素化を確実にする。好ましくは、出発物質1質量部を基準として0.01〜0.50質量部、好ましくは0.02〜0.10質量部の遷移金属触媒(担体物質を含む)を使用する。
水素圧は、それ自体臨界的ではなく、水素化は標準圧力又は僅かな高圧、好ましくは0.9〜5.0バール、最も好ましくは約1バールで行うのがよい。
これらの条件において、一般的には、水素化を1〜20時間、好ましくは4〜15時間、特に好ましくは6〜10時間で完了する。
特に好ましい態様としては、出発物質1質量部を基準として2〜20質量部、好ましくは4〜9質量部、特に好ましくは6〜8質量部の濃塩酸を用いて酸性化を行う。
上記の条件下において、一般的に、CPTを形成するラクトン化(lactonisation)を10〜180分、好ましくは15〜60時間、より好ましくは約30分以内に完了する。
概して、使用する出発物質1質量部を基準として10〜100質量部、好ましくは20〜80質量部、特に好ましくは30〜50質量部の極性非プロトン溶媒を使用する。
このようにして得られたCPT 結晶を、工程(e)において、液層から容易に分離し、好ましくはデカンテーション、遠心分離、スピン、スクイーズアウト又はろ過により、特に好ましくはろ過により分離する。
一般的に、このようにして得られたCPT結晶をアルコール、好ましくはメタノール、エタノール又はイソプロパノール、特に好ましくはメタノールで洗い、乾燥する。
以下の実施例は、例として行ったカンプトテシンの精製方法をいくつか示している。それらは単に可能な方法を例示することを意図したものであり、いかなる場合も本発明の内容を制限するものではない。
その後、反応混合物をろ過し、50〜60℃において80mlの濃塩酸と混ぜ、pH4.0〜4.5に調整した。
生成した懸濁液をDMF400mlと混合し、90〜100℃で2.5時間攪拌した。得られた懸濁液をゆっくりと周囲温度まで冷し、ろ過した。得られたCPTの結晶をメタノール100mlで洗い、真空下、55℃で乾燥した。
20(S)-カンプトテシン9.85g (収率94.2%)が得られ、ここで、20-ビニル-CPTは0.05 %より少なく、9-メトキシCPTは0.11 %より少なかった。
その後、反応混合物をろ過し、50〜60℃において10%硫酸300mlと混ぜ、pH4.0〜4.5に調整した。
20(S)-カンプトテシン9.67g(収率92.6%)が得られ、ここで9-メトキシCPTは0.09%含まれ、20-ビニル-CPTの含有量は検出限界より低かった。
Claims (8)
- 以下の工程を含むことを特徴とする20(S)-カンプトテシン の精製方法;
(a)水性塩基と、
式中R 1 がエチル基である一般式(I)の20(S)-カンプトテシンと式中R 1 がビニル基である一般式(I)の20-ビニル-カンプトテシンとを含有する出発物質を混合し、それにより前記カンプトテシンのラクトン環を開環してカルボン酸塩に転化する工程、
(b) 得られた混合物を、白金、白金酸化物、ニッケル又はパラジウムを担持する活性炭から選択される遷移金属触媒の存在下において、温度10℃〜40℃、圧力0.9〜5.0バールで水素化して得られたカルボン酸塩のビニル基をエチル基に変化させる工程、
(c) 水性層を酸性化し、それによりラクトン環への閉環を行いカンプトテシンの結晶を生成する工程、
(d) 少なくとも一つの極性非プロトン性溶媒を添加する工程、及び
(e) カンプトテシンの結晶を分離する工程。
- 出発物質が、天然の植物製品であることを特徴とする、請求項1記載の20(S)-カンプトテシン精製方法。
- 工程(a)における塩基が、水酸化ナトリウムであることを特徴とする、請求項1又は2に記載の20(S)-カンプトテシンの精製方法。
- 工程(b)において得られた水性層を、 HCl、HBr、HI、HNO3、 H3PO4、H2SO4、 酢酸及びトリフルオロ酢酸又はそれら酸の混合物から選択される酸により、温度30℃〜80 ℃で処理することを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の20(S)-カンプトテシンの精製方法。
- 極性非プロトン性溶媒が、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA)、 N-メチルピロリドン(NMP)、N,N-ジメチルエチレン尿素(DMEU) 及びN,N-ジメチルプロピレン尿素(DMPU) 又はこれら溶媒の混合物から選択されることを特徴とする、請求項5に記載の20(S)-カンプトテシンの精製方法。
- 工程(d)における20(S)-カンプトテシンの結晶がろ過により分離されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の20(S)-カンプトテシンの精製方法。
- 式中R1 がビニル基である一般式(I)の20-ビニル-カンプトテシンから、式中R1 がエチル基である20(S)-カンプトテシンを製造する方法であり、以下の工程を含むことを特徴とする方法;
(a)水性塩基と20-ビニル-カンプトテシン含有出発物質を混合し、一般式(II)の化合物を生成する工程、
(b)得られた混合物を、白金、白金酸化物、ニッケル又はパラジウムを担持する活性炭から選択される遷移金属触媒の存在下において、温度10℃〜40℃、圧力0.9〜5.0バールで水素化して一般式(II)の化合物のビニル基をエチル基に変化させる工程、
(c)水性層を酸性化し、ラクトン環への閉環を行い、カンプトテシンの結晶を形成する工程、
(d)少なくとも一つの極性非プロトン性溶媒を添加する工程、及び
(e)カンプトテシンの結晶を分離する工程。
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