CN114933603A - 一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种青蒿素衍生物及其制备方法与应用。所述青蒿素衍生物的结构式如式I所示。该化合物具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，经过药代实验表明在眼组织中能够检测到青蒿素，并且角膜、结膜、房水中均有分布，达到较高的药物浓度，为优良的青蒿素前体药物，本发明式I化合物具有显著的可吸收性，在眼组织中的药物浓度显示吸收良好，在烧伤模型的新生血管抑制作用显著优于青蒿素，能够制备成液体制剂，如滴眼液和注射液等，用于治疗眼组织疾病。

Description

一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
治疗疟疾耐药性效果最好的药物，以青蒿素类药物为主的联合疗法，也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入，青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究，如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节等。
疟疾属于虫媒传染病，是受疟原虫感染的按虫叮咬人体后而引起的一种传染病，长时间多次发作后出现可肝脾肿大，且伴随贫血等症状。疟疾能够得到一定程度的治疗，青蒿素功不可没。青蒿素结构中过氧键具有氧化性，是抗疟的必需基团。作用机理是青蒿素在体内产生的自由基团与虐原蛋白结合，改变疟原虫的细胞膜结构。自由基团与疟原蛋白结合之后会使线粒体的双层膜胀裂，最终脱落，导致疟原虫的细胞结构和功能受到破坏，同时细胞核内的染色质也会受到一定的影响。另一方面，氨基酸是构成蛋白质的基本物质，青蒿素作用后。疟原虫对异亮氨酸的吸收减少，导致虫体蛋白的合成受阻。黄花蒿不仅可以杀灭病原虫，还具有抗血吸虫作用、治疗弓形虫感染作用、抗卡氏肺孢子虫作用、抗球虫作用等。经临床试验证明，青蒿素及其衍生物在治疗疟疾的过程中，并未发现特别明显的副作用。
近年来发现青蒿素对于治疗视网膜黄斑变性及眼底疾病具有一定效果，然而青蒿素的理化性质具有不稳定、易氧化、难溶于水等特点，因此较难应用于液体制剂，尤其是滴眼液制剂形式，青蒿素及青蒿琥酯均难溶于水，并且眼组织吸收不高，因此寻找一个能够具备适中的溶解度，能够吸收进入眼组织的青蒿素衍生物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，该化合物为优良的青蒿素衍生物。
为实现上述目的，所采取以下技术方案：
式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003688228330000021
式I中，n可为1-15的整数，如2、3、4。
进一步的，式I所示的化合物可为式II所示化合物：
Figure BDA0003688228330000022
式II中，n可为1-15的整数，如2、3、4；X-代表阴离子。
进一步的，所述X-选自下述酸电离时产生的酸根阴离子：盐酸、硫酸、磷酸、HBr、HI、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、醋酸、硝酸、硫酸氢、乳酸、甲磺酸、苯甲磺酸。
本发明中所述式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。
优选地，所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。
本发明还提供了上述式I所示的化合物的制备方法。
本发明所提供的式I所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将3-二甲氨基-1-烷基醇溶于乙腈，滴加碘甲烷搅拌反应，得到季铵盐中间体；
2)将双氢青蒿素分散于二氯甲烷中，依次加入季铵盐中间体、催化量三氟化硼乙醚后反应，得到所述式(I)所示的化合物。
其中，所述3-二甲氨基-1-烷基醇中的烷基可为丙基、丁基等。
所述二甲氨基-烷基醇和碘甲烷的质量用量比为1：3-5；双氢青蒿素与季铵盐中间体的质量用量比为1：1-2。
优选地，所述反应的反应温度为20-45℃，所述反应的反应时间为2-6h。
本发明还提供了上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
本发明同时提供了上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗角膜新生血管抑制剂中的应用。
本发明提供了一种用于预防和/或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物，包括如上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
优选地，所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
优选地，所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
优选地，所述药物或药物组合物的剂型为液体制剂；优选地，所述液体制剂为滴眼液或注射液。优选地，所述滴眼液的pH值为5.5-6.5。
有益效果：本发明式I所示的化合物，具有适宜的溶解度，储存条件下相对稳定，为优良的青蒿素前体药物，本发明式I化合物具有显著的吸收优势，能够制备成液体制剂，如滴眼液、注射液等，用于治疗眼组织疾病。
附图说明
图1为实施例6中各处理组荧光素点染图例；
图2为实施例6中各处理新生血管生成图例。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1：SZY1905-P30的合成
Figure BDA0003688228330000031
100ml单口烧瓶中加入3-二甲氨基-1-丙醇5g，加入乙腈100ml搅拌溶解，滴加碘甲烷20.7g，加毕，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕。向反应液中滴加100ml甲叔醚，溶液中有白色固体析出，抽滤，得到10.4g的季铵盐中间体Ⅰ。
100ml单口烧瓶中依次加入10g季铵盐中间体Ⅰ、双氢青蒿素8.0g，加入二氯甲烷100ml搅拌分散，滴加催化量的三氟化硼乙醚溶液，加毕，澄清溶液逐渐变为深红色，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕。反应液依次经饱和氯化铵和饱和氯化钠洗，有机相减压旋干得到SZY1905-P30粗品10.8g；粗品经二氯甲烷：甲醇(1:0-30:1)柱层析纯化，得到1.4g的泡沫状固体SZY1905-P30。
1HNMR CDCl3δ:5.4(s,1H),5.3(m,1H),5.0(m,1H),4.6-4.4(m,2H),3.7-3.4(m,12H),1.9-1.8(m,3H),1.6-1.3(m,12H),1.1(m,3H),0.8(m,3H)。
LC-MS:m/z＝384.3(M+1)。
实施例2：SZY1905-P31的合成
Figure BDA0003688228330000041
100ml单口烧瓶中加入3-二甲氨基-1-丁醇1g，加入乙腈20ml搅拌溶解，滴加碘甲烷3.64g，加毕，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕。向反应液中滴加20ml的甲叔醚，溶液中有白色固体析出，抽滤，得到2.0g的季铵盐中间体Ⅱ。
100ml单口烧瓶中依次加入2.0g季铵盐中间体Ⅱ、双氢青蒿素2.0g，加入二氯甲烷40ml搅拌分散，滴加催化量的三氟化硼乙醚，加毕，澄清溶液逐渐变为深红色，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕。反应液依次经饱和氯化铵和饱和氯化钠洗，有机相减压旋干得到SZY1905-P31粗品2.5g；粗品经二氯甲烷：甲醇(1:0-30:1)柱层析纯化，得到300mg的泡沫状固体SZY1905-P31。
1HNMR CDCl3δ:5.4(s,1H),5.0(m,1H),3.8(m,1H),3.6-3.5(m,4H),3.3(m,10H),2.2(m,1H),2.0(m,1H),1.9-1.8(m,4H),1.6-1.3(m,11H),1.1(m,3H),0.8(m,3H)。
LC-MS:m/z＝398.1.0(M+1)。
实施例3：马来酸盐化合物的合成
Figure BDA0003688228330000051
100ml单口烧瓶中加入1g的SZY1905-P30，加入乙醇20ml搅拌溶解，滴加0.32g马来酸的乙醇溶液3mL，滴毕，冰水浴降温至0℃，逐渐有白色固体析出，0℃搅拌2h，抽滤，得到0.8g的马来酸盐化合物。
1HNMR d6-DMSOδ:6.2(s,2H)，5.5(s,1H),5.3(d,1H),3.6-3.5(m,2H),3.3(m,1H),2.9(s，6H)2.2-2.0(m,4H),1.9-1.8(m,5H),1.7-1.3(m,9H),1.2(m,3H),0.9(m,3H)。
LC-MS:m/z＝384.3(M+1)。
同理，将马来酸替换为其他有机酸，按照上述方法获得其他有机酸盐。
实施例3：不同pH值下的溶解度试验
首先利用磷酸和NaOH配制pH＝5-8的系列溶液，配制方法如表1所示。
表1不同pH值溶液的配制方法
配制方法
纯化水 自制
pH＝5.0 磷酸水溶液稀释所得
pH＝6.0 磷酸水溶液稀释所得
pH＝7.0 KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>与NaOH配置的缓冲溶液
pH＝8.0 KH<sub>2</sub>PO<sub>4</sub>与NaOH配置的缓冲溶液
SZY1905-P30和SZY1905-P31的不同pH值下的溶解度如表2所示。
表2 SZY1905-P30和SZY1905-P31在25℃(室温)不同pH值下的溶解度
pH值 SZY1905-P30(mg/ml) SZY1905-P31(mg/ml)
纯化水 >10 >10
5.0 >1 >1
6.0 >1 >1
7.0 >1 >1
8.0 >1 >1
实施例4：不同pH值下的稳定性试验
1、SZY1905-P30在不同pH下的稳定性
称取10mg的样品，加入10ml不同pH的水溶液，超声溶解，过滤后HPLC测试，结果如表3所示。
表3 SZY1905-P30在不同pH下的稳定性
0天(％) 8天(％) 20天(％) 30天(％)
纯化水 97.09 96.91 97.04 97.28
pH＝5.0 97.23 96.90 97.01 97.25
pH＝6.0 97.24 96.95 96.81 97.23
pH＝7.0 97.34 97.09 96.97 97.26
pH＝8.0 97.22 97.13 96.98 97.13
2、SZY1905-P31在不同pH下的稳定性
称取10mg的样品，加入10ml不同pH的水溶液，超声溶解，过滤后HPLC测试，结果如表4所示。
表4 SZY1905-P31在不同pH下的稳定性
0天(％) 8天(％) 20天(％) 30天(％)
纯化水 98.05 97.68 97.35 97.46
pH＝5.0 98.11 97.69 97.38 97.48
pH＝6.0 98.16 97.64 97.39 97.48
pH＝7.0 98.26 97.85 97.57 97.58
pH＝8.0 98.14 97.64 97.33 97.49
实施例5：SZY1905-P30硫酸盐化合物的合成
Figure BDA0003688228330000061
100ml单口烧瓶中加入3.5g的SZY1905-P30，加入乙醇35ml搅拌溶解，冰水浴降温，滴加1.1g的30％氢氧化钠溶液，搅拌10min后滴加3N H2SO4乙醇溶液2.8mL，逐渐有白色固体析出，0℃搅拌2h，抽滤，得到1.6g的SZY1905-P30硫酸盐化合物。
1HNMR d6-DMSOδ:5.8(s,1H),5.5(d,1H),3.6-3.4(m,2H),3.3(m,1H),3.0(s,9H),2.6-2.2(m,5H)，2.2-1.8(m,4H),1.7-1.4(m,9H),1.2(m,3H),0.9(m,3H)。
LC-MS:m/z＝384.3。
同理，将青蒿素季铵基丙醚碘酸盐(SZY1905-P30)替换为青蒿素季铵基丁醚碘酸盐(SZY1905-P31)，按照上述方法获得SZY1905-P31的硫酸盐化合物。
同理也可获得SZY1905-P30、SZY1905-P31的其它盐。
对比例1：SZY1905-P32的盐酸盐化合物的合成
Figure BDA0003688228330000071
100ml单口烧瓶中依次加入3-氨基-1-丙醇3.0g、双氢青蒿素6.0g，加入二氯甲烷40ml搅拌分散，滴加催化量的三氟化硼乙醚，加毕，澄清溶液逐渐变为深红色，室温搅拌2h，TLC监测原料反应完毕。反应液依次经饱和氯化铵和饱和氯化钠洗，有机相减压旋干得到粗品，粗品经二氯甲烷：甲醇(1:0-10:1)柱层析纯化，得到2.3g的泡沫状SZY1905-P32。
100ml单口烧瓶中加入2.3g SZY1905-P32，加入乙醇20ml搅拌溶解，冰水浴降温，滴加3N HCl乙醇溶液2.5mL，滴毕，逐渐有白色固体析出，0℃搅拌2h，抽滤，得到1.8g的SZY1905-P32盐酸盐化合物。
1HNMR d6-DMSOδ:5.4(s,1H),5.0(d,1H),3.9-3.5(m,4H),3.3(m,2H),2.5-2.1(m,5H),1.9-1.8(m,3H),1.6-1.1(m,9H),1.0(m,3H),0.9(m,3H)。
LC-MS:m/z＝342.2(M+1)。
实施例6、碱烧伤对新西兰兔角膜新生血管的影响
一、实验目的
观察浓度为1％的SZY1905-P30、1％的SZY1905-P31、1％的SZY1905-P32滴眼液对碱烧伤的新西兰兔角膜新生血管的作用。
二、实验材料、仪器、实验动物
1.实验材料
0.5％盐酸丁卡因(中山大学附属眼科医院；20220113)；妥布霉素地塞米松磷酸钠滴眼液(中山大学附属眼科医院；20211217)；水合氯醛溶液(中山大学附属眼科医院；20220224)；1.0mol/L NaOH溶液；滤纸；秒表；荧光素钠滴眼液(中山大学附属眼科医院)；0.9％氯化钠注射液(广东怡翔制药有限公司，210926202)；50ml注射器；1ml注射器。
2.实验仪器
数码裂隙灯显微镜BX-900(瑞士；Haag-Streit Gruppe)、电子称。
3.1％SZY1905-P30(22030201；5.0ml/每支)；1％SZY1905-P30(22030202；5.0ml/每支)；1％的SZY1905-P32(22031501；5.0ml/每支)
4.实验动物
健康新西兰兔，购于广州市花都区花东信华实验动物养殖场；行裂隙灯检查排除眼节前病变。月龄2.0-2.5个月；体重2.2kg-2.9kg。
三、实验过程
1.实验动物称重：用电子称称量实验动物体重，并记录
编号 体重(kg) 编号 体重(kg)
71 2.6 117 2.6
73 2.2 118 2.8
86 2.4 143 2.4
87 2.3 145 2.9
89 2.4 147 2.4
93 2.4 148 2.7
94 2.4 151 2.8
97 2.3 156 2.7
101 2.2 157 2.6
108 2.7 161 2.8
109 2.7 166 2.7
110 2.3 168 2.9
2.实验动物造模
24只新西兰兔先用水合氯醛溶液静脉注射麻醉，给药剂量约为0.5ml/kg，然后用0.5％的盐酸丁卡因滴眼液滴眼进行眼表面麻醉。然后用1张约直径为8mm大小的滤纸片浸于1mol/L的NaOH溶液中1min达饱和后，置于角膜中央1min，取下滤纸，立即用0.9％氯化钠注射液反复冲洗角膜及结膜囊1min，再给予妥布霉素地塞米松磷酸钠滴眼液滴眼。
3.实验动物给药
造模后将24只动物分为4组，分别是造模组；SZY1905-P30滴眼组；SZY1905-P31滴眼组；1％的SZY1905-P32滴眼组。每日给药3次，每次2滴。其中，造模组不给予药物。
组别 编号
造模组 71、73、110、117、118、143
SZY1905-P30滴眼组 86、89、93、145、148、166
SZY1905-P31滴眼组 87、94、97、147、151、168
SZY1905-P32滴眼组 101、108、109、156、157、161
4.数码裂隙灯拍照
在造模前、造模后第1天(给药第0天)、造模后第7天(给药第6天)、造模后第14天(给药第13天)用数模裂隙灯拍照，以荧光素钠对角膜进行染色，裂隙灯显微镜下观察并拍照。
四、实验结果
157号新西兰兔于造模后第5天呼吸急促突发意外死亡，1％的SZY1905-P32滴眼组共剩余5只动物(101、108、109、156、161)，10只眼进行后续实验。
(一)眼部炎症情况
造模第1天结膜充血、角膜水肿、新生血管生成以及出现荧光素点染的新西兰兔眼数
Figure BDA0003688228330000091
造模第7天结膜充血、角膜水肿、新生血管生成以及出现荧光素点染的新西兰兔眼数
Figure BDA0003688228330000092
造模第14天结膜充血、角膜水肿、新生血管生成以及出现荧光素点染的新西兰兔眼数
Figure BDA0003688228330000093
(二)荧光素点染评分
评分标准：
0————角膜上皮无染色
1————角膜上皮着色点少于30个
2————角膜上皮着色点少于角膜面积一半
3————角膜上皮着色点大于角膜面积一半，或者出现大面积片状着色
(三)新生血管生成评分
0————角膜无新生血管的生成
1————角膜有少量新生血管生成
2————角膜有大量新生血管生成
3————角膜长满新生血管
实施例6中各处理组荧光素点染图例如图1所示；实施例6中各处理新生血管生成图例如图2所示。由图可知，碱烧伤后部分新西兰兔在造模后第七天开始生成少量新生血管，比较四个组别中出现新生血管的新西兰兔可以初步得出结论，SZY1905-P30给药组和SZY1905-P31组可以延缓新生血管的快速生成，且显著优于SZY1905-P32滴眼液组，SZY1905-P32滴眼液组的新西兰兔新生血管已经蔓延到整个角膜。

Claims (10)

1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003688228320000011
式I中，n为1-15的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述n为3或4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：
所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。
4.权利要求1-3中任一项所述的化合物的制备方法，包括下述步骤：
1)将3-二甲氨基-1-烷基醇溶于乙腈，滴加碘甲烷搅拌反应，得到季铵盐中间体；
2)将双氢青蒿素分散于二氯甲烷中，依次加入季铵盐中间体、催化量三氟化硼乙醚后反应，得到所述式(I)所示的化合物。
5.权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
7.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗角膜新生血管抑制剂中的应用。
8.一种用于预防和/或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物，包括权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
10.一种预防和/或治疗角膜新生血管的抑制剂，其活性成分包括权利要求1-3中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐。
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