CN114106011A - 一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用。该化合物具有适宜的溶解度,储存条件下相对稳定,经过药代实验表明在眼组织中能够检测到青蒿素,并且角膜、结膜、房水中均有分布,达到较高的药物浓度,为优良的青蒿素前体药物,本发明式I化合物具有显著的可吸收性,在眼组织中的药物浓度显示吸收良好,能够制备成液体制剂,如滴眼液、注射液等,用于治疗眼组织疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种青蒿素的前体药物及其制备方法与应用。
背景技术
治疗疟疾耐药性效果最好的药物,以青蒿素类药物为主的联合疗法,也是当下治疗疟疾的最有效最重要手段。但是近年来随着研究的深入,青蒿素其它作用也越来越多被发现和应用研究,如抗肿瘤、治疗肺动脉高压、抗糖尿病、胚胎毒性、抗真菌、免疫调节等。
疟疾属于虫媒传染病,是受疟原虫感染的按虫叮咬人体后而引起的一种传染病,长时间多次发作后出现可肝脾肿大,且伴随贫血等症状。疟疾能够得到一定程度的治疗,青蒿素功不可没。青蒿素结构中过氧键具有氧化性,是抗疟的必需基团。作用机理是青蒿素在体内产生的自由基团与虐原蛋白结合,改变疟原虫的细胞膜结构。自由基团与疟原蛋白结合之后会使线粒体的双层膜胀裂,最终脱落,导致疟原虫的细胞结构和功能受到破坏,同时细胞核内的染色质也会受到一定的影响。另一方面,氨基酸是构成蛋白质的基本物质,青蒿素作用后。疟原虫对异亮氨酸的吸收减少,导致虫体蛋白的合成受阻。黄花蒿不仅可以杀灭病原虫,还具有抗血吸虫作用、治疗弓形虫感染作用、抗卡氏肺孢子虫作用、抗球虫作用等。经临床试验证明,青蒿素及其衍生物在治疗疟疾的过程中,并未发现特别明显的副作用。
年来发现青蒿素对于治疗视网膜黄斑变性及眼底疾病具有一定效果,然而青蒿素的理化性质具有不稳定、易氧化、难溶于水等特点,因此较难应用于液体制剂,尤其是滴眼液制剂形式,青蒿琥酯也难溶于水,并且眼组织吸收不高,因此寻找一个能够具备适中的溶解度,能够吸收进入眼组织,并且在眼组织中水解为青蒿素发挥药效的前体药物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用,该化合物为优良的青蒿素前体药物。
为实现上述目的,所采取的技术方案:一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
式I所示化合物药学上可接受的盐是指在可靠的医学判断范围内,适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等,且与合理的效果/风险比相称的盐。优选地,所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。
本发明提供了一种上述所述的式(I)所示的化合物的制备方法,所述制备方法包括以下步骤:
将双氢青蒿素溶解于二氯甲烷中,依次加入N,N-二乙基氨基丁酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)后反应,得到所述式(I)所示的化合物。
优选地,所述双氢青蒿素与N,N-二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:1-2。更优选地,所述双氢青蒿素与N,N-二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:2。
优选地,所述反应温度为20-45℃,所述反应时间为2-6h。更优选地,所述反应温度为25℃,所述反应时间为4h。
本发明提供了上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
本发明提供了一种用于预防或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物,包括如上述所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织;或是被其他物质混合或包裹后导入机体。
优选地,所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
优选地,所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
优选地,所述药物或药物组合物的剂型为液体制剂;优选地,所述液体制剂为滴眼液或注射液。优选地,所述滴眼液的pH值为5.5-6.5。
有益效果:本发明式I所示的化合物,具有适宜的溶解度,储存条件下相对稳定,经过药代实验表明在眼组织中能够检测到青蒿素,并且角膜、结膜、房水中均有分布,达到较高的药物浓度,为优良的青蒿素前体药物,本发明式I化合物具有显著的吸收优势,能够制备成液体制剂,如滴眼液、注射液等,用于治疗眼组织疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径获得。
实施例1:SZY1905-P12的合成
100ml单口烧瓶中加入双氢青蒿素1g,加入二氯甲烷10ml搅拌溶解,依次加入N,N-二甲基氨基甘氨酸0.73g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.35g和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.86g,加毕,室温搅拌4h,TLC监测原料消失,有机相依次经饱和NH4Cl水溶液洗3遍、饱和食盐水反洗1遍,减压浓缩得到0.80g油状液体SZY1905-P12。
1HNMR CDCl3δ:5.8(m,1H),5.4(s,1H),3.4(m,2H),2.8-2.3(m,6H),2.0(m,2H),1.9-1.8(m,4H),1.6-1.4(m,8H),1.0(m,3H),0.8(m,3H).
