SK10192003A3 - Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu a spôsob jeho výroby - Google Patents
Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu a spôsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- SK10192003A3 SK10192003A3 SK1019-2003A SK10192003A SK10192003A3 SK 10192003 A3 SK10192003 A3 SK 10192003A3 SK 10192003 A SK10192003 A SK 10192003A SK 10192003 A3 SK10192003 A3 SK 10192003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- vinyl
- crystals
- formula
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 55
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CC1 ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 3
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical class [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu čistenia 20(S)-kamptotecínu, ktorý je znečistený derivátom vinyl-kamptotecínu.
Doterajší stav techniky
20(S)-Kamptotecín (20(S)-CPT) je prírodný alkaloid všeobecného vzorca I
v ktorom R1 znamená etylovú skupinu.
20(S)-CPT a jeho deriváty majú ako inhibítory topoizomerázy I inhibičný účinok na nádory (napríklad Giovanelle, B.C. a ďalší, Cancer Research, 51: 3023055, 1991, európska patentová prihláška EP 0 074 256, EP 0 088 642, US patentová prihláška US 4,473,692, US 4,545,880, US 4,604,463 a medzinárodná patentová prihláška WO 92/05785).
20(S)-CPT je možné získať ako surový produkt okrem iného z čínskeho stromu Camptotheca acuminata (Nyssaceae) (Wall M. a ďalší, J. Am. Chem. Soc. 88: 3888-3890, 1966) alebo z indického stromu Nothapodytes foetida (nimmoniana) (skoršie označenie: Mappie foetida Miers) (Govindachari, T.R. a ďalší, Phytochemistry 11: 3529-3531,1972).
Tieto surové produkty, najmä produkt získaný z Nothapodytes foetida, obsahujú 20(S)-CPT znečistený CPT-derivátom vzorca I, v ktorom R1 znamená vinylovú skupinu (20-vinyl-CPT).
Bežne sa surové produkty čistia nákladnými chromatografickými metódami alebo uvedením kamptotecínu do vodnej fázy a odstránením znečistenia extrakciou
-2s rozpúšťadlami nerozpustnými vo vode (napríklad WO 94/19353). Znečistenie spôsobené 20-vinyl-CPT nie je ale možné týmito metódami efektívne odstrániť.
Úlohou predloženého vynálezu je preto pripraviť spôsob, ktorý umožňuje vyčistenie východiskového produktu 20(S)-CPT bez použitia nákladných chromatografických metód.
Podstata vynálezu
Prekvapujúco bolo nájdené, že je možné takmer úplne odstrániť z 20(S)-CPT znečistenie spôsobené 20-vinyl-CPT tým, že sa východiskový materiál najskôr spracuje vodnou bázou, hydrogenizuje sa a následne sa okyslí a izoluje sa produkt.
Podstatou vynálezu je preto spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu, ktorý zahŕňa nasledujúce kroky:
(a) zmiešanie vodnej bázy a východiskového materiálu obsahujúceho 20(S)kamptotecín, pričom sa premení laktónový kruh 20(S)-kamptotecínu na karboxylovú soľ;
(b) hydrogenizáciu získanej zmesi v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu;
(c) okyslenie vodnej fázy za súčasnej tvorby kryštálov kamptotecínu;
(d) prídavok polárneho aprotického rozpúšťadla; a (e) oddelenie kryštálov kamptotecínu.
Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby 20(S)-kamptotecínu vzorca I, v ktorom znamená R1 etylovú skupinu, z 20-vinyl-kamptotecínu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R1 vinylovú skupinu, ktorý obsahuje nasledujúce kroky:
(a) zmiešanie vodnej bázy a východiskového materiálu obsahujúceho 20vinyl-kamptotecín za súčasnej tvorby zlúčeniny všeobecného vzorca II
-3v ktorom znamená:
R1 vinylovú skupinu; a Met znamená kov;
(b) hydrogenizáciu získanej zmesi v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu;
(c) okyslenie vodnej fázy za súčasnej tvorby kryštálov kamptotecínu;
(d) prídavok minimálne jedného polárneho aprotického rozpúšťadla; a (e) oddelenie kryštálov kamptotecínu.
Pojem „východiskový materiál obsahujúci kamptotecín“ ako je vyššie a následne použitý zahŕňa znečistený materiál obsahujúci 20(S)-CPT, surový kamptotecín, rastlinné extrakty obsahujúce kamptotecín, syntetický kamptotecín, deriváty kamptotecínu ako sú napríklad opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 92/05785, alebo reakčné produkty obsahujúce kamptotecín.
