CN106029669A - 改进的羟二氢吗啡酮合成的方法 - Google Patents
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Abstract
提供用于制备羟二氢吗啡酮的方法。所述方法涵盖是在三氟乙酸和/或二醇存在下使14‑羟基吗啡酮盐氢化的步骤。
Description
本发明属于羟二氢吗啡酮合成的领域。它提供用于制备羟二氢吗啡酮，特别是羟二氢吗啡酮碱的方法。所得羟二氢吗啡酮碱可用于制备API，如羟二氢吗啡酮盐酸盐。所述API可用于药物剂型中。
发明背景
羟二氢吗啡酮和它的盐酸盐已长期用作止痛剂。
通过使羟考酮(oxycodone)O-脱甲基化来常规制备羟二氢吗啡酮碱。也可通过使东罂粟碱(oripavine)氧化成14-羟基吗啡酮，并且使14-羟基吗啡酮还原成羟二氢吗啡酮碱来制备羟二氢吗啡酮碱。用于通过使东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮来制备羟二氢吗啡酮的途径说明于流程1中：
流程1
一旦已制备羟二氢吗啡酮碱，即通常使它与酸反应以产生羟二氢吗啡酮盐，通常是羟二氢吗啡酮盐酸盐(其是羟二氢吗啡酮通常在治疗上使用所呈的API形式)，如以下在流程2中所示：
流程2
流程1中说明的合成途径中的氧化步骤可产生副产物，其可在氧化产物的进一步转化期间(例如在流程2中所示的反应期间)转化成其它副产物，或可被携带至最终羟二氢吗啡酮盐或由羟二氢吗啡酮碱制得的其它类鸦片、最终药物组合物或最终剂型中。这些副产物在最终药物组合物或最终剂型中可为非所需的。从最终产物分离这些副产物可常常是困难的、耗时并且不是体积高效的(例如如果需要通过HPLC进行分离)。
举例来说，在东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮期间，可形成某些副产物，特别是8-羟基羟二氢吗啡酮：
流程3
当添加HCl时，8-羟基羟二氢吗啡酮可转化成14-羟基吗啡酮，如流程4中所说明：
流程4
因此，流程1中所示的14-羟基吗啡酮中间体不仅是羟二氢吗啡酮的直接前体，它也常见于药物组合物中使用的通常是羟二氢吗啡酮盐酸盐的最终羟二氢吗啡酮盐中。14-羟基吗啡酮属于一类称为α，β-不饱和酮(ABUK)的化合物。这些化合物含有产生关于基因毒性的结构-活性关系警报的子结构组分(α，β-不饱和酮组分)。它们的存在在药物组合物中可为非所需的。如果药物组合物或剂型中的ABUK的量超过由一些管理机关设置的量，那么这些机关不核准所述药物组合物或剂型用于公众以及向公众销售。
在PCT/IB2013/001541中，描述使由氧化步骤引起的非所需副产物的量降低的反应。特定来说，PCT/IB2013/001541描述在例如H2SO4的酸HnXn-存在下进行氧化反应以使形成具有例如SO4 2-的Xn-作为相对离子的14-羟基吗啡酮盐：
流程5
然而，即使在这些反应条件下，一些8-羟基羟二氢吗啡酮也可能在随后还原反应中被携带至羟二氢吗啡酮中。
即使尽管由如PCT/IB2013/001541中所述的方法的新近发展实现了改进，但仍然继续需要展现最终产物中的副产物的量降低的用于制备羟二氢吗啡酮的方法。特定来说，将为有利的是用于在8-羟基羟二氢吗啡酮的量降低，优选不具有(可检测)8-羟基羟二氢吗啡酮下制备羟二氢吗啡酮碱的方法。
发明概述
本发明提供用于从14-羟基吗啡酮制备羟二氢吗啡酮的氢化方法，所述方法适于降低或甚至完全遏制从东罂粟碱产生14-羟基吗啡酮的氧化反应的非所需副产物，特别是8-羟基羟二氢吗啡酮在所得羟二氢吗啡酮中的存在。
本发明的氢化方法适用于从通过如上所述的氧化方法制备的14-羟基吗啡酮硫酸盐制备羟二氢吗啡酮碱。即使这个起始物质含有8-羟基羟二氢吗啡酮，通过本发明的氢化方法制备的所得羟二氢吗啡酮碱也含有极少量或甚至不含有可检测量的8-羟基羟二氢吗啡酮。它也含有极少量或甚至不含有可检测量的可在酸性条件(如氢化方法的酸性条件)下由8-羟基羟二氢吗啡酮形成的14-羟基吗啡酮。
在一个方面，本发明提供用于制备羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法，所述方法包括以下或由以下组成：通过在三氟乙酸(缩写为“TFA”)和/或二醇存在下使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物氢化来使所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物转化成羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。优选地，在氢化期间，三氟乙酸与二醇两者均存在。在所述方法中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可用作起始物质或中间物质。在这些情况中的各个下，可通过如PCT/IB2013/001541中所述的从东罂粟碱起始的以下方法(也参见以下发明详述)来制备所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物：
流程6
本发明的用于制备羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法由以下反应流程7表示：
流程7
其中
Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物；并且
n是1、2或3。
优选地，Xn-是SO4 2-。因此，14-羟基吗啡酮盐优选是14-羟基吗啡酮硫酸盐。
鉴于氢化反应的成分，视随后处理而定，所得羟二氢吗啡酮可(1)以游离碱形式，(2)以具有Xn-作为阴离子的盐形式，(3)以羟二氢吗啡酮三氟乙酸盐形式，或(4)以具有Xn-和三氟乙酸根的组合作为阴离子的盐形式加以分离。在本发明的一优选实施方案中，它以游离碱形式加以分离。
14-羟基吗啡酮盐由以下结构表示：
其中Xn-和n如上所定义。
在一个实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是
或其溶剂合物。在本发明的情形下，这个化合物将被指定为14-羟基吗啡酮硫酸盐。由于它的化学计量组成，它也可被指定为双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐。在本发明的情形下，术语14-羟基吗啡酮硫酸盐和双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐可互换使用。
在14-羟基吗啡酮盐中，14-羟基吗啡酮通常由质子(H+)加以质子化，并且因此形成阳离子。举例来说，当n＝2时，存在于14-羟基吗啡酮盐中的两个质子和两个14-羟基吗啡酮分子形成14-羟基吗啡酮呈它的质子化形式的两个阳离子。
根据本发明，在三氟乙酸和/或二醇存在下进行氢化。在一优选实施方案中，存在TFA，并且优选以亚化学计算量存在。在另一优选实施方案中，存在二醇。甚至更优选地，存在二醇与TFA两者，其中TFA优选以亚化学计算量存在。
优选地，二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。
在下文中说明表征本发明的方法的氢化反应的优势：在氢化期间存在三氟乙酸和二醇具有技术效应，即反应产物中存在的8-羟基羟二氢吗啡酮将少于在不存在三氟乙酸和二醇下制备的反应产物中存在的8-羟基羟二氢吗啡酮。如实施例16中所示，通过在三氟乙酸和二醇存在下进行氢化，可从含有8-羟基羟二氢吗啡酮的起始物质制备无任何可检测量的8-羟基羟二氢吗啡酮或14-羟基吗啡酮的均一羟二氢吗啡酮。所述8-羟基羟二氢吗啡酮是东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮的非所需副产物，并且它在从14-羟基吗啡酮(通过氧化东罂粟碱制备)产生羟二氢吗啡酮的常规还原反应中被携带至最终羟二氢吗啡酮中。本发明的氢化反应可降低或甚至完全遏制这个携带。在不受理论束缚下，氢化反应的反应条件，特别是反应混合物中低含量的酸(通常使用亚化学计算量的TFA)可能也防止在氢化反应期间酸催化14-羟基吗啡酮转化成8-羟基羟二氢吗啡酮。此外，8-羟基羟二氢吗啡酮可能比羟二氢吗啡酮碱或羟二氢吗啡酮盐更可溶于反应溶剂(其含有表征本发明的氢化反应的二醇)中。因此，可通过沉淀从8-羟基羟二氢吗啡酮纯化羟二氢吗啡酮或其盐。本发明的一优选实施方案通过沉淀和分离羟二氢吗啡酮碱来利用这个效应。
使用14-羟基吗啡酮三氟乙酸盐作为还原反应的起始物质的方法已描述于PCT/IB2013/001541中。然而，对于执行本申请的方法，足够的是以亚化学计算量(小于14-羟基吗啡酮的1摩尔当量)使用三氟乙酸以及不同14-羟基吗啡酮盐，例如14-羟基吗啡酮硫酸盐。
在某些实施方案中，三氟乙酸是添加至氢化反应混合物中的唯一酸，并且它以亚化学计算量添加，即小于起始物质14-羟基吗啡酮盐中14-羟基吗啡酮的100mol％。这可极大降低在氢化反应之后必须添加以使羟二氢吗啡酮游离碱沉淀的碱的量。如以上已提及，反应混合物中这个低量的酸可能也防止在氢化反应期间酸催化14-羟基吗啡酮转化成8-羟基羟二氢吗啡酮。
本发明的方法包括以下步骤：提供14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；添加三氟乙酸和/或二醇；以及随后使14-羟基吗啡酮氢化成羟二氢吗啡酮，其可接着以它的碱形式或以其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物形式加以分离。
因此，本发明提供用于从14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法
所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇，优选是三氟乙酸和二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成羟二氢吗啡酮，
其中Xn-和n如上所定义。
在氢化反应之后，羟二氢吗啡酮可以它的盐或溶剂合物形式，例如以它的硫酸盐和/或三氟乙酸盐形式存在于反应混合物中。在随后步骤中，它可被转化成它的游离碱和/或转化成不同盐或溶剂合物，例如药学上可接受的盐或溶剂合物。它可以这些形式中的一个或多个从反应混合物分离。
在一优选实施方案中，例如通过沉淀以及随后分离沉淀来以游离碱形式从反应混合物分离羟二氢吗啡酮。在所述实施方案中，方法可由以下反应流程表示：
方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇，优选是三氟乙酸和二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成羟二氢吗啡酮；以及
(d)添加碱，由此使pH升高至其中羟二氢吗啡酮沉淀的pH，并且以它的游离碱或其溶剂合物形式分离羟二氢吗啡酮，
其中Xn-和n如上所定义，并且Xn-优选是SO4 2-。
在这个方法的一优选方面，使14-羟基吗啡酮硫酸盐(或其溶剂合物)转化成羟二氢吗啡酮碱(或其溶剂合物)。
通常，由常规还原14-羟基吗啡酮盐(例如14-羟基吗啡酮硫酸盐)产生的羟二氢吗啡酮可含有某些副产物，如以下流程8中所示：
流程8
8-羟基羟二氢吗啡酮在最终羟二氢吗啡酮中是非所需的，因为它可在酸性条件下，特别是在使羟二氢吗啡酮转化成羟二氢吗啡酮盐酸盐(API)时转化成14-羟基吗啡酮(一种ABUK)。除8-羟基羟二氢吗啡酮之外，14-羟基吗啡酮在最终羟二氢吗啡酮中也是非所需的。所述14-羟基吗啡酮可为未反应的起始物质，或它可由于在氢化期间或在氢化反应已终止之后氢化混合物中存在酸而由8-羟基羟二氢吗啡酮形成。本发明的一优势是本发明的氢化反应允许形成既不含有14-羟基吗啡酮也不含有8-羟基羟二氢吗啡酮的羟二氢吗啡酮。
相较于利用也以14-羟基吗啡酮盐作为起始物质进行起始的不同还原或氢化反应的方法，并且尤其相较于不利用14-羟基吗啡酮的盐，特别是不利用14-羟基吗啡酮硫酸盐作为起始物质的方法，表征本发明的方法的氢化反应适于降低所得羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物中8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮的量。
本发明的氢化方法不同于PCT/IB2013/001541中所述的氢化和类似先前技术氢化，因为在氢化期间存在TFA和/或二醇，优选是TFA与二醇两者。这具有惊人的效应，即所得羟二氢吗啡酮碱含有极少量或甚至不含有可检测量的8-羟基羟二氢吗啡酮。它也含有极少量或甚至不含有可检测量的可在酸性条件(如氢化方法的酸性条件)下由8-羟基羟二氢吗啡酮形成的14-羟基吗啡酮。
也可由于使用14-羟基吗啡酮盐作为所述氢化反应的起始物质，所以相较于使用其它中间体或起始物质的方法，本发明的方法适于降低从所述14-羟基吗啡酮盐制备的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物中14-羟基吗啡酮和/或8-羟基羟二氢吗啡酮的量。相较于通过其它途径由东罂粟碱制得的14-羟基吗啡酮，例如根据PCT/IB2013/001541中所述的方法由东罂粟碱制得的14-羟基吗啡酮盐含有降低量的8-羟基羟二氢吗啡酮。14-羟基吗啡酮盐中较低量的8-羟基羟二氢吗啡酮可导致由所述14-羟基吗啡酮盐制得的羟二氢吗啡酮中的8-羟基羟二氢吗啡酮较少，此转而可导致由所述羟二氢吗啡酮制得的羟二氢吗啡酮盐中的14-羟基吗啡酮较少，因为14-羟基吗啡酮可在通过酸添加使羟二氢吗啡酮转化成其盐期间由8-羟基羟二氢吗啡酮形成。
在本发明的涵盖沉淀和分离呈游离碱形式的羟二氢吗啡酮的那些实施方案中，通常至少一些8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物剩余在上清液中。因此，可通过沉淀实现8-羟基羟二氢吗啡酮与羟二氢吗啡酮或其溶剂合物分离。含有羟二氢吗啡酮碱或其溶剂合物的沉淀且任选分离的沉淀含有的8-羟基羟二氢吗啡酮与羟二氢吗啡酮比率可低于母液中8-羟基羟二氢吗啡酮与羟二氢吗啡酮比率。
8-羟基羟二氢吗啡酮具有下式：
在8-羟基羟二氢吗啡酮的C-8处的立体构型可为α(8α)或β(8β)。在流程9中显示8-羟基羟二氢吗啡酮的8α和8β立体构型。8-羟基羟二氢吗啡酮可为8α化合物、或8β化合物、或8α-羟基羟二氢吗啡酮和8β-羟基羟二氢吗啡酮的混合物。
流程9
通过本发明的方法制备的药物组合物可在数量方面不同于通过不利用本发明的14-羟基吗啡酮盐氢化的常规方法制备的药物组合物，并且可例如在安全性、效率和降低的制造成本方面提供超过通过常规方法制备的组合物的优势。举例来说，这些组合物可含有较少副产物和/或在合成它们的API之后需要较少或不需要进一步处理步骤。
此外，相较于常规氢化反应，本发明的氢化反应可使方法更具体积高效性。如果羟二氢吗啡酮将以它的游离碱形式沉淀，那么使用亚化学计算量的三氟乙酸(而非例如如通常使用＞5摩尔当量的甲酸的常规氢化反应中所述的呈过量试剂形式的甲酸)在氢化之后需要添加的碱较少。这降低所需碱量，并且也使得反应更具体积高效性。
本发明也提供羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物。当通过本发明的方法制备时，羟二氢吗啡酮可仅包含极低量的8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮。如上所说明，在先前技术中所述的条件下，14-羟基吗啡酮可在制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物时由8-羟基羟二氢吗啡酮形成。特定来说，本发明的羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物包含的14-羟基吗啡酮的量低于所需阈值量，例如由管理机关批准的核准药物组合物用于公众以及向公众销售的阈值量，和/或它包含的8-羟基羟二氢吗啡酮的量不足以在进一步处理羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物后使14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物的量增加超过所述阈值量。
本发明进一步提供包含羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)的药物组合物和剂型。所述羟二氢吗啡酮优选通过本发明的方法制备。在某些实施方案中，这些药物组合物与通过不同还原反应而非通过本发明的氢化反应制备的药物组合物具有不同副产物概况，并且可具有不同功效。特定来说，这些药物组合物中的14-羟基吗啡酮的含量不同于通过14-羟基吗啡酮的游离碱而非通过14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备的药物组合物中的14-羟基吗啡酮的含量。这涵盖包含羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及量低于所需阈值量的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物的药物组合物，所述所需阈值量例如是由管理机关批准的核准这些组合物用于公众以及向公众销售的阈值量。它也涵盖除羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外也以不足以在进一步处理药物组合物后使14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物的水平增加超过14-羟基吗啡酮的所述所需阈值量的量包含8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的药物组合物。它也涵盖除羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物之外也包含14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物和8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的药物组合物，其中所述8-羟基羟二氢吗啡酮以不足以在如先前技术中所述进一步处理后使所述14-羟基吗啡酮的水平增加超过所述所需阈值量的量存在。
本发明进一步涉及由于执行本发明的方法而形成的药物组合物和剂型，以及用于使用这些药物组合物和剂型治疗医学病状的方法。通过执行本发明的方法而形成的直接产物可自身适合在无进一步处理步骤下作为药物组合物。
这些药物组合物和剂型可用于治疗或预防一种或多种以下医学病状：疼痛、成瘾、咳嗽、便秘、腹泻、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其引起的失眠、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其所致的抑郁、或两种或更多种前述病状的组合等。本发明也提供用于通过向患者施用羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物来治疗或预防这些病状中的一个或多个的方法。
本发明的包含羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物或剂型制造用于治疗这些医学病状中的一个或多个的药剂的用途也是本发明的一部分。
本发明的某些实施方案
本发明涵盖以下实施方案：
(1)一种用于从14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法
所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成所述羟二氢吗啡酮，
其中
Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物；并且
n是1、2或3。
(2)如(1)的方法，其中在步骤(b)中添加三氟乙酸和二醇。
(3)如(1)或(2)的方法，其中n是2，并且Xn-是SO4 2-。
(4)如(1)至(3)中任一个的方法，其中相较于所述14-羟基吗啡酮盐中含有的14-羟基吗啡酮的摩尔量，三氟乙酸的量是99mol％或更少。
(5)如(4)的方法，其中相较于所述14-羟基吗啡酮盐中含有的14-羟基吗啡酮的所述摩尔量，三氟乙酸的所述量是30mol％至50mol％。
(6)如(1)至(5)中任一个的方法，其中所述二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。
(7)如(6)的方法，其中所述二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。
(8)如(7)的方法，其中所述二醇是乙二醇。
(9)如(7)的方法，其中所述二醇是丙二醇。
(10)如(1)至(9)中任一个的方法，其中相对于所述14-羟基吗啡酮盐的以g计的重量，在步骤(b)中添加的所述二醇在以mL计1至8体积的范围内。
(11)如(1)至(10)中任一个的方法，其中在步骤(c)中的所述氢化用H2和氢化催化剂进行。
(12)如(11)的方法，其中所述氢化催化剂是Pd/C。
(13)如(1)至(12)中任一个的方法，其中水和所述二醇的混合物用作溶剂。
(14)如(13)的方法，其中所述混合物在20∶80至45∶55二醇∶水的范围内。
(15)如(14)的方法，其中所述混合物是约40∶60二醇∶水。
(16)如(1)至(15)中任一个的方法，其另外包括以下步骤：
(d)添加碱，由此使pH升高至其中所述羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀的pH，并且以它的游离碱或其溶剂合物形式分离所述羟二氢吗啡酮。
(17)如(16)的方法，其中在步骤(d)中添加的所述碱是NaOH。
(18)一种用于从东罂粟碱制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法，所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中；
(cc)任选使所得14-羟基吗啡酮以14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物形式沉淀；
(dd)任选分离沉淀的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物；以及
(ee)执行根据(1)至(17)中任一个的方法，
其中
Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物；并且
n是1、2或3。
(19)如(18)的方法，其中n是2，并且Xn-是SO4 2-。
(20)如(1)的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成所述羟二氢吗啡酮。
(21)如(1)的方法，其中所述方法由以下步骤组成：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成所述羟二氢吗啡酮。
(22)如(18)的方法，其中所述方法包括以下步骤：
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中；
(cc)任选使所得14-羟基吗啡酮以14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物形式沉淀；
(dd)任选分离沉淀的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物；以及
(ee)执行根据(1)至(17)中任一个的方法。
(23)如(18)的方法，其中所述方法由以下步骤组成：
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中；
(cc)任选使所得14-羟基吗啡酮以14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物形式沉淀；
(dd)任选分离沉淀的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物；以及
(ee)执行根据(1)至(17)中任一个的方法。
(24)通过如(1)至(23)中任一个的方法制备的羟二氢吗啡酮。
(25)如(24)的羟二氢吗啡酮，其含有小于1ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮和小于1ppm 14-羟基吗啡酮。
(26)一种药物组合物，其包含根据(24)或(25)的羟二氢吗啡酮以及药学上可接受的赋形剂。
(27)如(24)或(25)的羟二氢吗啡酮，或如(26)的药物组合物，其用于治疗疼痛。
定义
除非另外规定，否则在本发明的情形下使用以下缩写和定义。
不定冠词“一(a/an)”意指一个(种)或多个(种)由在所述冠词之后的术语指定的形式。举例来说，“一式II化合物”涵盖所述式II化合物的一个或多个分子。
术语“约”在本申请的情形下意指值在紧接在术语“约”之后叙述的值的15％(±15％)内，包括在这个范围内的任何数值，等于这个范围的上限的值(即+15％)和等于这个范围的下限的值(即-15％)。举例来说，短语“约100”涵盖在85与115之间的任何数值，包括85和115(例外之处是“约100％”，其始终具有上限100％)。在一优选方面，“约”意指±10％，甚至更优选±5％，甚至更优选±1％或小于±1％。
“TFA”意指三氟乙酸。
“类鸦片”以它的最广泛意义涵盖在本领域中通常以所述术语指定的所有化合物，包括充当类鸦片受体的激动剂的类鸦片和充当类鸦片受体的拮抗剂的类鸦片。部分激动剂和部分拮抗剂也是已知的，并且由术语“类鸦片”涵盖。类鸦片激动剂包括例如羟二氢吗啡酮、羟考酮、去甲羟二氢吗啡酮、纳呋拉啡(nalfurafine)以及任何前述各物的盐和溶剂合物。类鸦片拮抗剂包括例如纳曲酮(naltrexone)、甲基纳曲酮(methylnaltrexone)、纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)以及任何前述各物的盐和溶剂合物。在本申请的情形下，术语“类鸦片”将涵盖具有一个以下骨架(其在本发明的情形下将被指定为“吗啡骨架”)的化合物：
由原子5、6、7、8、14和13形成的环中的不饱和度可变化(环可例如如8-羟基羟二氢吗啡酮中仅含有单键，如14-羟基吗啡酮中仅含有一个双键，或如东罂粟碱中含有两个双键)。
药物组合物和剂型中的14-羟基吗啡酮的“阈值量”可由诸如美国食物与药品管理局(FDA)的管理机关设置，并且可接着从最新版的FDA指导方针(“指导方针”)获悉，或如果未在所述指导方针中阐述，那么从最新版的ICH指导方针获悉。在本发明的情形下，阈值量可为10ppm或更少。
术语“8-羟基化合物”在本申请的情形下意指在吗啡骨架的8位含有羟基的化合物。在较窄意义上，它意指8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。术语“8-羟基化合物”包括8α-羟基羟二氢吗啡酮和/或8β-羟基羟二氢吗啡酮。
应为本领域技术人员显而易知的是术语“盐”和“溶剂合物”在本说明书中分别涵盖“药学上可接受的盐”和“药学上可接受的溶剂合物”。可直接或通过制备药学上不可接受的盐或溶剂合物以及随后转化成药学上可接受的盐或溶剂合物来实现形成药学上可接受的盐或溶剂合物。一种药学上可接受的盐或溶剂合物转化成另一药学上可接受的盐或溶剂合物也是可能的。
术语“溶剂合物”在本申请的情形下以它的最广泛意义意指本发明的化合物或盐与溶剂分子的缔合产物。每个化合物分子对应的溶剂分子的摩尔比可变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可为1(例如在一水合物中)，大于1(例如在多水合物中是2、3、4、5或6)，或小于1(例如在半水合物中是0.5)。摩尔比无需是整数比率，它也可为例如0.5(如半水合物中)或2.5。举例来说，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每个14-羟基吗啡酮硫酸盐分子结合1分子水。应用于羟二氢吗啡酮、8-羟基羟二氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮或当适当时应用于其盐，在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物、或其中每个分子对应的水的比率未必是整数，但在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至8的范围内。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至6的范围内，即一水合物至六水合物。在某些实施方案中，它是一水合物或五水合物。
除非另外陈述，否则术语“沉淀(precipitating/precipitate/precipitation)”在本申请的情形下将涵盖“结晶(crystallizing/crystallize/crystallization)”。在某些实施方案中，本文所述的沉淀是非晶的。在某些实施方案中，沉淀是非晶组分和结晶组分的混合物。在某些实施方案中，本文所述的沉淀是结晶。举例来说，14-羟基吗啡酮硫酸盐可以结晶形式沉淀，而羟二氢吗啡酮碱通常是非晶沉淀。
