WO2007009388A1

WO2007009388A1 - Derives d'artemisinine hydrosolubles, leurs procedes de preparation, leurs compositions pharmaceutiques et leur utilisation

Info

Publication number: WO2007009388A1
Application number: PCT/CN2006/001782
Authority: WO
Inventors: Ying Li; Jianping Zuo; Zhong Shun Yang; Junxia Wang; Yu Zhang; Wei Tang; Jianxin Zhang
Original assignee: Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
Priority date: 2005-07-22
Filing date: 2006-07-20
Publication date: 2007-01-25
Also published as: JP5345390B2; CN1900081A; US8129426B2; EP1911761A1; EP1911761A4; JP2009502752A; CN101223177A; EP1911761B1; CN101223177B; US20090298881A1

Description

氷溶性青蒿素衍生物、制法、药物组合物及用途

技术领域

本发明涉及萜类化合物的化学合成及其免疫抑制作用，具体涉及新的青蒿素类化合物及其制备方法和作为免疫抑制剂的药物组合物。背景技术

青蒿素是从中药青蒿（植物黄花蒿 Artemisia a画 a L. )提取出的抗疟有效成分，一种罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。它不但具有卓越的抗笮作用，还发现有免疫抑制作用。它的衍生物青蒿琥酯具有更强的免疫抑制作用，可治疗红斑狼疮和某些皮肤病，取得较好疗效 [余其斌等，青蒿琥酯治疗红班狼疮 56例，中华皮肤科杂志， 1997， 39： 51；陈华等，青蒿琥酯治疗湿疹 -皮炎及光敏性皮肤病临床观察，蚌埠医学院院报， 1991， 16： 251]。但病人需要长期静脉注射，青蒿琥酯的钠盐水溶液要在临用前配制，使用十分不便。当前临床常用免疫抑制剂环孢素 A价格昂贵，而且对肾、肝有毒性，导致有些病人不能坚持用药。因此，本发明者展开了寻找更高效、更安全的免疫抑制剂的研究。

青蒿素青蒿琥酯本发明者曾研究发现一类含有羧酸官能团的青蒿素衍生物具有较强的免疫抑制作用（中国发明专利，申请号： 200510023824.1 )。但它们的水溶性小，可能生物利用度不理想。因而继续寻找更为理想的免疫抑制剂。

发明内容本发明的目的在于提供一类水溶性青蒿素衍生物。

本发明的再一目的是提供该类衍生物的制备方法。本发明的又一目的是提供该类衍生物的用途。

本发明的另一个目的是提供该类衍生物的药物组合物。本发明提供如下式（1)所示化合物、其异构体及药用盐:

(1)

式（1) 中

当 n = 0时， X = Y = H, Z = NH₂

当 n=l 时， X = OH,Y = H， Z = NH₂, NHMe, NHEt, NHPr(n), NHBu,

当 n=l 时， X = OH, Y=CH₃，苯基等

Z - NH₂, NHR (R = d-C₄烷基), NHCH₂CH₂OH, NR，₂ (R， = d-C₄烷基,

NH(CH₂)₂.₃NMe₂ NQ

-CH, ³

式（l)所示化合物的异构体包括但不限于立体异构体和光学异构体。

式（1)所示化合物的药用盐包括但不限于与盐酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、草酸、酒石酸、枸橼酸等的加成盐。

本发明的式（1) 化合物中较佳的为如下式（1)化合物，其中，

n = 0, X = Y=H,Z = NH₂;

n= l;X

本发明提供式 α )所示化合物、其异构体及药用盐。它们均以二氢青蒿素（2) 为原料，在酸催化条件下与取代醇反应。如取代醇为卤代醇，则进而与胺类反应，生成目标化合物（1， η = 0)。如取代醇为二元醇，则先生成羟基青蒿素醚，然后将其转化为对甲苯磺酸酯，再与胺类反应，生成目标化合物（1， η = 0 如取代醇为环氧丙醇，得到的青蒿环氧丙醚与胺类反应，生成目标化合物（1， η =1)。如取代醇是丙烯醇，需要进一步氧化成青蒿环氧丙醚；再与胺类反应，生成目标化合物（1， η =1)。含有游离胺的目标化合物可在醇等有机溶剂中与无机酸或有机酸制成相应的盐。本发明方法所制得的式（1 )化合物都可以用常规的技术进行精制。