Výhodnejšie je východiskovým produktom prírodný surový produkt, ktorý bol získaný najmä z Nothapodytes foetida. Spravidla je to zmes obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej znamená R.1 etylovú skupinu, a zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorej znamená R1 vinylovú skupinu. Obsahuje spravidla od 0,9 do 1,5 % hmotn., výhodnejšie od 1,0 do 1,4 % hmotn. vinylovej zlúčeniny. Okrem tohto môže východiskový materiál obsahovať ešte iné deriváty kamptotecínu ako sú napríklad 9-metoxy-CPT, 10-metoxy-CPT, 11-metoxy-CPT, 10-hydroxy-CPT a 11-hydroxy-CPT. Východiskový materiál obsahuje spravidla až do 1 % hmotn. jedného alebo viacerých ďalších CPT-derivátov, najmä od 0,2 do 0,8 % hmotn. 9-metoxy-CPT.
Pojem „vodná báza“ ako je vyššie a následne použitý v kroku (a) spôsobu čistenia podľa vynálezu, sa týka bázy, ktorá vo vodnom médiu, výhodnejšie v čistej vode, vytvára dostatočné množstvo hydroxidových iónov na úplnú premenu laktónových skupín derivátov kamptotecínu obsiahnutých vo východiskovom materiáli na príslušné hydroxykarboxyláty. Výhodné sú hydroxidy kovov, najmä hydroxidy alkalických kovov a hydroxidy kovov alkalických zemín ako je hydroxid lítny, hydroxid sodný, hydroxid draselný alebo hydroxid vápenatý. Najvýhodnejší je hydroxid sodný.
-4Hydroxid kovu sa výhodne použije vo forme zriedeného vodného roztoku, výhodnejšie vo forme roztoku s koncentráciou od 1 do 25 % hmotn., výhodnejšie od 3 do 10 % hmotn. vodného roztoku. Spravidla sa použije také množstvo hydroxidu kovu, aby deriváty kamptotecínu prešli úplne do roztoku; výhodnejšie sa použije od 1 do 20 mol, zvlášť výhodnejšie od 5 do 15 mol, najvýhodnejšie od 7,5 do 12,5 mol hydroxidu kovu vztiahnuté na 1 mol východiskového materiálu.
K získanej zmesi sa v kroku (b) pridá katalyzátor prechodového kovu, výhodnejšie heterogénny katalyzátor prechodového kovu, najmä platina, oxidy platiny, nikel, paládium alebo ródium na materiáli nosiča ako je aktívne uhlie alebo oxid hlinitý. Výhodné je paládium na aktívnom uhlí s obsahom od 1 do 15 % hmotn., výhodnejšie od 2 do 10 % hmotn., najvýhodnejšie približne 5 % hmotn. paládia.
Množstvo katalyzátora prechodového kovu sa volí tak, aby bola zaistená úplná hydrogenizácia vinylového CPT-derivátu. Výhodné je použiť od 0,01 do 0,50 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 0,02 do 0,10 hmotného dielu katalyzátora prechodového kovu (vrátane materiálu nosiča) vztiahnuté na 1 hmotnostný diel východiskového materiálu.
Na takto získanú zmes sa pôsobí plynným vodíkom výhodne pri teplote od -20 °C do 100 °C, výhodnejšie pri teplote od 10 °C do 40 °C, najvýhodnejšie približne pri izbovej teplote.
Tlak vodíka je sám o sebe nekritický, výhodné je hydrogenizáciu uskutočniť pri normálnom tlaku alebo slabom pretlaku, výhodnejšie pri pretlaku od 0,09 do 0,5 MPa (0,9 do 5,0 bar), najvýhodnejšie pri približne 0,1 MPa (1 bar).
Pri daných podmienkach je hydrogenizácia spravidla ukončená v intervale od 1 do 20 hodín, výhodnejšie od 4 do 15 hodín, najvýhodnejšie od 6 do 10 hodín.