LC-MS:m/z=370.0(M+1).
实施例2:SZY1905-P19的合成
100ml单口烧瓶中加入双氢青蒿素1g,加入二氯甲烷10ml搅拌溶解,依次加入N,N-二乙基氨基丁酸1.12g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.35g和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.86g,加毕,室温搅拌4h,TLC监测原料消失,有机相依次经饱和NH4Cl水溶液洗3遍、饱和食盐水反洗1遍,减压浓缩得到0.85g油状液体SZY1905-P19。
1HNMR CDCl3δ:5.8(m,1H),5.4(s,1H),2.9-2.3(m,12H),2.0(m,1H),1.9-1.8(m,4H),1.6-1.3(m,6H),1.0(m,9H),0.8(m,3H)。
LC-MS:m/z=426.0(M+1)。
实施例3:SZY1905-P9的合成
100ml单口烧瓶中加入双氢青蒿素1g,加入二氯甲烷10ml搅拌溶解,依次加入烟酸0.87g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)1.35g和4-二甲氨基吡啶(DMAP)0.86g,加毕,室温搅拌4h,TLC监测原料消失,有机相依次经饱和NH4Cl水溶液洗3遍、饱和食盐水反洗1遍,减压浓缩得到1.0g泡沫状固体SZY1905-P9。
1HNMR CDCl3δ:9.0(s,1H),8.9(s,1H),8.20(s,1H),7.5(s,1H),5.8(m,1H),5.4(m,1H),2.5-2.3(m,2H),2.0-1.3(m,12H),1.0-0.8(m,6H)。
LC-MS:m/z=390.2(M+1)。
实施例4:溶解性的初步研究
1、SZY1905-P9在不同pH值下的溶解度试验
进行不同pH值水溶液的SZY1905-P9溶解度测试,利用盐酸配制pH=1-7的系列溶液,称取10mg的样品,加入10ml不同pH的水溶液,超声分散,过滤后HPLC测试,结果如表1所示。自来水的pH=7.80,利用自来水配制质量分数0.2%的甘油水溶液,进行SZY1905-P9的pH=7.80和0.2%甘油的水溶解度测试。
表1SZY1905-P9在不同pH值下的溶解度
2、SZY1905-P12在不同pH值下的溶解度试验
进行不同pH值水溶液的SZY1905-P12溶解度测试,利用盐酸配制pH=4-7的系列溶液,称取10mg的样品,加入10ml不同pH的水溶液,超声分散,过滤后HPLC测试,结果如表2所示。自来水的pH=7.80,利用自来水配制质量分数0.2%的甘油水溶液,进行SZY1905-P12的pH=7.80和0.2%甘油的水溶解度测试。
表2SZY1905-P12在不同pH值下的溶解度
3、SZY1905-P19在不同pH值下的溶解度试验
进行不同pH值水溶液的SZY1905-P19溶解度测试,利用盐酸配制pH=4-7的系列溶液,称取10mg的样品,加入10ml不同pH的水溶液,超声分散,过滤后HPLC测试,结果如表3所示。自来水的pH=7.80,利用自来水配制质量分数0.2%的甘油水溶液,进行SZY1905-P19的pH=7.80和0.2%甘油的水溶解度测试。
表3SZY1905-P19在不同pH值下的溶解度
由于SZY1905-P19在初期的溶解性试验中,发现其盐酸盐溶解度与pH值相关,呈现一定的pH依赖性,准备测定其原型及盐型在不同pH值下的溶解度曲线。
目前已经测定了原型、柠檬酸盐,醋酸盐,酒石酸等盐的不同pH值下的溶解度及Pka值,具体数据如下表4所示。
表4SZY1905-P19原型、柠檬酸盐,醋酸盐,酒石酸等盐的不同pH值下的溶解度及Pka值
同时还是测定了其原型SZY1905-P19在不同pH的稳定性数据,具体见下表5。
表5原型SZY1905-P19在不同pH的稳定性数据
由表5可以看出,放置5d,纯度未见明显变化。
实施例5:化合物SZY1905-19的眼部药代试验
1、试验目的:比较新西兰兔眼部给药SZY1905-P19、青蒿琥酯、青蒿素后,眼部各组织中活性化合物青蒿素的含量,以筛选出药代特征优秀的先导化合物。
2、实验材料供试品:SZY1905-P19:批号:20201106,纯度:99.85%,保存条件:2~8℃,有效期至2022.06.05。
青蒿素:纯度:99.87%,保存条件:2~8℃、避光,有效期至:2022.06.28。
青蒿琥酯:纯度:98.9%,保存条件:2~8℃、避光,有效期至:2022.07.01。
溶媒:滴眼液组方见表6。
表6滴眼液组方
溶媒:2%的聚乙二醇400+98%的7.5%甲基化-β-环糊精水溶液。
工具药及主要试剂:
甲醇(色谱纯):德国默克。
甲酸(色谱纯):阿拉丁。
甲基化-β-环糊精:MedChem Express公司。