一些具体制备方法可参照本发明者的专利（ZL 89 1 09562.4, ZL 93 1 12454.9 ) 和已发表的论文 J. Med. Chem. 2000, 43 (8):1635-1640 本发明进一步提供一种具有免疫抑制作用的药物组合物，所述药物组合物包含安全、有效剂量范围内的式（1 ) 所示化合物或其药用盐和药学上可接受的载体。

"安全、有效剂量"指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。化合物的安全、有效剂量根据治疗对象的年齢、体重、治疗适应症、给药途径、疗程及任何相关的治疗等具体情况来确定。成人一般为 10 mg/天至 800 mg/天，分一次或多次给药。儿童酌减。

取代的氨基青蒿素醚（以重量百分比计） 1-55 %

赋形剂（以重量百分比计） 15-40%

辅助剂（以重量百分比计） 20-65%

本发明的组合物可用于口服、胃肠外、经鼻、经舌、经眼、经呼吸道或经直肠给药，尤其是片剂或肠溶丸、水针剂、舌下片剂、贴剂、栓剂、霜剂、油膏剂、皮肤用凝胶剂等。

"药学上可以接受的载体"指的是：一种或多种相容性固体或液体填充剂或赋形剂，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉等），纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维等），聚乙二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物绅（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等）。还可以是乳化剂（如吐温 ®)、润湿剂 (如十二垸基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水等。本发明的组合物对载体的选择取决于化合物的给药方式。

本发明者采用下列方法，对本发明的化合物进行了体外和体内的免疫抑制活性的筛选和研究。（参考书：现代药理实验方法，张均田主编，北京医科大学 /中国协和医科大学联合出版社， 1998年出版）。一. 实验材料试验动物: 纯系 Balb/c雄性小鼠， 6-8周龄。

RPMI- 1640培养液 (Gibco, pH7.2)添加 10%胎牛血清 (FBS) , 100'U/ml 青霉素， lOO g/ml 链霉素， 10mM HEPES, 及 50μΜ 2 - ΜΕ。刺激剂：伴刀豆蛋白（ConA), 细菌脂多糖（LPS, 来自 &c?eric? sCbJ/055:B5)，临用前以 RPMI- 1640培养液稀释至合适浓度。二. 实验方法

[一] 淋巴细胞毒性实验

1.脊椎处死小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，用 MTT溶解液（10%SDS， 50%二甲基甲酰胺； pH7.2) 去除红细胞后，用含 10%FBS 的 RPMI-1640培养液将细胞浓度调成 5xl0⁶/ml。 .

2.96孔培养板中加入 80 μ 1的细胞悬液， 40 u 1的样品， 40 μ 1含 10%FBS的培养液；对照加 80μ 1培养液，总体积为 160μ 1。并设空白对照。

3.放入 37° C, 5% C0₂培养箱中培养 48小时。在结束培养前 6-7小时，每孔加 5mg/ml MTT 16μ1。

4.结束培养时，每孔加 80μ1 MTT溶解液（10%SDS， 50%二甲基甲酰胺； pH7.2), 在培养箱中放置 6-7小时后，用酶标仪于 570nm处测定 0D₅₇。值。

[二] 淋巴细胞增殖实验

1.脱脊椎处死小鼠，无菌取脾脏制成单细胞悬液，用含 10%FBS的 RPMI- 1640 培养液将细胞浓度调成 4xl07ml。 2.于 96孔板中加入 100 μ 1的细胞悬液， 50 μ 1的样品溶液， 50 μ 1 ConA或 LPS溶液，对照孔加 50 μ 1含 10%FBS的培养液。总体积为 200 μ 1。

3.于 37° C、 5% C0₂培养箱中培养 48小时。在结束培养前 7-8小时，每孔加 0. 5 Ci [¾]-胸腺嘧啶核苷（25 μ 1/孔）。

4.结束培养，用细胞收集仪（HARVESTER96® , ΤΟΜΤΕΟ 收集细胞于玻璃纤维膜上，加入闪烁液，用液体闪烁记数仪（MicroBeta Trilux®, PerkinElmer) 检测细胞 DNA 中 [¾]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。

[三] 同种异体混合淋巴细胞增殖反应 (MLR)

1.脱脊椎处死 C57BL/6和 Balb/c小鼠，无菌取其脾脏，磨碎制成单细胞悬液，去除红细胞后，用含 10%小牛血清的 RPMI-1640 培养液将细胞浓度调成 6xl0⁶/ml。

