BG108064A - Метод за пречистване на 20 (s)-камптотецин - Google Patents
Метод за пречистване на 20 (s)-камптотецин Download PDFInfo
- Publication number
- BG108064A BG108064A BG108064A BG10806403A BG108064A BG 108064 A BG108064 A BG 108064A BG 108064 A BG108064 A BG 108064A BG 10806403 A BG10806403 A BG 10806403A BG 108064 A BG108064 A BG 108064A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- camptothecin
- purifying
- crystals
- vinyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до метод за пречистване на 20(S)-камптотецин чрез превръщане на лактоновия пръстен на 20(S)-камптотецин в карбоксилатна сол с помощта на водна база. Следва хидриране на получената смес в присъствие на метален катализатор на превръщането, подкиселяване на водната фаза при образуване на камптотецин кристали, добавяне на полярен апротичен разтворител, в дадени случаи загряване и охлаждане на сместа, и отделяне на камптотецин кристалите. а
Description
Област на техниката
Изобретението се отнася за метод на пречистване на 20(5)-камптотецин, който е замърсен с винил-камптотецинпроизводна.
Предшестващо състояние на техниката
20(5)-камптотецин (20(S)-CPT) е естествен алкалоид с формула (I)
в която R1 е етил.
20(S)-CPT и неговите производни притежават като инхибитори на топоизомераза I тумор-инхибиращо действие (например Giovanelle, В.С. et al., Cancer Research, 51, 302-3055, 1991, European Patent applications EP 0 074 256, EP 0 088 642, US Patents 4 473 692, US 4 545 880, US 4 604 463 and International Patent application WO 92/05785).
20(S)-CPT като суров продукт между другото може да се получи от китайското дърво Camptotheca acuminata (Nysseceae) (Wall M. et al., J. Am. Chem. Soc. 88, 3888-3890, 1966) или от индийското дърво Nothapodytes foetida (nimmoniana) (по-раншно наименование: Mappie foetida Miers) (Govindachari, T.R. et al., Phytochemistry 11, 3529-3531,1972).
Тези сурови продукти, по-специално получените от Nothapodytes foetida, съдържат 20(S)-CPT замърсен с СРТпроизводна с формула (I), в която R1 е винил (20-Vinyl-CPT).
Обикновено суровите продукти се пречистват чрез скъпо струващи хроматографски методи или чрез преобразуването на камптотецин във водна фаза и отстраняване на замърсяванията чрез екстракция с водонеразтворими разтворители (например WO 94/19353). Обаче, замърсяването с 20-винил-СРТ не може да се отстрани ефективно с тези методи.
Техническа същност на изобретението
Затова задача на настоящото изобретение е да се разработи метод, който позволява пречистването на изходния продукт 20(S)-CPT без прилагането на скъпо струващи хроматографски методи.
Изненадващо бе установена, че 20(S)-CPT може почти напълно да се освободи от замърсявания с 20-винил-СРТ като най-напред изходният материал се третира с водна база, хидрира се и след това се подкиселява и продуктът се изолира.
С това предмет на изобретението е метод за пречистване на 20(5)-камптотецин, който обхваща следващите стъпки:
(a) смесване на водна база и съдържащ 20(5)-камптотецин изходен материал, при което лактоновият пръстен на 20(S)камптотецина се преобразува в карбоксилатна сол;
(b) хидриране на получената смес в присъствие на метален катализатор на превръщането;
(c) подкиселяване на водната фаза при образуване на кристали камптотецин;
9
9999 (d) добавяне на полярен апротичен разтворител; и (e) отделяне на кристалите камптотецин.