聚乙二醇400:Solarbio Life Sciences公司。
蒸馏水:广州屈臣氏食品饮料有限公司。
吐温80:VETEC公司。
聚氧乙烯40氢化蓖麻油:Croda公司。
苯扎氯铵溶液(浓度为80%):国药集团化学试剂有限公司。
氯化钠:VETEC公司。
地西泮甲醇溶液:由河北以岭医药研究院有限公司新药评价中心提供。
3、实验系统
动物种系:新西兰兔。
动物级别:普通级。
动物性别和数量:购买雄性9只,从中挑选6只用于本试验,剩余3只取空白组织样品。
购买时动物年龄:3~5月龄。
购买时动物体重:1.5~2.0kg。
适应性饲养:新领到的动物适应性饲养3-5天。其间观察动物饮水、摄食和健康状况,以及是否存在疾病和死亡征兆。
标识:耳部标号笔编号。
4、试验设计依据
采用标准:国家食品药品监督管理局颁布的药物非临床药代动力学研究技术指导原则。
5、剂量与分组
分组:9只雄性新西兰兔,随机分为3组,每组3只。
剂量:设置SZY1905-P19(A)的给药剂量为0.085mg/只新西兰兔,青蒿琥酯(B)为0.0384mg/只新西兰兔,青蒿素(C)给药剂量为0.028mg/只新西兰兔(接近等摩尔剂量)。具体分组与给药剂量见表7。
表7SZY1905-P19、青蒿琥酯及青蒿素给药剂量
给药方法采用与临床用药一致的给药方式,即眼部给药,兔左右眼同时给药。
6、供试品的给予:兔左右眼同时给药,给药体积为每只眼睛50μL。采用移液枪精确给药:轻轻将兔眼睑拉低呈杯状,移液枪精确吸取滴眼液50μL滴入眼睑,兔眼被动闭合10秒。
7、观测的指标、时间和内容:样品的采集:选择给药后1h点进行房水、角膜、结膜的采集。房水的采集:处死的动物,用1mL注射器从瞳孔与虹膜交界处进针抽取房水约200μL(注意抽取房水时注射器针的切面朝下,防止房水喷出)。角膜的采集:用镊子固定眼球,用弯剪剪破角膜与虹膜,沿两者交界处剪下角膜。取下的角膜用超纯水清洗后,再用滤纸吸干表面液体,精密称量,冷冻保存。结膜的采集:用镊子夹起上、下睑结膜,用剪刀剪离。取下的结膜用超纯水清洗后,再用滤纸吸干表面液体,精密称量,冷冻保存。
8、组织样品的处理:角膜/结膜匀浆液制备:首先使用小剪子把左右眼角膜/结膜剪碎成小块,然后加入50%甲醇水溶液(质量体积比1:10),使用研磨器研磨(程序为循环研磨4次,每个循环6500rpm研磨30s等待20s),使用低速离心机4000rpm离心10min,吸取上清液,冷冻保存待测。
9、样品检测前预处理:房水样品:取50μL的房水,加入200μL的内标工作液(100ng/mL地西泮甲醇溶液),涡旋混合5min后,使用高速离心机12000rpm下离心10min;取上清液装入自动进样器小瓶待测。
10、角膜、结膜样品:取50μL的匀浆上清液,加入200μL的内标工作液(100ng/mL地西泮甲醇溶液),涡旋混合5min后,使用高速离心机12000rpm下离心10min;取上清液装入自动进样器小瓶待测。
仪器系统:液质联用仪:Waters Xevo TQD/PDA ACQUITY UPLC液质联用仪,配有电喷雾离子化源(ESI源)(Waters公司)。
数据系统:Masslynx V4.1(Waters公司)。
数据处理:以样品与内标的峰面积比进行计算。用加权(W=1/X 2)最小二乘法进行回归计算,求得直线回归方程,将比值代入方程后计算药物浓度。实验结果:新西兰兔眼部分别给予0.085mg/只的SZY1905-P19、0.0394mg/只的青蒿琥酯、0.028mg/只的青蒿素,1h后房水中青蒿素的平均药物浓度如表8所示,1h后角膜中青蒿素的平均药物浓度如表9所示。
表8房水中青蒿素的平均药物浓度
ND表示未检测到,—代表无法计算。
表9角膜中青蒿素的平均药物浓度
ND表示未检测到,—代表无法计算。
由上述结果可知,在眼组织中能够检测到青蒿素,并且角膜、结膜、房水中均有分布,达到较高的药物浓度,高于青蒿琥酯和青蒿素,为优良的青蒿素前体药物,式I化合物SZY1905-P19,在眼组织中的药物吸收良好,能够制备成液体制剂,如滴眼液和注射液等,用于眼组织疾病的治疗。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明,本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于,所述式I所示的化合物药学上可接受的盐为柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、水杨酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、钠盐、钾盐、钙盐、盐酸盐、醋酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、乳酸盐、赖氨酸盐或天冬氨酸盐。
3.一种如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:
将双氢青蒿素溶解于二氯甲烷中,依次加入N,N-二乙基氨基丁酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)后反应,得到所述式(I)所示的化合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述双氢青蒿素与N,N-二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:1-2;优选地,所述双氢青蒿素与N,N-二乙基氨基丁酸的摩尔比为1:2。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为20-45℃,所述反应时间为2-6h。
6.如权利要求1或2所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗眼组织疾病的药物中的应用。
7.一种用于预防或治疗眼组织疾病的药物或药物组合物,其特征在于,包括如权利要求1或2所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物或药物组合物,其特征在于,所述眼组织疾病为眼组织炎症或眼组织黄斑变性。
9.根据权利要求7所述的药物或药物组合物,其特征在于,所述药学上可接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的药物或药物组合物,其特征在于,所述药物或药物组合物的剂型为液体制剂;优选地,所述液体制剂为滴眼液或注射液。
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Cited By (2)
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1087638A (zh) * | 1992-12-04 | 1994-06-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型青蒿素衍生物及其制备方法 |
CN104906084A (zh) * | 2014-03-11 | 2015-09-16 | 中山大学中山眼科中心 | 青蒿素及其衍生物在制备防治眼科血管性疾病药物中的应用及药物组合物 |
CN112569224A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 江苏左右生物医药股份有限公司 | 马来酸蒿乙醚胺用于制备眼科制剂的用途 |
-
2021
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1087638A (zh) * | 1992-12-04 | 1994-06-08 | 中国科学院上海药物研究所 | 新型青蒿素衍生物及其制备方法 |
CN104906084A (zh) * | 2014-03-11 | 2015-09-16 | 中山大学中山眼科中心 | 青蒿素及其衍生物在制备防治眼科血管性疾病药物中的应用及药物组合物 |
CN112569224A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 江苏左右生物医药股份有限公司 | 马来酸蒿乙醚胺用于制备眼科制剂的用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
TZU-SHEAN FENG ET AL.: "Antiplasmodial and antitumor activity of dihydroartemisinin analogs derived via the aza-Michael addition reaction" * |
李婧美等: "3种青蒿素衍生物的抗疟原虫和弓形虫作用研究进展", 《延边大学医学学报》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114933603A (zh) * | 2022-06-10 | 2022-08-23 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用 |
WO2023236485A1 (zh) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | 上海英诺富成生物科技有限公司 | 一种青蒿素的衍生物及其制备方法与应用 |
CN116407496A (zh) * | 2023-05-10 | 2023-07-11 | 中山大学 | 一种包含青蒿素前体药物的滴眼液及其制备方法 |
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