2. C57BL/6脾细胞为反应细胞， Balb/c脾细胞（经钴 60照射， 3000 rads) 为刺激细胞，两种细胞等体积混合。

3.于 96孔板中加入细胞混合液 100 μ 1，样品 100 μ 1，对照加 100 μ 1含 10%血清的培养液。并做两种细胞的单独培养对照。

4. 37° C， 5% C0₂培养箱中培养 3, 4， 5天。在结束培养前 1天，加入 ¾稀释液 25 μ 1 (即， 3. 8xl0^1DBq的 [¾]-胸腺嘧啶核苷）。

5.结束培养时，将培养板冻存于 -20°C冰箱。

6.细胞收集仪（HARVESTER96® , T0MTEC)收集细胞于玻璃纤维膜上，用液闪记数仪 (MicroBeta Trilux®, PerkinElmer) 检测 DNA对 [¾]-胸腺嘧啶核苷的掺入量，反映细胞增殖情况。

[四] 迟发性超敏反应动物模型（DTH)

1. DayO, Balb/c小鼠（雌性， 6-8周齢）每组十只，每只后脚以 20 1 0. 5% DNFB 致敏。次日加强。（DNFB溶于 [丙酮：橄榄油 =4: 1]油剂中）；

2. Day (7-9 ), 鼠右耳内外两侧各 10 μ 1 0. 4% DNFB进行攻击；

3.攻击前 1天腹腔灌胃一次，攻击前腹腔灌胃一次， 24小时后，再给药一次； 4.攻击后 30-48小时，检测各指标。

[五] 牛 II型胶原诱导的小鼠关节炎动物模型牛 II型胶原（CII， Collagen Research Center, Tokyo, Japan)溶解于 0. IN醋酸溶液，于 4°C冰箱过夜。实验当天将含 Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv的 CFA (Walco Pure Chemical industries Ltd., Osaka, Japan) 与 CII等体积充分乳化均勾，于 DBA/1小鼠尾部皮下注射乳化剂 25μ1 (含 CII 125μ_§) 进行致敏， 3周后以相同剂量的乳化剂于尾部进行再次免疫，此次佐剂采用 IFA。在第二次免疫前一天幵始给药（腹腔注射或灌胃），连续给药 2周到 3个月。采用分级评分法。 0: 无红肿； 1 : 趾关节稍肿； 2：趾关节和足跖肿胀； 3 : 踝关节以下的足爪肿胀； 4: 包括踝关节在内的全部足爪肿胀。每只动物四肢评分的总和表示 CIA的严重程度。

三. 实验结果

[一] 淋巴细胞增殖和毒性实验免疫应答过程的效应表现主要是由以 T细胞介导的细胞免疫反应和 B细胞介导的体液免疫反应组成。在体外用 T细胞丝裂原 ConA和 B细胞丝裂原 LPS直接刺激细胞和细胞的活化分裂增殖来评价药物淋巴细胞增殖反应的抑制活性；首先在 10 μ Μ， Ι μ Μ, 0. 1 μ Μ三个浓度上进行了反复的筛选。其中具有明显免疫抑制活性的三个化合物是实施例 1、实施例 11、实施例 14，它们在没有细胞毒性的浓度，对 Τ细胞增殖 (Con A)的抑制率分别可达 65%， 48%, 52%；对 B细胞增殖（LPS) 的抑制率分别可达 73%， 99%, 81%；实施例 2、实施例 3、实施例 12在没有细胞毒性的浓度，对 T细胞增殖 (Con A)的抑制率分别可达 48%、 47%、 47°/。、对 B细胞增殖（LPS) 的抑制率分别可达 48%， 51%, 47% ；实施例 8、实施例 16、实施例 17、实施例 18在没有细胞毒性的浓度，对 T细胞增殖（Con A)的抑制率分别是 13%、 0%、 6%、 9%，对 B细胞增殖（LPS) 的抑制率分别可达 42%, 51%, 24%、 26%，结果显示这四个化合物对 B细胞增殖的抑制活性较强，但在没有细胞毒性时对 T细胞有很少或者没有抑制作用。综合以上结果，选出实施例 1、实施例 11、实施例 14在体内和体外进一步检査其免疫抑制药理活性。

