HRP20030654A2 - Method for purifying 20(s)-camptothecin - Google Patents
Method for purifying 20(s)-camptothecin Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20030654A2 HRP20030654A2 HR20030654A HRP20030654A HRP20030654A2 HR P20030654 A2 HRP20030654 A2 HR P20030654A2 HR 20030654 A HR20030654 A HR 20030654A HR P20030654 A HRP20030654 A HR P20030654A HR P20030654 A2 HRP20030654 A2 HR P20030654A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- camptothecin
- vinyl
- crystals
- mixture
- formula
- Prior art date
Links
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims abstract description 53
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 carboxylate salt Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 9
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N n,n,2-trimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CC1CN1C(=O)N(C)C VGGNVBNNVSIGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylaziridine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CC1 ZCOGQSHZVSZAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 abstract 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759905 Camptotheca acuminata Species 0.000 description 1
- 241000209018 Nyssaceae Species 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Izum se odnosi na postupak čišćenja (S)-kamptotecina, koji se onečišćen s derivatom vinil-kamptotecina.
Pozadina izuma
20(S)-kamptotecin, (20(S)-CPT), je prirodno nastali alkaloid formule (I)
[image]
u kojoj R predstavlja etil.
20(S)-CPT i njegovi derivati kao inhibitori topoizomeraze 1 imaju inhibicijsko djelovanje prema tumoru (npr. Giovanelle, B.C. et al., Cancer Research, 51: 302-3055, 1991, europske patentne prijave EP 0 074 256, EP 0 088 642, US patenti US 4,473,692, US 4,545,880, US 4,604,463 i međunarodna patentna prijava WO 92/05785).
20 (S)-CPT se može dobiti kao sirov proizvod, između ostalog, iz kineskog stabla Camptotheca acuminata (Nyssaceae) (Wall M. et al., J. Am. Chem. Soc. 88: 3888-3890, 1966) ili iz indijskog stabla Nothapodytes foetida (nimmoniana) (raniji naziv: Mappie foetida Miers) (Govindachari, T.R. et al., Phytocheraistry 11: 3529-3531, 1972).
Ti sirovi proizvodi, posebno oni koji su dobiveni iz Nothapodytes foetida, imaju 20 (S) CPT onečišćen sa CPT-derivatom formule (I) , u kojoj R1 predstavlja vinil, (20-vinil-CPT).
Uobičajen način je da se sirov proizvod čisti skupim kromatografskim postupcima ili prevođenjem kamptotecina u vodenu fazu i odstranjivanje onečišćenja ekstrakcijom s otapalima koja se ne tope u vodi (npr. WO 94/19353). U svakom slučaju, onečišćenje s 20-vinil-CPT tim se postupkom ne može učinkovito odstraniti.
Zbog toga je zadatak predloženog izuma dati postupak koji omogućuje čišćenje 20(S)-CPT polaznog proizvoda bez primjene skupih kromatografskih postupaka.
Opis izuma
Iznenađujuće je pronađeno da se 20(S)-CPT može gotovo potpuno osloboditi onečišćenja s 20-vinil-CPT, pri čemu se polazni materijal najprije obradi s vodenom bazom, zatim se hidrira, i na kraju se zakiseli i proizvod se izolira.
Zbog toga, predmet izuma je postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina, koji obuhvaća slijedeće korake:
(a) polazni materijal, koji sadrži 20(S)-kamptotecin, pomiješa se s vodenom bazom, pri čemu se laktonski prsten 20(S)-kamptotecina prevede u karboksilatnu sol;
(b) dobivenu smjesu se hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala;
(c) vodenu fazu se zakiseli, pri čemu nastaju kristali kamptotecina;
(d) doda se najmanje jedno polarno aprotonsko otapalo; i
(e) kristali kamptotecina se odvoje.