首字母缩略词“ppm”意指百万分率。出于本申请的目的，含有超过一种类鸦片的组合物中含有的类鸦片的数值ppm量值是相对于构成所述组合物中含有的大多数类鸦片的类鸦片(“参照类鸦片”)的量给出。所述参照类鸦片将通常是羟二氢吗啡酮(在氢化反应的最终产物羟二氢吗啡酮中)或14-羟基吗啡酮(在氢化反应的起始物质14-羟基吗啡酮盐中)。ppm值可通过以下方式来测定：对组合物进行色谱拆分，并且随后基于峰面积计算类鸦片组分的相对或绝对量。出于本发明的目的，可执行HPLC方法(例如如实施例11中对于羟二氢吗啡酮以及它的前体和副产物所述)。可在某一波长下(例如对于羟二氢吗啡酮以及它的前体和副产物，在292nm下)检测组合物组分。某一类鸦片组分与参照类鸦片的HPLC峰面积比确定ppm值。构成组合物中大多数类鸦片的一种类鸦片化合物的数值ppm量值(即可为羟二氢吗啡酮或14-羟基吗啡酮的参照类鸦片的数值ppm量值)可由这个化合物的峰面积相对于所有类鸦片峰的面积总和的百分比获得。
在本发明的情形下使用的HPLC条件(例如如实施例11中对于羟二氢吗啡酮以及它的前体和副产物所述的HPLC条件；或任何其它反相HPLC条件)下，任何盐都将不以它的盐形式，而是以解离形式测定。举例来说，14-羟基吗啡酮硫酸盐的14-羟基吗啡酮部分将以它的溶解形式，即以14-羟基吗啡酮形式被检测和定量。因此，可对于本发明的类鸦片盐检测的HPLC峰面积将为对于所述盐中包含的类鸦片部分检测的HPLC峰面积。在盐含有每个阴离子超过一个类鸦片部分的情况下，HPLC方法不检测盐自身的绝对/相对量，而是检测它的类鸦片部分的绝对/相对量。如果在这种盐中，每个阴离子存在两个类鸦片部分(诸如在其中n是2的14-羟基吗啡酮硫酸盐中)，HPLC中检测的峰面积归因于存在所述盐中含有的两个类鸦片部分。在其中n是3的14-羟基吗啡酮盐的情况下，HPLC中检测的峰面积归因于存在所述14-羟基吗啡酮盐中含有的三个类鸦片部分。
这具有以下结论：如上所定义，类鸦片的数值ppm值是所述类鸦片的峰面积相对于参照类鸦片的峰面积的比率。在本申请涉及8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮盐的比率的数值ppm值的情况下，实际上提供8-羟基羟二氢吗啡酮的峰面积与14-羟基吗啡酮(其含于14-羟基吗啡酮盐中)的峰面积的比率。14-羟基吗啡酮盐包含n次14-羟基吗啡酮结构单元(例如对于硫酸盐是两次，对于磷酸盐是三次等)。描述中给出的所有ppm值都基于类鸦片部分的原始峰面积比，而不通过用它们除以n来调整它们。举例来说，如果通过HPLC测出其中n是2的14-羟基吗啡酮盐的峰面积比4ppm，那么相应ppm值将也是4(而非2)。以ppm给出化合物比率的这个方式在下文中将被指定为“HPLC峰面积比”。
通常在这个测定方法中考虑的类鸦片峰是具有对于类鸦片是典型的紫外-可见光谱的峰。对于14-羟基吗啡酮硫酸盐(或另一14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物)以及对于羟二氢吗啡酮，通常可考虑羟二氢吗啡酮N-氧化物、假羟二氢吗啡酮(即2，2’-双羟二氢吗啡酮)、14-羟基吗啡、14-羟基异吗啡、10-酮基羟二氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮N-氧化物、10-羟基羟二氢吗啡酮、8-羟基羟二氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮、二氢吗啡酮、羟二氢吗啡酮、6α-羟二氢吗啡、6β-羟二氢吗啡、东罂粟碱、8，14-二氢东罂粟碱、羟考酮的峰(参见例如实施例11)(如果存在)。然而，并非所有这些峰都必须加以考虑。通常足够的是仅考虑它们中的一些，例如8-羟基羟二氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮、羟二氢吗啡酮、6α-羟二氢吗啡和东罂粟碱。
反相HPLC方法可用于测定ppm值。
可使用紫外/可见检测器，例如在292nm的波长下对样品组分进行检测。
或者，可使用质谱仪对样品组分进行检测。可通过使用氚化内部标准物测定某一组分的量。然而，这个检测方法不需要上述“HPLC峰面积比”，因为它使用内部标准物。
在优选实施方案中，实施例11中所述的HPLC方法用于测定ppm值。在一个实施方案中，使用实施例11B的HPLC方法。
“无可检测量”、“未检出”、“未以可检测量...”或类似表述意指所论述的化合物(例如14-羟基吗啡酮或8-羟基羟二氢吗啡酮)的量低于LOD(检测限)。在本发明的情形下，这意味着所论述的化合物(例如14-羟基吗啡酮或8-羟基羟二氢吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮)的量小于5ppm，优选小于3ppm，更优选小于1ppm(HPLC峰面积比)。在本发明的一特定方面，这意味着不存在(即0ppm)所论述的化合物。
术语“API”在本发明的情形下意指“活性药物成分”(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)，并且在本发明的情形下将以它的最广泛意义用作药物活性化合物的同义词。当API用于制备药物组合物或剂型时，API是所述药物组合物或剂型的药物活性组分。含有API的药物组合物或剂型可由政府机构核准在患者(例如人)中销售和使用。在本发明的情形下描述的API的实例包括羟二氢吗啡酮和羟二氢吗啡酮盐酸盐。
术语“药物组合物”在本申请的情形下意指含有API，并且适于在患者(例如人)中使用的组合物。它可由政府机构核准在患者中销售和使用。在本发明的情形下描述的药物组合物的实例在含有羟二氢吗啡酮或羟二氢吗啡酮盐酸盐的组合物之中。如果根据本发明制备的组合物符合对于含有相同API的药物组合物的管理要求，那么药物组合物可为它们。
术语“盐”在本申请的情形下意指包含至少一个阳离子(例如一个或两个由布朗斯台德酸(Bronsted acid)(如硫酸)使14-羟基吗啡酮(游离碱)质子化所产生的14-羟基吗啡酮阳离子)和至少一个阴离子(例如硫酸根阴离子)的化合物。盐可为酸与碱(例如布朗斯台德酸与布朗斯台德碱，或路易斯酸(Lewis acid)与路易斯碱)之间的中和反应的结果。在它的固体形式的情况下，盐可具有结晶结构。如本申请中所用的术语“盐”包括盐的无水、溶合或水合形式。每当提及含有盐的溶液或混合物时，术语“盐”都将也涵盖所述盐的溶解形式。所述术语也涵盖药学上可接受的盐，特别是当它涉及可充当API的化合物的盐时。在本发明的情形下，每当提及14-羟基吗啡酮盐时，这都是指含有例如由使14-羟基吗啡酮质子化所产生的14-羟基吗啡酮阳离子的盐。上述情况也适用于含有具有吗啡骨架的阳离子的其它盐，例如8-羟基羟二氢吗啡酮的盐。14-羟基吗啡酮盐的一实例是由两分子的14-羟基吗啡酮和一分子的H2SO4组成的盐，即其包含每个硫酸根阴离子两个14-羟基吗啡酮阳离子(14-羟基吗啡酮硫酸盐)。在这个盐中，阳离子由使两分子14-羟基吗啡酮质子化所产生，并且阴离子是所得硫酸根。在本发明的优选实施方案中，是14-羟基吗啡酮盐的盐呈它的固体形式。盐的另一实例是羟二氢吗啡酮的盐或其溶剂合物。羟二氢吗啡酮的所述盐的一实例是由两分子羟二氢吗啡酮和一分子H2SO4组成的盐，即其包含每个硫酸根阴离子两个羟二氢吗啡酮阳离子(羟二氢吗啡酮硫酸盐)。在这个盐中，阳离子由使两分子羟二氢吗啡酮质子化所产生，并且阴离子是所得硫酸根。在本发明的优选实施方案中，羟二氢吗啡酮的盐呈它的固体形式。
每当本文提及的化合物或式含有可为立体中心的原子或结构元件(例如吗啡骨架结构的手性碳原子)时，除非另外指示，否则它都将涵盖所有可能的立体异构体。
对于含有吗啡骨架的化合物，如以下中所示的吗啡骨架的天然立体构型将是优选的：
其中由原子5、6、7、8、14和13形成的环中的不饱和度可变化(环可例如如8-羟基羟二氢吗啡酮中仅含有单键，如14-羟基吗啡酮中仅含有一个双键，或如东罂粟碱中含有两个双键)。在5位处，以下立体构型是优选的(关于东罂粟碱的吗啡骨架加以例示)：
对于8-羟基化合物，在8位处，α或β构型是可能的，如以下中所说明：
在本发明的化合物和组合物中，在8位处可存在两种构型或仅一种构型。
对于在14位处含有羟基的所有化合物，在14位处存在以下立体构型，如以下中关于14-羟基吗啡酮所例示：
附图简述
图1显示对比较实施例1的沉淀羟二氢吗啡酮的分析的自动定标色谱和峰结果。
图2显示对比较实施例2的沉淀羟二氢吗啡酮的分析的自动定标色谱和峰结果。
图3显示对比较实施例10的分离固体羟二氢吗啡酮的分析的自动定标色谱和峰结果。
图4显示类鸦片的标准混合物的由实施例11A的HPLC方法产生的一代表性HPLC色谱图。图例：参见实施例11A。
图5显示类鸦片的标准混合物的由实施例11B的HPLC方法产生的一代表性HPLC色谱图。图例：参见实施例11B。
图6显示关于1mg/mL的样品浓度的对实施例16的分离固体羟二氢吗啡酮的分析的色谱图。
图7显示关于10mg/mL的样品浓度的对实施例16的分离固体羟二氢吗啡酮的分析的色谱图。
图8显示关于1mg/mL的样品浓度的对实施例17的分离固体羟二氢吗啡酮的分析的色谱图。
图9显示关于10mg/mL的样品浓度的对实施例17的分离固体羟二氢吗啡酮的分析的色谱图。
发明详述
I.化合物
在本发明的情形下，描述是东罂粟碱、羟二氢吗啡酮、14-羟基吗啡酮、8-羟基羟二氢吗啡酮及其盐和溶剂合物、以及两种或更多种任何前述化合物的混合物的化合物。它们可用作本发明的方法的起始物质、中间体或产物。对于这些化合物，以下适用：
在所有含有立体中心的式中，除非另外指示，否则可存在任何立体构型。如果化合物是本发明的方法的产物，那么起始物质的未参与反应的那些立体中心将维持它们的立体构型。在某些实施方案中，立体构型如以上定义章节中所述。
在所有含有Xn-的式中，Xn-可为无机或有机阴离子，其中n是1、2或3，优选是1或2，并且更优选是2。
Xn-可为已知类鸦片盐的任何阴离子，包括但不限于溴离子、氯离子、碘离子、乳酸根、硝酸根、乙酸根、酒石酸根、戊酸根、柠檬酸根、水杨酸根、袂康酸根、巴比妥酸根、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物。
优选地，Xn-选自由以下组成的组：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物。更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根或其混合物。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根或三氟乙酸根。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -、SO4 2-或三氟乙酸根。甚至更优选地，Xn-是HSO4 -或SO4 2-。最优选地，Xn-是SO4 2-。
如果n是2或3，那么Xn-可为聚合物负载的。
东罂粟碱可含于罂粟秆的包含东罂粟碱作为主要生物碱(CPS-O)的浓缩物中，或它可为纯化东罂粟碱、从植物来源获得的东罂粟碱、合成东罂粟碱、半合成东罂粟碱、由例如细菌或植物细胞培养物生物工程改造的东罂粟碱、或两种或更多种任何前述各物的组合。
14-羟基吗啡酮盐优选分别是
或其溶剂合物(例如水合物)。如以上已提及，这个化合物在本发明的情形下将被指定为14-羟基吗啡酮硫酸盐。由于它的化学计量组成，它也可被指定为双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐。在本发明的情形下，术语14-羟基吗啡酮硫酸盐和双(14-羟基吗啡酮)硫酸盐可互换使用。
当阐述14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物时，它可为14-羟基吗啡酮盐与溶剂分子的任何缔合产物。每个14-羟基吗啡酮盐分子对应的溶剂分子的摩尔比可变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可为1(例如在一水合物中)，大于1(例如在多水合物中是2、3、4、5或6)，或小于1(例如在半水合物中是0.5)。摩尔比无需是整数比率，它也可为例如0.5(如半水合物中)或2.5。举例来说，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每个14-羟基吗啡酮硫酸盐分子结合1分子水。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物、或其中每个分子对应的水的比率未必是整数，但在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至8的范围内。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至6的范围内，即一水合物至六水合物。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是一水合物或五水合物。上述情况也适用于本发明的情形下的其它溶剂合物，例如羟二氢吗啡酮或其盐的溶剂合物。
II.用于通过在三氟乙酸和/或二醇存在下进行氢化来制备羟二氢吗啡
酮或其(药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法
本发明提供用于从14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法，如以下流程10中所表示：
流程10
所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇，优选是三氟乙酸和二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成所述羟二氢吗啡酮，
其中Xn-和n如上所定义。
在某些实施方案中，通过进行PCT/IB2013/001541的章节II中所述的方法的步骤(a)至(b)、PCT/IB2013/001541的章节II中所述的方法的步骤(a)至(c)、或PCT/IB2013/001541的章节II中所述的方法的步骤(a)至(d)(PCT/IB2013/001541的章节II中所述的方法的所述步骤(a)至(d)对应于本文以下所述的步骤(aa)至(dd))来在步骤(a)中提供包含14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液。当进行PCT/IB2013/001541的章节II中所述的步骤(a)至(d)时，将在其步骤(d)中分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物溶解或混悬以在本发明的方法的步骤(a)中提供所述化合物的溶液或混悬液。
在某些实施方案中，包含14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液是PCT/IB2013/001541的章节IV-A中所述的组合物。
步骤(c)的氢化可为用H2进行的氢化或转移氢化。通常，在氢化催化剂存在下进行氢化。优选地，用H2和氢化催化剂进行氢化。
一示例性氢化反应描绘于流程11中：
流程11
流程11考虑除14-羟基吗啡酮硫酸盐(或任何其它14-羟基吗啡酮盐)之外，8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐也可存在于起始物质中。所述8-羟基化合物可在氢化反应期间携带。或者，当在酸性条件下进行氢化时，所述8-羟基化合物可在氢化反应期间部分或完全转化成相应14-羟基化合物14-羟基吗啡酮。因此，14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮可存在于含有羟二氢吗啡酮作为主要氢化产物的反应产物中。然而，通常，当进行本发明的氢化反应的优选实施方案时，8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮均不存在于最终羟二氢吗啡酮中。
在本发明的情形下，也考虑使羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀和分离。沉淀和分离羟二氢吗啡酮的游离碱可产生进一步纯化作用，因为沉淀的碱可比母液含有更少8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮。特定来说，可通过沉淀来移除8-羟基羟二氢吗啡酮，因为当使羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀时，8-羟基羟二氢吗啡酮的大多数保持在上清液中。
当在酸性条件下进行氢化时，起始物质中以及产物中存在的副产物可以它们的质子化形式或以其盐或溶剂合物形式存在。
相较于起始物质中含有的14-羟基吗啡酮的摩尔量，在步骤(b)中添加的TFA的量可在5至99mol％的范围内。优选地，TFA以亚化学计算量使用，也就是说，添加的TFA(以mol计)少于起始物质中含有的14-羟基吗啡酮(以mol计)。因此，优选的是相较于起始物质中含有的14-羟基吗啡酮的摩尔量，在步骤(b)中添加的TFA的量是99mol％或更少(0.99当量或更小)，更优选是10至70mol％(0.1至0.7当量)，甚至更优选是30至50mol％(0.3至0.5当量)，甚至更优选是35至45mol％(0.35至0.45当量)。因此，TFA的量以及反应混合物中酸的总量低于从14-羟基吗啡酮产生羟二氢吗啡酮的常规氢化反应中，从而导致在发明概述下与亚化学计算量的TFA关联所述的优势。
在步骤(b)中添加的二醇的量通常在1至8体积/重量(vol/w)，优选1.5至5vol/w，更优选2至3vol/w的范围内，关于以mL计的二醇体积相对于14-羟基吗啡酮盐的以g计的重量所计算(例如在实施例16中，使用23g14-羟基吗啡酮硫酸盐和60mL丙二醇，从而得到2.61vol/w丙二醇)。
优选地，二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。
TFA与二醇的组合是尤其优选的。在所述组合中，二醇优选选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。在所述组合中，TFA与二醇的体积比优选是1∶15至1∶45(vol/vol)，更优选是1∶20至1∶40(vol/vol)，并且甚至更优选是1∶25至1∶35(vol/vol)。一特定实施方案是其中所述比率是约1∶30(vol/vol)的实施方案。
氢化通常在约25℃至约85℃，优选约25℃至约60℃，更优选约25℃至约50℃，更优选约25℃至约45℃，更优选约25℃至约40℃，并且甚至更优选约28℃至约36℃的温度下(例如如实施例16和17中在30℃下)进行。
优选地，用氢气进行氢化。
在适合压力下进行使用氢气的氢化。在某些实施方案中，在约环境压力(约14.7psia，101.35kPa)至约100psia(689.48kPa)的压力下进行氢化。在某些实施方案中，它在约35psia(241.32kPa)至约80psia(551.58kPa)的压力下，例如在约60psia(413.69kPa)下进行。在优选实施方案中，它在约14.7psia(101.35kPa)至约60psia(413.69kPa)的压力下进行。
可氢化反应进行约0.5分钟至约48小时、约1分钟至约42小时、约2分钟至约26小时、约1分钟至约24小时、约3分钟至约22小时、约4分钟至约20小时、约5分钟至约18小时、约7分钟至约16小时、约10分钟至约12小时、约12分钟至约12小时、约20分钟至约12小时、约30分钟至约4小时、约2小时至约6小时、或约3小时至约6小时。在某些实施方案中，氢化反应进行约1小时至约48小时。
在某些实施方案中，氢化反应进行约10分钟、约15分钟、约20分钟、约25分钟、约30分钟、约1小时、约1.5小时、约2小时、约2.5小时、约3小时、约3.5小时、约4小时、约4.5小时、约5小时、约5.5小时或约6小时。
在某些实施方案中，氢化反应进行约8小时、约12小时、约16小时、约20小时或约24小时。
在某些实施方案中，氢化反应进行约26小时、约30小时、约34小时、约38小时、约42小时或约48小时。
通常，氢化反应进行直至完成，即直至14-羟基吗啡酮已从反应混合物消失。这可通过任何适合检测方法，例如通过本文所述的HPLC方法，特别是实施例11B的HPLC方法来监测。
氢化催化剂的一示例性非限制性清单包括例如Pd/C、钯-木炭、二苯基甲硅烷和Pd/C的组合、Pd(Ph3P)/ZnCl2、Pd/C与次磷酸钠的组合(例如在三氟乙酸水溶液中)、Pt/C、Ru/C、Rh/C、PdO2、PtO2、锌、镁。在某些实施方案中，催化剂是钯催化剂。优选地，催化剂是Pd/C，特别是具有5％Pd的Pd/C。
在某些实施方案中，氢化催化剂不是金属，例如当氢化是如Yang，J.W.等，Angew.Chem.Int.Ed.(2004)43∶6660-6662中所述的无金属转移氢化时。
在某些实施方案中，使用固体载体催化剂例如以确保在接触后反应完全，和/或潜在防止从8-羟基羟二氢吗啡酮形成任何新14-羟基吗啡酮或使所述形成减至最小程度。
转移氢化涉及使用氢转移试剂。
适合氢转移试剂包括HCO2H、HCO2H/HCO2Na、HCO2H/NEt3、HCHO、H2SO4、HCO2Na/NEt3、H2SO4/NEt3、H3CSO2NHNH2/NEt3、其组合等。其它氢供体，如异丙醇、吲哚啉、环己烯、硼氢化钠、四氢喹啉、2，5-二氢呋喃、磷酸、连二亚硫酸钠及其组合，可能也是适用的。在某些实施方案中，氢转移试剂是例如如Yang，J.W.等，Angew.Chem.Int.Ed.(2004)43∶6660-6662中所述的二氢吡啶。
可通过批式方法或以连续流动物流方式进行氢化。
在某些实施方案中，通过批式方法进行氢化。在一示例性批式方法中，将催化剂(例如钯炭)装入批式反应器中。添加14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液，或分开添加14-羟基吗啡酮盐和溶剂。添加三氟乙酸和/或二醇。必要时，也添加水。接着将批式反应器密封并氢化(例如在14.7psia(101.35kPa)和30℃下)一段足以完成氢化的时期(例如48小时)。接着通过过滤移除催化剂。
可接着通过添加碱，例如添加氢氧化钠或氢氧化铵来使所得羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀。优选地，使用氢氧化钠，因为所得沉淀在随后反应中显示较佳特性。可通过添加反溶剂来增强沉淀。接着任选洗涤沉淀的固体并干燥。以下更详细描述沉淀步骤(d)。
在某些实施方案中，以连续流动物流方式进行氢化反应。以连续流动反应物物流方式进行的反应允许在反应进行时将物质运送至反应混合物中以及运送出反应混合物。以连续流动物流方式操作反应允许例如较佳控制反应条件(包括例如时间、温度、试剂的当量、压力、温度、反应物暴露于催化剂的时间、pH等)，以及当羟二氢吗啡酮形成时和/或在形成任何非所需化合物之前从反应混合物分离和/或移除羟二氢吗啡酮。在某些实施方案中，当羟二氢吗啡酮形成时将它从反应混合物移除。
在某些实施方案中，以连续流动物流方式进行反应允许在超过溶剂的沸点的温度下进行反应，因为可安全地维持压力。
在某些实施方案中，以连续流动物流方式进行反应会增加反应的产率，增加反应的体积效率，和/或降低在氢化反应期间形成的副产物的数目和数量，因为羟二氢吗啡酮在它与剩余反应物反应和/或由剩余反应物降解之前被移除。
在本发明的方法的步骤(a)中，将14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物溶解于适合溶剂中。因此，形成14-羟基吗啡酮盐的混悬液或溶液。在方法期间形成的氢化产物通常溶解于溶剂中。在某些实施方案中，通过使用步骤(b)的二醇作为溶剂来提供步骤(a)的溶液或混悬液。在所述实施方案中，二醇是唯一溶剂，或它与其它适合溶剂混合。特定来说，它优选与水混合，因为如果在氢化完成之后将使pH升高以使羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式分离，那么水是有利的。优选地，所述二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。用于本发明的方法的其它适合溶剂包括以下或由以下组成：例如甲醇、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇、异丁醇、2.甲基-四氢呋喃、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙酸异丙酯和二(乙二醇)或水与任一前述各物的混合物，或由水组成；优选地，其它适合溶剂包括以下或由以下组成：甲醇、四氢呋喃、异丙醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇或水与任一前述各物的混合物，或由水组成。
水或水与任何前述溶剂，特别是与前述二醇的混合物是优选的。
在某些实施方案中，适合溶剂是20∶80乙二醇∶水混合物、30∶70乙二醇∶水混合物、40∶60乙二醇∶水混合物、50∶50乙二醇∶水混合物、60∶40乙二醇∶水混合物、70∶30乙二醇∶水混合物、80∶20乙二醇∶水混合物、90∶10乙二醇∶水混合物、100∶0乙二醇∶水混合物、20∶80丙二醇∶水混合物、30∶70丙二醇∶水混合物、40∶60丙二醇∶水混合物、50∶50丙二醇∶水混合物、60∶40丙二醇∶水混合物、70∶30丙二醇∶水混合物、80∶20丙二醇∶水混合物、90∶10丙二醇∶水混合物、100∶0丙二醇∶水混合物、50∶50甲醇∶水混合物、60∶40甲醇∶水混合物、70∶30甲醇∶水混合物、80∶20甲醇∶水混合物、90∶10甲醇∶水混合物、100∶0甲醇∶水混合物、50∶50乙醇∶水混合物、60∶40乙醇∶水混合物、70∶30乙醇∶水混合物、80∶20乙醇∶水混合物、90∶10乙醇∶水混合物、100∶0乙醇∶水混合物、90∶10四氢呋喃∶水混合物、100∶0四氢呋喃∶水混合物、90∶10异丙醇∶水混合物、70∶30丙酮∶水混合物、80∶20丙酮∶水、或90∶10丙酮∶水混合物。8-羟基羟二氢吗啡酮比羟二氢吗啡酮碱更可溶于这些混合物中，并且因此可保持在溶液中，而可通过在氢化结束时添加碱来使羟二氢吗啡酮游离碱沉淀。
在某些优选实施方案中，适合溶剂包括以下或由以下组成：二醇和水的混合物。优选地，所述二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。更优选地，二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。
在某些实施方案中，适合溶剂包括以下或由以下组成：乙二醇和水的混合物。
在某些实施方案中，适合溶剂包括以下或由以下组成：丙二醇和水的混合物。
优选的是在氢化反应混合物中具有多于二醇的水。即含有每50份水小于50份二醇的二醇∶水混合物是优选的。优选混合物是30∶70二醇∶水混合物、35∶65二醇∶水混合物、40∶60二醇：水混合物和45∶55二醇∶水混合物，以及在这些比率之间的比率。优选范围是20∶80至小于50∶50二醇∶水混合物，更优选是30∶70至45∶55二醇∶水混合物，并且更优选是35∶65至45∶55二醇∶水混合物。特定来说，约40∶60二醇∶水的混合物是优选的。尤其优选的是35∶65至45∶55，优选约40∶60乙二醇∶水，或35∶65至45∶55，优选约40∶60丙二醇∶水的混合物。
在某些实施方案中，步骤(a)中使用的适合溶剂包括水或由水组成，并且在步骤(b)中添加二醇。在某些其它实施方案中，在氢化过程开始时同时(分开或以混合物形式)添加二醇与水两者至反应混合物中；在所述实施方案中，通过使用步骤(b)的二醇作为溶剂来提供步骤(a)的溶液或混悬液。
一旦氢化完成，即可使羟二氢吗啡酮以它的游离碱或其盐或溶剂合物形式沉淀。
在某些实施方案中，使羟二氢吗啡酮以它的盐或其溶剂合物形式沉淀。在所述盐中，阴离子可为三氟乙酸根，或与起始物质14-羟基吗啡酮盐中相同的Xn-，或其混合物。
优选地，使羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀，特定来说通过步骤(d)：
(d)添加碱，由此使pH升高至其中羟二氢吗啡酮沉淀的pH，并且以它的游离碱或其溶剂合物形式分离羟二氢吗啡酮。
在本发明的一优选方法中，使所述步骤(d)与步骤(a)至(c)组合，并且所述优选方法包括步骤(a)至(d)或由步骤(a)至(d)组成。在不受理论束缚下，假定沉淀和分离步骤(d)与步骤(a)至(c)的氢化反应的组合产生最佳结果，即导致最终羟二氢吗啡酮碱中的8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮的量最低。
可通过常规措施来确定其中羟二氢吗啡酮沉淀的pH。然而，它通常在8.5至9.2的范围内，优选为约9.0。
在步骤(d)中添加的碱可为任何布朗斯台德碱，前提是它的组分不与反应混合物的其它组分形成不溶性盐。碱优选选自由以下组成的组：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3、HCO2Na、CH3CO2Na、NEt3、NH4OH或其任何混合物。更优选地，它是含有氢氧根作为阴离子的碱，甚至更优选地，它是碱金属氢氧化物或假碱金属氢氧化物。甚至更优选地，它是氢氧化铵或氢氧化钠，并且最优选地，它是氢氧化钠。优选使用氢氧化钠，因为所得沉淀在随后反应中显示的特性好于由氢氧化铵所致的沉淀。氢氧化铵形成可能与羟二氢吗啡酮碱一起沉淀的硫酸铵或三氟乙酸铵盐。这些铵盐可例如干扰羟二氢吗啡酮向纳洛酮的转化。据信它们与N-脱甲基化剂反应。由氢氧化钠所致的产物对羟二氢吗啡酮碱的进一步转化具有较小影响。
在步骤(d)中添加的碱的量必须足以实现羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀。因此，相对于羟二氢吗啡酮碱，它优选在0.5至2.0摩尔当量，更优选0.8至1.7当量，甚至更优选1.1至1.4摩尔当量的范围内。1.2至1.3摩尔当量碱是特别优选的。优选地，所述碱是氢氧化钠。
在某些实施方案中，通过以下中的一个或多个来增强羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的沉淀：
(i)调整(例如降低)反应混合物的温度至沉淀温度；
(ii)添加反溶剂；
(iii)添加晶种；
(iv)改变反应混合物的离子强度(例如通过添加盐)；
(v)浓缩反应混合物；
(vi)减小或停止搅拌反应混合物；
或用于引发或增强沉淀或结晶的任何其它常规方法。
当调整温度至沉淀温度时，这意指通过调整反应混合物的温度至或超出所述化合物沉淀所处的温度(“沉淀温度”)来引发和/或增强羟二氢吗啡酮碱或其盐或溶剂合物的沉淀。通过在沉淀温度下进行反应，或通过在反应期间或在反应完成之后降低反应混合物的温度来调整温度。
在某些实施方案中，调整反应混合物至≤40℃的温度以引发沉淀，即沉淀温度≤40℃。在某些实施方案中，在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约17℃、约19℃、约21℃、约23℃、约25℃、约27℃、约29℃、约31℃、约33℃、约35℃、约37℃或约40℃的沉淀温度下引发沉淀。
在某些实施方案中，沉淀温度在约-20℃至约40℃，优选约-10℃至约40℃，更优选约-5℃至约35℃的范围内。
在某些实施方案中，沉淀温度在约-10℃至约22℃，优选约-5℃至约10℃，更优选约-5℃至约5℃的范围内。
在某些实施方案中，除调整温度至沉淀温度之外，也使用反溶剂。然而，通常，沉淀将也在不添加反溶剂下发生。
也可通过添加反溶剂至羟二氢吗啡酮或羟二氢吗啡酮盐的溶液中，或通过制备所得羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物从其沉淀的过饱和溶液(例如通过冷却或浓缩反应混合物)，例如通过冷却超出沉淀温度或通过添加晶种来实现或增强沉淀。接着任选洗涤沉淀的固体并干燥。在一个方面，可通过添加丙酮、1-甲氧基-2-丙醇、2-丁醇和叔丁基甲基醚中的一个或多个至反应混合物中来实现这个沉淀。在一特定实施方案中，添加叔丁基甲基醚至已可包含水(其可为反应混合物中的唯一溶剂)的反应混合物中。在另一特定实施方案中，添加2-丁醇至已可包含水的反应混合物中。在一个方面，可通过使用水和反溶剂的混合物，特别是水的混合物、或水和叔丁基甲基醚的混合物、或水、四氢呋喃和叔丁基甲基醚的混合物来实现这个沉淀。在氢化反应完成之后，所述混合物可替代反应溶剂。也可通过在氢化反应完成之后添加反溶剂来制备混合物。2-丁醇是最优选的反溶剂。
其它适合反溶剂可为章节IV中所述的反溶剂。即适合反溶剂可包括以下或由以下组成：叔丁基甲基醚、二乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、1，4-二噁烷、甲酸甲酯、乙酸甲酯、或两种或更多种任何前述各物的混合物。列出的醇和醚是优选反溶剂，其中醇是甚至更优选的。在一些优选实施方案中，反溶剂是异丙醇或2-丁醇。最优选的反溶剂是2-丁醇。
可接着分离所得沉淀，由此将它从母液移除，并且有利的是从保持在母液中的8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮进一步纯化游离碱。
优选地，以它的游离碱形式分离羟二氢吗啡酮。相较于通过不涉及本发明的氢化的方法制备的羟二氢吗啡酮，呈它的游离碱形式的所得羟二氢吗啡酮包含较低量的8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮(或其盐或溶剂合物)。
可通过本发明的方法制备的羟二氢吗啡酮和包含所述羟二氢吗啡酮的组合物例如描述于以下章节VI中。可存在于包含羟二氢吗啡酮的组合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮的量描述于以下章节VI中。在某些实施方案中，这个羟二氢吗啡酮或包含羟二氢吗啡酮的这些组合物是本章节中或随后章节III中所述的方法的产物。
在某些实施方案中，是本章节中或随后章节III中所述的方法的产物的包含羟二氢吗啡酮的组合物可在无进一步处理或纯化步骤下，特别是在无进一步氢化步骤下用作药物组合物。
在这个方法的某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐或其溶剂合物。
在这个方法的某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮三氟乙酸盐或其溶剂合物。
III.用于从东罂粟碱起始制备羟二氢吗啡酮的方法
本发明进一步提供用于从东罂粟碱通过14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备羟二氢吗啡酮的方法。在这个方法中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物充当中间体。所述中间体14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可被分离，或在不进一步分离下转化成羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。在某些优选实施方案中，所述中间体14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物在它转化成羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物之前被分离。
因此，本发明提供用于从东罂粟碱或其盐或溶剂合物制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法，所述方法包括以下或由以下组成(流程12)：
流程12
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中；
(cc)任选使所得14-羟基吗啡酮以14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物形式沉淀；
(dd)任选分离沉淀的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物；
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇，优选是三氟乙酸和二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使所述14-羟基吗啡酮还原成羟二氢吗啡酮，
其中Xn-和n如上所定义。
在某些实施方案中，在通过步骤(a)至(c)氢化之前在步骤(cc)和/或(dd)中沉淀和/或分离14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物。
在某些实施方案中，所述方法将含有另一步骤，即(d)添加碱，由此使pH升高至其中羟二氢吗啡酮沉淀的pH，并且以它的游离碱或其溶剂合物形式分离羟二氢吗啡酮。参见上文章节II。
在某些实施方案中，方法的步骤(c)产生羟二氢吗啡酮的药学上可接受的盐或溶剂合物。在某些实施方案中，方法的步骤(c)不仅产生羟二氢吗啡酮的所述药学上可接受的盐或溶剂合物，而且完全所得组合物可在不需要进一步处理(例如纯化)下用作药物组合物。特定来说，它可在不额外氢化以移除例如14-羟基吗啡酮的副产物下加以使用。举例来说，方法可产生适于并入剂型中的羟二氢吗啡酮盐组合物，所述羟二氢吗啡酮盐组合物通过不包括进一步/额外氢化步骤的转化从步骤(c)的氢化产物直接制备。
在某些实施方案中，由步骤(c)产生的羟二氢吗啡酮的盐或溶剂合物不是药学上可接受的盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，由步骤(c)产生的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物可在方法结束时在额外步骤中转化成其药学上可接受的盐或溶剂合物。用于所述转化的方法在本领域中是已知的(例如阴离子交换)。
在某些实施方案中，是方法的中间体的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物将具有如PCT/IB2013/001541的章节IV中所述的性质。
以上已描述所述方法的步骤(a)至(d)的所有要素以及所述要素的实施方案。所述方法的步骤(aa)至(dd)的所有要素以及所述要素的实施方案已描述于PCT/IB2013/001541中(如PCT/IB2013/001541的章节II中的步骤(a)至(d))。可通过方法制备的羟二氢吗啡酮以及可存在于包含所述羟二氢吗啡酮的组合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮的量描述于以下章节VI中。在某些实施方案中，这些化合物是本章节中所述的方法的产物。
在下文中，将描述所述方法的一示例性实施方案。其中用于氧化反应的起始化合物是东罂粟碱或其盐或溶剂合物，氧化剂包括或是从过氧化氢和甲酸原位形成的过甲酸，步骤(bb)中的酸H+ nXn-是添加至反应混合物中的硫酸，14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐或其溶剂合物，并且产物是羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在一优选实施方案中，以它的游离碱形式沉淀并分离羟二氢吗啡酮。
IV.用于制备14-羟基吗啡酮盐的方法
作为用于本发明的方法的起始物质的14-羟基吗啡酮盐可根据PCT/IB2013/001541的章节II中所述的用于制备式V化合物的方法制备。PCT/IB2013/001541的这个章节II的内容以引用的方式明确并入本文。
因此，在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物
可从东罂粟碱或其盐或溶剂合物制备，方法包括：
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；以及
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中，其中
Xn-和n如上所定义。
在一优选实施方案中，在氧化反应之前或期间添加酸H+ nXn-至反应混合物中。更优选地，酸H+ nXn-在完整氧化反应期间存在于反应混合物中，即它在开始氧化反应之前，或在开始氧化反应时被添加。
除14-羟基吗啡酮盐之外，氧化东罂粟碱可产生8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。可如下形成8-羟基羟二氢吗啡酮：
流程3
相较于用于在不涉及14-羟基吗啡酮盐下制备羟二氢吗啡酮的方法，在本发明的氢化方法中使用14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物作为起始物质可降低在氢化开始时存在的8-羟基羟二氢吗啡酮的量。
14-羟基吗啡酮盐的形成以及对沉淀的盐的分离似乎会防止或降低(i)在氧化东罂粟碱期间形成8-羟基羟二氢吗啡酮(相较于不涉及形成14-羟基吗啡酮盐的方法)，(ii)8-羟基羟二氢吗啡酮存在于包含通过14-羟基吗啡酮盐制备的羟二氢吗啡酮碱的组合物中，以及(iii)8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐和14-羟基吗啡酮或其盐存在于羟二氢吗啡酮盐中或包含通过14-羟基吗啡酮盐制备的羟二氢吗啡酮盐的药物组合物中。
通过本发明的方法制备的药物组合物可在数量方面不同于通过不利用本发明的氢化反应条件的常规方法制备的药物组合物，并且可例如在安全性、效率和降低的制造成本方面提供超过通过常规方法制备的组合物的优势。举例来说，这些组合物可含有较少副产物和/或在合成它们的API之后需要较少或不需要进一步处理步骤。
用于制备14-羟基吗啡酮盐的方法的一示例性实施方案是用于以它的硫酸盐(或其溶剂合物)形式制备14-羟基吗啡酮的方法，其涵盖流程13中说明的使东罂粟碱氧化：
流程13
在本发明的一优选实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是
(14-羟基吗啡酮硫酸盐)或其溶剂合物。
如上所述，可在将14-羟基吗啡酮盐进一步处理成羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物期间使8-羟基羟二氢吗啡酮转化成14-羟基吗啡酮。如果在氧化反应期间形成较少8-羟基羟二氢吗啡酮，那么相较于通过不同中间体制备的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，较少8-羟基羟二氢吗啡酮和最终较少14-羟基吗啡酮可最终存在于通过或从14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备的羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)中。较少8-羟基羟二氢吗啡酮和最终较少14-羟基吗啡酮可接着也最终存在于含有所述羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物或剂型中。最终，使用14-羟基吗啡酮盐作为用于本发明的氢化方法的起始物质可因此促成以下结果：在制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物期间形成的8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮的量不足以使所述羟二氢吗啡酮中的14-羟基吗啡酮的总量增加超过非所需水平，例如超过14-羟基吗啡酮的所需阈值量。
在某些实施方案中，在反应混合物中存在酸H+ nXn-下部分或完全进行氧化步骤(aa)。也就是说，在氧化反应之前或期间，优选在氧化反应之前添加酸H+ nXn-。酸H+ nXn-优选在完整氧化反应期间存在于反应混合物中，即它在开始氧化反应之前，或在开始氧化反应时被添加。
在氧化反应的某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐可沉淀。
14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的形成可通过由东罂粟碱形成的盐，通过呈它的游离碱形式或呈它的盐或溶剂合物形式的14-羟基吗啡酮，通过所述途径两者，或通过所述途径中的一个或两个与为本领域技术人员所知的其它反应途径的组合而发生。在这个反应期间，至少一部分或全部东罂粟碱和/或14-羟基吗啡酮被质子化。这可例如在酸性反应条件下发生。
在氧化反应的某些实施方案中，相较于其中不形成14-羟基吗啡酮盐的方法，以这个方法形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物允许更加体积高效氧化东罂粟碱。
在氧化反应的某些实施方案中，相较于其中不形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的方法，形成14-羟基吗啡酮盐导致产物中8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮的比率较低。
在氧化反应的某些实施方案中，可实现所述结果，因为形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物具有以下效应：相较于其中不形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的氧化反应，在氧化反应期间形成较少8-羟基化合物。换句话说，形成14-羟基吗啡酮盐允许改进反应产物的副产物概况。
在这些实施方案中，通常在酸H+ nXn-存在下完全或部分进行氧化反应。
所述实施方案的一个实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是2，并且优选其中Xn-是硫酸根。所述实施方案的另一实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是1，并且优选其中Xn-是三氟乙酸根。所述实施方案的另一实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是3，并且优选其中Xn-是磷酸根。
在氧化反应的某些实施方案中，可实现所述结果，因为形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物具有以下效应：可例如通过使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物从反应混合物沉淀来使8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物分离。这种实施方案的一个实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中Xn-是硫酸根。
在某些实施方案中，发生这些效应的组合，即因为在氧化期间形成较少8-羟基羟二氢吗啡酮以及因为可使所述化合物与14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物分离，所以实现所述结果。这种实施方案的一个实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中Xn-是硫酸根。
优选地，相较于不涉及形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的步骤的氧化反应，形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物降低在氧化反应期间形成8-羟基化合物和/或8-羟基化合物存在于氧化产物中。可通过使14-羟基吗啡酮盐沉淀来降低8-羟基羟二氢吗啡酮存在于产物中。相较于不涉及形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的步骤的反应，这可降低在随后反应期间(例如在由14-羟基吗啡酮盐制得的羟二氢吗啡酮向羟二氢吗啡酮盐酸盐转化期间)形成14-羟基吗啡酮。
可通过在一种或多种酸存在下用氧化剂氧化东罂粟碱以致形成14-羟基吗啡酮盐来执行用于制备14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的方法。在氧化期间，8-羟基化合物或其盐或溶剂合物可作为副产物而形成。在制备14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物结束时，可以固体、溶液或混悬液形式提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物。14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物是用于本发明的氢化方法的起始物质或中间体，所述氢化方法即用于制备羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的方法。以下将更详细描述14-羟基吗啡酮盐及其溶剂合物。然而，随后对氧化方法的描述在可适用时(例如当14-羟基吗啡酮盐被描述为所述氧化方法的反应产物时)将也适用于14-羟基吗啡酮盐及其溶剂合物本身。
用于制备所述14-羟基吗啡酮盐的方法步骤描绘于以下流程14中：
流程14
在这个方法的某些实施方案中，酸H+ nXn-是硫酸。
可以一锅反应形式执行用于制备14-羟基吗啡酮盐的方法，其中并行进行步骤(aa)和(bb)。在所述一锅反应中，通常在氧化剂之前，或与氧化剂并行添加至少一部分酸H+ nXn-。在某些实施方案中，在氧化剂之前或与氧化剂并行添加全部酸H+ nXn-。
用于形成14-羟基吗啡酮盐，即14-羟基吗啡酮硫酸盐的一示例性一锅反应描绘于流程15中：
流程15
在这个流程中描绘的氧化反应中，由过氧化氢和甲酸形成的过酸用作至少一种氧化剂，并且硫酸用作酸H+ nXn-。应注意不排除至少一部分硫酸也在过氧化氢存在下形成过酸，所述过氧化物也可参与氧化反应。
步骤(aa)和(bb)的反应条件(例如时间、温度、pH、试剂的相对比例)将详述于以下中。在本发明的一典型实施方案中，调整它们以使含有14-羟基吗啡酮盐的所得产物不含8-羟基羟二氢吗啡酮或含有约2500ppm或更少、约2000ppm或更少、约1500ppm或更少、约1000ppm或更少、约500ppm或更少、或约100ppm或更少的8-羟基羟二氢吗啡酮。
氧化反应
方法的步骤(aa)的氧化反应表示在流程16中，并且导致形成14-羟基吗啡酮，其转而是14-羟基吗啡酮盐的一部分：
流程16
通常操作步骤(aa)的氧化反应直至至少约90％、约92％、约95％、约97％、约98％、约99％或约100％的东罂粟碱通过反应而消耗。可通过任何常规测定方法，例如通过HPLC，例如实施例11A中所述的HPLC方法来测定反应中剩余的所述化合物的量。
氧化反应时间可大概在约1分钟至约36小时、约10分钟至约34小时、约20分钟至约32小时、约30分钟至约30小时、约45分钟至约28小时、约1小时至约24小时、约3小时至约21小时、约5小时至约18小时之间。在某些实施方案中，反应时间是约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时。
可维持反应混合物在约0℃至约100℃、约10℃至约90℃、约15℃至约80℃、约20℃至约70℃、约20℃至约60℃、约20℃至约55℃、约20℃至约45℃、约20℃至约40℃、或约20℃至约35℃的温度下。
在某些实施方案中，例如在连续反应器中进行的反应中，可维持反应混合物在如先前语句中所列的温度下，或可维持它在超过先前语句的一些温度上限的温度下，例如在约40℃至约95℃的温度下。
在某些实施方案中，维持反应混合物在约20℃至约45℃，优选约25℃至约40℃下。在某些实施方案中，更优选维持反应混合物在约25℃至约35℃下，甚至更优选在约30℃下。在某些尤其优选实施方案中，更优选维持反应混合物在约30℃至约38℃下，更优选在约32℃至约36℃下，甚至更优选在约35℃下。通常，当使用这些优选温度时，氧化反应将在约24小时或甚至更少小时(例如16或20小时)之后完成。
通常，在步骤(aa)期间氧化东罂粟碱是在氧化剂存在下进行。添加所述氧化剂至反应混合物中，或它在反应混合物中原位形成(例如过甲酸可在包含甲酸和过氧化氢的反应混合物中原位形成)。接着使东罂粟碱氧化成将在酸H+ nXn-存在时产生的14-羟基吗啡酮盐。
可以包含东罂粟碱和适合溶剂的溶液或混悬液形式提供用于步骤(aa)的东罂粟碱。适合溶剂可包括以下或由以下组成：水；醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、2-乙氧基乙醇、1-甲氧基-2-丙醇等)；芳族烃(例如苯、甲苯、二甲苯等)；醚(例如1，4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基-四氢呋喃、二乙醚、叔丁基甲基醚等)、(C1-C4)链烷酸的(C1-C4)烷基酯(例如甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等)；酰胺(例如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其它N-(C1-C4)烷基取代的(C1-C4)链烷酸酰胺)；N-甲基吡咯烷酮；甲酰基吗啉；或任何前述各物的任何混合物。在某些实施方案中，提供用于方法的酸的试剂(例如含88％甲酸的水)或酸自身可充当溶剂。在某些实施方案中，溶剂包括以下或由以下组成：水、醚、醇或其组合。在某些实施方案中，溶剂包括以下或由以下组成：甲醇、四氢呋喃、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、叔戊醇或水与任一前述各物的混合物。在某些实施方案中，溶剂包括以下或由以下组成：四氢呋喃、异丙醇、甲醇、乙醇、1.丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、叔戊醇、正丙醇或其任何组合。在某些实施方案中，溶剂是水或水与另一溶剂的组合。在某些实施方案中，溶剂是异丙醇或异丙醇和水的混合物。在某些实施方案中，溶剂是2-丁醇或2-丁醇和水的混合物。在某些其它实施方案中，溶剂不含或大致上不含水(例如当使用MCPBA作为氧化剂在氯仿中进行反应时)。在某些优选实施方案中，溶剂包括水或由水组成。
选择东罂粟碱与溶剂的比率以使东罂粟碱溶解于溶剂中，即以使形成东罂粟碱的混悬液或优选溶液。如果氧化剂含有充当溶剂的酸(例如甲酸)或以所述酸产生，或如果酸H+ nXn-充当溶剂，那么所述酸促成反应混合物中溶剂的总量，或是反应混合物中唯一溶剂。东罂粟碱(以mmol计)与溶剂(以mL计)的比率可通过下式定义为体积摩尔浓度：
体积摩尔浓度＝(东罂粟碱的毫摩尔数)/(溶剂的毫升数)。
举例来说，当使用33.7mmol东罂粟碱和23.6mL水加甲酸时，这产生体积摩尔浓度1.43(33.7/23.6)。在本发明方法中，东罂粟碱相对于溶剂的体积摩尔浓度优选是≥0.8。在某些实施方案中，体积摩尔浓度是0.8至1.8，优选是1.2至1.7，更优选是1.2至1.6，并且甚至更优选是1.3至1.5。相比较来说，在WO 2008/130553中，体积摩尔浓度是0.67((10mmol东罂粟碱)/(15mL水加甲酸))。使用较少溶剂，如果方法产率保持恒定，那么步骤(aa)和(bb)可更具体积高效性。因此，这个方法允许使用较少溶剂，此转而可降低环境负担和/或生产成本。
在某些实施方案中，溶剂包括水或由水组成，例如在实施例中所述的氧化反应中。在所述实施方案中，东罂粟碱(以mmol计)与水(以mL计)的比率优选是约1∶1至约5∶1，更优选是约1.2∶1至约4∶1，更优选是约1.5∶1至约3∶1，更优选是约1.6∶1至约2.4∶1，甚至更优选是约1.7∶1至约2.2∶1。举例来说，在一优选实施方案中，使用每克东罂粟碱，约1.5mL至约2.0mL，优选约1.6至约1.9mL水。这个计算未考虑用于氧化反应中的酸或其它试剂(特别是过氧化氢)中的一个中含有的水。
在引发氧化反应(例如通过添加或产生氧化剂)之前，东罂粟碱可以反应混合物的任何百分比存在。在某些实施方案中，根据重量，它以完全反应混合物的约1％至约60％、约5％至约50％、约10％至约40％、约15％至约35％、约20至约33％、或约20％至约30％的起始量存在。在某些优选实施方案中，以重量计，东罂粟碱占反应混合物的约20至约33％。在某些优选实施方案中，以重量计，东罂粟碱占反应混合物的约20％至约30％。当氧化发生时，东罂粟碱的浓度降低，并且可最终接近0％。
氧化剂可为过酸、过氧化物(其涵盖过氧化氢和过氧化物盐)、过碘烷、单线态氧或其任何组合。举例来说，氧化剂可为过氧化氢、过氧单硫酸钾(例如)、过甲酸、过乙酸(AcOOH)、过硫酸、间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、三氟过乙酸、单线态氧、亚碘酰苯、K2O2、Na2O2、Li2O2、Cs2O2、Cs2O2、K2SO5、NaSO5、或任何两种或更多种前述各物的适当混合物。所述氧化剂可在反应混合物中原位产生(例如过甲酸由过氧化氢和酸产生)，或可添加它至反应混合物中(例如MCPBA)。
在某些实施方案中，氧化剂是过酸。所述过酸可在反应混合物中从过氧化氢和酸或从导致形成过酸的试剂的另一组合(例如从过氧化物盐和酸)原位产生，或可添加它至反应混合物中(例如MCPBA，或异位产生的过酸，即在它添加至反应混合物中之前独立于反应混合物产生)。如果原位产生过酸，那么可在酸之后和/或在反应混合物的pH小于7下添加过氧化物。
在某些实施方案中，过酸可为过甲酸、过乙酸、MCPBA、过氧单硫酸钾(其含有一个过酸基团)、三氟过乙酸、过硫酸或其任何两者或更多者的组合。当原位产生所述过酸时，相应起始酸是甲酸、乙酸、3-氯苯甲酸、单硫酸钾、三氟乙酸、硫酸、或任何两种或更多种前述各物的混合物。
在某些实施方案中，过酸包括或是过甲酸。当原位或异位产生过甲酸时，在一个实施方案中，它从甲酸和过氧化氢产生。
在某些实施方案中，过酸包括或是过甲酸和过硫酸的组合。当原位或异位产生所述组合时，在一个实施方案中，它从甲酸、硫酸和过氧化氢产生。
在某些实施方案中，氧化剂是过氧化氢(例如以5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60或70％水溶液形式添加至反应混合物中)或从过氧化氢产生。在某些实施方案中，添加35％过氧化氢水溶液至反应混合物中。在某些实施方案中，在反应开始时，以体积计，过氧化氢可占反应混合物的约8-10％，并且当氧化反应发生时，过氧化氢的浓度降低，并且可甚至达到0％。
一般来说，氧化剂，例如从酸和过氧化氢产生的过酸，以每摩尔东罂粟碱，约0.8至约5摩尔的量存在。在某些实施方案中，利用每1摩尔东罂粟碱，约1至约2摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，使用每摩尔东罂粟碱，约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4、约1.5、约1.6、约1.8或约1.9摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.6摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.4摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.4摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.3摩尔(例如1.25摩尔当量)的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.25摩尔的氧化剂。在某些实施方案中，使用每摩尔东罂粟碱，约1.05至约1.15摩尔(例如1.05摩尔当量)的氧化剂。在其中原位产生过酸的实施方案中，含有过氧基的起始组分(例如过氧化氢)的摩尔量被视为代表反应混合物中所得过酸的摩尔量。
在其中氧化剂是在反应混合物中从过氧化氢和酸原位产生的过酸的那些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，优选约1至约1.6摩尔的过氧化氢。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.5摩尔的过氧化氢。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.4摩尔的过氧化氢。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.3摩尔(例如1.25摩尔当量)的氧化剂。在某些实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.25摩尔的过氧化氢。在某些实施方案中，使用每摩尔东罂粟碱，约1.05至约1.15摩尔(例如1.05摩尔当量)的过氧化氢。
在一优选实施方案中，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.5摩尔的氧化剂，并且更优选地，尤其在其中将在约24小时或更少时间内实现完全转化的情况下，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.5摩尔或约1.2至约1.4摩尔的氧化剂。这意味着在所述优选实施方案中，当氧化剂是在反应混合物中从过氧化氢和酸原位产生的过酸时，利用每摩尔东罂粟碱，约1至约1.5摩尔的过氧化氢，并且更优选地，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.4摩尔的过氧化氢。在所述优选实施方案的一特定方面，利用每摩尔东罂粟碱，约1.2至约1.3摩尔(例如约1.25摩尔)的过氧化氢。
在其中氧化剂是在反应混合物中从过氧化氢和酸原位产生的过酸的那些实施方案中，用于产生过酸的酸优选是或包括甲酸。这也涵盖其中过酸从甲酸和硫酸的组合产生的工艺。
用于原位产生过酸的酸的摩尔量可小于、等于或超过东罂粟碱的摩尔量。在某些实施方案中，将利用超过东罂粟碱的量的过量所述酸。在某些实施方案中，超过用于产生过酸的过氧化物(例如过氧化氢)的量来过量使用所述酸。在某些实施方案中，用于产生过酸的酸的量(例如甲酸的量)是每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约14摩尔当量，优选是每摩尔当量东罂粟碱，约1至约12摩尔当量，更优选是约1至约7摩尔当量，更优选是约1.5至约6摩尔当量，更优选是约2至约5摩尔当量，更优选是约2.5至约4.5摩尔当量，甚至更优选是约2.5至4摩尔当量。
在氧化反应的一特定方面，用于原位产生过酸的酸的摩尔量是每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4-5当量，并且过氧化物的摩尔量是每摩尔东罂粟碱，约1至约1.5摩尔，优选约1.2至约1.4摩尔，更优选约1.2至约1.3摩尔。在所述方面，酸优选是甲酸，并且过氧化物优选是过氧化氢。
当酸用于原位产生氧化剂时，在涵盖步骤(aa)和(bb)的方法期间可使用两种酸：即第一酸(其用于在步骤(aa)中原位产生至少一部分过酸)，和第二酸(其是步骤(bb)的酸H+ nXn-，其在某些实施方案中也可在步骤(aa)中原位产生一部分过酸)。可在添加第一酸之前，与之同时，或之后添加第二酸。在某些实施方案中，预先混合酸，并且添加预混合物至溶液或混悬液中。在某些实施方案中，第一酸和第二酸可各自独立地一次性或分数份加以添加。在某些实施方案中，第一酸是甲酸，并且第二酸是硫酸。
步骤(bb)的酸H+ nXn-可以酸H+ nXn-形式添加，或可在反应混合物中从含有阴离子Xn-的盐原位产生。
可在步骤(aa)的氧化反应之前、期间或之后，或在这些时间点的任何组合下添加(或原位产生)酸H+ nXn-。它可一次，历经某一时期分若干批或连续加以添加。它可在相对于氧化反应的若干时间点或在所述若干时间点期间加以添加，例如在氧化之前、期间和之后，或在氧化反应之前和期间。如果它在氧化反应之前和/或期间加以添加(或产生)，那么包括步骤(aa)和(bb)的方法以一锅反应形式执行。所述一锅反应可更具成本、时间和/或体积高效性，并且因此可为优选的。尤其优选的是一种其中酸H+ nXn-是在步骤(aa)的氧化反应之前添加至反应混合物中(或在反应混合物中产生)的方法。
在某些实施方案中，在一些或大致上全部东罂粟碱已被氧化之后添加一部分或全部酸H+ nXn-。在某些实施方案中，在大致上全部东罂粟碱已被消耗之后添加H+ nXn-。
在某些实施方案中，通过添加H+ nXn-(例如H2SO4)至反应混合物中来进行方法的步骤(bb)。
H+ nXn-可为含有如本文定义的阴离子Xn-的任何酸。它可例如是HCI、H2SO4或它的单盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、H3PO4或它的单盐或二盐中的一个、草酸、过氯酸或其任何混合物。在某些实施方案中，它可为HCl、H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或其混合物。在某些实施方案中，它是H2SO4、甲磺酸或三氟乙酸或其混合物。在某些实施方案中，它是三氟乙酸。在某些实施方案中，它是H2SO4。在某些实施方案中，它是甲磺酸。
如果n是2或3，那么在某些实施方案中，H+ nXn-可为聚合物负载的。
步骤(bb)中存在的H+ nXn-的摩尔量可与对步骤(aa)提供的东罂粟碱的摩尔量相同或不同。举例来说，在其中n是2的实施方案中，在步骤(bb)中添加的盐或酸(例如H2SO4或其盐)可以每摩尔当量东罂粟碱，约0.1至约1.5摩尔当量，优选约0.1至约1.2摩尔当量，更优选约0.1至约1摩尔当量，甚至更优选约0.25至约0.75摩尔当量，甚至更优选约0.4至约0.6摩尔当量，甚至更优选约0.45至约0.55摩尔当量或约0.5至约0.6摩尔当量的量添加。在其中n是2的某些实施方案中，在步骤(bb)中添加的盐或酸(例如H2SO4或其盐)以每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约0.6当量，例如约0.51至约0.55摩尔当量的量添加。
在某些实施方案中，相较于东罂粟碱，步骤(bb)中由H+ nXn-提供的H+的量呈略微摩尔过量。在某些实施方案中，步骤(bb)中存在的H+ nXn-的摩尔量在每1摩尔当量东罂粟碱，约1/n+10％至约1/n+20％摩尔当量的范围内。
在某些实施方案中，酸H+ nXn-是在涵盖步骤(aa)和(bb)的方法期间使用的唯一酸。在其中过酸用作氧化剂的那些实施方案中，所述酸H+ nXn-能够形成过酸，并且将用于产生所述过酸。
在某些其它实施方案中，添加一种或多种其它酸至反应混合物中。在其中过酸用作氧化剂的那些实施方案中，可使用不同于酸H+ nXn-的用于产生过酸的酸。那么这个酸是其它酸。在其它实施方案中，除酸H+ nXn-之外，可添加另一其它酸至反应混合物中，并且所述酸用于产生过酸。所述其它酸可为选自在本描述中定义为酸H+ nXn-和定义为用于产生过酸的酸的各酸的任何剩余酸，或所述剩余酸的任何混合物。
在氧化方法的步骤(aa)和(bb)期间使用的酸的总量是重要的，因为它可影响14-羟基吗啡酮盐在方法期间是否从反应混合物沉淀。如果需要中和反应混合物，那么它也决定将在反应完成之后需要的碱的量。酸的总量包括酸H+ nXn-以及(如果存在)用于产生过酸的酸和在步骤(aa)和(bb)期间添加至反应混合物中的任何其它酸。酸的总量可在每摩尔当量东罂粟碱，约0.6至约14.0摩尔当量的总酸的范围内。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约1至约12摩尔当量的总酸。在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约1至约10、约1至约8、约1至约7、约1至约6.5、约1至约6、约1至约5.5、约1至约5、约1至约4.5、约1至约4、约1至约3.5、或约1.5至约3.5摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约1至约8摩尔当量，优选约1至约5摩尔当量，更优选约1.5至约4.5摩尔当量，甚至更优选约3至约4摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约1.2至约4.5摩尔当量的总酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约5.5摩尔当量，优选约3至约5摩尔当量的总酸。
在其中使用酸H+ nXn-和用于产生过酸的酸(其不同于H+ nXn-)的某些实施方案中，酸H+ nXn-与用于产生过酸的酸的摩尔比(例如硫酸与甲酸的摩尔比)是约1∶20至约1∶0.5、约1∶17至约1∶1、约1∶15至约1∶1、约1∶14至约1∶1、约1∶12至约1∶1、约1∶10至约1∶1、约1∶9至约1∶2、约1∶8至约1∶3、约1∶7至约1∶3、约1∶7至约1∶5、或位于这些范围内的数值。在某些实施方案中，酸H+ nXn-与用于产生过酸的酸的摩尔比是约1∶9至约1∶4，优选是约1∶7.5至约1∶4，更优选是约1∶7至约1∶5，或是位于这些范围内的数值。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一酸可为甲酸，并且所述第二酸可为硫酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一酸可为甲酸，并且所述第二酸可为硫酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约3.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.1至约1.5、约0.1至约1、约0.2至约0.9、约0.25至约0.75、约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一酸可为甲酸，并且所述第二酸可为硫酸。
在某些实施方案中，使用每摩尔当量东罂粟碱，约1至约3摩尔当量的用于产生过酸的酸，并且使用每摩尔当量东罂粟碱，约0.4至约0.6或约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-。在所述实施方案中，所述第一酸可为甲酸，并且所述第二酸可为硫酸。
在利用甲酸和硫酸的一优选实施方案中，通过在每1摩尔当量东罂粟碱，约12摩尔当量或更少、约10摩尔当量或更少、约8摩尔当量或更少、约7摩尔当量或更少、约6摩尔当量或更少、约5摩尔当量或更少、约4摩尔当量或更少、约3摩尔当量或更少、约2摩尔当量或更少、或约1摩尔当量(例如1.05摩尔当量)或更少的总酸存在下氧化东罂粟碱来进行氧化，其中约0.1至约1.5摩尔当量的总酸来自酸H+ nXn-。在一个特定实施方案中，通过使各摩尔当量的东罂粟碱暴露于(i)约1.0至约1.6，优选约1.2至约1.4摩尔当量的过氧化氢，(ii)约0.3至约9、约0.5至约8、约0.5至约4.5或约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸，和(iii)约0.1至约1.5、约0.25至约0.9或约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-来使东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮盐。在某些实施方案中，使用每1摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-和约2.5至约4摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-和约1至约3摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，使用约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-和约2.5至约4.5摩尔当量的用于产生过酸的酸。在某些实施方案中，在这些条件下进行氧化反应可改进反应的体积效率，并且可降低在氧化反应期间形成的副产物的数目和数量。
在某些实施方案中，在添加用于产生过酸的酸或过氧化物之前或在相同时间点添加一部分或全部H+ nXn-(例如H2SO4)至反应混合物中。
在某些实施方案中，在用于产生过酸的酸(例如甲酸)之后添加H+ nXn-(例如H2SO4)。在某些实施方案中，反应混合物可已包含甲酸，并且接着添加硫酸。
在优选实施方案中，使14-羟基吗啡酮盐从反应混合物沉淀，因为存在酸H+ nXn-(例如H2SO4)会在氧化反应期间诱导14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物沉淀，或因为除所述存在之外，通过其它措施起始或增强沉淀，例如通过调整溶液的温度和/或添加适合反溶剂至溶液中，如以下更详细所述。在某些实施方案中，通过添加适合反溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过使温度降低在氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。
通常在溶剂中进行反应步骤(aa)和(bb)。以上关于体积摩尔浓度描述所述溶剂的量。
在某些实施方案中，氧化剂是或包括例如从过氧化氢和甲酸产生的过甲酸，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物、或醇和水的混合物。溶剂可为甲醇或甲醇和水的混合物。溶剂可为异丙醇或异丙醇和水的混合物。溶剂可为水。
在某些实施方案中，氧化剂是或包括例如从过氧化氢和甲酸和硫酸产生的过甲酸和过硫酸，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物、或醇和水的混合物。溶剂可为甲醇或甲醇和水的混合物。溶剂可为异丙醇或异丙醇和水的混合物。溶剂可为水。
在某些实施方案中，氧化剂是或包括过乙酸，并且溶剂是水、醇、两种或更多种醇的混合物、或醇和水的混合物。
在某些实施方案中，用由酸和过氧化氢形成的氧化剂进行步骤(aa)。在某些实施方案中，反应混合物中存在的总酸的量是每摩尔当量东罂粟碱，约12摩尔当量或更少、约10摩尔当量或更少、约8摩尔当量或更少、约7摩尔当量或更少、约6摩尔当量或更少、约5摩尔当量或更少、约4摩尔当量或更少、约3摩尔当量或更少、约2摩尔当量或更少、或约1摩尔当量(例如1.05摩尔当量)或更少。在一个特定实施方案中，通过使各摩尔当量的东罂粟碱暴露于约1.0至约1.6、优选约1.2至约1.4摩尔当量的过氧化氢，约0.3至约9摩尔当量、约0.5至约8摩尔当量、或约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸，和约0.4至约0.6摩尔当量的硫酸来使东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮。在某些实施方案中，使用每1摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约5摩尔当量的甲酸。在某些实施方案中，使用每1摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸。在某些实施方案中，使用每1摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4摩尔当量的甲酸。
在某些实施方案中，通过以下方式执行氧化方法：(i)形成包含东罂粟碱和每摩尔当量东罂粟碱，约1.5至约4摩尔当量的第一酸(例如甲酸)的溶液或混悬液，(ii)添加每摩尔当量东罂粟碱，约0.4至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-(例如硫酸)至所述溶液或所述混悬液中，(iii)添加约1至约1.6摩尔当量的过氧化氢至来自(ii)的溶液或混悬液中，以及(iv)使14-羟基吗啡酮盐从溶液或混悬液沉淀(例如通过调整溶液的温度和/或添加适合反溶剂至溶液中，如以下更详细所述)。在某些实施方案中，通过添加适合反溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过使温度降低在氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。
在某些实施方案中，通过以下方式执行氧化方法：(i)形成包含东罂粟碱和每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4.5摩尔当量的第一酸(例如甲酸)的溶液或混悬液，(ii)添加每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约0.6摩尔当量的酸H+ nXn-(例如硫酸)至所述溶液或所述混悬液中，(iii)添加约1.0至约1.4摩尔当量，优选约1.2至约1.4摩尔当量，并且更优选约1.2至约1.3摩尔当量的过氧化氢至来自(ii)的溶液或混悬液中，以及(iv)使14-羟基吗啡酮盐从溶液或混悬液沉淀(例如通过调整溶液的温度和/或添加适合反溶剂至溶液中，如以下更详细所述)。在某些实施方案中，通过添加适合反溶剂来实现沉淀。在某些实施方案中，通过使温度降低在氧化反应的反应温度以下来实现沉淀。
在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐的氧化反应产物中的8-羟基羟二氢吗啡酮相对于14-羟基吗啡酮的量小于约2500ppm、小于约2000ppm、小于约1500ppm、小于约1000ppm、小于约500ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约1ppm。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐的反应产物中的8-羟基羟二氢吗啡酮的量是章节V中所述的量。在某些实施方案中，氧化反应产物不含8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，使东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮，其中反应混合物包含超过一种酸(例如两种酸)，并且包含每摩尔当量东罂粟碱，小于约14摩尔当量的总酸(例如每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约11、约1至约10.5、约1.5至约5、或约3至约5摩尔当量的酸)。
在某些实施方案中，使东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮，其中反应混合物包含超过一种酸(例如两种酸)，并且包含每摩尔当量东罂粟碱，小于约8摩尔当量的总酸(例如每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约7、约1至约5、约1.2至约4.5、约2.5至约4.5、或约3至约4摩尔当量的总酸)。
在方法的某些实施方案中，使东罂粟碱在含有甲酸和硫酸的混合物的溶液或混悬液中氧化成14-羟基吗啡酮，所述混合物包含每1摩尔当量东罂粟碱，不超过约14摩尔当量的总酸(例如每1摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约11、约1至约10.5、约1.5至约5、或约3至约5摩尔当量的酸)。
也存在与通过添加H+ nXn-至反应混合物中相比较，用以进行步骤(bb)的替代性方式。在方法的步骤(bb)中，可通过添加含有Xn-的盐来产生H+ nXn-。所述盐可具有式
Mm+(H+)(n-m)Xn-或Mm+ ((n-l)/m)(H+)lXn-，其中
Mm+是单价或多价金属阳离子；
m和n彼此独立地是选自1、2和3的整数，前提是m≤n；并且
l是选自0、1和2的整数，前提是l＜n。
金属阳离子可为碱金属阳离子、碱土金属阳离子或第III族阳离子。示例性阳离子是Na+、K+、Ca2+。示例性盐是NaHSO4、KHSO4、Na2SO4、K2SO4、NaH2PO4、Na2HPO4、Na3PO4、KH2PO4、K2HPO4、K3PO4。
氧化反应可在任何适合反应容器中准备。在某些实施方案中，反应容器是流动反应器。在某些其它实施方案中，反应容器不是流动反应器。在某些实施方案中，反应容器是连续流动反应器。在某些其它实施方案中，反应容器不是连续流动反应器。
沉淀和/或分离14-羟基吗啡酮盐
14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可以固体形式，或以由涵盖步骤(aa)和(bb)的氧化方法所致的溶液或混悬液形式提供。在某些优选实施方案中，在其中14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物不溶于反应混合物中的条件下执行方法。在这些实施方案中，方法可包括使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物从反应混合物沉淀的额外步骤(cc)。
如已在定义章节中指出，除非另外陈述，否则“沉淀”涵盖“结晶”。
一旦H+ nXn-存在于反应混合物中(例如在添加酸H+ nXn-之后)，即可开始沉淀，或其可在稍后时间点开始。换句话说，其可在氧化反应期间和/或之后发生。
14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀可由在反应混合物中存在酸H+ nXn-引起。其可通过在步骤(bb)期间添加额外量的酸H+ nXn-或含有Xn-的盐至反应混合物中来增强。
在某些实施方案中，沉淀14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可要求冷却反应混合物和/或添加反溶剂。
在其中14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物从反应混合物沉淀的某些实施方案中，酸H+ nXn-是H2SO4或它的单盐、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、H3PO4或它的单盐或二盐中的一个、草酸、过氯酸或其任何混合物。在某些实施方案中，它可为H2SO4、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸或其混合物。在某些实施方案中，它是H2SO4、甲磺酸或三氟乙酸或其混合物。在某些实施方案中，它是三氟乙酸。在某些实施方案中，它是H2SO4。在某些实施方案中，它是甲磺酸。优选地，它是H2SO4。
14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物一旦沉淀即可被分离(即从反应混合物分离)，或它可在不进行先前分离下被转化成羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。优选地，它在执行本发明的氢化方法之前被分离。
14-羟基吗啡酮盐的沉淀可受以下的影响：阴离子Xn-与东罂粟碱的摩尔比(参见上文)、在氧化反应期间存在的总酸的量(相较于东罂粟碱的摩尔当量)、在氧化反应之前、期间或之后的温度、反应混合物中存在的溶剂(例如水)的种类和数量、添加至反应混合物中的反溶剂的存在性、在方法期间添加反应物至反应混合物中所处的速率、或任何前述事项的组合。
在某些实施方案中，通过以下中的一个或多个来引发和/或增强14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀：
(i)调整(例如降低)反应混合物的温度至沉淀温度；
(ii)添加反溶剂；
(iii)添加晶种；
(iv)降低pH；
(v)改变反应混合物的离子强度(例如通过添加盐)；
(vi)浓缩反应混合物；
(vii)减小或停止搅拌反应混合物；
或用于引发或增强沉淀或结晶的任何其它常规方法。
当调整温度至沉淀温度时，这意指通过调整反应混合物的温度至或超出所述化合物沉淀所处的温度(“沉淀温度”)来引发和/或增强14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀。通过在沉淀温度下进行氧化反应，或通过在反应期间或在反应完成之后降低反应混合物的温度来调整温度。
在某些实施方案中，调整反应混合物至≤40℃的温度以引发沉淀，即沉淀温度≤40℃。在某些实施方案中，在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约17℃、约19℃、约21℃、约23℃、约25℃、约27℃、约29℃、约31℃、约33℃、约35℃、约37℃或约40℃的沉淀温度下引发沉淀。
在某些实施方案中，沉淀温度在-20℃至约40℃，优选约0℃至约40℃，更优选约5℃至约35℃，更优选约5℃至约30℃，甚至更优选约5℃至约20℃的范围内。
在某些实施方案中，沉淀温度在约5℃至约22℃，优选5℃至约18℃，更优选约8℃至约15℃的范围内。
在某些实施方案中，沉淀温度在约5℃至约18℃；或约8℃至约15℃的范围内。
在某些实施方案中，除调整温度至沉淀温度之外，也使用反溶剂。在某些实施方案中，例如当14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐时，沉淀将也在不添加反溶剂下发生。
如果反溶剂用于引发沉淀，那么沉淀温度可在约-20℃至约40℃、约0℃至约40℃、约5℃至约35℃、约5℃至约22℃、约5℃至约18℃；或约8℃至约15℃的范围内。
在某些实施方案中，在沉淀期间在控制速率下冷却反应混合物。在某些实施方案中，冷却速率是每小时约1℃、约2℃、约3℃、约4℃或约5℃。
在氧化方法中影响14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀的一个重要因素可为反应混合物的温度。影响沉淀的另一因素似乎是反应混合物中酸的总量。影响沉淀的另一因素似乎是反应混合物的体积摩尔浓度。反溶剂的添加也似乎是可影响14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀的一个因素。目前据信当酸的总量降低时，沉淀温度将升高。
因此，在一种其中使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物沉淀，并且其中反应混合物中存在的酸的总量是每摩尔当量东罂粟碱，约0.6至约14.0摩尔当量的总酸的方法中，沉淀温度可为≤40℃(即40℃或更低)。在一种其中反应混合物中存在的酸的总量是每摩尔当量东罂粟碱，约1至约8摩尔当量，优选约1至约5摩尔当量的总酸的方法中，沉淀温度可在约0℃至约40℃，优选约0℃至约35℃的范围内。在一种其中反应混合物中存在的酸的总量是每摩尔当量东罂粟碱，约1至约4摩尔当量，优选约1至约3摩尔当量的总酸的方法中，沉淀温度可在约5℃至约22℃；优选约8℃至约20℃，更优选约8℃至约15℃的范围内。所述关联的其它实例可见于PCT/IB2013/001541的实施例章节中。
在某些实施方案中，添加反溶剂以使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物沉淀。当添加反溶剂至反应混合物中时，它是在步骤(bb)期间或之后，并且以有效引发和/或增强沉淀的量添加。在某些实施方案中，添加适合反溶剂使反应的产率增加。添加适合反溶剂也可增强8-羟基羟二氢吗啡酮保留在上清液中。适合反溶剂可包括以下或由以下组成：叔丁基甲基醚、乙醚、己烷、叔戊醇、甲醇、乙醇、异丙醇、2-丁醇、庚烷、二甲苯、甲苯、丙酮、2-丁酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1-甲氧基-2-丙醇、2-乙氧基乙醇、正丙醇、1-丁醇、叔丁醇、异丁醇、乙酸异丙酯、1，4-二噁烷、2-甲基-四氢呋喃、甲酸甲酯、乙酸甲酯或两种或更多种任何前述各物的混合物。14-羟基吗啡酮硫酸盐在室温下在这些溶剂中具有极低/不具有溶解性。列出的醇和醚是优选反溶剂。在一些实施方案中，所述反溶剂是醇，例如甲醇、异丙醇或2-丁醇。在一些实施方案中，所述反溶剂是醚，例如叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃。在一些优选实施方案中，所述反溶剂是异丙醇或2-丁醇。在一些实施方案中，所述反溶剂是醇(例如甲醇)和醚(例如叔丁基甲基醚和/或四氢呋喃)的混合物，例如甲醇和叔丁基甲基醚的混合物，或甲醇和四氢呋喃的混合物，或叔丁基甲基醚和四氢呋喃的混合物，或甲醇、叔丁基甲基醚和四氢呋喃的混合物。当(例如以混合物形式)使用两种或更多种反溶剂时，它们可以混合物形式添加或分开添.加。
当添加反溶剂时，它优选以每1g东罂粟碱，约0.5至约7mL反溶剂的量，更优选以每1g东罂粟碱，约0.5至约5mL反溶剂的量，更优选以每1g东罂粟碱，约0.5至约4mL反溶剂的量添加。举例来说，在一优选实施方案中，添加每1g东罂粟碱，约1至约4mL 2-丁醇(例如3.6mL)。在这些范围内，产率尤其得以增加，和/或8-羟基羟二氢吗啡酮在上清液中的保留尤其得以增强。
当添加晶种时，所述晶种是14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的晶体。如果由步骤(bb)产生的14-羟基吗啡酮盐的溶液是亚稳态的，那么这个晶种可充当结晶核。可通过浓缩反应混合物来使它成为亚稳态的。
在某些实施方案中，可从反应混合物分离沉淀(分离步骤(dd))。
在所述分离步骤(dd)中，可以任何常规方式，例如通过过滤、离心、倾析或用于使固相与液相分离的任何其它常规方法来使沉淀从上清液分离。在某些实施方案中，沉淀中8-羟基羟二氢吗啡酮(呈它的游离碱形式或结合在盐或溶剂合物中)与14-羟基吗啡酮(其可被结合在14-羟基吗啡酮盐中)的比率小于上清液中8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮的比率。
在其中不使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物沉淀的情况下，它可通过例如通过干燥、真空蒸馏、喷雾干燥或冻干使反应混合物浓缩来分离。
进一步处理14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物
在某些实施方案中，可进一步处理含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的沉淀。
在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀可用8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物比14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物在其中更可溶的有机溶剂或水性溶剂洗涤和/或在所述有机溶剂或水性溶剂中(再)结晶。洗涤和/或(再)结晶可进一步降低含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀中8-羟基羟二氢吗啡酮的量。洗涤和/或(再)结晶可被进行一次以上，或它们也可被依序组合。
在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用含有以下或由以下组成的溶剂洗涤和/或在所述溶剂中(再)结晶：醚、酮、酯、醇、水、(任选卤化)烷、(任选卤化)芳族溶剂或其任何混合物。溶剂可含有一种或多种以下溶剂或由一种或多种以下溶剂组成：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、庚烷、叔丁基甲基醚、1，2-二氯乙烷、甲苯、2-丁酮(MEK)、叔戊醇、氯仿、二甲苯和水。
在某些实施方案中，在由以下组成的溶剂中洗涤和/或(再)结晶含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀：醚、醇、水、氯仿或其任何混合物。在某些实施方案中，所述溶剂可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、异丁醇、叔丁醇、丙酮、四氢呋喃、氯仿、或水与任何前述各物的混合物。
在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用是以下的溶剂洗涤和/或(再)结晶。叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、2-丁醇、或甲醇∶水、THF∶水、丙酮∶水、异丙醇∶水、2-丁醇∶水或乙醇∶水的混合物。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用是以下的溶剂洗涤和/或(再)结晶：叔丁基甲基醚、四氢呋喃、甲醇、2-丁醇∶水混合物、或甲醇∶水混合物。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶10甲醇∶水混合物；80∶20甲醇∶水混合物、70∶30甲醇∶水或60∶40甲醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用80∶20或70∶30甲醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶10乙醇∶水混合物、80∶20乙醇∶水混合物或70∶30乙醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶10乙醇/水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用四氢呋喃或90∶10四氢呋喃∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶10异丙醇∶水混合物、80∶20异丙醇∶水混合物或70∶30异丙醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶10异丙醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用90∶102-丁醇∶水混合物、80∶202-丁醇∶水混合物、70∶302-丁醇∶水混合物、60∶402-丁醇∶水混合物或20∶102-丁醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。在某些实施方案中，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用20∶102-丁醇∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，优选地，其中14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀用70∶30丙酮∶水混合物或80∶20丙酮∶水混合物洗涤，和/或在其中(再)结晶。8-羟基羟二氢吗啡酮(和它的相应质子化物质)比14-羟基吗啡酮硫酸盐更可溶于这些混合物中，并且因此，假定可通过洗涤和/或(再)结晶来从分离的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物移除8-羟基羟二氢吗啡酮。
可以本领域中任何常规方式，例如通过形成化合物的浆液来对含有14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的分离沉淀进行洗涤。
在某些实施方案中，在14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物沉淀之后，上清液中8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮的比率高于沉淀中8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮的比率。
优选工艺条件
在下文中描述一组用于氧化方法以及随后分离14-羟基吗啡酮盐的优选反应条件。其中，14-羟基吗啡酮盐优选是14-羟基吗啡酮硫酸盐。
通过以下方式执行方法：(i)形成包含东罂粟碱、每克东罂粟碱，约1.5至约2.0mL水和每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸的溶液或混悬液，(ii)添加每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约0.6摩尔当量的硫酸至所述溶液或所述混悬液中，(iii)添加约1.0至约1.4摩尔当量，优选约1.2至约1.4摩尔当量，更优选约1.2至约1.3摩尔当量的过氧化氢至来自(ii)的溶液或混悬液中，接着在约30℃至约38℃，优选约32℃至约36℃，更优选约35℃的温度下孵育混合物直至转化完成，以及(iv)使14-羟基吗啡酮盐从所得溶液或混悬液沉淀。如上所详述，可通过添加适合反溶剂至溶液中来进行步骤(iv)。一优选反溶剂可为醇，特别是异丙醇或2-丁醇。优选地，添加每1g东罂粟碱，约2至约4mL反溶剂。
当14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐时，优选通过以下方式执行方法：(i)通过混合东罂粟碱、每克东罂粟碱，约1.5至约2.0mL水和每摩尔当量东罂粟碱，约2.5至约4.5摩尔当量的甲酸来形成溶液或混悬液，(ii)添加每摩尔当量东罂粟碱，约0.5至约0.6摩尔当量的硫酸至所述溶液或所述混悬液中，(iii)添加约1.0至约1.4摩尔当量，优选约1.2至约1.4摩尔当量，更优选约1.2至约1.3摩尔当量的过氧化氢至来自(ii)的溶液或混悬液中，接着在约30℃至约38℃，优选约32℃至约36℃，更优选约35℃的温度下孵育混合物直至转化完成，以及(iv)使14-羟基吗啡酮硫酸盐从所得溶液或混悬液沉淀。如上所详述，可通过添加适合反溶剂至溶液中来进行步骤(iv)。一优选反溶剂可为醇，特别是异丙醇或2-丁醇。优选地，添加每1g东罂粟碱，约2至约4mL反溶剂。
在氧化方法中，相较于其中不形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的氧化反应，形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可具有形成较少8-羟基化合物的效应。换句话说，形成14-羟基吗啡酮盐允许改进反应产物的副产物概况。所述氧化反应的一个实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是2，并且优选其中Xn-是硫酸根。所述实施方案的另一实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是1，并且优选其中Xn-是三氟乙酸盐。所述氧化反应的另一实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中n是1，并且优选其中Xn-是三氟乙酸根。
形成14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物也可具有以下效应：可例如通过使14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物从反应混合物沉淀来使8-羟基羟二氢吗啡酮与14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物分离。这种效应的一个实例可为形成14-羟基吗啡酮盐，其中Xn-是硫酸根。这种效应的一个实例可为使用本章节IV中所述的一种反溶剂。
也可发生这些效应的组合。也就是说，在氧化期间形成较少8-羟基羟二氢吗啡酮，并且可使所述化合物与14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物分离。一个实例可为形成其中Xn-是硫酸根的14-羟基吗啡酮盐，优选与本章节IV中所述的一种反溶剂组合。
V.14-羟基吗啡酮盐
本发明使用具有下式的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物
其中Xn-和n如上所定义，特别是在章节I中所定义，作为用于本发明的氢化方法的起始物质。本发明可使用呈固体形式，呈溶液形式或呈混悬液形式的所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物。
14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物包含14-羟基吗啡酮的一个或多个质子化分子和至少一个阴离子Xn-。阴离子可为有机或无机阴离子。阴离子可为单价或多价的(例如二价或三价的)。在它的固体形式的情况下，14-羟基吗啡酮盐的组分以化学计算量存在。然而，视例如阴离子的类型及其化合价、溶剂(其可能也形成盐的一部分)和环境pH而定，其它分子比率也可存在于盐的微观或宏观结构中。
在某些实施方案中，所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物是以它的分离固体形式作为用于氢化反应的起始物质提供，其在某些实施方案中是它的结晶形式。
所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物可通过或通过章节IV中所述的方法获得。优选地，它是通过所述方法获得。
所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物是用于本发明的导致合成羟二氢吗啡酮或其(药学上可接受的)盐或溶剂合物的氢化反应的起始物质或中间体。
在14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的某些实施方案中，n是1或2，并且优选是2。
在某些实施方案中，Xn-是SO4 2-或三氟乙酸根，并且优选是SO4 2-。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是以它的溶剂合物形式提供。所述溶剂合物可为14-羟基吗啡酮盐与溶剂分子的任何缔合产物。每个14-羟基吗啡酮盐分子对应的溶剂分子的摩尔比可变化。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可为1(例如在一水合物中)，大于1(例如在多水合物中是2、3、4、5或6)，或小于1(例如在半水合物中)。摩尔比无需是整数比率，它也可为例如0.5(如半水合物中)或2.5。举例来说，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每个14-羟基吗啡酮硫酸盐分子结合1分子水。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物、或其中每个分子对应的水的比率未必是整数，但在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至8的范围内。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至6的范围内，即一水合物至六水合物。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐的溶剂合物是一水合物或五水合物。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是
或其溶剂合物。溶剂合物可为水合物。溶剂合物中溶剂与化合物/盐的摩尔比可为1(例如在一水合物中)，大于1(例如在多水合物中是2、3、4、5或6)，或小于1(例如在半水合物中)。摩尔比无需是整数比率，它也可为例如0.5(如半水合物中)或2.5。举例来说，在14-羟基吗啡酮硫酸盐一水合物中，每个14-羟基吗啡酮硫酸盐分子结合1分子水。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物、四水合物、五水合物或六水合物、或其中每个分子对应的水的比率未必是整数，但在0.5至10.0的范围内的水合物。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至8的范围内。在某些实施方案中，溶剂合物是水合物，其中每个分子对应的水的比率在1至6的范围内，即一水合物至六水合物。在某些实施方案中，溶剂合物是一水合物或五水合物。
由所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物产生的药物组合物和剂型优选比通过不同中间体，即在无14-羟基吗啡酮盐下制备的药物组合物含有更少8-羟基羟二氢吗啡酮和/或14-羟基吗啡酮。
在某些实施方案中，如章节IV中所述制备14-羟基吗啡酮盐。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物另外包含8-羟基羟二氢吗啡酮。
所述8-羟基羟二氢吗啡酮是上述氧化反应的副产物，如以下反应流程17中所说明：
流程17
所述8-羟基羟二氢吗啡酮可以它的游离碱形式，或以它的盐或溶剂合物形式存在。
每当8-羟基羟二氢吗啡酮包含在14-羟基吗啡酮盐中(由此形成组合物)时，它都以将在下文中指定的某一量存在。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐的量小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm或小于约400ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(例如8-羟基羟二氢吗啡酮相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐的量是约0.05ppm至约0.7ppm)(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物不合有8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐，并且其中8-羟基羟二氢吗啡酮相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐的量小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐，它小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮硫酸盐不含有8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的量具有下限约0.01ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，下限是约0.05ppm、0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。举例来说，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量在某一实施方案中可在约0.05ppm至1ppm的范围内，并且在某一其它实施方案中可在约1ppm至约10ppm的范围内。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物包含相对于14-羟基吗啡酮盐，约0.01ppm至约2500ppm、约0.05至约2250ppm、约0.1ppm至约2000ppm、约0.3至约1750ppm、约0.5ppm至约1500ppm、或约1ppm至约1250ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物包含相对于14-羟基吗啡酮盐，约0.05ppm至约1000ppm、约0.1ppm至约800ppm、约0.1ppm至约700ppm、约0.2ppm至约600ppm、约0.3ppm至约500ppm、或约0.5ppm至约400ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物包含相对于14-羟基吗啡酮盐，约0.05ppm至约350ppm、约0.1ppm至约300ppm、约0.2ppm至约275ppm、约0.3ppm至约250ppm、约0.4ppm至约225ppm、或约0.5ppm至约200ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
14-羟基吗啡酮盐可包含呈(i)8α异构体、(ii)8β异构体或(iii)8α和8β异构体的组合形式的8-羟基羟二氢吗啡酮。优选地，至少一部分8-羟基羟二氢吗啡酮是8α异构体。
优选地，14-羟基吗啡酮盐是14-羟基吗啡酮硫酸盐。
VI.羟二氧吗啡酮
本发明进一步提供羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，其可通过或优选已通过本发明的氢化方法获得。
羟二氢吗啡酮的盐或溶剂合物可为药学上可接受的盐或溶剂合物。所述盐或溶剂合物在本领域中是已知的。
本发明的羟二氢吗啡酮优选呈它的游离碱形式或呈其溶剂合物形式。
本发明的羟二氢吗啡酮可包含在可为固体或液体的组合物中。所述组合物可为本发明的氢化方法的产物。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮是固体。在某些实施方案中，它是含有如描述为章节II中所述的氢化方法的产物的羟二氢吗啡酮碱的沉淀。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含8-羟基羟二氢吗啡酮。
优选地，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物含有小于约5ppm，更优选小于约3ppm，甚至更优选小于约1ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮(HPLC峰面积比)。最优选地，它不以可检测量含有8-羟基羟二氢吗啡酮，并且甚至可完全不含有任何8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约2500ppm、小于约2250ppm、小于约2000ppm、小于约1750ppm、小于约1500ppm或小于约1250ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm或小于约400ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(例如8-羟基羟二氢吗啡酮相对于14-羟基吗啡酮硫酸盐的量是约0.1ppm至约0.7ppm)(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物不以可检测量含有8-羟基羟二氢吗啡酮，或不含有任何8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量具有下限约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，下限是约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。举例来说，组合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量在某一实施方案中可在约0.05ppm至1ppm的范围内，并且在某一其它实施方案中可在约1ppm至约10ppm的范围内。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物中的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮的量小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮，它小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮不含有8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，约0.05ppm至约2500ppm、约0.05至约2250ppm、约0.1ppm至约2000ppm、约0.3至约1750ppm、约0.5ppm至约1500ppm、或约1ppm至约1250ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，约0.05ppm至约1000ppm、约0.1ppm至约800ppm、约0.1ppm至约700ppm、约0.2ppm至约600ppm、约0.3ppm至约500ppm、或约0.5ppm至约400ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含相对于化合物IV或其盐或溶剂合物，约0.05ppm至约350ppm、约0.1ppm至约300ppm、约0.2ppm至约275ppm、约0.3ppm至约250ppm、约0.4ppm至约225ppm、或约0.5ppm至约200ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
另外，在某些实施方案中，包含羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物的组合物包含14-羟基吗啡酮。
优选地，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物含有小于约5ppm，更优选小于约3ppm，甚至更优选小于约1ppm 14-羟基吗啡酮(HPLC峰面积比)。最优选地，它不以可检测量含有14-羟基吗啡酮，并且甚至可完全不含有任何14-羟基吗啡酮。
在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量，14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物的量可为小于约500ppm、小于约250ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm或小于约40ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，它可为小于约30ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2.5ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，它可为小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物不(以可检测量)含有14-羟基吗啡酮。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的量具有下限约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，下限是约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm。举例来说，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物的量在某一实施方案中可在约0.05ppm至1ppm的范围内，并且在某一其它实施方案中可在约1ppm至约10ppm的范围内。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含相对于羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，约0.05ppm至约500ppm、约0.05ppm至约250ppm、约0.05ppm至约200ppm、约0.05ppm至约100ppm、约0.05ppm至约50ppm、约0.05ppm至约25ppm、约0.05ppm至约10ppm、约0.05ppm至约5ppm、或约0.05ppm至约1ppm14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，在羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物中，相对于羟二氢吗啡酮的量，14-羟基吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮的量是小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm或小于约10ppm或小于约5ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物不含有14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物。
羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物也可另外包含优选在如先前段落中所述的关于单一化合物8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮的限度内的14-羟基吗啡酮与8-羟基羟二氢吗啡酮的组合。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物另外包含14-羟基吗啡酮与8-羟基羟二氢吗啡酮两者。在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含相对于羟二氢吗啡酮的量，是小于约1000ppm、小于约750ppm、小于约500ppm、小于约400ppm、小于约300ppm或小于约275ppm的组合量的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮的量，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的化合物14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮的组合量是小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm或小于约125ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮的量，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮的组合量是小于约100ppm、小于约90ppm、小于约80ppm、小于约70ppm、小于约60ppm、小于约50ppm、小于约40ppm、小于约30ppm或小于约20ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮的量，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮的组合量是小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮的量，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮的组合量是小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物不(以可检测量)含有14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮。
优选地，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物含有小于约10ppm，更优选小于约6ppm，甚至更优选小于约4ppm组合的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮(HPLC峰面积比)。最优选地，它不以可检测量含有14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮，并且甚至可完全不含有任何14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物中的14-羟基吗啡酮和8-羟基羟二氢吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮的组合量具有下限约0.05ppm(HPLC峰面积比)。在某些实施方案中，相对于羟二氢吗啡酮的量，下限是约0.1ppm、约0.3ppm、约0.5ppm、约0.7ppm、约1ppm、约1.5ppm、约2ppm或约3ppm(HPLC峰面积比)。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm或小于约10ppm的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物，和/或小于约300ppm、小于约200ppm、小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm或小于约10ppm的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含小于约25ppm、小于约20ppm、小于约15ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约1ppm的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物，和/或小于约100ppm、小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm或小于约5ppm的8.羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物包含小于约10ppm、小于约5ppm、小于约4ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物，和/或小于约10ppm、小于约5ppm、小于约3ppm、小于约2ppm、小于约1ppm或小于约0.5ppm的8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物另外包含(i)8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，和/或(ii)14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物，其中8-羟基羟二氢吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮的量是小于约300ppm、小于约275ppm、小于约250ppm、小于约225ppm、小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm、小于约8ppm、小于约6ppm、小于约4ppm、小于约2ppm、小于约1ppm、小于约0.8ppm、小于约0.6ppm、小于约0.4ppm、小于约0.3ppm、小于约0.2ppm或小于约0.1ppm(HPLC峰面积比，例如相对于羟二氢吗啡酮是约0.2ppm至约50ppm)，并且14-羟基吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮的量是小于约200ppm、小于约175ppm、小于约150ppm、小于约125ppm、小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm或小于约10ppm或小于约5ppm(HPLC峰面积比；例如相对于羟二氢吗啡酮是约0.1ppm至约15ppm、或约0.2ppm至约2ppm)。在优选实施方案中，羟二氢吗啡酮是羟二氢吗啡酮游离碱。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮是羟二氢吗啡酮游离碱，并且另外包含(i)8-羟基羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物，和/或(ii)14-羟基吗啡酮或其盐或溶剂合物，其中8-羟基羟二氢吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮盐的量是小于约100ppm、小于约80ppm、小于约60ppm、小于约40ppm、小于约30ppm、小于约20ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比；例如相对于羟二氢吗啡酮盐是约0.1ppm至约9ppm)，并且14-羟基吗啡酮相对于羟二氢吗啡酮盐的量是小于约50ppm、小于约25ppm、小于约10ppm、小于约5ppm或小于约2ppm(HPLC峰面积比)。
VII.羟二氢吗啡酮的用途
VII-A.在药剂中的用途
羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物可用作药剂的API。迄今为止，羟二氢吗啡酮的API形式是羟二氢吗啡酮盐酸盐。
对于这个用途，羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物可为如章节VI中所述的羟二氢吗啡酮。
对于这个用途，羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以如章节VIII中所述的剂型加以使用。
在本发明的情形下，羟二氢吗啡酮优选根据本发明的方法以它的游离碱形式制备，接着直接用作API，或转化成接着用作API的药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是羟二氢吗啡酮盐酸盐。
对于这个用途，药剂可用于治疗选自由以下组成的组的医学病状：疼痛、成瘾、咳嗽、便秘、腹泻、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其引起的失眠、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其所致的抑郁、或两种或更多种前述病状的组合。特定来说，所述病状可为疼痛。
本发明也提供一种用于使用羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物治疗动物，优选是哺乳动物(例如人)(在下文中：“患者”)的方法。所述治疗可关于通过向患者施用羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物来常规治疗的任何医学病状。
所述医学病状可为疼痛、成瘾、咳嗽、便秘、腹泻、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其引起的失眠、与疼痛、咳嗽或成瘾相关和/或由其所致的抑郁、或两种或更多种前述病状的组合。特定来说，所述病状可为疼痛。
对于这个治疗方法，羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物可为如章节VI中所述的化合物。
对于这个治疗方法，羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以如章节VIII中所述的剂型加以使用。
VII-B.其它用途
根据本发明(制备)的羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物也可如下加以使用：
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物用作用于以它的游离碱形式制备羟二氢吗啡酮，或用于制备羟二氢吗啡酮的另一盐或溶剂合物，例如用于制备羟二氢吗啡酮的另一药学上可接受的盐或溶剂合物的中间体或起始物质。举例来说，羟二氢吗啡酮可用于制备羟二氢吗啡酮盐酸盐。涉及如上在详细描述中所述的方法或化合物的用于制备所述其它盐或溶剂合物的方法也是本发明的实施方案。
在某些实施方案中，羟二氢吗啡酮或其(任选药学上可接受的)盐或溶剂合物用作用于制备另一类鸦片或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其前药，和/或用于制备含有羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或含有另一类鸦片或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药剂的中间体或起始物质。举例来说，羟二氢吗啡酮可用作用于制备羟考酮、纳洛酮、去甲羟二氢吗啡酮、纳曲酮、甲基纳曲酮、纳美芬或纳呋拉啡的起始物质。涉及如上在详细描述中所述的方法或化合物的用于制备所述其它类鸦片的方法也是本发明的实施方案。
VIII.剂型
本发明的剂型包含一种或多种上述化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。剂型可为或可不为抗滥用的。
本发明的是或含有章节VI中所述的活性药物成分(特别是羟二氢吗啡酮)、其药学上可接受的盐和溶剂合物的那些化合物、盐或溶剂合物可包含在药物剂型或药剂中。由本发明的化合物、盐或溶剂合物制得的其它类鸦片也可包含在药物剂型或药剂中。本文所述的类鸦片的前药也可包含在药物剂型或药剂中。所述剂型和药剂也是本发明的一实施方案。
除所述活性药物成分之外，所述剂型包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物剂型可包含(i)根据本发明制备的类鸦片或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。特定来说，本发明的药物剂型可包含(i)如上所述的羟二氢吗啡酮或羟二氢吗啡酮盐或溶剂合物，和(ii)一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，剂型包含羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中所述化合物具有如章节VI中所述的性质和/或已根据本发明的方法制备。在一个实施方案中，羟二氢吗啡酮盐是羟二氢吗啡酮盐酸盐。
在某些实施方案中，剂型包含具有如章节VI中所述的性质和/或已根据本发明的方法制备的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物与另一类鸦片的组合。在某些实施方案中，剂型包含具有如章节VI中所述的性质和/或已根据本发明的方法制备的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物与类鸦片受体拮抗剂的组合。举例来说，本发明的剂型可包含羟二氢吗啡酮或其药学上可接受的盐或溶剂合物(诸如羟二氢吗啡酮盐酸盐)和纳洛酮或药学上可接受的盐或溶剂合物(诸如纳洛酮盐酸盐)的组合。
在某些实施方案中，剂型选自由以下组成的组：口服剂型(例如片剂、胶囊、混悬液、溶液等)、可注射剂型、经直肠剂型(例如栓剂)和经皮剂型(例如贴片)。
在某些实施方案中，药物组合物或剂型不含有14-羟基吗啡酮和/或8-羟基羟二氢吗啡酮。优选地，既不含有14-羟基吗啡酮，也不含有8-羟基羟二氢吗啡酮。
在所述实施方案中，剂型可选自由以下组成的组：口服剂型(例如片剂、胶囊、混悬液、溶液等)、可注射剂型、经直肠剂型(例如栓剂)和经皮剂型(例如贴片)。用于口服施用的剂型可呈现为片剂、胶囊、液体制剂、锭剂、糖锭、粉剂、颗粒剂、微粒(例如微胶囊、微球体等)或经颊片剂。
在某些实施方案中，本发明的口服剂型可呈片剂(持续释放和/或立即释放)、溶液、混悬液等形式。
口服剂型可提供活性药物成分的控制释放(持续释放或延迟释放)或立即释放。一种常规赋形剂可为药学上可接受的载体。适合药学上可接受的载体包括但不限于例如醇、阿拉伯胶、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、胶凝、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘稠石蜡、芳香油、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。剂型可进一步包含惰性稀释剂，诸如乳糖；粒化和崩解剂，诸如玉米淀粉；粘合剂，诸如淀粉；和润滑剂，诸如硬脂酸镁。片剂可为未包覆的，或它们可通过已知技术包覆以达成雅致性或以提供药物组合物的药物的控制释放(持续释放、延迟释放或脉冲释放)。
可使药物制剂灭菌，并且必要时与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、崩解剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。
可根据本领域中已知的任何方法制备意图供口服使用的组合物，并且所述组合物可含有一种或多种选自由适于制造药学上可接受的剂型的惰性无毒药学上可接受的赋形剂组成的组的试剂。
在某些实施方案中，持续释放剂型可任选包括含有上述类鸦片药物组合物的粒子。在某些实施方案中，粒子具有约0.1mm至约2.5mm，优选约0.5mm至约2mm的直径。粒子可用允许在水性介质中在持续速率下释放活性物的物质进行薄膜包覆。可选择薄膜包衣以便与剂型的其它成分组合实现所需释放性质。本发明的持续释放包覆制剂应能够产生强力、连续的平滑和雅致薄膜，能够支撑色素和其它包覆添加剂，是无毒、惰性和不剥落的。
包覆的珠粒
在本发明的某些实施方案中，疏水性物质用于包覆惰性药物珠粒，诸如nu pariel18/20珠粒，并且此后可将多个所得固体持续释放珠粒以在摄取和由例如胃液或溶解介质的环境流体接触时足以提供有效持续释放剂量的类鸦片药物组合物的量放置在明胶胶囊中。
例如当摄取并暴露于胃液，接着暴露于肠液时，本发明的持续释放珠粒制剂缓慢释放本发明的活性物。
可例如通过以下方式来改变本发明的制剂的持续释放概况：改变用疏水性物质外包覆的量，改变添加塑化剂至疏水性物质中所采用的方式，改变塑化剂相对于疏水性物质的量，纳入其它成分或赋形剂，改变制造方法等。
也可例如通过增加或降低阻滞包衣的厚度来改进最终产品的溶解概况。
例如通过以下方式来制备用本发明的试剂包覆的球状体或珠粒：将药物组合物溶解于水中，接着使用Wurster插件将溶液喷雾于例如nu pariel18/20珠粒的基材上。任选地，其它成分可在包覆珠粒之前添加以辅助药物组合物与珠粒结合，和/或以使溶液着色等。举例来说，可在有或无着色剂(例如可从Colorcon，Inc.商购获得)下添加包括羟丙基甲基纤维素等的产品至溶液中，并且在将溶液涂覆于珠粒上之前混合溶液(例如约1小时)。这个示例性珠粒中的所得包覆基材可接着任选用阻隔剂外包覆以使活性物与疏水性持续释放包衣分隔。适合阻隔剂的一实例是包括羟丙基甲基纤维素的阻隔剂。然而，可使用本领域中已知的任何薄膜形成剂。优选的是阻隔剂不影响最终产品的溶解速率。
珠粒可接着用疏水性物质的水性分散液外包覆。疏水性物质的水性分散液优选进一步包括有效量的塑化剂，例如柠檬酸三乙酯。可使用预先配制的乙基纤维素水性分散液，诸如或如果使用那么不必单独添加塑化剂。或者，可使用预先配制的丙烯酸聚合物水性分散液，诸如
除薄膜形成剂、塑化剂和溶剂系统(即水)之外，本发明的包覆溶液优选也含有着色剂以提供雅致性和产品差别。可替代疏水性物质的水性分散液添加，或除疏水性物质的水性分散液之外也添加着色剂至治疗活性剂的溶液中。举例来说，可通过使用基于乙醇或丙二醇的着色剂分散液、研磨铝色淀和遮光剂(诸如二氧化钛)，通过在剪切力下添加着色剂至水溶性聚合物溶液中，接着在使用低剪切力下添加至塑化中来添加着色剂至中。或者，可使用向本发明的制剂提供颜色的任何适合方法。当使用丙烯酸聚合物的水性分散液时，适于向制剂提供颜色的成分包括二氧化钛和色素，诸如氧化铁色素。然而，并入色素可增加包衣的阻滞作用。
可通过使用本领域中已知的任何适合喷雾设备进行喷雾来将塑化疏水性物质涂覆于包含试剂的基材上。在一优选方法中，使用Wurster流化床系统，其中从下部喷射的空气射流使核心物质流化，并且当喷涂丙烯酸聚合物包覆剂时实现干燥。可涂覆足以在包覆基材暴露于例如胃液的水溶液时获得药物组合物的预定持续释放的数量的疏水性物质。在用疏水性物质包覆之后，可任选将例如像的薄膜形成剂的另一外包衣涂覆于珠粒。如果有的话，那么这个外包衣被提供例如以大致上降低珠粒的凝聚。
可通过添加一种或多种释放调节剂，或通过提供一个或多个穿过包衣的通道来进一步影响药物组合物从本发明的持续释放制剂的释放，即调整至所需速率。除了其它因素之外，疏水性物质与水溶性物质的比率也由所需释放速率和所选物质的溶解性特征决定。
充当孔形成剂的释放调节剂可为有机的或无机的，并且包括可在使用环境中从包衣溶出、提出或浸出的物质。孔形成剂可包括一种或多种亲水性物质，诸如羟丙基甲基纤维素。
本发明的持续释放包衣也可包括促蚀剂，诸如淀粉和胶状物。
本发明的持续释放包衣也可包括适用于在使用环境中产生微孔层的物质，诸如包含碳酸的线性聚酯的聚碳酸酯，其中碳酸酯基团重复出现在聚合物链中。
释放调节剂也可包括半渗透聚合物。
在某些优选实施方案中，释放调节剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、金属硬脂酸盐以及任何前述各物的混合物。
本发明的持续释放包衣也可包括出口部件，其包括至少一个通道、孔口等。可通过诸如美国专利号3,845,770；3,916,899；4,063,064；和4,088,864中公开的那些方法的方法来形成通道。
基质制剂
在本发明的其它实施方案中，通过任选具有如本文阐述的持续释放包衣的持续释放基质来获得持续释放制剂。适于包括在持续释放基质中的物质可取决于用于形成基质的方法。
举例来说，除上述药物组合物之外，基质也可包括亲水性和/或疏水性物质，诸如胶状物、纤维素醚、丙烯酸树脂、蛋白质源性物质；清单不意图是排它性的，并且可根据本发明使用能够赋予药物组合物的持续释放以及会发生熔融(或在为挤出所必需的程度上软化)的任何药学上可接受的疏水性物质或亲水性物质。
口服剂型可含有1％与80％(以重量计)之间的一种或多种亲水性或疏水性物质。
疏水性物质优选选自由以下组成的组：烷基纤维素、丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、虫胶、玉米蛋白、氢化蓖麻油、氢化植物油或其混合物。在本发明的某些优选实施方案中，疏水性物质是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸)(酸酐)、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。在其它实施方案中，疏水性物质选自诸如羟基烷基纤维素(诸如羟丙基甲基纤维素)以及前述各物的混合物的物质。在这些物质中，丙烯酸聚合物(例如RSPO)、纤维素醚(例如羟基烷基纤维素和羧基烷基纤维素)是优选的。
优选疏水性物质是水不溶性的，具有或多或少显著的亲水性和/或疏水性趋势。优选地，适用于本发明中的疏水性物质具有约40℃至约200℃，优选约45℃至约90℃的熔点。具体来说，疏水性物质可包括天然或合成蜡、脂肪醇(诸如月桂醇、肉豆蔻醇、硬脂醇、鲸蜡醇或优选鲸蜡硬脂醇)、脂肪酸(包括但不限于脂肪酸酯)、脂肪酸甘油酯(甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯)、氢化脂肪、烃、正常蜡、硬脂酸、硬脂醇以及具有烃骨架的疏水性和亲水性物质。适合蜡是如Fette，Seifen，Anstrichmittel 76，135(1974)中定义的蜡，并且包括例如蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡和巴西棕榈蜡。
可根据本发明使用的适合疏水性物质包括长链(C8-C50，尤其C12-C40)取代或未取代的烃，诸如脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸的甘油酯、矿物和植物油以及天然和合成蜡。熔点在25℃与90℃之间的烃是优选的。在长链烃物质中，脂肪(脂族)醇在某些实施方案中是优选的。口服剂型可含有多达60％的至少一种长链烃。
在某些实施方案中，两种或更多种疏水性物质的组合被包括在基质制剂中。如果包括另一疏水性物质，那么它优选选自天然和合成蜡、脂肪酸、脂肪醇及其混合物。实例包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸和硬脂醇。这个清单不意图是排它性的。
一种特定适合基质包含至少一种水溶性羟基烷基纤维素、至少一种C12-C36，优选C14-C22脂族醇和任选至少一种聚亚烷基二醇。至少一种羟基烷基纤维素优选是羟基(C1至C6)烷基纤维素，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及尤其羟乙基纤维素。将尤其通过所需精确API释放速率来确定本发明口服剂型中的至少一种羟基烷基纤维素的量。至少一种脂族醇可为例如月桂醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。然而，在本发明口服剂型的特别优选实施方案中，至少一种脂族醇是鲸蜡醇或鲸蜡硬脂醇。将如上通过所需精确类鸦片释放速率来确定本发明口服剂口服剂型中的至少一种脂族醇的量。它将也取决于至少一种聚亚烷基二醇存在抑或不存在于口服剂型中。在不存在至少一种聚亚烷基二醇下，口服剂型优选含有20％与50％(以重量计)之间的至少一种脂族醇。当至少一种聚亚烷基二醇存在于口服剂型中时，那么至少一种脂族醇和至少一种聚亚烷基二醇的组合重量优选占总剂量的20％与50％(以重量计)之间。
在一个实施方案中，例如至少一种羟基烷基纤维素或丙烯酸树脂与至少一种脂族醇/聚亚烷基二醇的比率确定至少一种羟基烷基纤维素相对于至少一种脂族醇/聚亚烷基二醇的(w/w)在1∶2与1∶4之间是优选的，其中比率在1∶3与1∶4之间是特别优选的。
在某些实施方案中，口服剂型含有至少一种聚亚烷基二醇。口服剂型中至少一种聚亚烷基二醇的量可多达60％。至少一种聚亚烷基二醇可为例如聚丙二醇，或优选的是聚乙二醇。优选的是至少一种聚亚烷基二醇的数量平均分子量在1,000与15,000之间，尤其在1,500与12,000之间。
在某些实施方案中，持续释放基质可包含聚氧化乙烯。在某些实施方案中，聚氧化乙烯占剂型的约40％至约95％。在某些实施方案中，聚氧化乙烯占剂型的约50％至约95％。在某些实施方案中，聚氧化乙烯占剂型的约55％至约90％。在某些实施方案中，聚氧化乙烯占剂型的约60％至约90％。
另一适合持续释放基质将包含烷基纤维素(尤其乙基纤维素)、C12至C36脂族醇和任选聚亚烷基二醇。
在另一优选实施方案中，基质包括至少两种疏水性物质的药学上可接受的组合。
除以上成分之外，持续释放基质也可含有适量的药物领域中其它常规物质，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂。
基质-颗粒
为有助于制备本发明的固体持续释放口服剂型，可使用为本领域技术人员所知的制备基质制剂的任何方法。举例来说，可例如通过以下方式来实现在基质中进行并入：(a)形成包含至少一种水溶性羟基烷基纤维素和本发明的类鸦片的粒状物；(b)混合含有羟基烷基纤维素的粒状物与至少一种C12-C36脂族醇；以及(c)任选地，将粒状物压制和成形。优选地，通过将羟基烷基纤维素粒状物与水湿式粒化来形成颗粒剂。
在其它替代性实施方案中，可使球化剂连同活性物一起球化以形成球状体。微晶纤维素是一优选球化剂。一适合微晶纤维素是例如以Avicel PH101(商标，FMC Corporation)销售的物质。在所述实施方案中，除活性成分和球化剂之外，球状体也可含有粘合剂。诸如低粘度水溶性聚合物的适合粘合剂将为药物领域技术人员所熟知。然而，水溶性羟基低级烷基纤维素，诸如羟丙基纤维素是优选的。另外(或替代地)，球状体可含有水不溶性聚合物，尤其是丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物(诸如甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物)或乙基纤维素。在所述实施方案中，持续释放包衣将通常包括疏水性物质，诸如(a)单独或与脂肪醇掺混的蜡；或(b)虫胶或玉米蛋白。
熔融挤出基质
持续释放基质也可通过熔融-粒化或熔融-挤出技术制备。通常，熔融-粒化技术涉及使通常固体疏水性物质(例如蜡)熔融，以及将粉状药物并入其中。为获得持续释放剂型，可能必要的是将另一疏水性物质，例如乙基纤维素或水不溶性丙烯酸聚合物并入熔融蜡疏水性物质中。通过熔融-粒化技术制备的持续释放制剂的实例见于美国专利号4,861,598中。
其它疏水性物质可包括一种或多种水不溶性蜡样热塑性物质，其可能与一种或多种疏水性小于所述一种或多种水不溶性蜡样物质的蜡样热塑性物质混合。为实现恒定释放，制剂中的个别蜡样物质应在初始释放阶段期间在胃肠液中是大致上非可降解的以及不可溶的。适用水不溶性蜡样物质可为水溶解度低于约1∶5,000(w/w)的那些。出于本发明的目的，蜡样物质定义为在室温下通常是固体，并且具有约25℃至约100℃的熔点的任何物质。
除以上成分之外，持续释放基质也可含有适量的药物领域中其它常规物质，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂。这些其它物质的量将足以向所需制剂提供所需作用。
除以上成分之外，必要时，并有熔融-挤出多颗粒的持续释放基质也可以多达颗粒的约50％的量含有适量的药物领域中其它常规物质，例如稀释剂、润滑剂、粘合剂、粒化助剂、着色剂、调味剂和助流剂。
可用于配制口服剂型的药学上可接受的载体和赋形剂的特定实例描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，American PharmaceuticalAssociation(1986)中。
熔融挤出多颗粒
制备本发明的适合熔融-挤出基质可例如包括将API连同至少一种疏水性物质，以及优选地，其它疏水性物质一起掺合以获得均质混合物的步骤。接着加热均质混合物至足以至少充分软化混合物以将其挤出的温度。接着挤出所得均质混合物以形成条束。优选冷却挤出物，并且通过本领域中已知的任何手段切割成多颗粒。冷却条束，并且切割成多颗粒。接着将多颗粒分成单位剂量。挤出物优选具有约0.1至约5mm的直径，并且提供API持续释放约8至约24小时的时期。
用于制备本发明的熔融挤出物的任选方法包括将疏水性物质、类鸦片API和任选粘合剂直接计量至挤出机中；加热均质混合物；挤出均质混合物以由此形成条束；冷却含有均质混合物的条束；将条束切割成具有约0.1mm至约12mm的尺寸的粒子；以及将所述粒子分成单位剂量。在本发明的这个方面，实现相对连续制造程序。
也可调整挤出机孔穴或出口孔的直径以改变挤出条束的厚度。此外，挤出机的出口部分无需是圆形的；它可为长方形(oblong)的、矩形的等。可使用热线切割机、截切机等使出口条束减小成粒子。
视挤出机出口孔口而定，熔融挤出多颗粒系统可例如呈粒状物、球状体或丸粒形式。出于本发明的目的，术语“熔融-挤出多颗粒”和“熔融-挤出多颗粒系统”和“熔融-挤出粒子”将指优选在一定类似尺寸和/或形状范围内，并且含有一种或多种活性剂和一种或多种赋形剂，优选包括如本文所述的疏水性物质的多个单元。就此而言，熔融-挤出多颗粒将在长度方面具有约0.1至约12mm的范围，并且具有约0.1至约5mm的直径。此外，应了解熔融挤出多颗粒可为在这个尺寸范围内的任何几何形状。或者，可仅将挤出物切割成所需长度，并且分成单位剂量的治疗活性剂，而无需球化步骤。
在一个优选实施方案中，制备口服剂型以在胶囊内包括有效量的熔融-挤出多颗粒。举例来说，可以足以在摄取和由胃液接触时提供有效持续释放剂量的量将多个熔融-挤出多颗粒放置在明胶胶囊中。
在另一优选实施方案中，使用常规制片设备，利用标准技术将适量的多颗粒挤出物压制成口服片剂。用于制备片剂(压制和模制)、胶囊(硬质和软质明胶)和丸剂的技术和组合物也描述于Remington′s PharmaceuticalSciences，(Arthur Osol编辑)，1553-1593(1980)中。
在另一优选实施方案中，可使挤出物成形为片剂，如美国专利号4,957,681(Klimesch等)中所阐述，在以上中所额外详细描述。
任选地，持续释放熔融-挤出多颗粒系统或片剂可用诸如上述持续释放包衣的持续释放包衣包覆，或含有多颗粒的明胶胶囊可用所述包衣进一步包覆。所述包衣优选包括足量的疏水性物质以获得约2至约30％的重量增加水平，但尤其视所需释放速率而定，外包衣可更大。
在被囊封之前，本发明的熔融-挤出单位剂型可进一步包括熔融-挤出粒子的组合。此外，单位剂型也可包括一定量的用于迅速释放的立即释放药剂。立即释放药剂可例如以单独丸粒形式并入明胶胶囊内，或可在制备剂型(例如基于持续释放包衣或基质的剂型)之后包覆在多颗粒的表面上。本发明的单位剂型也可含有持续释放珠粒和基质多颗粒的组合以实现所需作用。
例如当摄取并暴露于胃液，接着暴露于肠液时，本发明的持续释放制剂优选缓慢释放药剂。可例如通过以下方式来改变本发明的熔融-挤出制剂的持续释放概况：改变阻滞剂(即疏水性物质)的量，改变塑化剂相对于疏水性物质的量，纳入其它成分或赋形剂，改变制造方法等。
在本发明的其它实施方案中，在不包括API下制备熔融挤出物质，所述API可此后添加至挤出物中。所述制剂通常将具有连同挤出基质物质一起掺合的药剂，接着将对混合物制片以提供缓慢释放制剂。
包衣
本发明的剂型可任选用一种或多种适于调控释放或保护制剂的物质包覆。在一个实施方案中，提供包衣以允许进行pH依赖性或pH非依赖性释放。pH依赖性包衣用于在胃肠(G1)道的所需区域，例如胃或小肠中释放活性物，以便提供能够向患者提供至少约8小时，并且优选约12小时至多达约24小时的治疗作用(诸如镇痛)的吸收概况。当需要pH非依赖性包衣时，包衣被设计以实现最优释放而与环境流体(例如胃肠道流体)的pH变化无关。也有可能配制在胃肠道的一个所需区域，例如胃中释放一部分剂量，并且在胃肠道的另一区域，例如小肠中释放其余剂量的组合物。
利用pH依赖性包衣来获得制剂的本发明的制剂也可赋予重复起效作用，借此未保护的药物被包覆在肠溶性包衣上，并且在胃中释放，而由肠溶性包衣保护的其余部分在胃肠道下游被进一步释放。可根据本发明使用的pH依赖性包衣包括虫胶、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸酯共聚物、玉米蛋白等。
在某些优选实施方案中，含有API的基材(例如片剂核心珠粒、基质粒子)用选自(i)烷基纤维素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物的疏水性物质包覆。可涂覆呈有机或水性溶液或分散液形式的包覆剂。可涂覆包覆剂来获得基材的约2至约25％的重量增加以获得所需持续释放概况。源于水性分散液的包衣例如详细描述于美国专利号5,273,760和5,286,493中。
可根据本发明使用的持续释放制剂和包衣的其它实例包括美国专利号5,324,351；5,356,467和5,472,712中所述的那些。
烷基纤维素聚合物
包括烷基纤维素的纤维素物质和聚合物提供充分适于包覆本发明的珠粒的疏水性物质。仅举例来说，一种优选烷基纤维素聚合物是乙基纤维素，但技术人员将了解可易于单独或以任何组合形式采用其它纤维素和/或烷基纤维素聚合物作为本发明的疏水性包衣的全部或一部分。
丙烯酸聚合物
在本发明的其它优选实施方案中，构成持续释放包衣的疏水性物质是药学上可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。
在某些优选实施方案中，丙烯酸聚合物包含一种或多种甲基丙烯酸铵酯共聚物。甲基丙烯酸铵酯共聚物在本领域中是熟知的，并且在NF XVII中描述为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的完全聚合共聚物。
为获得合乎需要的溶解概况，可能必要的是并入两种或更多种具有不同物理性质，诸如季铵基团与中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比不同的甲基丙烯酸铵酯共聚物。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物适用于制备可根据本发明使用的pH依赖性包衣。举例来说，存在一个家族的从甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，也称为甲基丙烯酸共聚物或聚合甲基丙烯酸酯，可以从Evonik商购获得。存在若干不同类型的举例来说，E是在酸性介质中溶胀和溶解的甲基丙烯酸共聚物的一实例。L是一种在约pH＜5.7下不溶胀，并且在约pH＞6下可溶的甲基丙烯酸共聚物。S在约pH＜6.5下不溶胀，并且在约pH＞7下可溶。RL和RS是水可溶胀的，并且由这些聚合物吸收的水的量是pH依赖性的，然而，用RL和RS包覆的剂型是pH非依赖性的。
在某些优选实施方案中，丙烯酸包衣包含两种可分别在商标名RL30D和RS30D下从Evonik商购获得的丙烯酸树脂漆的混合物。RL30D和RS30D是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与低含量的季铵基团的共聚物，铵基团与剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩尔比在RL30D中是1∶20，并且在RS30D中是1∶40。平均分子量是约150,000。编码标号RL(高可渗透性)和RS(低可渗透性)是指这些试剂的可渗透性性质。RL/RS混合物不溶于水中以及消化液中。然而，由其形成的包衣在水溶液和消化液中是可溶胀的以及可渗透的。
RL/RS分散液可以任何所需比率混合在一起以最终获得具有合乎需要的溶解概况的持续释放制剂。可例如由源于100％RL、50％RL和50％RS、以及10％RL和90％RS的阻滞包衣获得合乎需要的持续释放制剂。当然，本领域技术人员将认识到也可使用其它丙烯酸聚合物，例如像L。
塑化剂
在其中包衣包含疏水性物质的水性分散液的本发明的实施方案中，在疏水性物质的水性分散液中包括有效量的塑化剂将进一步改进持续释放包衣的物理性质。举例来说，因为乙基-纤维素具有相对较高玻璃转变温度，并且在正常包覆条件下不形成柔性薄膜，所以优选的是在使用含有持续释放包覆剂的乙基纤维素包衣之前将塑化剂并入其中作为包覆物质。通常，包覆溶液中包括的塑化剂的量基于薄膜形成剂的浓度，例如最经常是薄膜形成剂的约1至约50％。然而，塑化剂的浓度仅可在用特定包覆溶液和涂覆方法仔细实验之后加以适当确定。
适于乙基纤维素的塑化剂的实例包括水不溶性塑化剂，诸如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和三乙酸甘油酯，但有可能的是可使用其它水不溶性塑化剂(诸如乙酰化甘油单酯、邻苯二甲酸酯、蓖麻油等)。对于本发明的乙基纤维素水性分散液，柠檬酸三乙酯是一种尤其优选塑化剂。
适于本发明的丙烯酸聚合物的塑化剂的实例包括但不限于柠檬酸酯，诸如柠檬酸三乙酯NF XVI、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二丁酯以及可能1，2-丙二醇。已被证明适于增强由诸如RL/RS漆溶液的丙烯酸薄膜形成的薄膜的弹性的其它塑化剂包括聚乙二醇、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、蓖麻油和三乙酸甘油酯。对于本发明的乙基纤维素水性分散液，柠檬酸三乙酯是一种尤其优选塑化剂。
已进一步发现添加少量滑石会降低在处理期间水性分散液粘着的倾向，并且充当抛光剂。
持续释放渗透剂型
本发明的持续释放剂型也可被制备成渗透剂量制剂。渗透剂型优选包括双层核心，其包括药物层(例如含有如上所述的羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物)和递送或推进层，其中所述双层核心由半渗透壁围绕，并且任选具有至少一个安置在其中的通道。
如出于本描述的目的使用的表述“通道”包括API(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)可通过其被泵送、扩散或迁移穿过纤维、毛细管、多孔覆盖物、多孔插入物、微孔构件或多孔组合物的孔穴、孔口、穿孔、孔隙、多孔元件。通道也可包括在使用的流体环境中腐蚀或从壁浸出以产生至少一个通道的化合物。用于形成通道的代表性化合物包括在壁中的可腐蚀的聚(乙醇)酸或聚(乳)酸；凝胶样丝状物；水可移除的聚(乙烯醇)；可浸出化合物，诸如流体可移除的成孔性多糖、酸、盐或氧化物。可通过使化合物(诸如山梨糖醇、蔗糖、乳糖、麦芽糖或果糖)从壁浸出以形成持续释放空间孔隙通道来形成通道。可制造在剂型的一个或多个表面上具有一个或多个呈间隔分开关系的通道的剂型。通道和用于形成通道的设备公开于美国专利号3,845,770；3,916,899；4,063,064和4,088,864中。包括以通过水性浸出形成的释放孔隙的形式尺寸化、成形和改适的持续释放尺寸规格的通道公开于美国专利号4,200,098和4,285,987中。
在某些实施方案中，药物层也可包含至少一种聚合物水凝胶。聚合物水凝胶可具有约500与约6,000,000之间的平均分子量。聚合物水凝胶的实例包括但不限于包括式(C6H12O5)nH2O的麦芽糖糊精聚合物，其中n是3至7,500，并且所述麦芽糖糊精聚合物包括500至1,250,000数量平均分子量；聚(氧化烯)，由例如具有50,000至750,000重量平均分子量的聚(氧化乙烯)和聚(氧化丙烯)代表，并且更具体来说由重量平均分子量是100,000、200,000、300,000或400,000中的至少一个的聚(氧化乙烯)代表；具有10,000至175,000重量平均分子量的羧基烷基纤维素碱金属盐，其中碱金属是钠或钾，烷基是甲基、乙基、丙基或丁基；以及具有10,000至500,000数量平均分子量的乙烯-丙烯酸(包括甲基丙烯酸和乙基丙烯酸)共聚物。
在本发明的某些实施方案中，递送或推进层包含渗透聚合物。渗透聚合物的实例包括但不限于选自由聚氧化烯和羧基烷基纤维素组成的组的成员。聚氧化烯具有1,000,000至10,000,000重量平均分子量。聚氧化烯可为选自由以下组成的组的成员：聚氧化甲烯、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、具有1,000,000平均分子量的聚氧化乙烯、包括5,000,000平均分子量的聚氧化乙烯、包括7,000,000平均分子量的聚氧化乙烯、具有1,000,000平均分子量的交联聚氧化甲烯和具有1,200,000平均分子量的聚氧化丙烯。典型渗透聚合物羧基烷基纤维素包括选自由以下组成的组的成员：羧基烷基纤维素碱金属盐、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钾盐、羧乙基纤维素钠、羧甲基纤维素锂、羧乙基纤维素钠、羧基烷基羟基烷基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素、羧乙基羟乙基纤维素和羧甲基羟丙基纤维素。用于置换层的渗透聚合物展现跨越半渗透壁的渗透压梯度。渗透聚合物将流体吸入剂型中，由此溶胀并扩大成渗透水凝胶(也称为渗透凝胶)，借此它们从渗透剂型推进活性药物成分(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)。
推进层也可包括一种或多种渗透有效化合物，也称为渗透剂以及称为渗透有效溶质。它们例如从胃肠道将环境流体吸入剂型中，并且有助于置换层的递送动力学。渗透活性化合物的实例包括选自由渗透盐和渗透碳水化合物组成的组的成员。特定渗透剂的实例包括但不限于氯化钠、氯化钾、硫酸镁、磷酸锂、氯化锂、磷酸钠、硫酸钾、硫酸钠、磷酸钾、葡萄糖、果糖和麦芽糖。
推进层可任选包括具有9,000至450,000数量平均分子量的羟丙基烷基纤维素。羟丙基烷基纤维素由选自由羟丙基甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙基异丙基纤维素、羟丙基丁基纤维素和羟丙基戊基纤维素组成的组的成员代表。
推进层任选可包含无毒着色剂或染料。着色剂或染料的实例包括但不限于食物与药品管理局着色剂(FD&C)，诸如FD&C1号蓝色染料、FD&C4号红色染料、红色氧化铁红、黄色氧化铁、二氧化钛、炭黑和靛蓝。
推进层也可任选包含抗氧化剂以抑制成分氧化。抗氧化剂的一些实例包括但不限于选自由以下组成的组的成员：抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚、2-叔丁基-4-羟基苯甲醚和3-叔丁基-4-羟基苯甲醚的混合物、丁基化羟基甲苯、异抗坏血酸钠、二氢愈创木酸、山梨酸钾、硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、山梨酸、抗坏血酸钾、维生素E、4-氯-2，6-二叔丁基苯酚、α-生育酚和没食子酸丙酯。
在某些替代性实施方案中，剂型包含均质核心，其包含活性药物成分(例如羟二氢吗啡酮盐酸盐)、药学上可接受的聚合物(例如聚氧化乙烯)、任选地，崩解剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、任选地，吸收增强剂(例如脂肪酸、表面活性剂、螯合剂、胆汁盐等)。均质核心由具有用于释放类鸦片API的通道(如上所定义)的半渗透壁围绕。
在某些实施方案中，半渗透壁包含选自由纤维素酯聚合物、纤维素醚聚合物和纤维素酯-醚聚合物组成的组的成员。代表性壁聚合物包括选自由以下组成的组的成员：酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、乙酸纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、单纤维素烯基化物、二纤维素烯基化物和三纤维素烯基化物、以及单纤维素炔基化物、二纤维素炔基化物和三纤维素炔基化物。用于本发明的聚(纤维素)包括数量平均分子量20,000至7,500,000。
出于本发明的目的，其它半渗透聚合物包括乙醛二甲基纤维素乙酸酯、乙酸乙基氢基甲酸纤维素、乙酸甲基氢基甲酸纤维素、二乙酸纤维素、丙基氨基甲酸酯、乙酸二乙基氨基乙酸纤维素；半渗透聚酰胺；半渗透聚氨基甲酸酯；半渗透磺化聚苯乙烯；通过使聚阴离子和聚阳离子共沉淀来形成的半渗透交联聚合物，如美国专利号3,173,876；3,276,586；3,541,005；3,541,006和3,546,876中所公开；如由Loeb和Sourirajan在美国专利号3,133,132中公开的半渗透聚合物；半渗透交联聚苯乙烯；半渗透交联聚(苯乙烯磺酸钠)；半渗透交联聚(乙烯基苯甲基三甲基氯化铵)；和具有2.5x10-8至2.5x10-2(cm2/hr atm)的流体渗透率的半渗透聚合物，所述流体渗透率表示为跨越半渗透壁的每个大气压的流体静力学或渗透压力差。适用于本发明中的其它聚合物在本领域中于美国专利号3,845,770；3,916,899和4,160,020中；以及于Handbook 0f Common Polymers，Scott，J.R.和W.J.Roff，1971，CRC Press，Cleveland，Ohio中是已知的。
在某些实施方案中，优选地，半渗透壁是无毒的，惰性的，并且在药物的分配期期间，它保持它的物理和化学完整性。在某些实施方案中，剂型包含粘合剂。粘合剂的一实例包括但不限于具有5,000至350,000粘度平均分子量，由选自由以下组成的组的成员代表的治疗可接受的乙烯基聚合物：聚n-乙烯基酰胺、聚n-乙烯基乙酰胺、聚(乙烯基吡咯烷酮)(也称为聚n-乙烯基吡咯烷酮)、聚n-乙烯基己内酯、聚n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮以及和聚n-乙烯基-吡咯烷酮与选自由以下组成的组的成员的共聚物：乙酸乙烯酯、乙烯醇、氯乙烯、氟乙烯、丁酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯和硬脂酸乙烯酯。其它粘合剂包括例如阿拉伯胶、淀粉、明胶和具有9,200至250,000平均分子量的羟丙基烷基纤维素。
在某些实施方案中，剂型包含润滑剂，其可在制造剂型期间用于防止粘着于模具壁或冲头面。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、油酸镁、油酸、油酸钾、辛酸、硬脂酰反丁烯二酸钠和棕榈酸镁。
栓剂
本发明的持续释放制剂可被配制成用于经直肠施用的药物栓剂，其包含适合栓剂基质和药物类鸦片组合物。持续释放栓剂制剂的制备描述于例如美国专利号5,215,758中。
在吸收之前，药物必须处于溶解状态。在栓剂的情况下，溶解必须前置以栓剂基质的溶解或基质的熔融，以及药物随后从栓剂基质分配至直肠液中。可通过栓剂基质来改变药物向身体的吸收。因此，待与特定药物联合使用的特定栓剂基质必须在考虑药物的的物理性质下加以选择。举例来说，脂质可溶性药物将不易于分配至直肠液中，但仅微溶于脂质基质中的药物将易于分配至直肠液中。
在影响药物的溶解时间(或释放速率)的不同因素之中的是向溶解溶剂介质呈递的药物物质的表面积、溶液的pH、物质在特定溶剂介质中的溶解性、和在溶剂介质中溶解的物质的饱和浓度的驱动力。通常，影响从经直肠施用的栓剂吸收药物的因素包括栓剂媒介物、吸收部位pH、药物pKa、电离度和脂质溶解性。
所选栓剂基质应可与本发明的活性物相容。此外，栓剂基质优选是无毒的以及对粘膜是非刺激性的，在直肠液中熔融或溶解，并且在储存期间是稳定的。
在本发明的关于水可溶性药物与水不溶性药物两者的某些优选实施方案中，栓剂基质包括选自由以下组成的组的脂肪酸蜡：链长C12至C18的饱和天然脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。
在制备本发明的栓剂时，可使用其它赋形剂。举例来说，蜡可用于形成适于通过经直肠途径施用的形状。这个系统也可在无蜡，而是添加填充在明胶胶囊中的稀释剂下用于经直肠施用与口服施用两者。
适合的可商购获得的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的实例包括在商标名NovataTM(AB、AB、B、BC、BD、BBC、E、BCF、C、D和299型)(由Henkel制造)和WitepsolTM(H5、H12、H15、H175、H185、H19、H32、H35、H39、H42、W25、W31、W35、W45、S55、S58、E75、E76和E85型)(由Dynamit Nobel制造)下销售的具有12-18个碳原子的链的饱和天然脂肪酸。
其它药学上可接受的栓剂基质可完全或部分替代以上提及的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯。栓剂中的基质的量由剂型的尺寸(即实际重量)、所用基质(例如海藻酸盐)和药物的量决定。通常，栓剂基质的量是栓剂的总重量的约20％至约90％。优选地，栓剂中的栓剂基质的量是栓剂的总重量的约65％至约80％。
以下实施例意图说明而决不限制本发明。
实施例
比较实施例1：根据WO 2008/130553的实施例2制备羟二氢吗啡酮
如下重复来自WO 2008/130553的实施例2。
1.向配备有温度探头、顶置式搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中装入呈于去离子水(9mL)中的浆液形式的东罂粟碱(3.03g，10.2mmol)。
2.在300rpm下搅拌反应混合物，同时维持内部温度20℃。
3.添加甲酸(88％，6mL，139.9mmol)至反应混合物中。在添加后，固体易于溶解至溶液中。在甲酸添加期间，反应混合物的温度增加至30℃。
4.在溶液温度已冷却至20℃之后，添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)至反应中。
5.在20℃下搅拌(300rpm)反应16小时，直至根据实施例11A中所述的HPLC分析，约95％的东罂粟碱已消耗。
6.将0.30g 5％钯炭装入反应混合物中，并且在20℃下搅拌混合物30分钟。
7.添加甲酸钠(0.60g，8.82mmol)和三乙胺(7.5mL，53.8mmol)至反应混合物中，并且加热混合物至45℃并在45℃下搅拌2小时。
8.加热混合物至80℃，并且在80℃下再搅拌8小时。
9.接着冷却反应至20℃，并且在20℃下搅拌8小时。在这个温度下未观察到沉淀。
10.经硅藻土塞过滤反应混合物。
11.用浓氢氧化铵使滤液碱化至pH约9.3以使羟二氢吗啡酮游离碱沉淀。
12.在室温下搅拌所得混合物1小时。
13.接着过滤所得混合物，用水(3x15mL)洗涤，并且在真空烘箱中在80℃下干燥16小时以产生2.04g固体。
14.通过实施例11A的HPLC方法分析固体显示羟二氢吗啡酮∶14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC峰面积比是15,803,069∶1,845∶25,714。羟二氢吗啡酮碱占组合物的96.03％(基于HPLC面积百分比)，14-羟基吗啡酮占组合物的117ppm(基于HPLC面积百分比)，并且8-羟基羟二氢吗啡酮占组合物的1627ppm(基于HPLC面积百分比)。来自这个分析的自动定标色谱图和峰结果描绘于图1中。
每摩尔当量东罂粟碱，约14.5摩尔当量的总酸用于这个实施例中(13.7摩尔当量HCO2H、0.81摩尔当量H2SO4)。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶17.2。直至步骤11都未观察到沉淀。在氢化期间存在摩尔过量的甲酸。
比较实施例2：根据WO 2008/130553的实施例3制备羟二氢吗啡酮游离碱
如下重复来自WO 2008/130553的实施例3。
1.向配备有温度探头、顶置式搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中装入呈于去离子水(9mL)中的浆液形式的东罂粟碱(3.01g，10.1mmol)。
2.在300rpm下搅拌反应混合物，同时维持内部温度20℃。
3.添加甲酸(88％，6mL，139.9mmol)至反应中。在添加后，固体易于溶解至溶液中。在甲酸添加期间，反应混合物的温度增加至30℃。
4.在溶液温度已冷却至20℃之后，添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)至反应中。
5.在20℃下搅拌(300rpm)反应16小时，直至根据实施例11A的HPLC分析，东罂粟碱已消耗。
6.将0.30g 5％钯炭装入反应混合物中，并且在20℃下搅拌混合物30分钟。
7.添加三乙胺(8.8mL，63.1mmol)至反应混合物中，并且加热反应混合物至45℃并在45℃下搅拌2小时。
8.加热混合物至80℃，并且在80℃下再搅拌8小时。
9.接着冷却反应至20℃，并且在20℃下搅拌8小时。在这个温度下未观察到固体沉淀。
10.经硅藻土塞过滤反应混合物。
11.用浓氢氧化铵使滤液碱化至pH＝9.25，并且使沉淀的组合物在室温下搅拌1小时。
12.接着过滤沉淀的组合物，用水(3x15mL)洗涤，并且在真空烘箱中在80℃下干燥16小时以产生1.33g沉淀。
13.通过实施例11A的HPLC方法分析沉淀显示羟二氢吗啡酮∶14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC峰面积比是13,906,304∶2,146∶46,937。换句话说，羟二氢吗啡酮碱占组合物的94.94％(基于HPLC面积百分比)，14-羟基吗啡酮占组合物的154ppm(基于HPLC面积百分比)，并且8-羟基羟二氢吗啡酮占组合物的3377ppm(基于HPLC面积百分比)。来自这个分析的自动定标色谱图和峰结果描绘于图2中。
每摩尔当量东罂粟碱，约14.7摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶17.2。直至步骤11都未观察到沉淀。在氢化期间存在摩尔过量的甲酸。
比较实施例3：在无硫酸下从东罂粟碱制备14-羟基吗啡酮
1.将东罂粟碱(99.99g，336mmol)以于去离子水(150mL)中的浆液形式装入500mL夹套容器中。
2.在环境反应温度(约25℃)下搅拌(250rpm)浆液。
3.一次性添加甲酸(100mL，2332mmol，88％)至混合物中。在添加后，固体完全溶解，并且观察到略微放热反应(温度增加至约34℃)。接着使溶液冷却回环境温度(约25℃)。
4.在保持温度在约25℃下，在1.56mL/分钟(0.05当量/分钟)的控制速率下添加过氧化氢(31.2mL，363mmol，35％，M＝11.86)至溶液中。
5.在添加完成之后，使溶液在环境温度下再搅拌30分钟。
6.接着加热溶液至48℃，并且在这个温度下保持约3.5小时并取样以通过HPLC获得反应完成度。
7.在48℃下搅拌约3.5小时之后，历经35分钟冷却溶液至10℃。
8.在10℃下保持溶液约16小时，并且通过HPLC加以分析。显示样品含有97.04％(基于HPLC面积百分比)14-羟基吗啡酮、5200ppm(基于HPLC面积百分比)东罂粟碱和10900ppm(基于HPLC面积百分比)8-羟基羟二氢吗啡酮。
9.溶液接着用于实施例4中的随后氢化。
比较实施例4：从14-羟基吗啡酮制备羟二氢吗啡酮
1.将5％钯炭(0.60g)装入1L高压釜高压反应容器中，随后装以实施例3中制备的溶液。
2.一次性添加去离子水(100mL)和甲酸(100mL，88％，2332mmol)至反应溶液中。
3.密封容器，并且在60psia(413.69kPa)、55℃下氢化3小时10分钟。
4.将溶液放空，并且用氮气净化3次。
5.通过HPLC分析溶液的样品以获得反应完成度。
6.通过经2层滤纸过滤来从溶液移除钯炭，并且将滤液在冰箱中在约5℃下储存过夜。
7.将滤液转移至1L冷却夹套容器(0-5℃)中。
8.在使溶液的温度不超过20℃的速率下添加50％氢氧化钠至冷却溶液中，直至实现最终pH在9.0至9.25的范围内。
9.在5℃下再搅拌所得固体30分钟，随后通过经纸过滤器(Whatman2号)真空过滤来过滤。
10.所得固体物质是浆液，用去离子水(3x200mL)洗涤并在过滤器上通过真空再干燥1小时，随后转移至真空烘箱中并在40℃下在室内真空(约28mmHg(3.73kPa))下干燥。通过HPLC分析固体物质。分析显示固体物质含有95.96％羟二氢吗啡酮(基于HPLC面积百分比)、3100ppm 14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)和19600ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
每摩尔当量东罂粟碱，约6.94摩尔当量的甲酸用于实施例3中，即在氧化期间使用。未使用硫酸。直至实施例4的步骤8都未观察到沉淀。在氢化期间存在摩尔过量的甲酸。
比较实施例5：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
1.将东罂粟碱(30.0g，101 mmol)以于去离子水(45mL)中的浆液形式装入顶置式搅拌并配备有温度探头和加料漏斗的300mL夹套容器中。
2.容器的夹套温度设为22℃，并且在500rpm下搅拌浆液。
3.添加甲酸(30mL，700mmol)至容器中。在添加甲酸后，固体易于溶解至溶液中。在甲酸添加期间，反应混合物的温度增加至30℃。
4.添加硫酸(2.5mL，45mmol)至溶液中，并且在500rpm下搅拌溶液。
5.在溶液温度已冷却低于25℃之后，通过加料漏斗在0.17mL/分钟的速率下添加过氧化氢(10.25mL，119mmol)至反应中。
6.在过氧化氢添加完成之后，通过加料漏斗再添加5mL去离子水至反应中，并且使反应溶液在22℃下搅拌(500rpm)，并通过HPLC监测反应进展。在搅拌20小时之后，基于HPLC面积％，约15-20％的东罂粟碱仍然存在于反应混合物中。
7.加热反应混合物至30℃，并且一次性再添加1.5mL(17mmol)过氧化氢至反应中以增加东罂粟碱的转化(大于99％转化率，如通过HPLC所测定)。
8.在30℃下再搅拌(500rpm)反应混合物16小时。
9.添加硫酸(0.35mL，6.3mmol)至反应中，并且搅拌(500rpm)溶液10分钟。
10.添加甲醇(60mL)至反应混合物中，并且使搅拌速率降低至200rpm。
11.历经2.5小时使反应混合物冷却至15℃。在冷却后，固体从溶液沉淀析出，从而形成混悬液。
12.在15℃下再搅拌(200rpm)所得混悬液1小时。
13.使用布克纳漏斗(Buchner funnel)，周Whatman 1号滤纸在真空下过滤固体，并且收集固体并用甲醇(2x60mL)洗涤。通过实施例11A的HPLC方法分析固体的样品，并且显示含有14-羟基吗啡酮，伴有349ppm8-羟基羟二氢吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
14.在布克纳漏斗上在真空下干燥固体30分钟，随后转移至干燥烘箱中并在真空下干燥至恒重。固体含有18.09g(26mmol(在无结晶水下计算)，51.5％产率)呈精细黄色晶体状的14-羟基吗啡酮硫酸盐，同时含有349ppm8-羟基羟二氢吗啡酮(基于相对于14-羟基吗啡酮的HPLC面积百分比)。
15.为检查产率是否可得以增加，使滤液和甲醇洗涤物返回至夹套容器中，并且添加叔丁基甲基醚(60mL)至混合物中。在添加叔丁基甲基醚后，固体从反应混合物沉淀析出。在200rpm下搅拌混合物并加热至55℃。
16.在固体已完全溶解之后，历经3小时使溶液逐渐冷却至20℃。在20℃下再搅拌(200rpm)混合物48小时。在冷却和搅拌后，固体沉淀。
17.使用布克纳漏斗，用Whatman 2号滤纸在真空下过滤固体，用叔丁基甲基醚(60mL)洗涤并在布克纳漏斗上在真空下干燥30分钟，随后转移至干燥烘箱中并在真空下干燥至恒重。固体含有5.60g(8mmol(在无结晶水下计算)，15.8％产率)呈褐色晶体状的14-羟基吗啡酮硫酸盐。褐色晶体的组成与初始分离的黄色晶体的组成大致上相同，例外之处是它含有2051ppm(基于HPLC面积百分比)8-羟基羟二氢吗啡酮。
每摩尔当量东罂粟碱，约7.4摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶13.6。在步骤11中观察到沉淀。
比较实施例6：制备羟二氢吗啡酮游离碱
1.将14-羟基吗啡酮硫酸盐(11.95g，17.2mmol(在无结晶水下计算))(即来自实施例5的第一次分离的固体(黄色晶体))、去离子水(120mL)和甲醇(48mL)装入配备有磁性搅拌棒的250mL烧瓶中。在室温下，大多数固体不溶解至溶液中。
2.添加甲酸(1.50mL，40mmol)至混合物中，并且在22℃下剧烈搅拌混合物。在22℃下搅拌30分钟之后，大部分固体物质仍然不溶。
3.将混合物从烧瓶转移至配备有磁性搅拌棒的高压反应容器中。向容器中装入5％钯炭(0.091g)，并且密封容器。
4.在750rpm下搅拌混合物并加热至40℃。在60psia(413.69kPa)下使混合物氢化6小时。
5.将反应放空，用氮气净化，放空并在60psia(413.69kPa)下再氢化3小时。
6.将反应放空，用氮气净化并历经8小时冷却至22℃。
7.经滤纸过滤反应混合物以移除钯炭，并且对滤液取样以进行HPLC分析。溶液pH是2.75。通过实施例11A的HPLC方法分析显示样品含有羟二氢吗啡酮游离碱，伴有72ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮(基于相对于羟二氢吗啡酮游离碱的HPLC面积百分比)和62ppm 14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
8.在200rpm下搅拌下，通过添加7mL 28％氢氧化铵至滤液溶液中使溶液碱化；在氢氧化铵添加期间，固体从溶液沉淀析出，并且混合物的最终pH是9.06。分离固体，在室温下在真空下干燥并取样以通过实施例11A的HPLC方法进行测定。通过HPLC分析显示固体样品含有羟二氢吗啡酮游离碱，伴有33ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮(基于HPLC面积百分比)和17ppm 14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。
9.使混合物在22℃下再搅拌(200rpm)30分钟。
10.使用布克纳漏斗，用Whatman 2号滤纸在真空下过滤固体，用水(2x12mL)洗涤并在布克纳漏斗上在真空下干燥30分钟，随后转移至干燥烘箱中并在80℃下持续16小时在真空下干燥至恒重。基于实施例11A的HPLC方法，固体含有7.89g(26.2mmol，76％产率)呈白色结晶粉末状的羟二氢吗啡酮(碱)、52ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮和41ppm 14-羟基吗啡酮。
每摩尔当量东罂粟碱，约7.4摩尔当量的总酸用于实施例5中，即在氧化期间使用。在氧化期间，硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶13.6。在氢化期间存在摩尔过量的甲酸。
合成实施例7：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.向配备有温度探头、顶置式搅拌器和回流冷凝器的100mL反应容器中装入呈于去离子水(9mL)中的浆液形式的东罂粟碱(3.02g，10.2mmol)。
2.在300rpm下搅拌反应混合物，同时维持内部温度20℃。
3.向反应中添加88％甲酸(6mL，139.9mmol)，并且固体易于溶解至溶液中。在甲酸添加期间，反应混合物的温度增加至30℃。
4.在溶液温度已冷却至20℃之后，添加35％过氧化氢(1.06mL，15.8mmol)和硫酸(0.45mL，8.15mmol)至反应中。
5.在20℃下搅拌(300rpm)反应16小时。
6.使混合物的搅拌降低至75rpm，并且历经1小时冷却混合物至0℃。在混合物的温度达到15℃之后，固体开始从溶液沉淀析出。
7.在0℃下再搅拌混合物1小时。使用布克纳漏斗，用Whatman1号滤纸在真空下过滤固体，并且用叔丁基甲基醚(3x15mL)洗涤过滤的固体。
8.在使叔丁基甲基醚洗涤物与滤液合并之后，额外固体从滤液沉淀析出。也使用布克纳漏斗，用Whatman 1号滤纸在真空下过滤这些固体。
9.在布克纳漏斗上在真空下分开干燥两批固体1小时。
10.在真空烘箱中在80℃下再干燥固体16小时。
11.分离出：0.09g来自第一次过滤的固体(14-羟基吗啡酮硫酸盐)，具有14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC峰面积比等于6,340,697∶312(49.2ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮)(基于实施例11A的HPLC方法)。样品的自动定标色谱描绘于PCT/IB2013/001541的图3中。
12.分离出：2.33g来自第二次过滤的固体，具有14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC峰面积比等于5,672,733∶1,561(基于HPLC面积百分比，275ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮)(基于实施例11A的HPLC方法)。样品的自动定标色谱描绘于PCT/IB2013/001541的图4中。
每摩尔当量东罂粟碱，约14.5摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶17.1。在步骤6中观察到沉淀。
合成实施例8：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.向配备有温度探头、顶置式搅拌器和加料漏斗的100mL夹套容器中装入呈于去离子水(30mL)中的浆液形式的东罂粟碱(20.0g，67.4mmol)。
2.容器的夹套温度设为20℃并且在300rpm下搅拌浆液。
3.添加88％甲酸(10mL，232mmol)至反应混合物中。在此添加后，固体易于溶解至溶液中。在甲酸添加期间，反应混合物的温度增加至30℃。
4.添加硫酸(2.0mL，36mmol)至溶液中，并且在300rpm下搅拌溶液。
5.在溶液温度已冷却低于25℃之后，使用加料漏斗历经15分钟添加35％过氧化氢(7.00mL，81.4mmol)至反应中。
6.在过氧化物添加完成之后，通过加料漏斗再添加3mL去离子水至反应中。
7.使反应溶液在20℃下搅拌(300rpm)20分钟。
8.接着加热反应至30℃并保持在30℃下，同时在300rpm下搅拌8小时。
9.接着历经2小时冷却反应混合物至20℃，并且在这个温度下再搅拌(300rpm)8小时。在从30℃冷却至20℃期间，固体从溶液沉淀析出。
10.用20mL甲醇处理所得混悬液，并且在20℃下搅拌混悬液30分钟。
11.使用布克纳漏斗，用Whatman1号滤纸在真空下过滤固体，并且用甲醇(2x20mL)洗涤固体。
12.在布克纳漏斗上在真空下干燥固体1小时，随后转移至干燥烘箱中并在80℃下在真空下干燥16小时。
13.分离7.19g呈精细黄色-白色晶体状的固体(26mmol(在无结晶水下计算)14-羟基吗啡酮硫酸盐(73.2％产率))，并且通过实施例11A的HPLC方法加以分析。分析显示14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC面积比是8,873,042∶623。换句话说，组合物包含97.88％14-羟基吗啡酮(基于HPLC面积百分比)和70ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮(基于HPLC面积百分比)。来自这个分析的自动定标色谱和峰结果描绘于PCT/IB2013/001541的图5中。
每摩尔当量东罂粟碱，约4.66摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶6.4。在步骤9中观察到沉淀。
相较于先前实施例(实施例7)，使用较少总酸(甲酸加硫酸)(4.66当量对14.5当量)，使用每份甲酸对应更多硫酸(1∶6.4对1∶17.1)，并且本反应的条件导致产率更佳(73.2％对67％14-羟基吗啡酮硫酸盐)。
比较实施例9：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐。
1.在配备有温度探头和磁性搅拌器的80mL反应容器中，将东罂粟碱(10.0g，33.7mmol)溶解于去离子水(20mL)和88％甲酸(3.60mL，84.0mmol)中。
2.在22℃下搅拌(600rpm)溶液15分钟。
3.添加硫酸(0.94mL，17mmol)至反应混合物中，并且在600rpm下搅拌溶液。在溶液温度已冷却低于25℃之后，一次性添加35％过氧化氢(3.20mL，37.2mmol)至反应中。
4.在过氧化物添加完成之后，再添加1mL去离子水至反应中。使反应溶液在22℃下搅拌(600rpm)60分钟。
5.接着历经20分钟加热反应至30℃并保持在30℃下，同时在600rpm下搅拌16小时。
6.当在30℃下搅拌时固体开始从溶液沉淀析出。
7.接着冷却反应混合物至22℃。
8.用20mL甲醇处理所得混悬液，并且在22℃下搅拌混悬液5分钟。
9.使用布克纳漏斗，用Whatman1号滤纸在真空下过滤固体，并且用甲醇(2x10mL)洗涤固体。
10.在布克纳漏斗上在真空下干燥固体30分钟，随后转移至干燥烘箱中并在80℃下在真空下干燥16小时。
11.分离8.08g(11.6mmol(在无结晶水下计算)，68.8％产率)呈精细黄色-白色晶体状的14-羟基吗啡酮硫酸盐。通过实施例11A的HPLC方法分析显示14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC面积比是8,743,438∶885。换句话说，混合物含有101 ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮。来自这个分析的自动定标色谱和峰结果描绘于PCT/IB2013/001541的图6中。
每摩尔当量东罂粟碱，约3摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶5。在步骤6中观察到沉淀。
所得14-羟基吗啡酮硫酸盐用作随后实施例10中的起始物质。
比较实施例10：从14-羟基吗啡酮硫酸盐制备羟二氢吗啡酮
1.向配备有磁性搅拌棒的300mL氢化容器中装入在以上实施例9中获得的14-羟基吗啡酮硫酸盐(7.03g，10.1mmol(在无结晶水下计算))、去离子水(70mL)和甲醇(28mL)。大多数固体溶解至溶液中。
2.添加甲酸(0.935mL，21.8mmol)和5％钯炭(0.053g)至反应混合物中。
3.密封容器，在750rpm下搅拌并加热至40℃。
4.接着在60psia(413.69kPa)下氢化混合物5小时。
5.将反应放空，用氮气净化，放空并在60psia(413.69kPa)下再氢化1小时。
6.将反应放空，用氮气净化并历经8小时冷却至22℃。
7.经滤纸过滤反应混合物以移除钯炭，并且对滤液取样以进行实施例11A的HPLC分析。结果显示剩余小于1％14-羟基吗啡酮(游离碱)(根据HPLC面积％)。
8.将滤液转移至配备有磁性搅拌棒和pH探头的250mL爱伦美烧瓶(Erlenmeyer flask)中。溶液pH是2.66。
9.在200rpm下搅拌下，通过添加5mL 28％氢氧化铵使溶液碱化；在氢氧化铵添加期间，固体从溶液沉淀析出，并且混合物的最终pH是9.13。
10.使混合物在22℃下再搅拌(200rpm)45分钟。
11.使用布克纳漏斗，用Whatman 2号滤纸在真空下过滤固体，并且用水(2x10mL)洗涤固体。
12.在布克纳漏斗上在真空下干燥固体2小时，随后转移至干燥烘箱中并在真空下干燥至恒重。
13.分离出：4.58g(15.2mmol，75％产率)呈白色结晶粉末状的羟二氢吗啡酮(碱)，如通过实施例11A的HPLC方法所分析。羟二氢吗啡酮∶14-羟基吗啡酮∶8-羟基羟二氢吗啡酮的HPLC面积比是39,612,808∶231(6ppm)∶9,518(240ppm)。换句话说，基于HPLC面积百分比，组合物含有98.54％羟二氢吗啡酮碱、6ppm 14-羟基吗啡酮和240ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮。来自这个分析的自动定标色谱和峰结果描绘于图3中。
总之，每摩尔当量东罂粟碱，约3.64摩尔当量的总酸用于实施例9和10中。在氢化期间存在摩尔过量的甲酸。
实施例11：HPLC方法
实施例11A：
实施例1至10以及12至15的HPLC条件如下：
仪器：Waters 2695 HPLC系统，具有Waters 966光电二极管阵列检测器
管柱：Waters XBridge C18(150x3.0mm；3.5μm)
流动相：
溶液A：含10mMol(pH＝10.2)碳酸氢铵的水
溶液B：甲醇
流速：0.30mL/min
UV检测：292nm
注射体积：10μl 1mg/mL样品溶液。通过称重10±0.5mg样品，以及将它定量转移至10mL容量瓶中来制备样品。将固体溶解于含0.085％磷酸的水∶甲醇的80∶20混合物中。
柱温：30℃
操作时间：42分钟
梯度条件(线性浓度变化)：
表1
| 时间 | 流速 | A％ | B％ |
| 初始 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
| 1.00 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
| 5.00 | 0.30 | 78.0 | 22.0 |
| 16.00 | 0.30 | 60.0 | 40.0 |
| 22.00 | 0.30 | 53.0 | 47.0 |
| 26.00 | 0.30 | 48.0 | 52.0 |
| 31.90 | 0.30 | 25.0 | 75.0 |
| 32.20 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
| 42.00 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
显示所有相关峰的一代表性HLPC色谱图提供于图4中。对应于各峰的组分在表2中给出。
表2
相对于羟二氢吗啡酮计算相对保留时间(RRT)。
估计的LOD是1ppm，估计的LOQ是3至5ppm。
实施例11B：
实施例16至17的HPLC条件如下：
HPLC装置：Agilent 1100系列HPLC
检测器：Agilent 1100系列DAD UV检测器
HP 1100MSD质量检测器
管柱：Waters XSelect C18，150x3.0mm，3.5μm
流动相：
溶液A：含10mMol(pH＝10.2)碳酸氢铵的水
溶液B：甲醇
流速：0.30mL/min
UV检测：292nm
注射体积：5μl 1mg/mL或10mg/mL样品溶液。通过称重100±5mg或10±0.5mg样品，以及将它定量转移至10mL容量瓶中来制备样品。将固体溶解于含0.085％磷酸的水∶甲醇的80∶20混合物中。
柱温：30℃
操作时间：37分钟
梯度条件(线性浓度变化)：
表3
| 时间 | 流速 | A％ | B％ |
| 初始 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
| 1.00 | 0.30 | 90.0 | 10.0 |
| 5.00 | 0.30 | 78.0 | 22.0 |
| 16.00 | 0.30 | 60.0 | 40.0 |
| 22.00 | 0.30 | 53.0 | 47.0 |
| 26.00 | 0.30 | 48.0 | 52.0 |
| 31.90 | 0.30 | 25.0 | 75.0 |
| 37.00 | 0.30 | 25.0 | 75.0 |
显示所有相关峰的一代表性HLPC色谱图提供于图5中。对应于各峰的组分在表4中给出。
表4
| 组分 | 峰缩写 | 质量 | 保留时间 | RRT |
| 8-羟基羟二氢吗啡酮 | 8OH-OMN | 317+1 | 15.36 | 0.69 |
| 14-羟基吗啡酮 | FHM | 299+1 | 18.31 | 0.82 |
| 14-羟基吗啡 | 6aOH-FHM | 301+1 | 19.95 | 0.90 |
| 羟二氢吗啡酮 | OMN | 301+1 | 22.25 | 1.00 |
| 6α-羟二氢吗啡 | 6aOH-OMN | 303+1 | 24.41 | 1.10 |
| 东罂粟碱 | ORP | 297+1 | 26.59 | 1.20 |
相对于羟二氢吗啡酮计算相对保留时间(RRT)。
估计的LOD是1ppm，估计的LOQ是3至5ppm。
合成实施例12：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在配备有温度探头和磁性搅拌棒的250mL 3颈烧瓶中，将东罂粟碱(10.0g；33.6mmol)溶解于去离子水(18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。使溶液升温至25℃。在21℃下搅拌(500rpm)溶液5分钟。
2.添加浓硫酸(96％，1.01mL，18.2mmol)。温度升高至35℃。在21℃下搅拌(500rpm)混合物20分钟。
3.添加过氧化氢(35wt％于H2O中，3.61mL，42.16mmol)，并且在室温下搅拌(500rpm)溶液30分钟。
4.接着历经5分钟加热混合物至35℃并保持在35℃下，并且搅拌(500rpm)48小时。在搅拌期间在10小时之后，固体开始沉淀。
5.向所得混悬液中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。在这个时间期间，温度从35℃降低至26℃。冷却所得浆液至4℃，并且在这个温度下静息2小时。
6.过滤，用水∶2-丁醇(1∶2，12mL)洗涤以及在真空中充分干燥提供14-羟基吗啡酮硫酸盐(10.5g，15.1mmol(在无结晶水下计算)90％产率)。不可通过HPLC检测到东罂粟碱或8-羟基羟二氢吗啡酮。
每摩尔当量东罂粟碱，约3.54摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶5.5。在步骤4中观察到沉淀。
相较于先前实施例(实施例7和8)，使用较少总酸(甲酸加硫酸)(3.54当量对14.5当量和4.66当量)，使用每份甲酸对应更多硫酸(1∶5.5对1∶17.1和1∶6.4)，并且本反应的条件导致产率更佳(90％对67％和73.2％14-羟基吗啡酮硫酸盐)。
合成实施例13：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在配备有磁性搅拌棒和温度探头的多颈烧瓶中，将东罂粟碱(9.96g，33.5mmol)溶解于去离子水(18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，0.92mL，16.8mmol)，并且在450rpm下搅拌混合物10分钟。在添加硫酸之后，加热混合物至超过30℃，接着再次冷却。
3.当溶液的温度已下降低于25℃时，添加过氧化氢(35wt％于H2O中，3.8mL，44mmol)，并且在室温下在450rpm下搅拌溶液20分钟。
4.接着在35℃的内部温度下搅拌混合物48小时。
5.向温热混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。冷却所得浆液至4℃，并且在这个温度下静息2小时。
6.过滤，用水∶2-丁醇(1∶2，12mL)洗涤以及在真空中充分干燥提供14-羟基吗啡酮硫酸盐(9.94g，14.3mmol(在无结晶水下计算)85.4％产率)。不可通过HPLC检测到东罂粟碱或8-羟基羟二氢吗啡酮。
每摩尔当量东罂粟碱，约3.5摩尔当量的总酸用于这个实施例中。硫酸与甲酸的摩尔比是约1∶6。
在这个实施例中，使用0.5当量H2SO4。如同实施例12(其中使用0.55当量H2SO4)中一样，相较于先前实施例(实施例7和8)，使用较少总酸(甲酸加硫酸)(3.5当量对14.5当量和4.66当量)，使用每份甲酸对应更多硫酸(1∶6对1∶17.1和1∶6.4)，并且本反应的条件导致产率更佳(85.4％对67％和73.2％14-羟基吗啡酮硫酸盐)。
合成实施例14：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下使用两种不同量的水制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在配备有磁性搅拌棒和温度探头的多颈烧瓶中，将东罂粟碱(10.4g，35.0mmol)溶解于去离子水(分别是16或20mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌(500rpm)所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，1.02mL，18.5mmol)，并且在500rpm下搅拌混合物20分钟。在添加硫酸之后，加热混合物至超过30℃，接着再次冷却。
3.当溶液的温度已下降低于25℃时，添加过氧化氢(35wt％于H2O中，3.62mL，42mmol)，并且在室温下在500rpm下搅拌溶液30分钟。
4.接着在35℃的内部温度下搅拌(750rpm)混合物48小时。
5.向温热混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。冷却所得浆液至4℃，并且在这个温度下静息2小时。
6.过滤，用水∶2-丁醇(1∶2，12mL)洗涤以及在真空中充分干燥提供14-羟基吗啡酮硫酸盐(对于16mL水，9.90g，14.21mmol(在无结晶水下计算)81.2％产率；对于20mL水，10.14g，14.56mmol(在无结晶水下计算)83.2％产率)。不可通过HPLC检测到东罂粟碱或8-羟基羟二氢吗啡酮。
这个实施例显示与实施例12中所指出相同的优势。此外，其显示除每克东罂粟碱，1.8mL水(如实施例12中所用)之外，也可有利地使用每克东罂粟碱，1.5和1.9mL水。
合成实施例15：制备14-羟基吗啡酮硫酸盐
如下制备14-羟基吗啡酮硫酸盐：
1.在配备有磁性搅拌棒和温度探头的多颈烧瓶中，将东罂粟碱(10.04g，33.8mmol)溶解于去离子水(18mL)和98％甲酸(3.88mL，101mmol)中。在环境温度下搅拌(500rpm)所得溶液。
2.添加浓硫酸(96％，1.02mL，18.5mmol)，并且搅拌混合物约20分钟。在添加硫酸之后，加热混合物至超过30℃，接着再次冷却。
3.当溶液的温度已下降低于25℃时，添加过氧化氢(35wt％于H2O中，3.46mL，40.1mmol，对应于1.2当量)，并且在室温下搅拌溶液30分钟。
4.接着在35℃的内部温度下搅拌混合物48小时。
5.向温热混合物中添加2-丁醇(36mL)，并且继续搅拌30分钟。冷却所得浆液至4℃，并且在这个温度下静息2小时。
6.过滤，用水∶2-丁醇(1∶2，12mL)洗涤以及在真空中充分干燥提供14-羟基吗啡酮硫酸盐(10.07g，14.5mmol(在无结晶水下计算)85.8％产率)。不可通过HPLC检测到东罂粟碱或8-羟基羟二氢吗啡酮。
如同实施例12(其中使用1.25当量的过氧化氢)中一样，相较于先前实施例(实施例7和8)，使用较少总酸(甲酸加硫酸)(3.55当量对14.5当量和4.66当量)，使用每份甲酸对应更多硫酸(1∶5.5对1∶17.1和1∶6.4)，并且本反应的条件导致产率更佳(85.8％对67％和73.2％14-羟基吗啡酮硫酸盐)。
实施例16：在三氟乙酸和丙二醇存在下使14-羟基吗啡酮硫酸盐氢化
在3L烧瓶中，将14-羟基吗啡酮硫酸盐(23.05g，66.19mmol游离14-羟基吗啡酮，含有0.17％8-羟基羟二氢吗啡酮)和Pd/C(70mg，5％Pd，50％湿润，Escat测试试剂盒1471，Strem)混悬于水(90mL)和丙二醇(60mL)的混合物中。向此中添加三氟乙酸(2.0mL，26.12mmol)，并且在34℃和用搅拌棒进行1100rpm搅拌下，使用顶置固定的氢气气球(环境压力，14.7psia)，使混合物氢化20小时。根据实施例11B的HPLC分析显示完全转化。向混合物中添加更多Pd/C(70mg，与以上相同批次)，并且在34℃下继续氢化6小时直至得知以上提及的HPLC分析的结果。
经硅藻土过滤混合物，用水(30mL)洗涤，并且用浓氢氧化钠水溶液(30％w/w，约8.5mL)使滤液碱化至pH 9。在冷却至5℃持续16小时之后，过滤混合物，并且依次用65％2-丁醇/水(2x30mL)和2-丁醇(30mL)洗涤固体。
在真空中干燥提供96.6％纯度(3次分析的平均值，0.26％标准偏差)的羟二氢吗啡酮(13.3g，67％)。在1mg/mL样品中，不可检测到丙二醇缩醛、14-羟基吗啡酮或8-羟基羟二氢吗啡酮。对高度浓缩(10mg/mL，超出线性范围)样品的进一步分析也未检测到8-羟基羟二氢吗啡酮和14-羟基吗啡酮。
实施例17：在三氟乙酸和乙二醇存在下使14-羟基吗啡酮硫酸盐氢化
在250mL烧瓶中，将14-羟基吗啡酮硫酸盐(4.72g，含有15％水，11.51mmol游离14-羟基吗啡酮)和Pd/C(17mg，5％Pd，50％湿润，Escat测试试剂盒1471，Strem)混悬于水(17.3mL)和乙二醇(11mL)的混合物中。向此中添加三氟乙酸(0.37mL，4.74mmol)，并且在30℃下和用搅拌棒进行750rpm搅拌下，使用顶置固定的氢气气球(环境压力，14.7psia)，使混合物氢化20小时。根据实施例11B的HPLC分析显示完全转化，伴有0.23％乙二醇缩醛形成。经硅藻土过滤混合物，用水(5mL)洗涤，并且用浓氢氧化钠水溶液(30％w/w，约1.5mL)使滤液碱化至pH 9-9.5。在冷却至5℃持续2小时之后，过滤混合物，并且用20％2-丁醇/水(10mL)洗涤固体。
在真空中干燥提供99％纯度的羟二氢吗啡酮(2.70g，8.97mmol，78％)。不可检测到乙二醇缩醛、14-羟基吗啡酮或8-羟基羟二氢吗啡酮。
在先前说明书中，本发明已关于特定示例性实施方案及其实施例加以描述。然而，将明显的是可在不脱离本发明的如随后权利要求中阐述的宽泛精神和范围下对其进行各种修改和变化。因此，说明书和附图应以说明性方式而非限制性意义加以考虑。
Claims (15)
1.一种用于从14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法
所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(a)提供所述14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物的溶液或混悬液；
(b)添加三氟乙酸和/或二醇；以及
(c)使所得混合物氢化，由此使14-羟基吗啡酮还原成所述羟二氢吗啡酮，
其中
Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物；并且
n是1、2或3。
2.如权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)中添加三氟乙酸和二醇。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中n是2，并且Xn-是SO4 2-。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中相较于所述14-羟基吗啡酮盐中含有的14-羟基吗啡酮的摩尔量，三氟乙酸的量是99mol％或更少。
5.如权利要求4所述的方法，其中相较于所述14-羟基吗啡酮盐中含有的14-羟基吗啡酮的所述摩尔量，三氟乙酸的所述量是30mol％至50mol％。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述二醇选自由以下组成的组：乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、新戊二醇及其混合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述二醇是乙二醇、丙二醇或其混合物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中相对于所述14-羟基吗啡酮盐的以g计的重量，在步骤(b)中添加的所述二醇在以mL计1至8体积的范围内。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在步骤(c)中的所述氢化用H2和氢化催化剂进行。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中水和所述二醇的混合物用作溶剂，其中所述混合物在20∶80至45∶55二醇∶水的范围内。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其另外包括以下步骤：
(d)添加碱，由此使pH升高至其中所述羟二氢吗啡酮以它的游离碱形式沉淀的pH，并且以它的游离碱或其溶剂合物形式分离所述羟二氢吗啡酮。
12.如权利要求11所述的方法，其中在步骤(d)中添加的所述碱是NaOH。
13.一种用于从东罂粟碱制备羟二氢吗啡酮或其盐或溶剂合物的方法，所述方法包括以下步骤或由以下步骤组成：
(aa)使所述东罂粟碱氧化成14-羟基吗啡酮；
(bb)在氧化反应之前、期间和/或之后添加酸H+ nXn-至反应混合物中；
(cc)任选使所得14-羟基吗啡酮以14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物形式沉淀；
(dd)任选分离沉淀的14-羟基吗啡酮盐或其溶剂合物；以及
(ee)执行根据权利要求1至12中任一项所述的方法，
其中
Xn-是选自由以下组成的组的阴离子：Cl-、HSO4 -、SO4 2-、甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根、H2PO4 -、HPO4 2-、PO4 3-、草酸根、过氯酸根及其任何混合物；并且
n是1、2或3。
14.一种羟二氢吗啡酮，其通过如权利要求1至13中任一项所述的方法来制备。
15.如权利要求14所述的羟二氢吗啡酮，其含有小于1ppm 8-羟基羟二氢吗啡酮和小于1ppm 14-羟基吗啡酮。
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