[二] 同种异体混合淋巴细胞增殖反应 (MLR) 异体抗原是输血、器官移植后引起机体排异反应的主要原因。应答淋巴细胞和异源性淋巴细胞共培养时，表达在异源性淋巴细胞上的异体抗原，主要是组织相容性抗原 MHC- 1、 MHC- II分子，刺激应答 T细胞引发免疫增殖反应。通过药物对 MLR的作用来评价药物对更接近生理的免疫系统应答的药理作用。如图所示，实施例 1、实施例 11、实施例 14显著的抑制了 MLR中应答淋巴细胞的增殖，它们的 EC50分别是： 3. 48 ±0. 72 μ Μ 、 0. 59 ±0. 066 μ Μ、 0. 67±0. 012 μ Μ。

[三] 迟发性超敏反应动物模型（DTH)

- 为了进一歩检查实施例 1、实施例 11、实施例 14在体内的免疫药理活性，选用经典的小鼠 DTH反应模型.结果显示实施例 1、实施例 11、实施例 14分别在口服 50mg/kg、 100mg/kg、 50mg/kg能显著地抑制小鼠耳肿胀程度（P<0. 01 ) 与对照组相比抑制率分别 56. 5%, 为 50. 5%, 52. 2%, 与环孢素 A (CsA) 5mg/kg的抑制率 40. 6°/。药理活性相当。

[四] 小鼠关节炎动物模型

实施例 1和实施例 14在小鼠关节炎动物模型上进一步检査其免疫药理活性。结果显示实施例 1和实施例 14分别在口服 lmg/kg 、 0. 5mg/kg时能显著的抑制小鼠关节肿胀程度 ( P<0. 05 ) 附图说明

图 1是耳肿胀厚度差实施例 1、实施例 11、实施例 14显著降低了 DTH小鼠耳肿胀厚度图 2是耳片重量差实施例 1、实施例 11、实施例 14显著降低了 DTH小鼠肿胀耳片重量

图 3是实施例 1关节炎评分。

实施例 11防治牛二型胶原诱导的小鼠关节炎，抑制发病关节肿胀

图 4是实施例 14的关节炎评分。

实施例 14防治牛二型胶原诱导的小鼠关节炎，抑制发病关节肿胀具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。（下列实施例中组合物以重量百分比计）在下列实施例中青蒿素母核用 Q代表

(Q) 波纹线（一）代表 β 取代或 /和 α取代 ' 直线（一" ¹ )代表 β取代

虚线（ )代表 α取代实施例 1 2，-氨基蒿乙醚（β型）

与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 139— 141°C。元素分析（C₂₁H₃₃N0₉)_:

计算值： C 56.87 H 7.50 N3.16 实测值： C 56.84 H 7.59 N3.10. 实施例 2 3'-氨基 -2'-羟基蒿丙醚（β型）

Η

Q-0-C-C-C-NH.

Η 丄 H_Q 2 OH ² 与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 146— 147°C。元素分析 (C₂₂H₃₅O₁₀N):

计算值： C 55.80 H 7.45 N 2.96 实测值： C 55.92 H 7.43 N 2.94. 实施例 3 3'-甲氨基 -2'-轻基蒿丙醚（ β型）

Q-0-C-C-C

H I I

2 OHNHMe 与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 145— 146°C。元素分析（C₂₃H₃₇O₁₀N): 计算值： C 56.66 H 7.65 N 2.87 实测值： C 56.67 H 7.63 N 2.89. 实施例 4 3'-甲氨基 -2'-羟基蒿丁醚（β型）

Η Η

Q-0-C-C-C-Me H I I

2 OH NHMe 与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C ₂₄H₃₉ O₁₀N)_:

计算值： C 57.47 H 7.84 N 2.79 实测值 C 57.72 H 7.66 N 2.67. 实施例 5 3'-氨基 -2'-羟基蒿丁醚（ β型）

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C ₂₃ H₃₇0₁₍₎N)_:

计算值： C 56.66 H 7.65 N 2.87 实测值： C 56.64 H 7.74 N 2.71. 实施例 6 3'-羟乙氨基 -2'-羟基蒿丙醚（β型）

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C ₂₄ H₃₉ O_uN)_:

计算值： C 55.70 H 7.59 N 2.71 实测值： C 55.69 H 7.89 N 2.58. 实施例 7 3'-苯基 -3'-甲氨基 -2'-羟基蒿丙醚（β型）

与马來酸成盐。白色无定型固体元素分析 (C₂9l-l4iO₁₀N):

计算值： C 61.80 H 7.33 N 2.49 实测值： C 61.64 H 7.41 N 2.48. 实施例 8 3'-苯基 -3'-氨基 -2'-羟基蒿丙醚（ β型)

与马來酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C₂₈H₃₉0₁₍₎N)_:

计算值： C 61.19 H 7.15 N 实测值： C 61.29 H 7.23 N 实施例 9 3'-羟乙氨基 -2'-羟基蒿丙丁醚（β型)

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析 (C₂₅H₄₁O_nN):

计算值： C 56.49 H 7.77 N 实测值： C 56.21 H 7.94 N 实施例 10 3'-二甲氨基 -2'-羟基蒿丁醚（β型）

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C₂₅H₄₁0₁₍₎N)_:

计算值： C 58.24 H 8.02 实测值： C 58.06 H 7.99 实施例 11 3'-四氢吡咯基 -2'-羟基蒿丙醚型）

与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 158- 160 °Co (J. Med. Chem. 2000, 43 (8):1635-1640报道该化合物熔点为 148-152 °C)

元素分析（C₂₆H₄₁0₁₍₎N)_:

计算值： C 59.19 H 7.83 N 2.65

实测值： C 59.14 H 7.86 N 2.66.

实施例 12 3'-哌啶基 -2'-羟基蒿丙醚（ β型）

与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 157— 159 °C。

元素分析（C₂₇H₄₃(½N)_:

计算值： C 59.87 H 8.00 N 2.59

实测值： C 59.86 H 8.02 N 2.58.

实施例 13 3'-甲氨基 -2'-轻基蒿丁醚 (α型）

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析（C ₂₄H₃₉ O₁₀N)_:

计算值： C 57.47 H 7.84 N 2.79

实测值： C 57.62 H 7.51 N 2.61.

实施例 14 3'-叔丁胺基 -2'-羟基蒿丙醚（ β型）

.与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 171— 173 °C。

元素分析（C ₂₆H₄₃0₁₍₎N)_:

计算值： C 58.96 H 8.18 N 2.64

实测值： C 58.92 H 7.91 N 2.59. 实施例 15 3'-苯基 -3'-四氢吡咯基 -2'-羟基蒿丙醚（β型)

与马来酸成盐。白色无定型固体。

元素分析 (C₃₂H₄₅O₁₀N):

计算值： C 63.67 H 7.51 N 2.32 实测值： C 63.36 H 7.09 N 2.04. 实施例 16 3'-苯基 -3'-哌啶基 -2'-羟基蒿丙醚（ β型）

与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 163— 165 °C。元素分析（C₃₃H₄₇O₁₀N)_:

计算值： C 64.16 H 7.67 N 2.27 实测值： C 64.43 H 7.68 N 2.18. 实施例 17 3'-苯基 -3'-二甲氨基 -2'-轻基蒿丙醚（6型）

与马來酸成盐。白色结晶。熔点： 166— 168 °C。元素分析（C^i^C QN):

计算值： C 62.38 H 7.50 N 2.42 实测值： C 62.05 H 7.68 N 2.41. 实施例 18 3'-苯基 -3'-二甲叔丁氨基 -2'-羟基蒿丙醚（β型)

与马来酸成盐。白色结晶。熔点： 167— 169 °C。元素分析 (C₃₂H₄₇O₁₀N):

计算值： C 63.45 H 7.82 N 2.31 实测值： C 63.70 H 7.83 N 实施例 19 2，-氨基蒿乙醚 ^型)马来酸盐片剂处方如下：

2'-氨基蒿乙醚（β型)马来酸盐 35 % 淀粉 25 % 羟甲基纤维素钠 30 % 淀粉浆 ( 10 % ) 9 % 硬脂酸 1 % 将活性成分粉碎， 100目过筛，与羟甲基纤维素钠、 10%淀粉浆混合，制粒、干燥，加入干淀粉、润滑剂混匀，压片。

实施例 20 3'-叔丁胺基 -2'-羟基蒿丙醚（β型）马来酸盐片剂

处方如下：

3'-叔丁胺基 -2'-羟基蒿丙醚（β型） 30 %

微晶纤维素 65 % 微粉化的聚乙二醇 4000 5 % 将活性成分粉碎，过筛，与微晶纤维素、润滑剂混合均匀后直接压片。实施例 21 2，-氨基蒿乙醚（β型)柠檬酸盐肠衣片

处方如下：

2，-氨基蒿乙醚型)柠檬酸盐 35% 淀粉 20 % 干淀粉 35 % 淀粉浆 ( 10 % ) 8 % 滑石粉 2 % 将活性成分及淀粉混合均匀，加 10 %淀粉浆制成软材，制粒，干燥，整粒，加入干淀粉、滑石粉混匀，压片，包肠溶衣。

实施例 22 3'-四氢吡咯基 -2'-轻基蒿丙醚（β型）草酸盐的硬胶嚢

处方如下：

3'-四氢吡咯基 -2'-羟基蒿丙醚（β型）草酸盐 50% 微晶纤维素 30% 聚乙二醇 1500 20 % 把活性成分及辅料充分混合均匀，装入空胶囊中。实施例 23 3'-四氢吡咯基 -2'-羟基蒿丙醚型）凝胶剂 ' 处方如下：

3'-四氢吡咯基 -2'-羟基蒿丙醚（β型） 35 % - 聚乙二醇 65 % 将聚乙二醇 300和聚乙二醇 1500 ( 1： 1 ) 搅拌加热，熔合后，加入研磨过筛的活性成分，充分搅拌成凝胶。实施例 24 2'-氨基蒿乙醚（β型)马来酸盐水针剂将活性成分用注射用水溶解，过滤，灌封，灭菌。

Claims

权利要求

1、一类具有如下结构式的水溶性青蒿素衍生物、立体异构体和光学异构体及药学上可接受的盐

(1)

其中：

当 n = 0时， X = Y = H， Z = NH₂

'当 n =1 时， X = OH,Y = H, Z = NH₂, NHMe, NHEt, NHPr(n), NHBu,

当 n=l 时， X = OH, Y=C¾, 苯基，

Z = N¾, NHR (R = Ci-C₄垸基), NHCH₂CH₂OH, NR'₂ (R， = C C₄烷基),

2、根据权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生物，其特征在于

当 n = 0时， X = Y=H， Z = N¾ 即 2，-氨基蒿乙醚（β型)及其可供药用的酸加成盐。

3、根据权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生素物，其特征在于

当 n =l 时， X = OH, Y = H， Z = NH₂, NHMe, NHEt, NHPr(n), NHBu,

特别是 3'-叔丁胺基 -2'-羟基蒿丙醚（β型)及其可供药用的酸加成盐和 3'-四氢吡咯基 -2'-径基蒿丙醚型）及其可供药用的酸加成盐。

4、根据权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生物，其特征在于

当 n=l 时， X = OH, Y = CH₃₎ 苯基，

Z = NH₂, NHR (R = C C烷基), NHCH₂CH₂OH, NR'₂ (R， = d-C₄烷基)，

5、如权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生物的制备方法，包括如下步骤： a. 二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为卤代醇反应，所得化合物与胺类化合物反应生成目标化合物（1， n = 0)_;

b.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为二元醇反应，则先生成羟基青蒿素醚，然后再转化为对甲苯磺酸酯，最后与胺类反应生成目标化合物（1， n = 0)_;

c.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为环氧丙醇反应时，得到的青蒿素与胺类反应，生成目标化合物（1， n = l );

d.二氢青蒿素为原料在酸性条件下与取代醇为丙烯醇反应时，先将其氧化成青蒿素环氧丙醚，然后与胺类反应生成目标化合物（1， n = l )。

6、如权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生物的组合物，其特征在于由如下成份组成（按重量百分比计）：

取代的氨基青蒿素醚 1-55%

赋形剂 15-40%

辅助剂 20-65%。

7、根据权利要求 6所述的水溶性青蒿素衍生物的组合物，其特征在于药学上可接受的赋形剂为糖（葡萄糖、蔗糖、乳糖)，淀粉（玉米淀粉、马铃薯淀粉)，纤维素及其衍生物（羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯、微晶纤维），聚 ^二醇、明胶，滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硫酸钙，植物油（豆油、芝麻油、花生油、橄榄油）；还可以是乳化剂（吐温 ®)、润湿剂（十二烷基硫酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，防腐剂，无热原水。

8、如权利要求 1所述的水溶性青蒿素衍生物的用途，在制备预防、治疗因人体免疫功能亢进引起的疾病，包括红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化症等自身免疫性疾病的药物中应用。

9、根据权利要求 11所述的水溶性青蒿素衍生物的用途，其特征在于在制备细胞器官移植后抗排斥反应的免疫抑制药物中应用。