Po uskutočnenej hydrogenizácii sa katalyzátor prechodového kovu odstráni výhodnejšie odfiltrovaním, a získaná reakčná zmes sa v kroku (c) okyslí. Okyslenie je možné uskutočniť anorganickou alebo organickou kyselinou. Výhodné kyseliny sú minerálne kyseliny ako je HCl, HBr, Hl, HNO3, H3PO4, H2SO4 alebo alifatické karboxylové kyseliny ako je kyselina octová a kyseliny trifluóroctová alebo zmesi týchto kyselín, najmä koncentrovaná kyseliny chlorovodíková. Pomocou príslušnej kyseliny sa nastaví pH na hodnotu od 3,0 do 6,0, výhodnejšie od 3,5 do 5,0, najvýhodnejšie od približne 4,0 do 4,5. Reakcia s kyselinou sa spravidla
- 5uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 0 °C do 100 °C, výhodnejšie od 30 °C do 80 °C, najvýhodnejšie od 50 °C do 60 °C.
V jednom zvlášť výhodnom uskutočnení sa okyslenie uskutoční pomocou od 2 do 20 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 4 do 9 hmotnostných dielov, najvýhodnejšie od 6 do 8 hmotnostných dielov koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej vztiahnuté na 1 hmotnostný diel východiskového materiálu.
Pri uvedených podmienkach je laktonizácia tvorby CPT ukončená spravidla počas časového intervalu od 10 do 180 minút, výhodnejšie od 15 do 60 minút, najvýhodnejšie počas približne 30 minút.
Reakčná zmes získaná okyslením vzniká spravidla ako čistá suspenzia. Na zlepšenie kryštalizácie v kroku (d) sa táto suspenzia niekoľkokrát zmieša s jedným alebo viacerými polárnymi aprotickými rozpúšťadlami. Ako také sú vhodné výhodnejšie sulfoxidy ako napríklad dimetylsulfoxid (DMSO) alebo amidy a deriváty močoviny vzorca
R3
II o
v ktorom
R2 znamená vodík alebo CrC4alkylovú skupinu, výhodnejšie vodík alebo metylovú skupinu,
R3 a R4 znamenajú navzájom nezávisle Ci-C4alkylovú skupinu, výhodnejšie metylovú skupinu, alebo
R2 a R3 znamenajú spoločne skupinu -(CH2)m- alebo -NR5-(CH2)n-, pričom R5 znamená Ci-C4alkylovú skupinu; pričom m je 3 alebo 4, výhodnejšie 3; a n je 2 alebo 3, výhodnejšie zvolené zo skupiny pozostávajúcej z /V,/\/-dimetylformamidu (DMF), /\/,/\/-dimetylacetamidu (DMA), A/-metylpyrolidónu (NMP), /V,/V-dimetyietylénmočoviny (DMEU) a /V,A/-dimetylpropylénmočoviny (DMPU) alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, väčšinou najvýhodnejšie DMF.
-6Spravidla sa použije od 10 do 100 hmotnostných dielov, výhodnejšie od 20 do 80 hmotnostných dielov, najvýhodnejšie od 30 do 50 hmotnostných dielov polárneho aprotického rozpúšťadla vztiahnuté na 1 hmotnostný diel použitého východiskového materiálu.
Spracovanie s polárnym aprotickým rozpúšťadlom je možné uskutočniť pri ľubovolnej teplote. Reakčná zmes sa výhodnejšie mieša pri teplote v rozsahu od 30 °C do 120 °C, najvýhodnejšie od 80 °C do 100 °C a následne sa pomaly ochladí na izbovú teplotu.
Takto získané kryštály CPT je možné v kroku (e) ľahko oddeliť od kvapalnej fázy, výhodné je uskutočniť oddelenie dekantáciou, centrifugáciou, odstredením, vylisovaním alebo filtráciou, výhodnejšie filtráciou.
Získané kryštály CPT sa spravidla premyjú alkoholom, výhodnejšie metanolom, etanolom alebo izopropanolom, najvýhodnejšie metanolom a vysušia sa.
Výhodou spôsobu podľa vynálezu je vysoký objemovo-časový výťažok ako aj vysoký výťažok a čistota získaného 20(S)-kamptotecínu, ktorý sa získa bez chromatografického čistenia v podstate bez obsahu znečistenia obsahujúceho vinylové skupiny.