Daljnji predmet izuma je postupak za proizvodnju 20 (S)-kamptotecina formule (I), u kojoj R1 predstavlja etil, iz 20-vinil-kamptotecina formule (I), u kojoj R predstavlja vinil, koji obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) polazni materijal koji sadrži 20-vinil-kamptotecin se pomiješa s vodenom bazom, pri čemu se dobije spoj formule (II) ,
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vinil; i
Met je metal;
(b) dobivenu smjesu se hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala;
(c) vodenu fazu se zakiseli, pri čemu nastaju kristali kamptotecina;
(d) doda se najmanje jedno polarno aprotonsko otapalo; i
(e) kristali kamptotecina se odvoje.
Opis izuma u pojedinostima
Pojam "polazni materijal koji sadrži kamptotecin", kako se rabi ovdje gore i u nastavku opisa, odnosi se na onečišćen materijal koji sadrži 20(S)-CPT, sirovi kamptotecin, biljni ekstrakt koji sadrži kamptotecin, sintetički kamptotecin, derivate kamptotecina kao što su na primjer oni koji su opisani u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 92/05785, ili kamptotecin koji sadrži reakcijske proizvode.
Polazni materijal je ponajprije prirodni sirov proizvod, koji je dobiven posebno iz Nothapodites foetida. U pravilu, to je mješavina spoja formule (I), u kojoj R predstavlja etil, i spoja formule (I), u kojoj R predstavlja vinil. On u pravilu sadrži 0,9 do 1,5 mas. %, ponajprije 1,0 do 1,4 mas. % vinilnog spoja. Osim toga, polazni materijal može sadržavati i druge derivate kamptotecina kao što su na primjer 9-metoksi-CPT, 10-metoksi-CPT, 11-metoksi-CPT, 10-hidroksi-CPT i 11-hidroksi-CPT. Polazni materijal sadrži u pravilu do l mas. % jednog ili više tih dodatnih CPT derivata, naročito 0,2 do 0,8 mas. % 9-metoksi-CPT.
Pojam "vodena baza", kako se rabi ovdje gore i u nastavku u svezi sa stupnjem (a) postupka čišćenja prema izumu, odnosi se na vodeno sredstvo koje ponajprije u čistoj vodi ima dovoljno hidroksidnih iona za potpuno prevođenje laktonske skupine, koju sadrži derivat kamptotecina u polaznom materijalu, u odgovarajući hidroksikarboksilat. Povoljni su metalni hidroksidi, naročito hidroksidi alkalijskih metala ili zemno alkalijskih metala kao što je litijev hidroksid, natrijev hidroksid, kalijev hidroksid ili kalcijev hidroksid. Najveću prednost se daje natrijevom hidroksidu.
Metalni hidroksid se upotrebljava ponajprije u obliku razrijeđene vodene otopine, ponajprije u obliku 1 do 25%-tne, naročito 3 do 10%-tne vodene otopine. U pravilu se upotrebljava toliko metalnog hidroksida da derivat kamptotecina potpuno prijeđe u otopinu. Upotrebljava se ponajprije l do 20 molova, posebno ponajprije 5 do 15 molova, naročito 7,5 do 12,5 molova metalnog hidroksida na 1 mol polaznog materijala.
U smjesu dobivenu u stupnju (b) doda se katalizator na osnovi prijelaznog metala, ponajprije katalizator na heterogenoj osnovi prijelaznih metala, naročito platine, oksida platine, nikla, paladija ili rodija na nosaču kao što je aktivan ugljen ili aluminijev oksid. Prednost se daje paladiju na aktivnom ugljenu sa sadržajem od 1 do 15 mas. %, ponajprije 2 do 10 mas. %, naročito približno 5 mas. % paladija.
Količinu katalizatora na osnovi prijelaznog metala bira se tako da je omogućeno potpuno hidriranje vinilnog CPT derivata. Upotrebljava se ponajprije 0,01 do 0,50 masenih dijelova, naročito 0,02 do 0,10 masenih dijelova katalizatora na osnovi prijelaznog metala u odnosu na 1 maseni dio polaznog materijala.
Kroz tako dobivenu smjesu se pušta plinoviti vodik ponajprije pri temperaturi od -20°C do 100°C, naročito od 10°C do 40°C, ponajbolje pri sobnoj temperaturi.
Tlak vodika nije presudan, pa se hidriranje provodi ponajprije pod normalnim tlakom ili pod malo povišenim tlakom, naročito pod 0,9 do 5,0 bara, ponajbolje pod pribl. 1 barom.
Pod navedenim uvjetima hidriranje je u pravilu gotovo za 1 do 20 sati, ponajprije za 4 do 15 sati, naročito za 6 do 10 sati.
Po završenom hidriranju, katalizator na osnovi prijelaznog metala se odstrani, ponajprije filtracijom, i dobivenu reakcijsku smjesu se zakiseli u stupnju (c). Zakiseliti se može s anorganskom ili s organskom kiselinom. Prednost se daje upotrebi mineralnih kiselina, kao što su HCl, HBr, HJ, HNO3, H3PO4, H2SO4 ili alifatskih karbonskih kiselina kao što je octena kiselina i trifluoroctena kiselina ili mješavini tih kiselina, naročito koncentriranoj solnoj kiselini. S dotičnom kiselinom namjesti se pH vrijednost na 3,0 do 6,0, ponajprije 3,5 do 5,0, naročito od pribl. 4,0 do 4,5. Pretvorba s kiselinom se odvija u pravilu pri temperaturi od 0°C do 100°C, ponajprije od 30°C do 80°C, naročito od 50°C do 60°C.
U posebno povoljnoj izvedbi zakiseli se s 2 do 20 masenih dijelova, ponajprije sa 4 do 9 masenih dijelova, naročito 6 do 8 masenih dijelova koncentrirane solne kiseline u odnosu na 1 maseni dio polaznog materijala.
Pod navedenim uvjetima laktonizacija u CPT je u pravilu gotova za 10 do 180 minuta, ponajprije 15 do 60 sati, posebno za pribl. 30 minuta.
Reakcijska smjesa dobivena zakiseljavanjem u pravilu je čista suspenzija. Za poboljšanje kristalizacije u stupnju (d), smjesu se pomiješa s jednim ili više polarnih aprotonskih otapala. Kao takova otapala prikladni su ponajprije sulfoksidi, kao na primjer dimetilsulfoksid (DMSO) ili amidi i derivati uree formule
[image]
u kojoj
R2predstavlja vodik ili C1-C4 alkilnu skupinu;
R3 i R4 u svakom slučaju međusobno neovisno predstavljaju C1-C4 alkilnu skupinu; ili
R2 i R3 zajedno tvore skupinu -(CH2)m- ili -NR5-(CH2)n-, u kojoj
R5 predstavlja C1-C4 alkilnu skupinu;
m je 3 ili 4; i
n je 2 ili 3,
naročito otapala odabrano iz skupine koju čine N,N-dimetil-formamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP), N,N-dimetiletilenurea (DMEU) i N,N-dimetilpropilen-urea (DMPU) ili mješavine takovih otapala, ponajbolje DMF.
Upotrebljava se u pravilu 10 do 100 masenih dijelova, ponajprije, 20 do 80 masenih dijelova, naročito 30 do 50 masenih dijelova polarnog aprotonskog otapala u odnosu na 1 maseni dio upotrijebljenog polaznog materijala.
Obradu s polarnim aprotonskim otapalom može se provesti pri bilo kojoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se miješa ponajprije pri temperaturi od 30°C do 120°C, naročito od 80 do 100°C i zatim se polako ohladi na sobnu temperaturu.
Tako dobiveni CPT kristali mogu se lako odvojiti od tekuće faze u stupnju (e), pri čemu se odvajanje vrši ponajprije dekantiranjem, centrifugiranjem, vitlanjem, prešanjem ili filtracijom, naročito filtracijom.
U pravilu, tako dobiveni CPT kristali se isperu s alkoholom, ponajprije metanolom, etanolom ili s izopropanolom, naročito s methanolom i osuše.
Prednost postupka prema izumu je visoko iskorištenje prostora i vremena kao i visoko iskorištenje i čistoća dobivenog 20(S)-kamptotecina, koji se bez kromatografskog čišćenja dobije uglavnom bez onečišćenja koja sadrže vinilnu skupinu.
Slijedeći primjeri služe prikazu provedbe postupka za čišćenje kamptotecina prema izumu. Oni su samo mogući primjeri izvedbe postupka i ne smije se smatrati da se izum ograničava na njihov sadržaj.
Primjer 1
10,45 g sirovog proizvoda dobivenog iz Nothapodites foetida., koji sadrži kamptotecin i koji sadrži još 1,33% 20-vinil-CPT i 0,47% 9-metoksi-CPT, stavi se u 260 ml 2 normalne natrijeve lužine i pomiješa se s 0,6 g paladija na aktivnom ugljenu (5%-tni). Kroz smjesu se pušta vodik 8 sati pri sobnoj temperaturi i pod tlakom od 1 bara.
Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira i pri 50-60°C pomiješa se s 80 ml koncentrirane solne kiseline i namjesti se na pH vrijednost od 4,0 do 4,5.
Nastalu suspenziju se pomiješa sa 400 ml DMF-a i miješa se 2,5 sata pri 90-100°C. Dobivenu suspenziju se polako ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira. Dobivene CPT kristale se ispere sa 100 ml metanola i osuši pri 55°C u vakuumu.
Dobije se 9,85 g (94,2% od stavljene količine) 20 (S)-kamptotecina koji sadrži manje od 0,05% 20-vinil-CPT i 0,11% 9-metoksi CPT.
Primjer 2
10,45 g sirovog proizvoda dobivenog iz Nothapodites foetida, koji sadrži kamptotecin i koji sadrži još 1,33% 20-vinil-CPT i 0,47% 9-metoksi-CPT stavi se u 260 ml 2 normalne natrijeve lužine i pomiješa se s 0,6 g paladija na aktivnom ugljenu (5%-tni). Kroz smjesu se pušta vodik 8 sati pri sobnoj temperaturi i pod tlakom od 1 bara.
Zatim se reakcijsku smjesu profiltrira i pri 50-60°C pomiješa se s 300 ml 10%-tne sumporne kiseline i namjesti se na pH vrijednost od 4,0 do 4,5.
Nastalu suspenziju se pomiješa s 500 ml DMF-a i miješa se 2,5 sata pri 90-100°C. Dobivenu suspenziju se polako ohladi na sobnu temperaturu i profiltrira. Dobivene CPT kristale se ispere sa 100 ml metanola i osuši pri 55°C u vakuumu.
Dobije se 9,67 g (92,6% od stavljene količine) 20 (S)-kamptotecina koji sadrži 0,09% 9-metoksi CPT, pri čemu je sadržaj 20-vinil-CPT ispod granice dokazivosti.
Claims (10)
1. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina, naznačen time, da obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) polazni materijal, koji sadrži 20(S)-kamptotecin, pomiješa se s vodenom bazom, pri čemu se laktonski prsten 20(S)-kamptotecina prevede u karboksilatnu sol;
(b) dobivenu smjesu se hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala;
(c) vodenu fazu se zakiseli, pri čemu nastaju kristali kamptotecina;
(d) doda se najmanje jedno polarno aprotonsko otapalo; i
(e) kristali kamptotecina se odvoje.
2. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema zahtjevu 1, naznačen time, da je polazni materijal, koji sadrži 20(S)-kamptotecin, prirodni biljni proizvod.
3. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time, da se polazni materijal koji sadrži 20(S)-kamptotecin sastoji uglavnom iz smjese spojeva formule (I),
[image]
u kojoj R1 predstavlja etil ili vinil.
4. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da je baza u stupnju (a) natrijev hidroksid.
5. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da se smjesu dobivenu u stupnju (a) hidrira u prisutnosti paladijevog katalizatora pri temperaturi od 0°C do 100°C i pod tlakom od 0,5 bara do 5,0 bara.
6. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da se vodenu fazu dobivenu u stupnju (b) obradi s kiselinom odabranom iz skupine koju čine HCl, HBr, HJ, HNO3, H3PO4, H2SO4, octena kiselina i trifluoroctena kiselina ili s mješavinom tih kiselina pri temperaturi od 30°C do 80°C.
7. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da se vodenu fazu dobivenu u stupnju (c) obradi s jednim ili više polarnih aprotonskih otapala formule
[image]
u kojoj
R2 predstavlja vodik ili C1-C4 alkilnu skupina;
R3 i R4 u svakom slučaju međusobno neovisno predstavljaju C1-C4 alkilnu skupinu; ili
R2 i R3 zajedno tvore skupinu -(CH2)m- ili -NR5-(CH2)n-; u kojoj
R5 predstavlja C1-C4 alkilnu skupinu;
m je 3 ili 4; i
n je 2 ili 3,
pri temperaturi od 30°C do 120°C.
8. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema zahtjevu 7, naznačen time, da je polarno aprotonsko otapalo odabrano iz skupine koju čine N,N-dimetilformamid (DMF), N,N-dimetilacetamid (DMA), N-metilpirolidon (NMP), N,N-dimetiletilenurea (DMEU) i N,N-dimetilpropilenurea (DMPU) ili mješavina tih otapala.
9. Postupak za čišćenje 20(S)-kamptotecina prema bilo kojem prethodnom zahtjevu, naznačen time, da se kristali 20(S)-kamptotecina u stupnju (d) odvajaju filtracijom.
10. Postupak za proizvodnju 20(S)-kamptotecina formule (I), u kojoj R predstavlja etil, iz 20-vinil-kamptotecina formule (I), u kojoj R1 predstavlja vinil, naznačen time, da on obuhvaća slijedeće stupnjeve:
(a) polazni materijal koji sadrži 20-vinil-kamptotecin se pomiješa s vodenom bazom, pri čemu se dobije spoj formule (II),
[image]
u kojoj
R1predstavlja vinil; i
Met je metal;
(b) dobivenu smjesu se hidrira u prisutnosti katalizatora prijelaznog metala;
(c) vodenu fazu se zakiseli, pri čemu nastaju kristali kamptotecina;
(d) doda se najmanje jedno polarno aprotonsko otapalo; i
(e) kristali kamptotecina se odvoje.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10106969A DE10106969C1 (de) | 2001-02-15 | 2001-02-15 | Verfahren zur Reinigung und zur Herstellung von 20(S)-Camptothecin |
| PCT/EP2002/001375 WO2002064597A2 (de) | 2001-02-15 | 2002-02-09 | Verfahren zur reinigung von 20(s)-camptothecin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20030654A2 true HRP20030654A2 (en) | 2005-06-30 |
Family
ID=7674093
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20030654A HRP20030654A2 (en) | 2001-02-15 | 2003-08-13 | Method for purifying 20(s)-camptothecin |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1362051B1 (hr) |
| JP (1) | JP4467884B2 (hr) |
| KR (1) | KR100813087B1 (hr) |
| CN (1) | CN1228340C (hr) |
| AT (1) | ATE301124T1 (hr) |
| AU (1) | AU2002244711B2 (hr) |
| BG (1) | BG108064A (hr) |
| BR (1) | BR0207261A (hr) |
| CA (1) | CA2435372C (hr) |
| CZ (1) | CZ300671B6 (hr) |
| DE (2) | DE10106969C1 (hr) |
| EA (1) | EA005618B1 (hr) |
| EE (1) | EE05131B1 (hr) |
| ES (1) | ES2246389T3 (hr) |
| HK (1) | HK1064092A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20030654A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0303030A3 (hr) |
| IL (2) | IL157148A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA03007194A (hr) |
| NO (1) | NO328106B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ528039A (hr) |
| PL (1) | PL202135B1 (hr) |
| RS (1) | RS50496B (hr) |
| SK (1) | SK10192003A3 (hr) |
| UA (1) | UA74874C2 (hr) |
| WO (1) | WO2002064597A2 (hr) |
| ZA (1) | ZA200305364B (hr) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI396690B (zh) * | 2006-04-27 | 2013-05-21 | Yakult Honsha Kk | 喜樹鹼衍生物的製造方法 |
| ES2425621T3 (es) * | 2008-05-29 | 2013-10-16 | Microbiopharm Japan Co., Ltd. | Métodos para producir derivados de camptotecina |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
2001
- 2001-02-15 DE DE10106969A patent/DE10106969C1/de not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-02-09 CN CNB028049918A patent/CN1228340C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 KR KR1020037010605A patent/KR100813087B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 IL IL15714802A patent/IL157148A0/xx active IP Right Grant
- 2002-02-09 BR BR0207261-0A patent/BR0207261A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-09 PL PL362128A patent/PL202135B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 EE EEP200300389A patent/EE05131B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 DE DE50203824T patent/DE50203824D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 AT AT02712902T patent/ATE301124T1/de active
- 2002-02-09 EP EP02712902A patent/EP1362051B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 EA EA200300837A patent/EA005618B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 CA CA2435372A patent/CA2435372C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 ES ES02712902T patent/ES2246389T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 CZ CZ20032211A patent/CZ300671B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-09 MX MXPA03007194A patent/MXPA03007194A/es active IP Right Grant
- 2002-02-09 JP JP2002564528A patent/JP4467884B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-09 RS YUP-614/03A patent/RS50496B/sr unknown
- 2002-02-09 SK SK1019-2003A patent/SK10192003A3/sk unknown
- 2002-02-09 NZ NZ528039A patent/NZ528039A/en unknown
- 2002-02-09 WO PCT/EP2002/001375 patent/WO2002064597A2/de active IP Right Grant
- 2002-02-09 HU HU0303030A patent/HUP0303030A3/hu unknown
- 2002-02-09 AU AU2002244711A patent/AU2002244711B2/en not_active Ceased
- 2002-09-02 UA UA2003098461A patent/UA74874C2/uk unknown
-
2003
- 2003-07-11 ZA ZA200305364A patent/ZA200305364B/en unknown
- 2003-07-29 IL IL157148A patent/IL157148A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 BG BG108064A patent/BG108064A/bg active Pending
- 2003-08-13 HR HR20030654A patent/HRP20030654A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-08-14 NO NO20033614A patent/NO328106B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 HK HK04106806A patent/HK1064092A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103113378A (zh) | 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法 | |
| RU2405787C2 (ru) | Способ получения 4бета-амино-4'-деметил-4-дезоксиподофиллотоксина | |
| WO2016207364A1 (en) | Process for the preparation of a xanthine-based compound | |
| CN104496882A (zh) | 一种褪黑素的合成方法 | |
| HRP20030654A2 (en) | Method for purifying 20(s)-camptothecin | |
| ITMI20072128A1 (it) | Processo per la preparazione di acitretina pura | |
| CN105061428B (zh) | 一种精制他达拉非的方法 | |
| JPH0256358B2 (hr) | ||
| KR20030014619A (ko) | 고순도 페미로라스트의 제조방법 | |
| US6476225B2 (en) | Process for purifying 20(S)-camptothecin | |
| KR101427221B1 (ko) | 플루복사민 자유 염기의 정제방법 및 이를 이용한 고순도 플루복사민 말레이트의 제조방법 | |
| JP2011522042A (ja) | タダラフィルの製造方法 | |
| EP1999110A2 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
| CN100475811C (zh) | 地舍平的半合成方法 | |
| Liu et al. | An efficient synthesis of chrysin | |
| EA200700244A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-АМИНО-1-ИЗОБУТИЛ-1H-ИМИДАЗО-[4,5-c]ХИНОЛИНА (ИМИХИМОД) | |
| US4029647A (en) | Synthesis of biotin | |
| CN113387959A (zh) | 一种噻吩并[3,2-c]吡啶-6-羧酸甲酯的合成方法 | |
| KR101059275B1 (ko) | 개선된 4-[2-(디-엔-프로필아미노)에틸]-1,3-디하이드로-2에이치-인돌-2-온의 제조 방법 | |
| EP1253149A1 (en) | Sulfate salt of quinolonecarboxylic acid derivative and use thereof | |
| CN116621813A (zh) | 一种富马酸伏诺拉生的制备纯化方法 | |
| CN103787955A (zh) | 3-甲胺基哌啶二醋酸盐的合成工艺 | |
| EP1474411A2 (en) | Improved process for the production of dihydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |