CN103113378A - 一种盐酸羟吗啡酮的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，主要有以下步骤：1）以盐酸羟考酮为起始原料，碱化成游离碱；2）进行脱甲基反应得到羟吗啡酮；3）羟吗啡酮在酸性条件下进行氢化反应；4）氢化后的产品与盐酸成盐得到目标产物盐酸羟吗啡酮。本发明的合成方法，原料价廉易得，产品纯度好，操作简便，适合工业化生产。

Description

一种盐酸羟吗啡酮的合成方法

技术领域

本发明药物化合物技术领域，更具体地说，涉及一种羟吗啡酮的合成方法。

背景技术

盐酸羟吗啡酮是一种有效的半合成的阿片类镇痛药，用于缓解中度至重度的疼痛，可以制成注射剂，栓剂，片剂或延时释放片剂等剂型。能得到高纯度的羟吗啡酮及其盐的合成工艺是很必要的。

已知的合成羟吗啡酮的方法都是以罂粟中分离出来的蒂芭茵为起始原料，经过氧化氢化得到羟考酮，再脱甲基得到羟吗啡酮。但是由于现有合成工艺的局限，羟考酮中含有氢化不完全的α，β不饱和酮，这种不饱和酮结构的化合物具有潜在的基因毒性。现有的脱甲基的方法为氢溴酸法和蛋氨酸法，其中氢溴酸法反应不完全，产品的外观和纯度较差；美国专利US5071985中用蛋氨酸脱甲基得到了羟吗啡酮，但没有对其中的α，β不饱和酮进行控制。CN101652371A中对α，β不饱和酮进行控制了控制，但氢化的温度太高，易产生新的杂质。

发明内容

本发明提供了一种生产高纯度（α，β不饱和酮低于5ppm）盐酸羟吗啡酮的方法，同时，避免了新的杂质产生。

本发明的目的是提供一种高纯度盐酸羟吗啡酮的合成方法。

具体地说，本发明提供了一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）以盐酸羟考酮为起始原料，与碱反应，得到羟考酮：

这里，盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1-2；

2）羟考酮与氨基酸在酸性溶液中进行脱甲基反应，得到羟吗啡酮：

这里，羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-2；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种或两种及两种以上的混合物；

3）羟吗啡酮与催化剂在酸性条件下进行氢化反应，从而到达纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.05-0.5，催化剂选自钯、镍、铂、钯碳或均相催化剂【HC-402-2型加氢催化剂（合成方法见CN88105065.2）】；所述的酸性条件是指在硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种存在的条件下；

4）纯化的羟吗啡酮在溶剂中，与氯化氢进行成盐反应，从而得到盐酸羟吗啡酮：

这里，羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1-2；所述的溶剂为水，或C1-C8的醇，酯，醚，酮，或酰胺。

在本发明的实施方案中，所述步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.2-1.8；碱为氨水，氢氧化钠或氢氧化钾。优选地，所述步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.6，碱为氨水。

在本发明的实施方案中，所述步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-1.6；所述的氨基酸为蛋氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，脯氨酸，苯丙氨酸，或色氨酸中的一种；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、甲磺酸中的一种或者两种及两种以上的混合物。优选地，所述步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1.3；所述的氨基酸为蛋氨酸；所述的酸性溶液为甲磺酸、或水、或者两者的混合物。更优选地，所述步骤2）中蛋氨酸为L型蛋氨酸，所述酸性溶液为甲磺酸。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.08-0.2，催化剂为钯碳，所述的酸性条件是指在盐酸或冰醋酸存在的条件下。优选地，所述步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.1，催化剂为10%的钯碳，所述的酸性条件是指在盐酸存在的条件下。

在本发明的实施方案中，所述步骤4）中纯化的羟吗啡酮与盐酸的摩尔比为1：1.2；溶剂为水或丙酮，优选地为水。

在本发明的实施方案中，所述步骤1）中反应的温度为0-30℃，优选5-10℃。

在本发明的实施方案中，所述步骤2）中的反应温度为0-80℃，反应时间为16-24小时。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）中催化氢化的温度为0-60℃，氢化的压力为0.5-40MPa。

在本发明的实施方案中，所述步骤3）反应时间为2-8小时。

在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）制备羟考酮

将盐酸羟考酮加入纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时。加入氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到羟考酮；

这里，盐酸羟考酮与纯化水的重量百分比为1:5；盐酸羟考酮与氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾的摩尔比为1:1.6；

2）羟吗啡酮的合成

将丙氨酸和氢溴酸、缬氨酸和甲磺酸、亮氨酸和水、异亮氨酸和氢溴酸、L-蛋氨酸和甲磺酸、脯氨酸和纯化水、苯丙氨酸和氢溴酸、或者色氨酸和甲磺酸置于反应器，20-80℃搅拌溶解后，搅拌下加入羟考酮，保温反应16-24小时，停止反应；

将反应液倒入冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得羟吗啡酮；

这里，羟考酮与丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、L-蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、或者色氨酸的摩尔比为1:1.3；

3）羟吗啡酮的氢化

氢化釜中加入步骤2）得到的羟吗啡酮，加入纯化水，加入适量硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、或磷酸使固体溶解；加入催化剂（例如5%或10%的钯碳、兰尼镍、或均相催化剂），在0.5-40Mpa，0-60℃的条件下氢化反应2-8小时；滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得到纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与纯化水重量比为1:10；羟吗啡酮与催化剂的重量比为1:0.1；

4）盐酸羟吗啡酮的制备

反应釜中加入纯化的羟吗啡酮，加入乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水，溶解后，搅拌下加入浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水洗涤滤饼，55℃减压干燥后得盐酸羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水的重量比为1:7.5；羟吗啡酮与浓盐酸的摩尔比为1:1.2。

本发明的有益效果是：本发明的合成方法中，原料易得，操作简单，适合大规模工业化生产。

附图说明

图1表示的是根据现有技术（US5071985脱甲基，用CN101652371氢化后成盐）得到的产品HPLC图。

图2表示的是本发明合成方法得到的产品（本发明制备例D-8得到产品）HPLC图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，需要说明的是，下列的实施例不构成对本发明保护范围的限定。

实施例1

A.羟考酮的合成

制备例A-1

20L反应釜中，加入1000克盐酸羟考酮，加入5000mL纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时。加入650mL氨水，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到873.9克类白色固体。收率：97.5%。

制备例A-2

20L反应釜中，加入1000克盐酸羟考酮，加入5000mL纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时。加入氢氧化钠114克，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到853.3克类白色固体。收率：95.2%。

制备例A-3

20L反应釜中，加入1000克盐酸羟考酮，加入5000mL纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时。加入氢氧化钾318克，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到839.8克类白色固体。收率：93.7%。

B.羟吗啡酮的合成

制备例B-1

20L反应釜中加入225.8克丙氨酸，加入8000mL氢溴酸，40℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应21小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得535.9克类白色固体，收率70.1%。

制备例B-2

20L反应釜中加入594.3克缬氨酸，加入8000mL甲磺酸，30℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应22小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得552.7克类白色固体，收率72.3%。

制备例B-3

20L反应釜中加入366.0克亮氨酸，加入8000mL纯化水，20℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应23小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得570.3克类白色固体，收率74.6%。

制备例B-4

20L反应釜中加入399.3克异亮氨酸，加入8000mL氢溴酸，20℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应24小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得564.2克类白色固体，收率73.8%。

制备例B-5

20L反应釜中加入492.1克L-蛋氨酸，加入8000mL甲磺酸，50℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应20小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得612.3克类白色固体，收率80.1%。

制备例B-6

20L反应釜中加入408.4克脯氨酸，加入8000mL纯化水，60℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应18小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得576.4克类白色固体，收率75.4%。

制备例B-7

20L反应釜中加入1009.5克苯丙氨酸，加入8000mL氢溴酸，70℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应17小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得597.0克类白色固体，收率78.1%。

制备例B-8

20L反应釜中加入828.9克色氨酸，加入8000mL甲磺酸，80℃搅拌溶解后，搅拌下加入800克羟考酮，保温反应16小时，停止反应。

将反应液倒入8公斤冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得590.1克类白色固体，收率77.2%。

C.羟吗啡酮的氢化

制备例C-1

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量硝酸使固体溶解。加入25克5%的钯碳，40Mpa，60℃氢化反应8小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得450.5克类白色固体，收率90.1%。