По-нататъшен предмет на изобретението е метод за получаването на 20(Б)-камптотецин с формула (I), в която R1 означава етил от 20-винил-камптотецин с формула (I), в която R1 означава винил, който обхваща следните стъпки: (а) смесване на водна база и съдържащ 20-винилкамптотецин изходен материал при образуване на съединение с формула (II)
в която R1 е винил; и Met е метал;
(b) хидриране на получената смес в присъствие на метален катализатор на превръщането;
(c) подкиселяване на водната фаза при образуване на кристали камптотецин;
(d) добавяне на най-малко един полярен апротичен разтворител; и (e) отделяне на кристалите камптотецин.
Детайлирано описание на изобретението
Понятието съдържащ камптотецин изходен матириал както е използвано по-горе и по-нататък обхваща замърсен материал съдържащ 20(S)-CPT, суров камптотецин, съдържащи камптотецин растителни екстракти, синтетичен камптотецин, производни на камптотецина, които са описани например в • 4 ·
4·· международния патент WO 92/05785, или реакционни продукти съдържащи камптотецин.
За предпочитане изходният материал е естествен суров продукт, който е получен по-специално от Nothapodytes foetida. По правило той е смес от съединението с формула (I), в която R1 е етил и съединението с формула (I), в която R1 е винил. Тя съдържа по правило 0.9 до 1.5 тегл.%, за предпочитане 1.0 до 1.4 тегл.% от винил-съединението. Освен това изходният материал може да съдържа също и други камптотецин-производни като например 9-метокси-СРТ, 10метокси-СРТ, 11-метокси-СРТ, 10-хидрокси-СРТ и 11-хидроксиСРТ. Изходният материал съдържа по правило до 1 тегл.% от едно или повече от тези допълнителни СРТ-производни, поспециално 0.2 до 0.8 тегл.% 9-метокси-СРТ.
Понятието водна база, което е използвано по-горе и понататък относно стъпката (а) на метода за пречистване съгласно изобретението, се отнася за база, която във водна среда, за предпочитане чиста вода, произвежда достатъчно хидроксилни йони, за да преобразува напълно лактоновата група на съдържаните в изходния материал камптотецинпроизводни в съответните хидроксикарбоксилати. Предпочитани са метални хидроксиди, по-специално на алкалните и алкалоземните метали като литиев хидроксид, натриев хидроксид, калиев хидроксид и калциев хидроксид. Най-предпочитан е натриевият хидроксид.
Металният хидроксид се използва за предпочитане под формата на разреден воден разтвор, за предпочитане под формата на 1 до 25%-ен, по-специално 3 до 10%-ен воден разтвор. По правило се добавя толкова метален хидроксид, че камптотецин-производните да преминат напълно в разтвора, • · • · · ·
предпочитат се 1 до 20 mol, особено се предпочитат 5 до 15 mol, най-предпочитано 7.5 до 12.5 mol метален хидроксид отнесен спрямо 1 mol изходен материал.
Към получената в стъпка (Ь) смес се добавя метален катализатор на превръщането, за предпочитане хетерогенен метален катализатор, по-специално платина, платинов оксид, никел, паладий или родий върху носещ материал като активен въглен или алуминиев оксид. Предпочита се паладий върху активен въглен със съдържание от 1 до 15 тегл.%, за предпочитане 2 до 10 тегл.%, по-специално 5 тегл.% паладий.
Количеството метален катализатор на превръщането е така избрано, че да се гарантира пълно хидриране на виниловата СРТ-производна. Използват се за предпочитане 0.01 до 0.50 тегловни части, по-специално 0.02 до 0.10 тегловни части метален катализатор (включително носещия материал) отнесено към 1 тегловна част изходен материал.
Така получената смес, за предпочитане при температура от - 20 °C до 100 °C, по-специално 10 °C до 40 °C, найпредпочитано при стайна температура, се продухва с газообразен водород.
Налягането на водорода не е критично, за предпочитане хидрирането се извършва при нормално налягане или леко повишено налягане, по-специално при 0.9 до 5.0 bar, найпредпочитано при 1 bar.
По правило хидрирането е пълно в рамките от 1 до 20 часа, за предпочитане 4 до 15 часа, по-специално 6 до 10 часа.