Nasledujúce príklady slúžia na ilustráciu ako príklad uskutočnených spôsobov čistenia kamptotecínu. Je potreba ich chápať iba ako možné, ako príklad predstavené spôsoby bez toho, aby bol vynález obmedzený ich obsahom.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
10,45 g z Nothapodytes foetida získaného surového produktu obsahujúceho kamptotecín s obsahom 1,33 % 20-vinyl-CPT a 0,47 % 9-metoxy-CPT sa zmiešalo s 260 ml 2N hydroxidu sodného a zmiešalo sa s 0,6 g paládia na aktívnom uhlí (5%né). Na zmes sa pôsobilo 8 hodín pri izbovej teplote vodíkom s tlakom 0,1 MPa (1 bar).
-7 Následne sa reakčná zmes prefiltrovala a pri teplote v rozsahu od 50 do 60 °C sa pridalo 80 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a nastavilo sa pH na hodnotu od 4,0 do 4,5.
Vzniknutá suspenzia sa zmiešala s 400 ml DMF a miešala sa 2,5 hodiny pri teplote od 90 do 100 °C. Získaná suspenzia sa pomaly ochladila na izbovú teplotu a prefiltrovala sa. Získané kryštály CPT sa premyli 100 ml metanolu a vysušili sa pri 55 °C vo vákuu.
Získalo sa 9,85 g (94,2 % vsádzky) 20(S)-kamptotecínu s obsahom 20-vinylCPT menším ako 0,05 % a obsahom 9-metoxy-CPT menším ako 0,11 %.
Príklad 2
10,45 g z Nothapodytes foetida získaného surového produktu obsahujúceho kamptotecín s obsahom 1,33 % 20-vinyl-CPT a 0,47 % 9-metoxy-CPT sa zmiešalo s 260 ml 2N sodného lúhu a zmiešalo sa s 0,6 g paládia na aktívnom uhlí (5%-né). Na zmes sa pôsobilo 8 hodín pri izbovej teplote vodíkom s tlakom 0,1 MPa (1 bar).
Následne sa reakčná zmes prefiltrovala a pri teplote v rozsahu od 50 do 60 °C sa pridalo 300 ml 10%-nej kyseliny sírovej a nastavilo sa pH na hodnotu od 4,0 do 4,5.
Vzniknutá suspenzia sa zmiešala s 500 ml DMF a miešala sa 2,5 hodiny pri teplote od 90 do 100 °C. Získaná suspenzia sa pomaly ochladila na izbovú teplotu a prefiltrovala sa. Získané kryštály CPT sa premyli 100 ml metanolu a vysušili sa pri 55 °C vo vákuu.
Získalo sa 9,67 g (92,6 % vsádzky) 20(S)-kamptotecínu s obsahom 9metoxy-CPT 0,09 %, pričom obsah 20-vinyl-CPT bol pod medzou dôkazu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa nasledujúce kroky:(a) zmiešanie vodnej bázy a východiskového materiálu obsahujúceho 20(S)kamptotecín, pričom sa premení laktónový kruh 20(S)-kamptotecínu na karboxylovú soľ;(b) hydrogenizáciu získanej zmesi v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu;(c) okyslenie vodnej fázy za súčasnej tvorby kryštálov kamptotecínu;(d) prídavok minimálne jedného polárneho aprotického rozpúšťadla; a (e) oddelenie kryštálov kamptotecínu.
- 2. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že východiskovým materiálom obsahujúcim 20(S)-kamptotecín je prírodný rastlinný produkt.
- 3. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujú c i sa t ý m, že východiskovým materiálom obsahujúcim 20(S)-kamptotecín je v podstate zmes zlúčenín všeobecného vzorca I v ktorom R1 znamená etylovú alebo vinylovú skupinu.
- 4. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že bázou v kroku (a) je hydroxid sodný.-95. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že zmes získaná v kroku (a) sa hydrogenizuje v prítomnosti katalyzátora obsahujúceho paládium pri teplote v rozmedzí od 0 °C do 100 °C a pri tlaku v rozsahu od 0,05 MPa do 0,
- 5 MPa (0,5 bar do 5,0 bar).
- 6. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že vodná fáza získaná z kroku (b) sa spracuje pomocou kyseliny zvolenej zo skupiny zahrnujúcej HCl, HBr, Hl, HNO3, H3PO4, H2SO4, kyselinu octovú a kyselinu trifluóroctovú alebo zmes týchto kyselín pri teplote v rozmedzí od 30 °C do 80 °C
- 7. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že vodná fáza získaná z kroku (c) sa spracuje pri teplote v rozsahu od 30 °C do 120 °C pomocou jedného alebo viacerých polárnych aprotických rozpúšťadiel vzorcaR3RkÄU R O v ktoromR2 znamená vodík alebo Ci-C4alkylovú skupinu,R3 a R4 znamenajú navzájom nezávisle C1-C4alkylovú skupinu, alebo R2 a R3 znamenajú spoločne skupinu -(CH2)m- alebo -NR5-(CH2)n-, pričom R5 znamená Ci-C4alkylovú skupinu;m je 3 alebo 4, a n je 2 alebo 3.
- 8. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m, že polárne aprotické rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny pozostávajúcej z Λ/,/V-dimetylformamidu - DMF, Λ/,/V-dimetylacetamidu - DMA, /V-metylpyrolidónu -10NMP, /V,A/-dimetyletylénmočoviny - DMEU a A/,A/-dimetylpropylénmočoviny - DMPU alebo zmesi týchto rozpúšťadiel.
- 9. Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že kryštály 20(S)kamptotecínu získané v kroku (d) sa oddelia filtráciou.
- 10. Spôsob výroby 20(S)-kamptotecínu všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená etylovú skupinu, z 20-vinyl-kamptotecínu všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R1 vinylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nasledujúce kroky:(a) zmiešanie vodnej bázy a východiskového materiálu obsahujúceho 20vinyl-kamptotecín za súčasnej tvorby zlúčeniny vzorca II v ktoromR1 znamená vinylovú skupinu; a Met znamená znamená kov;(b) hydrogenizáciu získanej zmesi v prítomnosti katalyzátora prechodového kovu;(c) okyslenie vodnej fázy za súčasnej tvorby kryštálov kamptotecínu;(d) prídavok minimálne jedného polárneho aprotického rozpúšťadla; a (e) oddelenie kryštálov kamptotecínu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
| PCT/EP2002/001375 WO2002064597A2 (de) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Verfahren zur reinigung von 20(s)-camptothecin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK10192003A3 true SK10192003A3 (sk) | 2004-01-08 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1019-2003A SK10192003A3 (sk) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu a spôsob jeho výroby |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (sk) |
| JP (1) | JP4467884B2 (sk) |
| KR (1) | KR100813087B1 (sk) |
| CN (1) | CN1228340C (sk) |
| AT (1) | ATE301124T1 (sk) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (sk) |
| BG (1) | BG108064A (sk) |
| BR (1) | BR0207261A (sk) |
| CA (1) | CA2435372C (sk) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (sk) |
| DE (2) | DE10106969C1 (sk) |
| EA (1) | EA005618B1 (sk) |
| EE (1) | EE05131B1 (sk) |
| ES (1) | ES2246389T3 (sk) |
| HK (1) | HK1064092A1 (sk) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (sk) |
| IL (2) | IL157148A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA03007194A (sk) |
| NO (1) | NO328106B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ528039A (sk) |
| PL (1) | PL202135B1 (sk) |
| RS (1) | RS50496B (sk) |
| SK (1) | SK10192003A3 (sk) |
| UA (1) | UA74874C2 (sk) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (sk) |
| ZA (1) | ZA200305364B (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| CN102046634B (zh) * | 2008-05-29 | 2013-04-24 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1651646B1 (en) | A novel process for the manufacture of (+)-(s)-clopidogrel bisulfate form-i | |
| SK10192003A3 (sk) | Spôsob čistenia 20(S)-kamptotecínu a spôsob jeho výroby | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| CN105061428B (zh) | 一种精制他达拉非的方法 | |
| US4150038A (en) | Conversion of hesperidin into hesperetin | |
| EP1575952B1 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| CN110734443A (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| EP1253149B1 (en) | Sulfate salt of quinolonecarboxylic acid derivative and use thereof | |
| JP2009533432A (ja) | ナルコチンの精製方法 | |
| JP4087589B2 (ja) | カンプトテシンの製造方法 | |
| WO2007032695A1 (en) | New salts of olanzapine and method of their preparation | |
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| CN118221681A (zh) | 一种别嘌醇的制备方法 | |
| EP1572696B1 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones | |
| US6872829B2 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of camptothecins or mappicene ketones | |
| CN117586317A (zh) | 一种高纯度甲基橙皮苷的制备方法 | |
| CZ213091A3 (cs) | Způsob výroby 6-chlorftalidu | |
| WO2006018703A2 (en) | Processes for preparation of narwedine and its use in the synthesis of galantamine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Suspended procedure due to non-payment of fee |