制备例C-2

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量硫酸使固体溶解。加入40克兰尼镍，30Mpa，50℃氢化反应7小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得456.5克类白色固体，收率91.3%。

制备例C-3

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量盐酸使固体溶解。加入50克10%钯碳，1Mpa，25℃氢化反应6小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得490.0克类白色固体，收率98.0%。

制备例C-4

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量冰醋酸使固体溶解。加入100克10%钯碳，20Mpa，40℃氢化反应5小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得446.0克类白色固体，收率89.2%。

制备例C-5

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量磷酸使固体溶解。加入150克10%钯碳，5Mpa，30℃氢化反应4小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得465.5克类白色固体，收率93.1%。

制备例C-6

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量磷酸使固体溶解。加入200克兰尼镍，10Mpa，20℃氢化反应3小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得474.0克类白色固体，收率94.8%。

制备例C-7

10升氢化釜中加入500克羟吗啡酮，加入5000mL纯化水，加入适量磷酸使固体溶解。加入250克均相催化剂（HC-402-2型催化剂），0.5Mpa，0℃氢化反应2小时。滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得463.5克类白色固体，收率92.7%。

D.盐酸羟吗啡酮

制备例D-1

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL乙醇溶解后，搅拌下加入111.0mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醇洗涤滤饼，55℃减压干燥后得405.9克白色固体，收率90.5%。（¹H-NMRδ1.45-1.54（2H,m），δ1.96-2.01（1H,m）,δ2.09-2.13（1H,m）,δ2.48-2.52（1H,m）,δ2.66-2.74（1H,m），δ2.85（3H,s），δ2.94-3.13ppm（3H,m），δ3.32-3.37（1H,d），δ3.75-3.76（1H,d），δ5.06（3H,s），δ6.62-6.65（1H,d，J=8Hz），δ6.73-6.75（1H,d，J=8Hz），7.08（1H,s）,9.41（1H,s）,9.58（1H,s））

制备例D-2

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL甲醇溶解后，搅拌下加入121.7mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的甲醇洗涤滤饼，55℃减压干燥后得409.4克白色固体，收率91.3%。

制备例D-3

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL乙酸乙酯溶解后，搅拌下加入177.0mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙酸乙酯洗涤滤饼，55℃减压干燥后得418.9克白色固体，收率93.4%。

制备例D-4

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL乙醚溶解后，搅拌下加入143.8mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醚洗涤滤饼，55℃减压干燥后得415.7克白色固体，收率92.7%。

制备例D-5

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL丙酮溶解后，搅拌下加入154.9mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醚洗涤滤饼，55℃减压干燥后得405.4克白色固体，收率90.4%。

制备例D-6

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL冰醋酸溶解后，搅拌下加入166.0mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的冰醋酸洗涤滤饼，55℃减压干燥后得423.8克白色固体，收率94.5%。

制备例D-7

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mLDMF溶解后，搅拌下加入199.2mL浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的DMF洗涤滤饼，55℃减压干燥后得414.8克白色固体，收率92.5%。

制备例D-8

5升反应釜中加入400克羟吗啡酮，加入3000mL水后，搅拌下加入132.7mL浓盐酸，减压蒸至近干，搅拌下倒入丙酮中，滤集固体，用适量的丙酮洗涤滤饼，55℃减压干燥后得428.7克白色固体，收率95.6%。

盐酸羟吗啡酮的合成中，利用HPLC监控反应。

HPLC条件

流动相：以乙腈：甲醇：1.1g/L庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值为2.0)（50：100：850）为流动相A，以乙腈：甲醇：1.1g/L庚烷磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值为2.0)（200：200：600）为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长：220nm；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；进样体积：20μl

色谱柱：C18柱（4.6×250mm，4.6μm）

仪器型号：安捷伦1100高效液相色谱仪

时间（分钟）	流动相A（％）	流动相B（％）
			0	100	50
82	50	50
			82.1-90	100	0

本发明的合成方法中，产品纯度高，原料易得，操作简单，适合大规模工业化生产。

Claims (10)

1.一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）以盐酸羟考酮为起始原料，与碱反应，得到羟考酮：

这里，盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1-2；

2）羟考酮与氨基酸在酸性溶液中进行脱甲基反应，得到羟吗啡酮：

这里，羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-2，所述的酸性溶液为水、氢溴酸、硫酸、盐酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种或两种及两种以上的混合物；

3）羟吗啡酮与催化剂在酸性条件下进行氢化反应，从而得到纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.05-0.5；催化剂选自钯、镍、铂、钯碳或均相催化剂；所述的酸性条件是指在硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、磷酸、甲磺酸、或三氟乙酸中的一种存在的条件下；

4）纯化的羟吗啡酮在溶剂中，与氯化氢进行成盐反应，从而得到盐酸羟吗啡酮：

这里，羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1-2；所述的溶剂为水，或C1-C8的醇、酯、醚、酮、酸或酰胺。

2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中盐酸羟考酮与碱的摩尔比为1：1.2-1.8，优选地为1：1.6；所述的碱为氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，优选地为氨水。

3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中羟考酮与氨基酸的摩尔比为1：1-1.6，优选地为1：1.3；所述的氨基酸为蛋氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、或色氨酸中的一种；所述的酸性溶液为水、氢溴酸、或甲磺酸中的一种或者两种及两种以上的混合物。

4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中羟吗啡酮与催化剂的重量比为1：0.1；催化剂为钯碳；所述的酸性条件是指在盐酸或冰醋酸存在的条件下。

5.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤4）中羟吗啡酮与氯化氢的摩尔比为1：1.2；所述的溶剂为水或丙酮。

6.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中氨基酸为L-蛋氨酸；所述的酸性溶液为甲磺酸。

7.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤1）中反应的温度为0-30℃，优选5-10℃。

8.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤2）中的反应温度为0-80℃，反应时间为16-24小时。

9.根据权利要求1所述的合成方法，其中，步骤3）中催化氢化的温度为0-60℃，氢化的压力为0.5-40MPa。

10.一种盐酸羟吗啡酮的合成方法，包括如下步骤：

1）制备羟考酮

将盐酸羟考酮加入纯化水，搅拌溶解后，降温至5-10℃搅拌1小时，加入氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾，搅拌2小时，静置1小时，滤集固体，55℃减压干燥6小时得到羟考酮；

这里，盐酸羟考酮与纯化水的重量百分比为1:5；盐酸羟考酮与氨水、氢氧化钠、或氢氧化钾的摩尔比为1:1.6；

2）羟吗啡酮的合成

将丙氨酸和氢溴酸、缬氨酸和甲磺酸、亮氨酸和水、异亮氨酸和氢溴酸、L-蛋氨酸和甲磺酸、脯氨酸和纯化水、苯丙氨酸和氢溴酸、或者色氨酸和甲磺酸置于反应器，20-80℃搅拌溶解后，搅拌下加入羟考酮，保温反应16-24小时，停止反应；

将反应液倒入冰中，用氨水调pH=9左右，搅拌1小时，用二氯甲烷萃取，减压蒸干溶剂得羟吗啡酮；

这里，羟考酮与丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、L-蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、或者色氨酸的摩尔比为1:1.3；

3）羟吗啡酮的氢化

氢化釜中加入步骤2）得到的羟吗啡酮，加入纯化水，加入适量硝酸、硫酸、盐酸、冰醋酸、或磷酸使固体溶解；加入催化剂（例如5%或10%的钯碳、兰尼镍、或均相催化剂），在0.5-40Mpa，0-60℃的条件下氢化反应2-8小时；滤出催化剂，搅拌下氨水调pH=9左右，析出固体，滤集固体，55℃减压干燥得到纯化的羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与纯化水重量比为1:10；羟吗啡酮与催化剂的重量比为1:0.1；

4）盐酸羟吗啡酮的制备

反应釜中加入纯化的羟吗啡酮，加入乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水，溶解后，搅拌下加入浓盐酸，析出固体，滤集固体，用适量的乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水洗涤滤饼，55℃减压干燥后得盐酸羟吗啡酮；

这里，羟吗啡酮与乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、冰醋酸、二甲基甲酰胺、或水的重量比为1:7.5；羟吗啡酮与浓盐酸的摩尔比为1:1.2。

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