След осъщественото хидриране металният катализатор на превръщането се отстранява за предпочитане чрез филтруване и получената реакционна смес се подкиселява в стъпка (с). Подкиселяването може да се осъществи с неорганична или органична киселина. Предпочитани киселини са минералните киселини като HCI, НВг, HJ, HNO3, Н3РО4, H2SO4 или алифатните карбонови киселини като оцетна киселина и трифлуороцетна киселина или смесите на тези киселини, поспециално концентрирана солна киселина. Със съответната киселина се нагласява pH-стойност от 3.0 до 6.0, за предпочитане 3.5 до 5.0, по-специално 4.0 до 4.5. По правило взаимодействието с киселината става при температура от 0 °C до 100 °C, за предпочитане от 30 °C до 80 °C, по-специално от 50 °C до 60 °C.
В една особено предпочитана форма на изпълнение се подкиселява с 2 до 20 тегловни части, за предпочитане 4 до 9 тегловни части, по-специално 6 до 8 тегловни части концентрирана солна киселина отнесени към 1 тегловна част изходен материал.
При посочените условия лактонизирането до СРТ по правило е пълно в рамките на 10 до 180 мин, за предпочитане 15 до 60 мин, по-специално в рамките на 30 мин.
Получената чрез подкиселяване реакционна смес се явява по правило като чиста суспенсия. За подобряване на кристализацията в стъпка (d) тя се смесва с един или повече полярни апротични разтворители. Като такива са подходящи за предпочитане сулфоксиди като например диметилсулфоксид (DMSO) или амиди и производни на карбамида с формула
R3
II ··· ···· ·· · • ···· · · ·· · · · в която
R2 е водород или С1-С4 алкилна група, по-специално водород или метил;
R3 и R4, независими едно от друго, са С1-С4 алкилна група, по-специално метил; или
R2 и R3 образуват заедно -(СН2)т- или -NR5-(CH2)n-rpyna, при което R5 е С1-С4 алкилна група;
m е 3 или 4, по-специално 3; и η е 2 или 3, по-специално избрани от групата състояща се от Ν,Νдиметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA), Nметилпиролидон (NMP), Ν,Ν-диметилетиленкарбамид (DMEU) и Ν,Ν-диметилпропиленкарбамид (DMPU) или смеси на тези разтворители, най-предпочитан DMF.
По правило се използват 10 до 100 тегловни части, за предпочитане 20 до 80 тегловни части, по-специално 30 до 50 тегловни части полярен апротичен разтворител отнесени към 1 тегловна част от използвания изходен материал.
Третирането с полярен апротичен разтворител може да се извърши при всяка произволна температура. Реакционната смес се разбърква за предпочитане при температура от 30 до 120 °C, по-специално от 80 до 100 °C и след това бавно се охлажда до стайна температура.
Така получените СРТ-кристали могат да се отделят лесно в стъпка (е) от течната фаза, за предпочитане отделянето става чрез декантиране, центрофугиране, изцеждане или филтруване, по-специално чрез филтруване.
По правило получените СРТ-кристали се промиват с алкохол, за предпочитане метанол, етанол или изопропанол, по-специално метанол и се изсушават.
Предимството на процедирането съгласно изобретението е пространство-време-добив, както и високия добив и чистота на получения 20(Б)-камптотецин, който без хроматографско пречистване се получава по същество свободен от съдържащи винилови групи замърсявания.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери служат за илюстрация на извършено пречистване на камптотецин. Те могат да се разбират само като възможен, примерно представен начин на действие, без да се ограничава изобретението до тяхното съдържание.
Пример 1:
10.45 g съдържащ камптотецин суров продукт получен от Nothapodytes foetida и съдържащ 1.33% 20-винил-СРТ и 0.47%
9-метокси-СРТ се прибавят към 260 ml двунормална натриева основа и се смесват с 0.6 g паладий/активен въглен (5%-ен). Сместа се продухва с водород 8 часа при стайна температура и налягане от 1 bar.
След това реакционната смес се филтрува и при 50-60 °C се смесва с 80 ml концентрирана солна киселина и нагласява на рН-стойност 4.0 до 4.5.
Получената суспенсия се смесва с 400 ml DMF и се разбърква 2.5 часа при 90-100 °C. Получената суспенсия бавно се охлажда до стайна температура и се филтрува. Получените СРТ-кристали се промиват с 100 ml метанол и се изсушават при 55 °C in vacuo.
Получават се 9.85 g (94.2% от изходното количество) 20(5)-камптотецин със съдържание от по-малко от 0.05% 20винил-СРТ и 0.11% 9-метокси-СРТ.
• · · · ··· ···· · · · • · · · · · ··· · ·· • ·· ··· ·· · · · ·· • ·· · · ·· · · · ··
............
Пример 2:
10.45 g съдържащ камптотецин суров продукт получен от Nothapodytes foetida и съдържащ 1.33% 20-винил-СРТ и 0.47% 9-метокси-СРТ се прибавят към 260 ml двунормална натриева основа и се смесват с 0.6 g паладий/активен въглен (5%-ен). Сместа се продухва с водород 8 часа при стайна температура и налягане от 1 bar.
След това реакционната смес се филтрува и при 50-60 °C се смесва с 300 ml 10%-на сярна киселина и нагласява на рНстойност 4.0 до 4.5.
Получената суспенсия се смесва с 500 ml DMF и се разбърква 2.5 часа при 90-100 °C. Получената суспенсия бавно се охлажда до стайна температура и се филтрува. Получените СРТ-кристали се промиват с 100 ml метанол и се изсушават при 55 °C in vacuo.
Получават се 9.67 g (92.6% от изходното количество) 20(5)-камптотецин със съдържание от 0.09% 9-метокси-СРТ, при което съдържанието на 20-винил-СРТ е под границата на доказване.
F • · · · · · ·· · • · · · · · ·· • ···· · ··· · ·· • ·· ··· ·· ··· ·· ···· ···· · · ··
............
Claims (10)
1. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин, който обхваща следните стъпки:
(a) смесване на водна база и съдържащ 20(5)-камптотецин изходен материал, при което лактоновият пръстен на 20(S)камптотецина се преобразува в карбоксилатна сол;
(b) хидриране на получената смес в присъствие на метален катализатор на превръщането;
(c) подкиселяване на водната фаза при образуване на кристали камптотецин;
(d) добавяне на най-малко един полярен апротичен разтворител; и (e) отделяне на кристалите камптотецин.
2. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържащият 20(5)-камптотецин изходен материал е естествен растителен продукт.
3. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че съдържащият 20(5)-камптотецин изходен материал се състои по същество от смес на съединенията с формула (I) в която R1 о етил или винил.
• V
9 9 9 9
4. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че базата в стъпка (а) е натриев хидроксид.
5. Метод за пречистване на 20(Б)-камптотецин съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че получената в стъпка (а) смес се хидрира в присъствие на паладиев катализатор при температура от 0 °C до 100 °C и налягане от 0.5 bar до 5.0 bar.
6. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че получената в стъпка (Ь) водна фаза се третира с киселина избрана от групата HCI, HBr, HJ, HNO3, Н3РО4, H2SO4, оцетна киселина и трифлуороцетна киселина или смеси на тези киселини при температура от 30 °C до 80 °C.
7. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че получената в стъпка (с) водна фаза при температура от 30 °C до 120 °C се третира с един или повече полярни апротични разтворители с формула
R3
II в която
R2 е водород или Ci-C» алкилна група;
R3 и R4, независими едно от друго, са СгС^ алкилна група; или
R2 и R3 образуват заедно -(СН2)т- или -NR5-(CH2)n-rpyna, при което R5 е Ci-C4 алкилна група;
m е 3 или 4; и
9 · S · η е 2 или 3.
8. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че полярният апротичен разтворител е избран от групата състояща се от Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν-диметилацетамид (DMA), Nметилпиролидон (NMP), Ν,Ν-диметилетиленкарбамид (DMEU) и Ν,Ν-диметилпропиленкарбамид (DMPU) или смеси на тези разтворители.
9. Метод за пречистване на 20(5)-камптотецин съгласно една от предходните претенции, характеризиращ се с това, че 20(5)-камптотецин-кристалите в стъпка (d) се отделят чрез филтруване.
10. Метод за получаване на 20(Б)-камптотецин с формула (I), в която R1 е етил от 20-винил-камптотецин с формула (I), в която R1 е винил, обхващащ следните стъпки: (а) смесване на една водна база и съдържащия 20-винилкамптотецин изходен материал при образуване на съединение с формула (II) в която R1 е винил; и Met е метал;
(b) хидриране на получената смес в присъствие на метален катализатор на превръщането;
(c) подкиселяване на водната фаза при образуване на кристали камптотецин;
···· • 4 ·· 44 *« · • · · · · · 9 · · · • · ··· · · ·· · · · • · · · 0 · · · · 0 · > · • · · · ···> · · · · ·· 9« ·· « · »· 0· (d) добавяне на най-малко един полярен апротичен разтворител; и (e) отделяне на кристалите камптотецин.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG108064A true BG108064A (bg) | 2005-04-30 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG108064A Pending BG108064A (bg) | 2001-02-15 | 2003-08-06 | Метод за пречистване на 20 (s)-камптотецин |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (bg) |
| JP (1) | JP4467884B2 (bg) |
| KR (1) | KR100813087B1 (bg) |
| CN (1) | CN1228340C (bg) |
| AT (1) | ATE301124T1 (bg) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (bg) |
| BG (1) | BG108064A (bg) |
| BR (1) | BR0207261A (bg) |
| CA (1) | CA2435372C (bg) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (bg) |
| DE (2) | DE10106969C1 (bg) |
| EA (1) | EA005618B1 (bg) |
| EE (1) | EE05131B1 (bg) |
| ES (1) | ES2246389T3 (bg) |
| HK (1) | HK1064092A1 (bg) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (bg) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (bg) |
| IL (2) | IL157148A0 (bg) |
| MX (1) | MXPA03007194A (bg) |
| NO (1) | NO328106B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ528039A (bg) |
| PL (1) | PL202135B1 (bg) |
| RS (1) | RS50496B (bg) |
| SK (1) | SK10192003A3 (bg) |
| UA (1) | UA74874C2 (bg) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (bg) |
| ZA (1) | ZA200305364B (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| ES2425621T3 (es) * | 2008-05-29 | 2013-10-16 | Microbiopharm Japan Co., Ltd. | Métodos para producir derivados de camptotecina |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109071439B (zh) | 用于制备4-氨基茚满衍生物和相关氨基茚满酰胺的方法 | |
| BG108064A (bg) | Метод за пречистване на 20 (s)-камптотецин | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
| AU2003297153B2 (en) | Synthesis of heteroaryl acetamides | |
| JP2011522042A (ja) | タダラフィルの製造方法 | |
| CN100475811C (zh) | 地舍平的半合成方法 | |
| CN110734443A (zh) | 一种他达拉非有关物质i的制备方法 | |
| US4029647A (en) | Synthesis of biotin | |
| KR102188341B1 (ko) | 아픽사반의 제조방법 | |
| KR100982720B1 (ko) | 4-카르바모일-1-β-Ｄ-리보푸라노실이미다졸륨-5-올레이트의 생산을 위한 중간체로서의 2-아미노말론아미드의제조방법 | |
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| EP1572696B1 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones | |
| WO2004055020A1 (en) | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones |