WO2011125930A1 - 炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤 - Google Patents

炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤 Download PDF

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WO2011125930A1
WO2011125930A1 PCT/JP2011/058405 JP2011058405W WO2011125930A1 WO 2011125930 A1 WO2011125930 A1 WO 2011125930A1 JP 2011058405 W JP2011058405 W JP 2011058405W WO 2011125930 A1 WO2011125930 A1 WO 2011125930A1
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WO
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group
hydrogen atom
pharmaceutically acceptable
general formula
smtp
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PCT/JP2011/058405
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English (en)
French (fr)
Inventor
誠 石川
一生 田中
拓己 白藤
惠司 蓮見
Original Assignee
日本製薬株式会社
株式会社ティムス
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis, and autoimmune peripheral neuropathy such as Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory adventitious polyradiculoneuritis.
  • inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and ulcerative colitis
  • autoimmune peripheral neuropathy such as Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory adventitious polyradiculoneuritis.
  • Crohn's disease is found mainly in young people, consists of granulomatous inflammatory lesions with ulcers and fibrosis, and can occur anywhere in the digestive tract from the oral cavity to the anus. Clinical features vary depending on the site and extent of the lesion. Systemic symptoms such as fever, malnutrition, anemia, and systemic complications such as arthritis, ulceris, and liver damage can occur. As symptoms of Crohn's disease, the lesion affects the entire layer from the mucous membrane of the gastrointestinal tract to the serosa, and abdominal pain, diarrhea, weight loss, fever, and anal lesions are common.
  • Non-gastrointestinal complications include anemia, hypoproteinemia, ankylosing spondylitis, mouth after, erythema nodosum, pyoderma gangrenosum, ulceris, and growth disorders.
  • ulcerative colitis is a disease whose main lesion is a mucosal disorder of the large intestine, but its etiology is still unknown.
  • genetic factors and environmental factors are intricately intertwined, and some antigens are thought to be involved in the onset and the persistence of inflammation by causing excessive immune responses in the intestinal tract through the immune-competent cells of the gastrointestinal tract.
  • Typical subjective symptoms of ulcerative colitis are bloody stool, mucous stool, diarrhea, or bloody diarrhea, but it depends on the extent and severity of the lesion.
  • blood stool In light cases, blood stool is small and often not accompanied by diarrhea, but if it becomes more severe, watery diarrhea and hemorrhage mixed tomato ketchup-like or fecal mass and blood in exudate and mucus It becomes. Other symptoms include abdominal pain, fever, loss of appetite, weight loss and anemia. In addition, it often involves extraintestinal complications such as arthritis, urinary calculi, ulceris or conjunctivitis, pancreatitis or hyperamylaseemia.
  • 5-aminosalicylic acid 5-ASA
  • corticosteroids such as corticosteroids, azathioprine (AZA) and 6-mercaptopurine (6-MP) are used in moderate and higher cases.
  • 5-ASA 5-aminosalicylic acid
  • AZA azathioprine
  • 6-MP 6-mercaptopurine
  • anti-TNF ⁇ receptor antagonists have been used in relatively early stages for patients with intractable diseases such as fistulas.
  • these drugs have strong systemic side effects and are burdensome for patients.
  • a preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease that suppresses symptoms, has a high effect of preventing relapse / relapse of inflammation, and has few side effects is desired.
  • Guillain-Barre syndrome is a monophasic acute inflammatory polyneuropathy, usually due to autoimmune abnormalities.
  • weakness of the limbs progresses following diarrhea and pre-infection with upper respiratory tract infection, and gradually recovers after peaking.
  • the prognosis is good, but in severe cases, respiratory muscles are paralyzed, so artificial respiration management is required.
  • the incidence in Japan is 0.8 to 1.8 / 100,000 / year, and it is said that about 2,000 to 2,500 people are newly affected each year. About 2/3 of cases have a history of infection 1 to 4 weeks before onset, and diarrhea and cold symptoms are observed.
  • CIDP chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy
  • Intravenous immunoglobulin therapy and simple plasma exchange therapy are said to be effective in treating Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis.
  • Simple plasma exchange therapy requires special facilities and equipment, and has disadvantages such as elderly patients and circulatory insufficiency cases.
  • Intravenous immunoglobulin therapy is often the first choice because it is convenient only by intravenous infusion, but it should be carefully administered to patients with a history of shock or hypersensitivity, and the usage must be fully understood. I must.
  • a therapeutic agent that can completely cure Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis has not been developed yet. From the above, in the medical field, a preventive or therapeutic agent for Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis that is easy to use and has few side effects is desired.
  • triprenylphenol skeleton Some microbial metabolites having a triprenylphenol skeleton have important physiological activities.
  • a specific triprenyl phenol compound obtained from a filamentous fungus is known to have a physiologically active action against a phenomenon important for a living body such as a thrombolysis promoting action and an angiogenesis inhibiting action (Patent Documents 1 to 5). ).
  • Japanese Patent No. 4257026 JP 2004-224737 A Japanese Patent No. 4313049 Japanese Patent No. 4395540 Japanese Patent No. 4350162
  • An object of the present invention is to provide a novel preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease and autoimmune peripheral neuropathy.
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • X 1 represents —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or R 1 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester, and R 2 is the same or different and represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. Show.) (Wherein X 2 is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or together form a single bond). R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 3 represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof.
  • An experimental allergic neuritis rat that is a model animal of Guillain-Barre syndrome caused by P2 peptide, a compound represented by the above general formula (I) or the above general formula (II), a pharmaceutically acceptable Administration of these salts, or pharmaceutically acceptable solvates thereof, improves neurological disorders such as autoimmune peripheral neuropathy.
  • the present invention has been completed based on the above findings and has been completed, and provides the following preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases or autoimmune peripheral neuropathy.
  • Item 1 A compound represented by the following general formula (I) or the following general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is contained as an active ingredient.
  • X 1 represents —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or R 1 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester, and R 2 is the same or different and represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. Show.) (Wherein X 2 is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or together form a single bond). R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 3 represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof. Item 2.
  • R 3 is any of the following groups.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester.
  • Item 3 R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 10 alkyl group
  • R 2 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group or a C 1 -C 8 acyl group
  • R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group or a C 1 -C 8 acyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group Item 3.
  • Item 4. The preventive or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, wherein the inflammatory bowel disease is Crohn's disease or ulcerative colitis.
  • Item 5. The preventive or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 4, wherein the autoimmune peripheral neuropathy is Guillain-Barre syndrome or chronic inflammatory dislocation polyradiculoneuritis.
  • n is an integer of 2 to 4
  • X 1 is —CH ⁇ C (CH 3 ) 2
  • R 1 is a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl group
  • R 2 is the same or Item 6.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 5, which is different from each other and is a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, or a C 1 -C 4 acyl group.
  • Item 7. X 2 is —CH ⁇ C (CH 3 ) 2 , and R 4 is the same or different and is a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, or a C 1 -C 4 acyl group.
  • the preventive or therapeutic agent according to any one of 1 to 6.
  • X 1 represents —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or R 1 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester, and R 2 is the same or different and represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. Show.) (Wherein X 2 is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or together form a single bond). R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 3 represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof. Item 10.
  • a compound represented by the following general formula (I), or the following general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, for patients with inflammatory bowel disease or autoimmune peripheral neuropathy A method for preventing or treating inflammatory bowel disease or autoimmune peripheral neuropathy, comprising the step of administering a solvate thereof. (In the formula, n represents an integer of 1 to 10.
  • X 1 represents —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or R 1 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester, and R 2 is the same or different and represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group. Show.) (Wherein X 2 is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or together form a single bond). R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 3 represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof. Item 11.
  • n represents an integer of 1 to 10.
  • X 1 represents —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or R 1 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester, and R 2 is the same or different and represents a protecting group for a hydrogen atom or a hydroxyl group.
  • R 4 is the same or different and represents a hydrogen atom or a protecting group for a hydroxyl group, and R 3 represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof.
  • the pharmaceutical which can prevent or treat an inflammatory bowel disease and autoimmune peripheral neuropathy effectively was provided.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof by administration of the compound represented by the above general formula (I) or the above general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof.
  • Inflammation and tissue damage of the colonic mucosa due to ulcerative colitis are suppressed, and symptoms such as diarrhea or bleeding are effectively improved.
  • inflammation of the colonic mucosa and tissue damage due to Crohn's disease are suppressed, and symptoms such as weight loss, diarrhea or bleeding are effectively improved.
  • neuropathy in Guillain-Barre syndrome and chronic inflammatory degenerative polyradiculoneuritis (CIDP) is effectively improved.
  • the medicament of the present invention is safe without causing any side effects.
  • the preventive or therapeutic agent for inflammatory bowel disease or autoimmune peripheral neuropathy of the present invention is a compound represented by the above general formula (I) or the above general formula (II), pharmaceutically An acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable solvate thereof is included as an active ingredient.
  • n is preferably 2 to 7, and more preferably 2 to 4.
  • These compounds may be enantiomers or racemic mixtures in which these enantiomers are mixed.
  • a compound having an R configuration with a 27-position carbon atom in the general formula (I) as an asymmetric center is expressed as a D-form
  • a compound having an S configuration is expressed as an L-form.
  • SMTP-7 SMTP-7
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • SMTP-7D SMTP-7D
  • S configuration SMTP-7L
  • These compounds are suitable as active ingredients for prophylactic or therapeutic agents for inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease and autoimmune peripheral neuropathies such as Guillain-Barre syndrome or chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis It is.
  • the structural formula of SMTP-7L is shown below.
  • the functional group X 1 of the compound represented by the general formula (I) is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z independently represent —H or —OH, or together. To form a single bond).
  • X 1 includes —CH 2 —CH (CH 3 ) 2 , —CH 2 —C (CH 3 ) 2 OH, —CH (OH) —CH (CH 3 ) 2 , —CH (OH) —C (CH 3 ) 2 OH and —CH ⁇ C (CH 3 ) 2 are preferred. Particularly preferred as X 1 is —CH ⁇ C (CH 3 ) 2 .
  • R 1 represents a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable ester residue.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 10 alkyl group.
  • Examples of the C 1 -C 10 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, and neopentyl.
  • tert-pentyl group isopentyl group, 2-methylbutyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1 -Linear or branched alkyl groups such as ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, etc.
  • R 1 may be a residue of a so-called in vivo degradable ester such as pivaloyloxymethyl or tert-butoxycarbonyl. Particularly preferred as R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R ⁇ 2 > is the same or different and shows a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • the protecting group for the hydroxyl group may be any group that blocks the reactivity of the hydrogen atom of the hydroxyl group, and may be removed in vivo or in vitro to give a hydroxyl group, but may not be removed. . Since the protecting group for a hydroxyl group is well established in the pharmaceutical field, the established group may be employed in the present invention.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group or a C 1 -C 8 acyl group. Examples of the C 1 -C 2 alkyl group include a methyl group and an ethyl group, which may be substituted with any substituent.
  • Examples of the C 1 -C 8 acyl group include formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, pivaloyl group, acetimidoyl group, thioacetyl group, benzenesulfonyl group, phosphono group A nitridoyl group, a phosphonoyl group, etc. are mentioned, You may substitute by arbitrary substituents.
  • R 2 is particularly preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, or a C 1 -C 4 acyl group.
  • the compound of general formula (I) can be a pharmaceutically acceptable salt, preferably as an alkali metal such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt or calcium salt. Or an alkaline earth metal salt; a salt of an organic base such as a triethylamine salt or a trimethylamine salt, and such a salt is also included in the present invention. Moreover, it can be set as the compound of general formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, or solvates, such as water and ethanol.
  • the compound represented by the general formula (I) can be obtained by a chemical synthesis or a production method using a microorganism, but it can be recovered as a metabolite from a culture obtained by culturing a microorganism such as a filamentous fungus. preferable.
  • Methods for obtaining the compound of general formula (I) from Staphylococcus filamentous fungi are described in detail, for example, in JP-A Nos. 2002-65288 and 2004-224737. Briefly, preferred as a production microorganism is, but not limited to, Stachybotrys microspora, particularly Stachybotrys microspora IFO30018.
  • the medium is not limited thereto, but 20 g glucose, 5 g peptone, 3 g yeast extract, 3 g dipotassium phosphate and 1 g magnesium sulfate heptahydrate are dissolved in 1 liter of purified water, and the pH is adjusted with hydrochloric acid or sodium hydroxide. Those adjusted to 5.5 can be used.
  • the following general formula (III) By adding the amino acid represented by the formula (I), the compound represented by the general formula (I) can be efficiently produced.
  • n is an integer of 1 to 10.
  • n is preferably 2 to 7, more preferably 2 to 4, and particularly preferably the same numerical value as n in formula (I).
  • D-form can be obtained by using D-amino acid as amino acid of general formula (III), and L-form can be obtained by using L-amino acid of general formula (III).
  • L-ornithine is added to the medium.
  • the amino acid concentration in the medium is preferably 0.5 to 10 mg / ml.
  • the amino acid is added preferably from immediately after culture to the third day of culture.
  • the culture temperature is optimally 25 ° C, but is not limited to this temperature.
  • a culture time of about 3 to 6 days after addition of amino acids is sufficient.
  • the compound of general formula (I) can be produced.
  • the target compound may be recovered and purified from this culture by various chromatography.
  • the compound obtained by the method described in the above-mentioned known literature is subjected to a means known per se (for example, esterification, etherification, acylation, etc.) to obtain a compound other than the compound described in the above-mentioned known literature. You may manufacture the compound which belongs to the category of general formula (I).
  • X 2 of the compound represented by the above general formula (II) is —CHY—C (CH 3 ) 2 Z (wherein Y and Z are independently -H or -OH, or together form a single bond).
  • X 2 includes —CH 2 —CH (CH 3 ) 2 , —CH 2 —C (CH 3 ) 2 OH, —CH (OH) —CH (CH 3 ) 2 , —CH (OH) —C (CH 3 ) 2 OH and —CH ⁇ C (CH 3 ) 2 are preferred.
  • Particularly preferred as X 2 is —CH ⁇ C (CH 3 ) 2 .
  • R 3 of the compound represented by the general formula (II) represents a 6-membered cyclic group or a condensed ring group thereof.
  • the 6-membered cyclic group refers to a ring structure having 6 atoms constituting the ring structure. Examples of the atoms constituting the ring structure include carbon, nitrogen, oxygen and the like, which may be substituted with any substituent.
  • the 6-membered cyclic group may be an aromatic hydrocarbon group or an aliphatic cyclic group.
  • a fused ring group refers to a compound having a structure in which two monocyclic compounds share one-to-one sides for each unit.
  • R 3 is preferably any one of the following groups.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a residue of a pharmaceutically acceptable ester.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the C 1 -C 4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group. It may be substituted with a substituent.
  • R 3 is particularly preferably any of the following groups.
  • R ⁇ 4 > is the same or different and shows a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group.
  • the hydroxyl protecting group may be any group that blocks the reactivity of the hydrogen atom of the hydroxyl group, and may be removed in vivo or in vitro to give a hydroxyl group. Good. Since the protecting group for a hydroxyl group is well established in the pharmaceutical field, the established group may be employed in the present invention.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group or a C 1 -C 8 acyl group.
  • Examples of the C 1 -C 2 alkyl group and the C 1 -C 8 acyl group include the same groups as those described above for R 2 .
  • Particularly preferred as R 4 is a hydrogen atom, a C 1 -C 2 alkyl group, or a C 1 -C 4 acyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a pharmaceutically acceptable ester residue. The residues of pharmaceutically acceptable esters are well established in the pharmaceutical art so far and may be followed in the present invention.
  • R 5 is preferably a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • Examples of the C 1 to C 4 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, and a tert-butyl group. It may be substituted with a substituent.
  • the compound of the general formula (II) can be a pharmaceutically acceptable salt, and as such a salt, an alkali metal such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt or calcium salt is preferable. Or an alkaline earth metal salt; a salt of an organic base such as a triethylamine salt or a trimethylamine salt, and such a salt is also included in the present invention. Moreover, it can be set as the compound of general formula (II), its pharmaceutically acceptable salt, or solvates, such as water and ethanol.
  • SMTP-43 and SMTP-44 the D form is exemplified, but the L form (SMTP-43L and SMTP-44L) may be used.
  • the above-described triprenyl phenol compounds SMTP-23, SMTP-27, SMTP-33, SMTP-34, SMTP-36, SMTP-37, SMTP-42, SMTP-43D and SMTP-43L (especially SMTP- 43D) and SMTP-44D and SMTP-44L (especially SMTP-44D) are inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis or Crohn's disease and self such as Guillain-Barre syndrome or chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis It is suitable as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for immune peripheral neuropathy.
  • the compound of the general formula (II) can be obtained by a chemical synthesis or a production method using a microorganism, but it is preferably recovered as a metabolite from a culture obtained by culturing a microorganism such as a filamentous fungus.
  • the method for obtaining the compound of the general formula (II) from Staphylococcus filamentous fungi is described in detail in, for example, Japanese Patent No. 4313049, Japanese Patent No. 4395540, Japanese Patent No. 4350162, and the like.
  • preferred as a production microorganism is, but not limited to, Stachybotrys microspora, particularly Stachybotrys microspora IFO30018.
  • the filamentous fungus is cultured in a restricted medium in which the total amount of amine compound is limited as a first culture step.
  • a restriction medium By using such a restriction medium, the triprenyl phenol compound represented by the general formula (II) can be efficiently and selectively produced in the second culture step after the middle stage of the culture.
  • the amine compound in the restriction medium in the first culture step can be used as a natural mixture such as yeast extract, bouillon, peptone, tryptone, soy bean meal, pharma media, corn steep liquor, fish meat extract, or as a purified compound. . Since natural mixtures contain a wide variety of amine compounds, it is necessary to limit the amount in a limiting medium.
  • the restriction medium preferably from 0.01 to 0.5% by mass, and more preferably from the viewpoint of the growth, production amount and production selectivity of the bacteria.
  • the content may be 1% by mass to 0.3% by mass.
  • a production medium containing an organic amine compound may be used.
  • the “intermediate culture period” refers to a period from the start of the first culture process on and after the second day, and more preferably on and after the fourth day, when the growth of the bacteria is completed and secondary metabolism starts to become active.
  • the restriction medium used in the first culture step contains 0.5% by mass or less of the amine compound
  • the production medium used in the second culture step contains the organic amine compound. it can.
  • the concentration of the organic amine compound in the medium is 5% by mass or less of the total volume of the medium, preferably from 0.01% by mass to 1% by mass, more preferably from 0.1% by mass to 0.5% by mass from the viewpoint of production. And it is sufficient.
  • the organic amine compound include synthetic products or naturally-derived amine compounds.
  • naturally-occurring amine compound components include mainly proteins and natural amino acids such as yeast extract, bouillon, peptone, tryptone, soy bean meal, pharma media, corn steep liquor, fish meat extract, and yeast from the viewpoint of production.
  • Extract and peptone are preferred.
  • the primary amine compound is contained in the organic amine compound added to the culture medium for production.
  • primary amine compounds include ⁇ -amino acids such as valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tryptophan, cystine, lysine, ornithine, and those obtained by replacing the carboxyl groups in natural amino acids with hydrogen, hydroxyl groups or hydroxylmethyl groups
  • Examples thereof include amino alcohols such as 2-aminoethanol.
  • the kind of amine compound contained in the production medium in the second culture step can be appropriately selected according to the kind of the target triprenylphenol compound.
  • the amino acid content in the production medium in the second culture step is preferably 0.03% by mass to 0.3% by mass with respect to the volume of the production medium.
  • the second culture step is terminated by stopping the culture when the amount of triprenylphenol compound produced is maximum.
  • the period of the second culturing step varies depending on the state of the microorganism and the size of the culture system, but is generally about 1 to 5 days, and preferably about 1 to 3 days from the viewpoint of production.
  • the compound of general formula (II) can be produced.
  • the target compound may be recovered and purified from this culture by various chromatography.
  • the compound obtained by the method described in the above-mentioned known literature is subjected to a means known per se (for example, esterification, etherification, acylation, etc.) to obtain a compound other than the compound described in the above-mentioned known literature. You may manufacture the compound which belongs to the category of general formula (II).
  • compositions can be made into pharmaceutical preparations together with bases and additives usually used in pharmaceutical preparations.
  • the dosage form of the anti-inflammatory agent of the present invention is not particularly limited, and it may be an oral administration formulation or a parenteral administration formulation.
  • tablets plain tablets, coated tablets, special tablets
  • capsules hard capsules, soft capsules, microcapsules
  • pills granules, powders, suspensions, emulsions, spirits, liquids, orally Administration agent:
  • Percutaneous absorption preparations external preparations such as patches, ointments, cataplasms
  • enemas vaginas, vaginal agents, enemas
  • injections water-soluble injections, water-insoluble injections
  • parenteral administration agents are preferred.
  • oral preparations, transdermal preparations, enemas, enemas, enemas, and injections are preferred.
  • These preparations can be produced by a conventional method in the field of pharmaceutical technology, for example, by the method described in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the amount of the prophylactic or therapeutic agent for inflammatory bowel disease or autoimmune peripheral neuropathy of the present invention can be appropriately determined by those skilled in the art depending on the symptoms and age of the subject patient,
  • the daily dose of the active ingredient is preferably about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg, more preferably about 0.01 mg / kg to 50 mg / kg, and about 0.01 mg / kg to 10 mg. Even more preferred is / kg.
  • the present invention also includes a method for preventing or treating an inflammatory disease or autoimmune peripheral neuropathy, wherein the active ingredient is administered to a mammal, particularly a human.
  • the amounts used for ulcerative colitis, Crohn's disease, Guillain-Barre syndrome, and chronic inflammatory dislocation polyradiculoneuritis are detailed below.
  • the amount of the preventive or therapeutic agent of the present invention used varies depending on the symptoms and age of the subject patient, but the daily dose of the active ingredient is about 0.01 mg / day. It is preferably from kg to 100 mg / kg, more preferably from about 0.05 mg / kg to 50 mg / kg, and even more preferably from about 0.1 mg / kg to 50 mg / kg.
  • the use target of the prophylactic or therapeutic agent for ulcerative colitis is preferably a patient with ulcerative colitis.
  • the present invention also includes a method for preventing or treating ulcerative colitis, wherein the active ingredient is administered to a mammal, particularly a human.
  • the use amount of the preventive or therapeutic agent of the present invention varies depending on the symptoms and age of the subject patient, but the daily dose of the active ingredient is about 0.001 mg / kg to 100 mg / kg is preferred, about 0.01 mg / kg to 50 mg / kg is more preferred, and about 0.01 mg / kg to 10 mg / kg is even more preferred.
  • Crohn's disease patients are suitable for the use of the agent for preventing or treating Crohn's disease.
  • the agent of this invention can be used conveniently for prevention of these diseases.
  • the present invention also includes a method for preventing or treating Crohn's disease, wherein the active ingredient is administered to a mammal, particularly a human.
  • ⁇ Preventive or therapeutic agent for Guillain-Barre syndrome / chronic inflammatory degenerative polyradiculoneuritis The amount of the preventive or therapeutic agent of the present invention used when the inflammatory disease is Guillain-Barre syndrome or chronic inflammatory degenerative polyradiculoneuritis varies depending on the symptom or age of the subject patient.
  • the daily dose is preferably about 0.01 mg / kg to 100 mg / kg, more preferably about 0.05 mg / kg to 50 mg / kg, and about 0.1 mg / kg to 50 mg / kg. Even more preferred.
  • Guillain-Barre syndrome patients are suitable for the use of the preventive or therapeutic agent for Guillain-Barre syndrome.
  • patients such as Guillain-Barre syndrome subtypes including Fisher syndrome are also suitable subjects, and the agent of the present invention can be suitably used for the prevention or treatment of Guillain-Barre syndrome subtypes.
  • patients with chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis are also suitable subjects.
  • Patients with subtypes of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis such as multifocal motor neuropathy are also suitable subjects, and the agent of the present invention is suitable for the prevention or treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuritis. Can also be suitably used.
  • the present invention also includes a method for preventing or treating Guillain-Barre syndrome or chronic inflammatory adventitious polyradiculoneuritis, wherein the active ingredient is administered to a mammal, particularly a human.
  • prevention includes avoidance of onset, suppression of onset rate, suppression of progression of symptoms, and the like.
  • Treatment includes healing, relieving or ameliorating symptoms, and the like.
  • 1 mL of the seed culture is 2% glucose, 0.5% peptone, 0.3% yeast extract, 0.3% KH 2 PO 4 , 0.1% MgSO 4 .7H 2 O, L-ornithine 100 mg And a 500 mL Erlenmeyer flask containing 100 mL of a medium consisting of 0.01% CB442 (pH 5.5), and the flask was incubated at 25 ° C. for 4 to 6 days on a rotary shaker at 180 rpm.
  • SMTP-7L The structure of SMTP-7L is shown below.
  • SMTP-7L was prepared as an ODS column (Senshu Pak PEGASIL-ODS 7 ⁇ m (4.6 ⁇ 150 mm), column temperature 40 ° C. and mobile phase flow rate 1 mL / min as a 0.1 mg / mL methanol solution.
  • a reverse phase chromatography a mixture of 15% eluent A (0.1% phosphoric acid solution) and 85% eluent B (99.5% methanol) was used as a mobile phase, developed for 30 minutes, and a measurement wavelength of 260 nm.
  • the purity of SMTP-7L was 95.8%, and the chromatogram of the purity of SMTP-7L is shown in FIG.
  • SMTP-7 in Fig. 1 is SMTP-7L
  • the upper figure in Fig. 1 shows measured values when only methanol is used
  • the lower figure in Fig. 1 shows the case where SMTP-7L is used. Measurement In figure below shows the values.
  • Figure 1 the peak area is 11795246, the retention time is 5.987.
  • Example 2 (Synthesis of SMTP-44D) Recovery of SMTP-44D from culture / culture
  • the spores of Stachybotrys microspora IFO30018 strain (Fermentation Laboratory) were inoculated into a 500 mL Erlenmeyer flask containing 100 mL of seed culture medium, and 180 rpm, 25 ° C. using a rotary shaker.
  • the seed culture was performed for 4 days.
  • As the seed culture medium glucose (4%), soybean meal (0.5%), dry bouillon (0.3%), and powdered yeast extract (0.3%) are dissolved in water, and the pH is adjusted to 5.
  • the main culture medium is sucrose (5%), powdered yeast extract (0.1%), NaNO 3 (0.3%), K 2 HPO 4 (0.1%), MgSO 4 .7H 2 O (0.05%), KCl (0.05%), CoCl 2 .6H 2 O (0.00025%), FeSO 4 .7H 2 O (0.0015%), CaCl 2 .2H 2 O ( 0.00065%) is dissolved in water, adjusted to pH 5.8 using HCl, and defoamer CB442 (0.01%) (0.1 g / mL acetone solution is added at 1 mL / L) (Nippon Yushi Chemical, Japan) was added, and 100 ml each was dispensed to the incubator, and then autoclaved (121 ° C., 15 min).
  • the day of inoculation was defined as day 0 of culture, and on day 4 of culture (96 hours later), 100 mg of D-4-hydroxyphenylglycine was added to the medium to produce a culture medium, and the culture was continued. About 24 hours later, 200 mL of methanol was added to terminate the culture. Then, it extracted by shaking for about 3 hours at 180 rpm and 25 degreeC using the rotary shaker. From 300 mL of the obtained culture extract, cells were removed using a Buchner funnel to obtain a culture supernatant. Concentration was performed using a rotary evaporator under reduced pressure by a water pump.
  • the supernatant was pretreated with Lichrolut® RP-18 (100 mg) (MERCK KGaA, Darmstadt, Germany) before fractionation by HPLC.
  • Reverse phase HPLC is a column; Inertsil PREP-ODS (diameter: 30 ⁇ 250 mm) (GL Science Co., Ltd., Tokyo, Japan), temperature: 40 ° C., flow rate: 25 mL / min, detection wavelength: 260 nm, developing solvent is 0.
  • a 1% (vol / vol) formic acid solution and a 99.5% methanol solution the methanol solution was increased linearly from 75% to 90% over 30 minutes. A peak having a retention time of 13.5 to 15 minutes was collected.
  • Methanol was distilled off using a rotary evaporator, followed by extraction three times with an equal amount of ethyl acetate, dehydration with anhydrous sodium sulfate, filtration, and concentration. This was dissolved in methanol, filtered, concentrated and dried to obtain 150.39 mg of a purified product of SMTP-44D.
  • the structure of SMTP-44D is shown below.
  • SMTP-44D The properties of the obtained SMTP-44D were confirmed as follows.
  • MALDI-TOF-MS was measured using ⁇ -cyano-4-hydroxycinnamic acid as a matrix in positive ion mode using Voyager-DE STR (Applied Biosystem). UV was measured in methanol using a 320 spectrophotometer (Hitachi).
  • FT-IR was measured by applying a compound dissolved in acetone to rock salt using JIR-WINSPEC50 (JEOL).
  • NMR was measured at 25 ° C. using Alpha 600 (JEOL) at 600 MHz for 1 H and 150 MHz for 13 C. The sample was about 10 mg / mL acetone-d 6 solution.
  • the optical rotation was measured using model DIP-360 (JASCO).
  • SMTP-44D was prepared as an ODS column (Senshu Pak PEGASIL-ODS 7 ⁇ m (4.6 ⁇ 150 mm), a column temperature of 40 ° C. and a mobile phase flow rate of 1 mL / min as a 0.1 mg / mL methanol solution.
  • a mixture of 25% eluent A (0.1% phosphoric acid solution) and 75% eluent B (99.5% methanol) was used as the mobile phase, developed for 30 minutes, and absorbance 205 nm. The purity was confirmed.
  • SMTP-44D was a 96.8% highly pure compound.
  • FIG. 2 A chromatogram obtained by measuring the purity of SMTP-44D is shown in FIG.
  • the upper diagram in FIG. 2 shows the measured values when only methanol is used.
  • the lower diagram in FIG. 2 shows the measured values when SMTP-44D is used.
  • the peak area is 49724343 and the retention time is 5.440.
  • Example 3 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on ulcerative colitis) Twenty-four male C57BL / 6J mice (body weight 20.2 to 23.6 g, manufactured by Japan SLC) were prepared for drug administration experiments. Eighteen of them received a 2% dextran sulfate sodium (DSS) solution in drinking water from the test start day (Day 0) to the seventh day (Day 7) in order to produce an ulcerative colitis model.
  • DSS dextran sulfate sodium
  • SMTP-7L 10 mg / kg administration group
  • CMC carboxymethylcellulose
  • mice administered with only 2% DSS solution served as a control group.
  • 6 mice that were not administered with 2% DSS solution, SMTP-7L, and 5-ASA were used as a normal group.
  • DAI score The disease activity index score (DAI score) was measured once a day from Day 0 to Day 2 and from Day 4 to Day 8.
  • DAI score is weight loss (0 points: less than 1%, 1 point: less than 1-5%, 2 points: less than 5-10%, 3 points: less than 10% -20%, 4 points: more than 20%), feces
  • the test was composed of 3 items (0 points: no abnormality, 2 points: soft stool, 4 points: diarrhea) and fecal bleeding (0 points: no abnormality, 2 points: occult blood, 4 points: bleeding), and was evaluated with a maximum of 12 points.
  • the animals were sacrificed by a large inhalation of carbon dioxide anesthesia, and colon tissues were collected.
  • DAI score and Macroscopic score is based on Dunnett's test (SAS preclinical package version 5.00.010720, Windows (registered trademark) version SAS system) for the effect of SMTP-7L administration group or 5-ASA administration group on the control group. Using release 8.02TS level 02M0 (SAS Institute Japan)), multiple comparisons were made between treatment groups at different time points. A risk rate of less than 5% (*) and a risk rate of less than 1% (**) were determined to be significant.
  • Example 4 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on Crohn's disease (1) ) Twenty-four male C57BL / 6J mice (body weight: 21.3 to 24.6 g, manufactured by Japan SLC) were prepared for drug administration experiments. Eighteen of them were 100 mg / kg of 50% ethanol solution (TNBS solution) of 2% W / V 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) on the test start date (Day 0) for the preparation of Crohn's disease model.
  • TNBS solution 50% ethanol solution
  • TNBS 2% W / V 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid
  • n 6
  • 6 mice that did not receive any TNBS solution, SMTP-7L, or 5-ASA were used as a normal group.
  • DAI score The disease activity index score (DAI score) was measured once a day from Day 0 to Day 4.
  • DAI score is weight loss (0 points: less than 1%, 1 point: less than 1-5%, 2 points: less than 5-10%, 3 points: less than 10% -20%, 4 points: more than 20%), feces
  • the test was composed of 3 items (0 points: no abnormality, 2 points: soft stool, 4 points: diarrhea) and fecal bleeding (0 points: no abnormality, 2 points: occult blood, 4 points: bleeding), and was evaluated with a maximum of 12 points.
  • the animals were sacrificed by a large inhalation of carbon dioxide anesthesia, and the large intestine tissue was collected.
  • the colon tissue extracted on Day 4 was formalin-fixed and histopathological examination was performed.
  • Mouse colon tissue was excised, embedded in paraffin, sliced, and stained with hematoxylin and eosin (HE staining).
  • HE staining hematoxylin and eosin
  • Example 5 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on Crohn's disease (2) ) 24 male C57BL / 6J mice (body weight: 21.3 to 24.2 g, manufactured by Japan SLC) were prepared for the drug administration experiment. Eighteen of them were intrarectally administered with a 50% ethanol solution (TNBS solution) of 2% TNBS at a dose of 100 mg / kg on the test start day (Day 0) for the creation of a Crohn's disease model.
  • TNBS solution 50% ethanol solution
  • 2% TNBS 50% ethanol solution
  • SMTP-7L synthesized in Example 1 was dissolved in physiological saline (0.5 mg / mL) so that the dose of SMTP-7L was 0.1 mg / kg (SMTP-7L 0.1 mg / kg administration group).
  • N 6
  • 5-aminosalicylic acid SIGMA
  • CMC carboxymethylcellulose
  • DAI score The disease activity index score (DAI score) was measured once a day from Day 0 to Day 4.
  • DAI score is weight loss (0 points: less than 1%, 1 point: less than 1-5%, 2 points: less than 5-10%, 3 points: less than 10% -20%, 4 points: more than 20%), feces
  • the test was composed of 3 items (0 points: no abnormality, 2 points: soft stool, 4 points: diarrhea) and fecal bleeding (0 points: no abnormality, 2 points: occult blood, 4 points: bleeding), and was evaluated with a maximum of 12 points.
  • the animals were sacrificed by a large inhalation of carbon dioxide anesthesia, and the large intestine tissue was collected.
  • DAI score and Macroscopic score is based on Dunnett's test (SAS preclinical package version 5.00.010720, Windows (registered trademark) version SAS system) on the effect of SMTP-7L administration group or 5-ASA administration group on the control group. Using release 8.02TS level 02M0 (SAS Institute Japan)), multiple comparisons were made between treatment groups at different time points. A risk rate of less than 5% (*) and a risk rate of less than 1% (**) were determined to be significant.
  • Example 6 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on Crohn's disease (3) ) 30 male C57BL / 6J mice (body weight: 20.9 to 25.2 g, manufactured by Japan SLC) were prepared for drug administration experiments. To 25 of them, 2% TNBS 50% ethanol solution (TNBS solution) was administered rectally at a dose of 100 mg / kg on the day of study start (Day 0) in order to produce a Crohn's disease model.
  • the SMTP-44D (5 mg / mL) cryopreserved in Example 2 is thawed and diluted with physiological saline so that the dose of SMTP-44D is 0.1 or 1 mg / kg (SMTP-44D 0.
  • 5-aminosalicylic acid SIGMA
  • CMC carboxymethylcellulose
  • DAI score The disease activity index score (DAI score) was measured once a day from Day 0 to Day 4.
  • DAI score is weight loss (0 points: less than 1%, 1 point: less than 1-5%, 2 points: less than 5-10%, 3 points: less than 10% -20%, 4 points: more than 20%), feces
  • the test was composed of 3 items (0 points: no abnormality, 2 points: soft stool, 4 points: diarrhea) and fecal bleeding (0 points: no abnormality, 2 points: occult blood, 4 points: bleeding), and was evaluated with a maximum of 12 points.
  • the animals were sacrificed by a large inhalation of carbon dioxide anesthesia, and the large intestine tissue was collected.
  • FIGS. 9 and 10 and Table 10 The results are shown in FIGS. 9 and 10 and Table 10 below.
  • death was observed in 1 out of 5 animals.
  • death was observed in 2 out of 5 animals.
  • the control group showed a decrease in body weight and an increase in DAI score and Macroscopic score compared to the normal group.
  • the inflammation and ulcer of the large intestine observed in the control group, or symptoms such as weight loss, diarrhea or bleeding were significantly suppressed in the SMTP-44D 1 mg / kg administration group and the SMTP-7L 0.01 mg / kg administration group. It was.
  • Example 7 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on Guillain-Barre syndrome ) Administration of drugs An experimental allergic neuritis (EAN) rat model known as a disease model of Guillain-Barre syndrome was prepared and tested. Twenty-four 7-week-old male Lewis rats (weight: 170.0 to 185.3 g, manufactured by Charles River, Japan) were prepared for the experiment. In 6 of them, SMTP-7L synthesized in Example 1 was dissolved in physiological saline (5 mg / mL), and the dose of SMTP-7L was 10 mg / kg, and the test started on the 7th day (Day 7). From day 1 to day 16 (Day 16), it was intraperitoneally administered once a day every day (SMTP-7L administration group).
  • EAN allergic neuritis
  • mice As a positive control, blood donation Benilon-I was intravenously administered daily at a dose of 400 mg / kg on the test start day (Day 0), Day 7, and Day 14 to Day 16 (GI administration group). On Day 0, a total of 18 mice, 6 in the SMTP-7L administration group, 6 in the GI administration group, and 6 in the other (control group), were mixed with an equal volume of P2 Peptide solution (2.5 mg / mL) and adjuvant. Was subcutaneously administered to the bilateral hindlimb foot pads at 100 ⁇ L / place to induce the pathology.
  • P2 Peptide solution 2.5 mg / mL
  • Mycobacterium tuberculosis H37 Ra was added to Freund Incomplete Freund (DIFCO) to prepare 10 mg / mL and used as Freund's complete adjuvant (FCA).
  • DIFCO Mycobacterium tuberculosis H37 Ra
  • FCA Freund's complete adjuvant
  • 6 rats that received no administration were used as normal groups. Confirmation of preventive or therapeutic effect The period from Day 0 to Day 29, the body weight and the neurological symptom score were measured, and the mean ⁇ standard error was calculated respectively.
  • Neurological symptom scores are as follows: 0 point: no abnormality, 0.5 point: symptom between 0 point and 1 point (disappearance of tail partial beam), 1 point: weak tail, 2 points: moderate hind limb Paralysis, 3 points: severe hindlimb paralysis, 4 points: limb paralysis or death.
  • the control group showed a marked increase in neurological symptom score compared with the normal group, and a decrease in body weight associated therewith.
  • the increase in neurological symptom score observed in the control group that is, the symptoms of Guillain-Barre syndrome
  • This experiment confirmed the suppressive effect of Guillain-Barre syndrome by SMTP-7L.
  • no side effects believed to be due to SMTP-7L administration were observed.
  • Example 8 (Confirmation of preventive or therapeutic effect on Guillain-Barre syndrome ) Administration of drugs An experimental allergic neuritis (EAN) rat model known as a disease model of Guillain-Barre syndrome was prepared and tested. Thirty-five 7-week-old male Lewis rats (weight: 164.4 to 185.3 g, manufactured by Charles River Japan, Inc.) were prepared for the experiment. In each of the five animals, SMTP-7L synthesized in Example 1 or SMTP-44D synthesized in Example 2 was dissolved in a 5% mannitol solution (0.5 or 5 mg / mL), and SMTP-7L or SMTP-44D was dissolved.
  • EAN allergic neuritis
  • SMTP-7L administration group or SMTP-44D intraperitoneally administered once a day from the 7th day (Day 7) to the 16th day (Day 16) of the study.
  • SMTP-7L administration group or SMTP-44D intraperitoneally administered once a day from the 7th day (Day 7) to the 16th day (Day 16) of the study.
  • Benilon-I was intravenously administered daily at a dose of 400 mg / kg on the test start day (Day 0), Day 7, and Day 14 to Day 16 (GI administration group).
  • GI administration group GI administration group
  • GI administration group GI administration group
  • Neurological symptom scores are as follows: 0 point: no abnormality, 0.5 point: symptom between 0 point and 1 point (disappearance of tail partial beam), 1 point: weak tail, 2 points: moderate hind limb Paralysis, 3 points: severe hindlimb paralysis, 4 points: limb paralysis or death.
  • the control group showed a marked increase in neurological symptom score as compared to the normal group, and a corresponding decrease in body weight.
  • the increase in neurological symptom score observed in the control group was significantly suppressed in the SMTP-7L administration group, the SMTP-44D administration group, and the GI administration group.
  • This experiment confirmed the suppressive effect of Guillain-Barre syndrome by SMTP-7L and SMTP-44D.
  • no side effects that seemed to be caused by the administration of SMTP-7L and SMTP-44D were observed.
  • the compound represented by the above general formula (I), the above general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable solvate thereof may be used for ulcerative colitis, Crohn's disease , Guillain-Barre syndrome, and chronic inflammatory degenerative polyradiculoneuritis (CIDP) can be suitably used as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for inflammatory diseases.
  • CIDP chronic inflammatory degenerative polyradiculoneuritis

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Abstract

　炎症性疾患の新規な予防又は治療剤を提供する。　下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤。 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。） （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）

Description

炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤
　本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、及びギランバレー症候群、慢性炎症性脱随性多発根神経炎のような自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤に関する。
　炎症性腸疾患の中でも、クローン病及び潰瘍性大腸炎は、治療が困難な疾患である。
　クローン病は、主として若年者にみられ、潰瘍や線維化を伴う肉芽腫性炎症性病変からなり、口腔から肛門までの消化管のどの部位にも起こりうる。臨床像は、病変の部位や範囲によって多彩である。発熱、栄養障害、貧血などの全身症状や関節炎、虹彩炎、肝障害などの全身性合併症がおこりうる。クローン病の症状として、病変は消化管の粘膜から漿膜までの全層を侵し、腹痛、下痢、体重減少、発熱、肛門病変などがよくみられる症状がある。クローン病は腸閉塞、腸穿孔、大出血で発症する。また、腹部症状を欠き、肛門病変や発熱で発症することもある。消化管外合併症として貧血、低蛋白血症、強直性脊椎炎、口内アフタ、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、虹彩炎、成長障害などがある。
　また、潰瘍性大腸炎は、大腸の粘膜障害を主な病変とする疾患であるが、その病因は未だ不明である。現在では遺伝的因子及び環境因子が複雑に絡み合って、何らかの抗原が消化管の免疫担当細胞を介して腸管局所での過剰な免疫応答を引き起こし、発症及び炎症の持続に関与していると考えられている。
　潰瘍性大腸炎の代表的な自覚症状は、血便、粘血便、下痢、あるいは血性下痢を呈することであるが、病変範囲と重症度とによって左右される。軽症例では、血便が少量で下痢を伴わない場合も多いが、より重症化すれば、水様性下痢と出血が混ざったトマトケチャップ様又は糞塊がなく滲出液と粘液に血液が混じった状態となる。これ以外の症状としては腹痛、発熱、食欲不振、体重減少、貧血などが加わることも多い。さらに関節炎、尿路結石、虹彩炎若しくは結膜炎、膵炎又は高アミラーゼ血症などの腸管外合併症を伴うことも少なくない。
　このような炎症性腸疾患は、根治可能な内科的治療法が確立されていない。このため、治療の目的は、通常病気の活動性をコントロールして緩解状態を維持し、患者のＱＯＬを高めることにある。薬物療法では、軽度では主に５-アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）、中等度以上では副腎皮質ステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）や６－メルカプトプリン(６－ＭＰ)などの免疫調節薬が用いられている。緩解を維持するために５－ＡＳＡの使用が推奨されているが、十分な効果が得られない場合があり、その際は再発を防止するためにＡＺＡ又は６－ＭＰが使われている。最近では瘻孔合併などの難治の患者には抗ＴＮＦα受容体拮抗薬が比較的早期の段階で使用されるようになってきた。しかし、これらの薬物は全身性の強い副作用があり、患者の負担が大きい。
　以上のことから、医療現場では、症状を抑え、炎症の再燃・再発の防止効果が高く、かつ副作用の少ない、炎症性腸疾患の予防又は治療剤が切望されている。
　また、ギランバレー症候群は、通常自己免疫異常による単相性急性炎症性多発ニューロパチーである。多くの患者では、下痢や上気道感染の先行感染に続き四肢の筋力低下が進行し、ピークに達してから徐々に回復していく。一般的には予後良好であるが、重症例では呼吸筋が麻痺するため、人工呼吸管理が必要となる。
　我が国の発症率は０．８～１．８人/１０万人/年であり、年間約２，０００人～２，５００人が新たに罹患しているといわれている。症例の約２／３では発症の１～４週間前に感染の既往があり、下痢や感冒症状などがみとめられる。これらはサイトロメガウイルス、Ｅｐｓｔａｉｎ-Ｂａｒｒウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、カンピロバクター・ジェジュニ、肺炎マイコプラズマなどの感染後に起こる。また、致死率は約８％と言われており、呼吸筋麻痺、自律神経障害及び肺梗塞の３つが死亡する原因として挙げられている。
　臨床症状は、急性上行性対称性筋力低下、反射消失を呈し、両側顔面神経障害、呼吸筋障害、自律神経障害も起きることがある。
　また、ギランバレー症候群と同様に自己の末梢神経を攻撃してしまう自己免疫異常による慢性疾患として、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎（chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,ＣＩＤＰ）が存在する。
　ギランバレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の治療法としては、免疫グロブリン静注療法と単純血漿交換療法が有効であるといわれている。単純血漿交換療法は特別な施設・機器が必要となり、高齢者・循環不全患者など施行できない症例があるなどの欠点がある。一方、免疫グロブリン静注療法は点滴のみで簡便であることから第一選択となることが多いが、ショックや過敏症の既往歴がある患者には慎重投与となり、使用法を十分に把握しなければならない。現在のところ、ギランバレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の完治しうる治療薬は未だ開発されていない。
　以上のことから、医療現場では、使用が簡便であり、かつ、副作用の少ない、ギランバレー症候群及び慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の予防又は治療剤が切望されている。
　トリプレニルフェノール骨格を有する微生物代謝産物には、重要な生理活性を有するものがある。例えば、糸状菌から得られた特定のトリプレニルフェノール化合物は、血栓溶解促進作用や、血管新生抑制作用といった生体に重要な現象に対する生理活性作用を有することが知られている（特許文献１～５）。
特許第４２５７０２６号公報 特開２００４－２２４７３７号公報 特許第４３１３０４９号公報 特許第４３９５５４０号公報 特許第４３５０１６２号公報
　本発明は、炎症性腸疾患及び自己免疫性末梢神経障害の新規な予防又は治療剤を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するために本発明者らは研究を重ね、以下の知見を得た。
(i)　デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）により誘発される潰瘍性大腸炎モデル動物に、下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を投与することにより、炎症性腸疾患などの大腸の機能障害又は炎症が抑制される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
(ii)　2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）により誘導されるクローン病モデル動物に、上記一般式（Ｉ）、若しくは上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を投与することにより、炎症性腸疾患などの大腸の機能障害又は炎症が抑制される。
(iii)　 Ｐ２ペプチドにより惹起されるギランバレー症候群のモデル動物である実験的アレルギー性神経炎ラットに、上記一般式（Ｉ）、若しくは上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を投与することにより、自己免疫性末梢神経障害などの神経障害が改善される。
　本発明は上記知見に基づき、さらに研究を重ねて完成されたものであり、以下の炎症性疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤を提供する。
項１.　下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む、炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
項２.　Ｒ３が下記の何れかの基である項１に記載の予防又は治療剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｒ５は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。）
項３.　Ｒ１が水素原子又はＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、Ｒ２が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であり、Ｒ４が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基である項１又は２に記載の予防又は治療剤。
項４.　炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である項１～３のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項５.　自己免疫性末梢神経障害がギランバレー症候群又は慢性炎症性脱随性多発根神経炎である項１～４のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項６.　ｎが２～４の整数であり、Ｘ１が－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ１が水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基であり、Ｒ２は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である項１～５のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項７.　Ｘ２は－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ４は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である項１～６のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項８.　経口投与剤、経皮吸収型製剤、注腸剤、挫剤、浣腸剤、及び注射剤からなる群より選ばれる剤型を有する、項１～７のいずれかに記載の予防又は治療剤。
項９.　炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療のために使用される下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
項１０.　下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む、炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害患者に下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を投与する工程を含む炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
項１１.　炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤の製造のための下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物の使用。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
　本発明によれば、炎症性腸疾患及び自己免疫性末梢神経障害を効果的に予防又は治療できる医薬が提供された。
　具体的には、上記一般式（Ｉ）、若しくは上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物の投与により、潰瘍性大腸炎による大腸粘膜の炎症および組織障害が抑制され、下痢又は出血などの症状が効果的に改善される。また、クローン病による大腸粘膜の炎症および組織障害が抑制され、体重減少、下痢又は出血などの症状が効果的に改善される。また、ギランバレー症候群や慢性炎症性脱随性多発根神経炎（ＣＩＤＰ）における神経障害が効果的に改善される。
　さらに、本発明の医薬は実質的に副作用を起こさない安全なものである。
ＳＭＴＰ－７Ｌの純度を測定したクロマトグラムである。 ＳＭＴＰ－４４Ｄの純度を測定したクロマトグラムである。 潰瘍性大腸炎マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合のＤＡＩスコアの推移を示す図である。 潰瘍性大腸炎マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合の体重の推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合のＤＡＩスコアの推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合の体重の推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合のＤＡＩスコアの推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合の体重の推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌ及びＳＭＴＰ－４４Ｄを投与した場合のＤＡＩスコアの推移を示す図である。 クローン病マウスにＳＭＴＰ－７Ｌ及びＳＭＴＰ－４４Ｄを投与した場合の体重の推移を示す図である。 ギランバレー症候群マウスにＳＭＴＰ－７Ｌを投与した場合のＥＡＮスコアの推移を示す図である。 ギランバレー症候群マウスにＳＭＴＰ－７Ｌ及びＳＭＴＰ－４４Ｄを投与した場合のＥＡＮスコアの推移を示す図である。
（Ｉ）有効成分
　本発明の炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤は、上記一般式（Ｉ）、若しくは上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む。
一般式（Ｉ）で表される化合物
　一般式（Ｉ）において、ｎは２～７が好ましく、２～４がより好ましい。これらの化合物は、鏡像異性体であってもよく、これらの鏡像異性体が混在してなるラセミ混合物であってもよい。本明細書では、一般式（Ｉ）中２７位の炭素原子を不斉中心としたＲ配置をとる化合物をＤ体、Ｓ配置をとる化合物をＬ体と表現する。
　一般式（Ｉ）の化合物の炭素原子の番号を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　具体的には、一般式（Ｉ）においてｎ＝３である化合物が好ましい。本明細書において、一般式（Ｉ）においてｎ＝３であり、Ｘ１はいずれも－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子である化合物をＳＭＴＰ－７と称し、２７位の炭素原子を不斉中心としたＲ配置をとるＳＭＴＰ－７をＳＭＴＰ－７Ｄ、Ｓ配置をとるＳＭＴＰ－７をＳＭＴＰ－７Ｌと表現する。これらの化合物は潰瘍性大腸炎又はクローン病などの炎症性腸疾患及びギランバレー症候群又は慢性炎症性脱髄性多発根神経炎などの自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤の有効成分として好適である。ＳＭＴＰ－７Ｌの構造式を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　一般式（Ｉ）で表される化合物の官能基Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｘ１としては、－ＣＨ２－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２－Ｃ (ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ (ＣＨ３)２、－ＣＨ(ＯＨ)－Ｃ (ＣＨ３)２ＯＨ及び－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２が好ましい。Ｘ１として特に好ましいのは－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２である。
　一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。薬学的に許容されるエステルの残基は、従来十分に医薬技術分野において十分に確立されているから、本発明においてもそれに従ってよい。Ｒ１は水素原子又はＣ１～Ｃ１０のアルキル基であることが好ましい。Ｃ１～Ｃ１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などの直鎖状又は分岐状のアルキル基などが挙げられ、任意の置換基（例えばハロゲン、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、スルホ基等）で置換されていてもよい。また、Ｒ１としては、例えばピバロイロオキシメチル、tert-ブトキシカルボニルなどのいわゆる生体内で易分解性のエステルの残基であってもよい。Ｒ１として特に好ましいのは、水素原子、又はＣ１～Ｃ４のアルキル基である。
　また、一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。水酸基の保護基は、水酸基の水素原子の反応性を閉塞する基であればどのようなものでもよく、生体内又は生体外で離脱して水酸基を与えてもよいが、離脱しなくてもよい。水酸基の保護基は医薬分野において十分確立されているので、その確立された基を本発明において採用してもよい。Ｒ２は、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であることが好ましい。Ｃ１～Ｃ２のアルキル基としては、メチル基、エチル基が挙げられ、任意の置換基で置換されていてもよい。Ｃ１～Ｃ８のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、アセトイミドイル基、チオアセチル基、ベンゼンスルホニル基、ホスホノニトリドイル基、ホスホノイル基等が挙げられ、任意の置換基で置換されていてもよい。Ｒ２として特に好ましいのは水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である。
　一般式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される塩にすることができるが、そのような塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩のような有機塩基の塩を挙げることができ、そのような塩も本発明に包含される。
　また、一般式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩あるいは水やエタノールなどの溶媒和物とすることができる。
　一般式（Ｉ）で表される化合物は、化学合成や微生物を用いた製造方法によって得ることができるが、糸状菌などの微生物を培養して得られる培養物からその代謝物として回収することが好ましい。
　一般式（Ｉ）の化合物を、スタキボトリス属糸状菌から得る方法は、例えば特開２００２－６５２８８号公報、特開２００４－２２４７３７号公報等に詳細に記載されている。簡単に説明すると、生産菌として好ましいのは、それには限定されないが、スタキボトリス・ミクロスポラ、特にスタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株である。培地は、それには限定されないが、グルコース２０ｇ、ペプトン５ｇ、酵母エキス３ｇ、リン酸二カリウム３ｇ、硫酸マグネシウム７水和物１ｇを１リットルの精製水に溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを５．５に調整したものを使用することができる。培地に下記一般式（ＩＩＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　で表されるアミノ酸を添加することにより、効率よく一般式（Ｉ）で表される化合物を生産することができる。一般式（ＩＩＩ）において、ｎは１～１０の整数である。ｎは２～７が好ましく、２～４がより好ましく、一般式（Ｉ）中のｎと同じ数値であることが特に好ましい。一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を得るには、D体は一般式（ＩＩＩ）のアミノ酸としてD－アミノ酸を、L体は一般式（ＩＩＩ）のＬ－アミノ酸を使用すれば得られる。例えば、ＳＭＴＰ－７Ｌ（一般式（Ｉ）においてｎ＝３であり、Ｘ１はいずれも－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がいずれも水素原子である化合物）の選択的生産には、培地にＬ－オルニチンを添加する。培地中のアミノ酸濃度は０．５～１０ｍｇ／ｍｌが好ましい。アミノ酸の添加時期は、培養直後から培養３日目までが好ましい。培養５日目以降の添加では目的化合物の生産量が少なくなる。培養温度は２５℃が最適であるが、この温度に限定されるものではない。培養時間は、アミノ酸添加後３～６日程度で充分である。この方法により、一般式（Ｉ）の化合物を生産できる。この培養物から、目的化合物を、各種クロマトグラフィーにより回収、精製すればよい。また、上記公知文献に記載された方法によって得られた化合物を、自体公知の手段（例えばエステル化、エーテル化、アシル化等）に付して、上記公知文献に記載された化合物以外の化合物で一般式（Ｉ）の範疇に属する化合物を製造してもよい。
一般式（ＩＩ）で表される化合物
　上記の一般式（ＩＩ）で表される化合物の官能基Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｘ２としては、－ＣＨ２－ＣＨ(ＣＨ３)２、－ＣＨ２－Ｃ (ＣＨ３)２ＯＨ、－ＣＨ(ＯＨ)－ＣＨ (ＣＨ３)２、－ＣＨ(ＯＨ)－Ｃ (ＣＨ３)２ＯＨ及び－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２が好ましい。Ｘ２として特に好ましいのは、－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２である。
　また、上記の一般式（ＩＩ）で表される化合物のＲ３は、６員環状基又はその縮合環基を示す。ここで６員環状基とは、環構造を構成する原子数が６である環構造をいう。環構造を構成する原子としては、炭素、窒素、酸素等が挙げられ、任意の置換基で置換されていてもよい。６員環状基は芳香族炭化水素基でもあってもよいし、脂肪族環状基であってもよい。縮合環基とは、二つの単環化合物がそれぞれ単位ごとに1対1で辺を共有する構造の化合物をいう。
　Ｒ３は下記の何れかの基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ５は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。）
　Ｒ５は水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基であることが好ましい。Ｃ１～Ｃ４のアルキル基としては、例えば例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、任意の置換基で置換されていてもよい。
　Ｒ３は以下のいずれかの基であることが特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　また、一般式（ＩＩ）において、Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。水酸基の保護基とは、水酸基の水素原子の反応性を閉塞する基であればどのようなものでもよく、生体内又は生体外で離脱して水酸基を与えてもよいが、離脱しなくてもよい。水酸基の保護基は医薬分野において十分確立されているので、その確立された基を本発明において採用してもよい。Ｒ４は、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であることが好ましい。Ｃ１～Ｃ２のアルキル基及びＣ１～Ｃ８のアシル基としては、上記Ｒ２で挙げたものと同じものが挙げられる。Ｒ４として特に好ましいのは水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である。
　一般式（ＩＩ）において、Ｒ５は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。薬学的に許容されるエステルの残基は、従来十分に医薬技術分野において十分に確立されているから、本発明においてもそれに従ってよい。Ｒ５は水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基であることが好ましい。Ｃ１～Ｃ４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基等が挙げられ、任意の置換基で置換されていてもよい。
　一般式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される塩にすることができるが、そのような塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩；トリエチルアミン塩、トリメチルアミン塩のような有機塩基の塩を挙げることができ、そのような塩も本発明に包含される。
　また、一般式（ＩＩ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩あるいは水やエタノールなどの溶媒和物とすることができる。
　一般式（ＩＩ）の化合物の好ましい具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　ＳＭＴＰ－４３及びＳＭＴＰ－４４についてはＤ体を例示したが、Ｌ体（ＳＭＴＰ－４３Ｌ及びＳＭＴＰ－４４Ｌ）であってもよい。
　上記に示したトリプレニルフェノール化合物であるＳＭＴＰ－２３、ＳＭＴＰ－２７、ＳＭＴＰ－３３、ＳＭＴＰ－３４、ＳＭＴＰ－３６、ＳＭＴＰ－３７、ＳＭＴＰ－４２、ＳＭＴＰ－４３Ｄ並びにＳＭＴＰ－４３Ｌ（特に、ＳＭＴＰ－４３Ｄ）及びＳＭＴＰ－４４Ｄ並びにＳＭＴＰ－４４Ｌ（特に、ＳＭＴＰ－４４Ｄ）は、潰瘍性大腸炎又はクローン病などの炎症性腸疾患及びギランバレー症候群又は慢性炎症性脱髄性多発根神経炎などの自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤の有効成分として好適である。
　一般式（ＩＩ）の化合物は、化学合成や微生物を用いた製造方法によって得ることができるが、糸状菌などの微生物を培養して得られる培養物からその代謝物として回収することが好ましい。一般式（ＩＩ）の化合物を、スタキボトリス属糸状菌から得る方法は、例えば特許第４３１３０４９号公報、特許第４３９５５４０号公報、特許第４３５０１６２号公報等に詳細に記載されている。
　簡単に説明すると、生産菌として好ましいのは、それには限定されないが、スタキボトリス・ミクロスポラ、特にスタキボトリス・ミクロスポラＩＦＯ３００１８株である。上記糸状菌を、先ず、第１培養工程として、アミン化合物の総量を制限した制限培地で培養を行う。このような制限培地を用いることによって、培養中期以降の第２の培養工程で、効率よく且つ選択性よく一般式（ＩＩ）で表されるトリプレニルフェノール化合物を生成することができる。第１培養工程における制限培地中のアミン化合物は、酵母エキス、ブイヨン、ペプトン、トリプトン、ソイビーンミール、ファーマメディア、コーンスティープリカー、魚肉エキス等の天然の混合物として、又は精製化合物として利用することができる。天然の混合物は多種のアミン化合物を含有するため、制限培地ではその量を制限する必要がある。この場合、制限培地の全容量に対して０．５質量％以下、菌の生育、生産量及び生産の選択性の観点から好ましくは、０．０１～０．５質量％、更に好ましくは０．１質量％～０．３質量％とすることができる。
　培養中期以降の第２の培養工程では、有機アミン化合物を含有している生産用培地を用いればよい。ここで「培養中期」は、第１の培養工程の開始から２日目以降、更に好ましくは４日目以降で、菌の増殖が一段落して、二次代謝が活発になり始める時期をいう。
　この製造方法では、第１の培養工程で使用される制限培地が０．５質量％以下のアミン化合物を含み、第２の培養工程で使用される生産用培地が有機アミン化合物を含むものとすることができる。有機アミン化合物の培地中濃度は、培地の全容量の５質量％以下、生産量の観点から好ましくは０．０１質量％～１質量％、更に好ましくは０．１質量％～０．５質量％とすればよい。有機アミン化合物としては、合成品又は天然由来のアミン化合物を挙げることができる。天然由来のアミン化合物成分としては、例えば酵母エキス、ブイヨン、ペプトン、トリプトン、ソイビーンミール、ファーマメディア、コーンスティープリカー、魚肉エキス等の主としてタンパク質や天然アミノ酸を挙げることができ、生産量の観点から酵母エキス、ペプトンが好ましい。また生成されるトリプレニルフェノール化合物の種類及び生産量から、生産用培地に添加される有機アミン化合物には、第一アミン化合物が含まれていることが好ましい。第一アミン化合物としては、例えばα－アミノ酸として、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、シスチン、リジン、オルニチン、また、天然アミノ酸におけるカルボキシル基を水素、ヒドロキシル基叉はヒドロキシルメチル基に置き換えたもの、例えば、２－アミノエタノールなどのアミノアルコール等を挙げることができる。
　これらのうち、第２の培養工程での生産用培地に含有されるアミン化合物の種類は、目的とするトリプレニルフェノール化合物の種類に応じて適宜選択することができる。第２の培養工程での生産用培地におけるアミノ酸の含有量は、生産用培地の容量に対して０．０３質量％～０．３質量％であることが望ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
　第２の培養工程は、生成されたトリプレニルフェノール化合物の量が最大のときに培養を停止することによって終了する。第２の培養工程の期間は、微生物の状態及び培養系の大きさによって異なるが、一般に約１日～５日間、生産量の観点から好ましくは約１～３日間とすればよい。この方法により、一般式（ＩＩ）の化合物を生産できる。この培養物から、目的化合物を、各種クロマトグラフィーにより回収、精製すればよい。
　また、上記公知文献に記載された方法によって得られた化合物を、自体公知の手段（例えばエステル化、エーテル化、アシル化等）に付して、上記公知文献に記載された化合物以外の化合物で一般式（ＩＩ）の範疇に属する化合物を製造してもよい。
（ＩＩ）製剤
剤型
　上記説明した有効成分は、医薬製剤に通常用いられている基剤、添加剤ともに医薬製剤にすることができる。本発明の抗炎症剤の剤型は特に限定されず、経口投与製剤でも非経口投与製剤のいずれであっても構わない。具体的には、錠剤（素錠、コーティング錠、特殊錠）、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセル）、丸剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤、乳剤、酒精剤、液剤のような経口投与剤；経皮吸収型製剤（貼付剤、軟膏剤、パップ剤などの外用剤）、注腸剤、挫剤、膣剤、浣腸剤、注射剤（水溶性注射剤、非水溶性注射剤）のような非経口投与剤などが挙げられる。中でも、経口投与剤、経皮吸収型製剤、注腸剤、挫剤、浣腸剤、及び注射剤が好ましい。これらの製剤は、製剤技術分野における慣用方法にて製造でき、例えば第１５改正日本薬局方記載の方法で製造することができる。
使用方法
　本発明の炎症性腸疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療剤の使用量は、対象患者の症状や年齢などに応じて、当業者であれば適宜定めることができ、上記有効成分の１日投与量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇであることがさらにより好ましい。
　本発明は、上記有効成分を、哺乳動物、特に人に投与する、炎症性疾患又は自己免疫性の末梢神経障害の予防又は治療方法も包含する。
　潰瘍性大腸炎、クローン病、ギランバレー症候群、及び慢性炎症性脱随性多発根神経炎に対する使用量を以下に詳述する。
＜潰瘍性大腸炎の予防又は治療剤＞
　炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である場合の本発明の予防又は治療剤の使用量は、対象患者の症状や年齢などにより異なるが、上記有効成分の１日投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがさらにより好ましい。
　潰瘍性大腸炎の予防又は治療剤の使用対象は、潰瘍性大腸炎の患者が好適である。また、潰瘍性大腸炎の合併症として挙げられる腸閉塞、腸管穿孔、中毒性巨大結腸症、大腸癌等の患者も好適な対象であり、本発明の剤はこれらの疾患の予防に好適に使用できる。
　本発明は、上記有効成分を、哺乳動物、特に人に投与する、潰瘍性大腸炎の予防又は治療方法も包含する。
＜クローン病の予防又は治療剤＞
　炎症性疾患がクローン病である場合の本発明の予防又は治療剤の使用量は、対象患者の症状や年齢などにより異なるが、上記有効成分の1日投与量が、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇであることがさらにより好ましい。
　クローン病の予防又は治療剤の使用対象は、クローン病の患者が好適である。また、クローン病の合併症として挙げられる難治性の痔ろう、裂肛、又は腸管外合併症として挙げられる関節炎、虹彩炎、壊疽性膿皮症、結節性紅斑などの患者も好適な対象であり、本発明の剤はこれらの疾患の予防に好適に使用できる。
　本発明は、上記有効成分を、哺乳動物、特に人に投与する、クローン病の予防又は治療方法も包含する。
＜ギランバレー症候群・慢性炎症性脱随性多発根神経炎の予防又は治療剤＞
　炎症性疾患がギランバレー症候群又は慢性炎症性脱随性多発根神経炎である場合の本発明の予防又は治療剤の使用量は、対象患者の症状や年齢などにより異なるが、上記有効成分の1日投与量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがより好ましく、約０．１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇであることがさらにより好ましい。
　ギランバレー症候群の予防又は治療剤の使用対象は、ギランバレー症候群の患者が好適である。また、フィッシャー症候群をはじめとするギランバレー症候群のサブタイプなど患者も好適な対象であり、本発明の剤はギランバレー症候群のサブタイプの予防又は治療に好適に使用できる。
　さらに、慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の患者も好適な対象である。multifocal motor neuropathyをはじめとする慢性炎症性脱髄性多発根神経炎のサブタイプなどの患者も好適な対象であり、本発明の剤は慢性炎症性脱髄性多発根神経炎の予防又は治療にも好適に使用できる。
　本発明は、上記有効成分を、哺乳動物、特に人に投与する、ギランバレー症候群又は慢性炎症性脱随性多発根神経炎の予防又は治療方法も包含する。
　本発明において、「予防」には、発症を回避すること、発症率を抑制すること、症状の進展を抑制すること等が含まれる。また、「治療」には、治癒させること、症状を緩和又は改善すること等が含まれる。
　以下、本発明を、実施例を挙げて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（１）トリプレニルフェノール化合物の製造
　トリプレニルフェノール化合物（ＳＭＴＰ－７Ｌ、ＳＭＴＰ－４４Ｄ）を、特許第４３１３０４９号公報、特許第４３９５５４０号公報、特許第４３５０１６２号公報、特開２００２－６５２８８号公報、特開２００４－２２４７３７号公報に記載の方法に従って製造した。
実施例１（ＳＭＴＰ－７Ｌの合成）
培養
　S.microspora IFO 30018の斜面培養のループフル（loopful）を、３％グルコース、１％大豆粉、０．３％ペプトン、０．３％肉エキス、０．３％酵母エキス、０．０５％ＫＨ2ＰＯ4、０．０５％ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、及び０．０１％ＣＢ４４２（消泡剤、日本油脂（日本））からなる培地１００ｍＬを含む５００ｍＬ容三角フラスコに播種した。このフラスコを、１８０ｒｐｍのロータリーシェーカーで２５℃で３日間インキュベートした。種培養物のうちの１ｍＬを、２％グルコース、０．５％ペプトン、０．３％酵母エキス、０．３％ＫＨ2ＰＯ4、０．１％ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ、Ｌ－オルニチン１００ｍｇ、及び０．０１％ＣＢ４４２（ｐＨ５．５）からなる培地１００ｍＬを含む５００ｍＬ三角フラスコに播種し、そのフラスコを１８０ｒｐｍのロータリーシェーカーで２５℃で４～６日間インキュベートした。
培養物からのＳＭＴＰ－７Ｌの回収
　得られた培養物の上清を２－ブタノンで抽出し（等量で１回と半量で２回）、ひとまとめにした有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られた油状残渣をメタノールに溶解して約１００ｍｇ／ｍＬ濃度のメタノール溶液を得、LiChrolut（登録商標）ＲＰ－１８固相抽出カラムに通して、Inertsil PREP-ODSカラム（３０ｘ２５０ｍｍ；ＧＬサイエンス（日本、東京））での分取ＨＰＬＣに供試した。８０％の水性メタノール中の５０ｍＭ酢酸アンモニウムを用いて、そのカラムを４０℃で２５ｍＬ／ｍｉｎの速度で展開した。保持時間３４～３９分で溶出された分画を蒸発させてメタノールを除去し、酢酸エチルで抽出して、精製ＳＭＴＰ－７Ｌを得た。
　ＳＭＴＰ－７Ｌの構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
化合物の純度測定
　得られたＳＭＴＰ－７Ｌは、０．１ｍｇ／ｍＬメタノール溶液として、ＯＤＳカラム(Senshu　Pak　PEGASIL-ODS　7μｍ( 4.6×150ｍｍ)、カラム温度４０℃および移動相の流量１ｍＬ／ｍｉｎ条件下の逆相クロマトグラフィーにより溶離液Ａ（０．１％りん酸溶液）１５％、溶離液Ｂ（９９．５％メタノール）８５％を混合した液を移動相とし、３０分間展開し、測定波長２６０ｎｍにて吸光度を測定し、純度を確認した。その結果、ＳＭＴＰ－７Ｌは９５．８％の高純度の化合物が得られていた。ＳＭＴＰ－７Ｌの純度を測定したクロマトグラムを図１に示す。ただし、図１中のＳＭＴＰ－７は、ＳＭＴＰ－７Ｌである。また、図１の上図は、メタノールのみを用いた場合の測定値を示す。図１の下図はＳＭＴＰ－７Ｌを用いた場合の測定値を示す。図１の下図において、ピークの面積は１１７９５２４６であり、保持時間は５．９８７である。
　得られた化合物の特性を以下のように確認した。
　ＦＡＢ－ＭＳは、SX-102A spectrometer（JEOL）を用い、グリセロールをマトリックスとして測定した。
　ＵＶは、メタノール中で320 spectrophotometer（Hitachi）を用いて測定した。
　ＦＴ－ＩＲは、IR-810 spectrometer（JASCO）を用い、アセトンに溶解した化合物を岩塩に塗布して測定した。
　ＮＭＲは、EX-270 spectrometer（JEOL）を用い、１Ｈに対して２７０ＭＨｚ及び１３Ｃに対して６８ＭＨｚとし、ＤＭＳＯ－ｄ６溶液中４０℃で測定した。
旋光度は、model DIP-360（JASCO）を用いて測定した。
　結果を以下の表２及び表３に示す。なお表３において、化学シフトはDMSO-d6(δＣ39.5ppm; δＨ2.49ppm)に比例する。また、表３においてカップリング定数（Ｊ）はＨｚである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
実施例２（ＳＭＴＰ－４４Ｄの合成）
培養・培養物からのＳＭＴＰ－４４Ｄの回収
　Stachybotrys microspora ＩＦＯ３００１８株（財団法人発酵研究所）の胞子を種培養用培地１００ｍＬの入った５００ｍＬ容三角フラスコに接種し、ロータリーシェイカーを用いて１８０ｒｐｍ，２５℃で４日間にわたり種培養を行った。種培養用培地は、グルコース（４％）、大豆ミール（０．５％）、乾燥ブイヨン（０．３％）、粉末酵母エキス（０．３％）を水に溶かし、ＨＣｌを用いてｐＨ５．８に調製し、消泡剤ＣＢ４４２（０．０１％）（０．１ｇ／ｍＬアセトン溶液を１ｍＬ／Ｌ添加）（日本油脂化学，日本）を加え、培養器に１００ｍＬずつ分注後、オートクレーブ（１２１℃，１５ｍｉｎ）を行ったものを使用した。
 この培養液５ｍｌを、本培養培地１００ｍＬの入った５００ｍＬ容三角フラスコに接種し、ロータリーシェイカーを用いて１８０ｒｐｍで２５℃で５日間にわたり本培養を行った。
　本培養用培地（制限培地）は、スクロース（５％），粉末酵母エキス（０．１％），ＮａＮＯ3（０．３％）、Ｋ2ＨＰＯ4（０．１％）、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（０．０５％）、ＫＣｌ（０．０５％）、ＣｏＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（０．０００２５％）、ＦｅＳＯ4・７Ｈ2Ｏ（０．００１５％）、ＣａＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（０．０００６５％）を水に溶かし、ＨＣｌを用いてｐＨ５．８に調製し、消泡剤ＣＢ４４２（０．０１％）（０．１ｇ／ｍＬアセトン溶液を１ｍＬ／Ｌ添加）（日本油脂化学，日本）を加え培養器に１００ｍｌずつ分注後、オートクレーブ（１２１℃，１５ｍｉｎ）を行ったものを使用した。
　接種した日を培養０日目とし、培養４日目（９６時間後）に１００ｍｇのＤ－４－ヒドロキシフェニルグリシンを培地に添加して生産用培地とし、培養を継続した。それから約２４時間後にメタノールを２００ｍＬ添加して、培養を終了した。その後、ロータリーシェイカーを用いて１８０ｒｐｍで２５℃で約３時間にわたり振盪して抽出を行った。
　得られた培養抽出液３００ｍＬから、ブフナーロートを用いて菌体を除去し、培養上清を得た。水流ポンプによる減圧下、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮を行った。残量が約１００ｍＬ以下となった時点で濃縮を止め、リン酸でｐＨを２に調製して低温室に一晩放置した。生じた沈殿を遠心により分離し、これをアセトンに溶解した。このアセトン懸濁液を遠心して上清を分離して濃縮乾固して５１０ｍｇの乾固物を得た。これにＭｅＯＨを加えて２００ｍｇ／ｍＬの溶液とした後に３０００ｒｐｍで１０分間遠心した。
　ＨＰＬＣでの分取を行う前に、この上清をLichrolut（登録商標）ＲＰ－１８（１００ｍｇ）（MERCK KGaA、Darmstadt，Germany）にて前処理を行った。逆相ＨＰＬＣはカラム；Inertsil PREP-ODS（直径３０×２５０ｍｍ）（ジーエルサイエンス株式会社，東京，日本）、温度；４０℃、流速；２５ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長；２６０ｎｍ、展開溶媒としては、０．１％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）ギ酸溶液と９９．５％メタノール溶液を用い、メタノール溶液を７５％から９０％へ、３０分間かけて直線的に増加させた。保持時間１３．５～１５分のピークを分取した。ロータリーエバポレーターを用いてメタノールを留去した後、等量の酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後ろ過し、濃縮した。これをメタノールに溶解してろ過し、濃縮、乾固してＳＭＴＰ－４４Ｄの精製物１５０．３９ｍｇを得た。
　ＳＭＴＰ－４４Ｄの構造を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　得られたＳＭＴＰ－４４Ｄの特性を以下のように確認した。
　ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ－ＭＳは、Voyager－DE STR（Applied Biosystem社）を用い、positive ion modeでα－シアノ－４－ヒドロキシケイヒ酸をマトリックスとして測定した。
　ＵＶは、メタノール中で320 spectrophotometer（Hitachi）を用いて測定した。
　ＦＴ－ＩＲは、JIR－WINSPEC50（JEOL）を用い、アセトンに溶解した化合物を岩塩に塗布して測定した。
　ＮＭＲは、Alpha600（JEOL）を用い、１Ｈに対して６００ＭＨｚ及び１３Ｃに対して１５０ＭＨｚとし、２５℃で測定した。サンプルは約１０ｍｇ／ｍＬアセトン－ｄ６溶液とした。
　旋光度は、model DIP-360（JASCO）を用いて測定した。
　結果を以下の表４及び表５に示す。なお、表５において、化学シフトはacetone-d6(δＣ29.8ppm[methyl carbonatom]; δＨ2.04ppm)に比例する。また、表５において、カップリング定数（Ｊ）はＨｚである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
化合物の純度測定
　得られたＳＭＴＰ－４４Ｄ化合物は、０．１ｍｇ／ｍＬメタノール溶液として、ＯＤＳカラム(Senshu　Pak　PEGASIL-ODS　7μｍ( 4.6×150mm)、カラム温度４０℃および移動相の流量１ｍＬ／ｍｉｎ条件下の逆相クロマトグラフィーにより溶離液A（０．１％りん酸溶液）２５％、溶離液B（９９．５％メタノール）７５％で混合した液を移動相とし、３０分間展開し、吸光度２０５ｎｍにて測定し、純度を確認した。
　その結果、ＳＭＴＰ－４４Ｄは９６．８％の高純度の化合物が得られていた。ＳＭＴＰ－４４Ｄの純度を測定したクロマトグラムを図２に示す。図２の上図は、メタノールのみを用いた場合の測定値を示す。図２の下図はＳＭＴＰ－４４Ｄを用いた場合の測定値を示す。図２の下図において、ピークの面積は４９７２４３４３であり、保持時間は５．４４０である。
　得られたＳＭＴＰ－４４Ｄ　６９．０ｍｇに０．３Ｍ水酸化ナトリウム液０．６５ｍＬ、０．３Ｍ塩酸０．１１ｍＬ、純水１．３４ｍＬ及び生理食塩液１１．７ｍＬを加えて溶かした液（５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ８．０）を０．２０μｍフィルター（セルロースアセテート）にて濾過滅菌後、１ｍＬ／tubeに分注し、凍結（－３０℃）保存した。この液はＳＭＴＰ－４４Ｄのナトリウム塩である。
実施例３（潰瘍性大腸炎に対する予防又は治療効果の確認）
薬剤の投与
　実験用に８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重２０．２～２３．６ｇ、日本エスエルシー社製）を２４匹準備した。そのうちの１８匹に、潰瘍性大腸炎モデル作製のため試験開始日（Day０）から７日目（Day７）まで２％デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）溶液を飲水投与した。
　実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌを生理食塩液に溶かし（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＳＭＴＰ－７Ｌの投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように（ＳＭＴＰ－７Ｌ　1０ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝６）の用量で、Day０～Day７まで１日１回、連日腹腔内投与した。別の群に、市販潰瘍性大腸炎薬の主薬である５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ；ＳＩＧＭＡ）を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に溶かし（１０ｍｇ／ｍＬ）、１００ｍｇ／ｋｇ（５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝５）の用量で、Day０～Day７に１日１回、連日経口投与した。２％ＤＳＳ溶液のみを投与したマウス６匹を対照群とした。
　また、２％ＤＳＳ溶液、ＳＭＴＰ－７Ｌ及び５－ＡＳＡをいずれも投与しなかったマウス６匹を正常群とした。
予防又は治療効果の評価
　Day０～Day２およびDay４～Day８に１日１回、疾患活動性インデックススコア（ＤＡＩ score；Disease activity index score）を測定した。ＤＡＩ scoreは体重減少（０点：１％未満、１点：１－５％未満、２点：５－１０％未満、３点：１０％－２０％未満、４点：２０％以上）、糞便性状（０点：異常なし、２点：軟便、４点：下痢）、糞便出血（０点：異常なし、２点：潜血、４点：出血）の３項目からなり１２点満点で評価した。
　動物実験開始後Day８に、動物を炭酸ガス麻酔多量吸入により屠殺し、大腸組織を採取した。その後、大腸組織を縦断方向に切開し、生理食塩液中で内容物を洗い流した後、顕微鏡下で粘膜部分を観察し、Macroscopic score（０点：異常なし、１点：充血あり、粘膜肥厚あり、２点：充血あり、粘膜肥厚あり、出血あり、３点：１箇所に潰瘍もしくは炎症あり、４点：２箇所に潰瘍もしくは炎症あり、５点：２ｃｍ以上の潰瘍もしくは炎症あり）を測定した。各scoreは平均±標準誤差を算出した。
　ＤＡＩ score及びMacroscopic scoreに関する統計学的解析は、対照群に対するＳＭＴＰ－７Ｌ投与群又は５－ＡＳＡ投与群の効果について、Dunnett検定（SAS 前臨床パッケージVersion 5.00.010720、Windows （登録商標）版 SAS システムリリース 8.02TSレベル02M0 (SASインスティチュートジャパン)）を用いて時点別投与群間の多重比較を行った。危険率５％未満（*）、危険率１％未満（**）を有意差ありと判定した。
　結果を図３～４、及び以下の表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　図３～４及び表６に示されるとおり、正常群と比較して、対照群では、ＤＡＩ scoreの増加及び体重の減少、Macroscopic scoreの増加が認められた。
　しかし、対照群で認められた大腸の炎症又は潰瘍、あるいは体重減少、下痢又は出血などの症状は、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群で有意に抑制された。この実験により、ＳＭＴＰ－７Ｌによる潰瘍性大腸炎の予防及び治療効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群において、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与によると思われる副作用は見られなかった。
実施例４（クローン病に対する予防又は治療効果の確認（１））
薬剤の投与
　実験用に８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重２１.３～２４.６ｇ、日本エスエルシー社製）を２４匹準備した。そのうちの１８匹に、クローン病モデル作製のため試験開始日（Day０）に２％W/V 2,4,6－トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）の５０％エタノール液（ＴＮＢＳ溶液）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で直腸内投与した。
　実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌを生理食塩液に溶かし（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＳＭＴＰ－７Ｌの投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなるように（ＳＭＴＰ－７Ｌ　１０ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝６）の用量で、試験開始日（Day０）から３日目（Day３）まで１日１回、連日腹腔内投与した。別の群に、市販クローン病薬の主薬である５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ；ＳＩＧＭＡ）を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に溶かし（１０ｍｇ／ｍＬ）、１００ｍｇ／ｋｇ（５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝６）の用量で、Day０～Day３に１日１回、連日経口投与した。ＴＮＢＳ溶液のみを投与したマウス６匹を対照群とした。
　また、ＴＮＢＳ溶液、ＳＭＴＰ－７Ｌ及び５－ＡＳＡをいずれも投与しなかったマウス６匹を正常群とした。
予防又は治療効果の確認
　Day０～Day４に１日１回、疾患活動性インデックススコア（ＤＡＩ score；Disease activity index score）を測定した。ＤＡＩ scoreは体重減少（０点：１％未満、１点：１－５％未満、２点：５－１０％未満、３点：１０％－２０％未満、４点：２０％以上）、糞便性状（０点：異常なし、２点：軟便、４点：下痢）、糞便出血（０点：異常なし、２点：潜血、４点：出血）の３項目からなり１２点満点で評価した。
　動物実験開始後Day４に、動物を炭酸ガス麻酔多量吸入により屠殺し、大腸組織を採取した。その後、大腸組織を縦断方向に切開し、生理食塩液中で内容物を洗い流した後、顕微鏡下で粘膜部分を観察し、Macroscopic score（０点：異常なし、１点：充血あり、粘膜肥厚あり、２点：充血あり、粘膜肥厚あり、出血あり、３点：１箇所に潰瘍もしくは炎症あり、４点：２箇所に潰瘍もしくは炎症あり、５点：２cm以上の潰瘍もしくは炎症あり）を測定した。各scoreは平均±標準誤差を算出した。
　Day４に摘出した大腸組織はホルマリン固定を施し、病理組織学的検査を実施した。マウス大腸組織を切り出し、パラフィン包埋、薄切を行い、ヘマトキシリン・エオジン染色（HE染色）を施した。作製した標本について光学顕微鏡を用い、浮腫、充血、粘膜肥厚、潰瘍、リンパ球浸潤、顆粒球浸潤、マクロファージ浸潤および粘膜の壊死の所見の強さについて（－）、（±）、（＋）、（++）、（+++）の5段階の評価を行った。以上の結果より、以下の基準に従い、０点から４点の５段階のスコアで「総合評価」を行った。
０点：炎症の兆候なし(no signs of inflammation)
１点：非常に低レベルの炎症(very low level of inflammation)
２点：低レベルの白血球炎症(low level of leukocyte inflammation)
３点：高レベルの白血球炎症(high level of leukocyte inflammation)、高血管密度(high vascular density)、大腸壁の肥厚(thickening of colon wall)、及び巣状壊死(focal necrosis)
４点：貫壁性浸潤(transmural infiltrations)、杯細胞の消失(loss of goblet cells)、高血管密度(high vascular density)、大腸壁の肥厚(thickening of the colon wall)、及び壊死(necrosis)
　ＤＡＩ score及びMacroscopic scoreに関する統計学的解析は、対照群に対するＳＭＴＰ－７Ｌ投与群又は５－ＡＳＡ投与群の効果について、Dunnett検定（SAS 前臨床パッケージVersion 5.00.010720、Windows（登録商標） 版 SAS システムリリース 8.02TSレベル02M0 (SASインスティチュートジャパン)）を用いて時点別投与群間の多重比較を行った。危険率５％未満（*）、危険率１％未満（**）を有意差ありと判定した。
　結果を図５、図６、及び以下の表７、表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
　対照群では６匹中２匹に死亡が観察された。図５、６及び表７、８に示されるとおり、正常群と比較して、対照群では、体重の減少及びＤＡＩ score、Macroscopic scoreの増加が認められた。
　しかし、対照群で認められた大腸の炎症および潰瘍、あるいは体重減少、下痢又は出血などの症状は、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群で有意に抑制された。
　また、病理組織学的検査において、正常群に異常所見は認められなかった。対照群の４匹中３匹の総合評価は４点、残りの１匹は２点であり、総合評価が４点であった３匹に中等度又は軽度の粘膜の壊死がみられ、さらに３匹中２匹に軽度の潰瘍もみられた。その他の所見では、４匹中３匹に軽度又は軽微の浮腫および充血、軽度の粘膜肥厚、４匹すべてに軽度又は軽微のリンパ球浸潤およびマクロファージ浸潤、中等度又は軽度の顆粒球浸潤がみられた。対照群と比較して、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群で顕著な軽減化がみられ、６匹中５匹の総合評価は０点、残りの１例は１点であったことより、すべての所見について明らかな軽減化が認められた。
　この実験により、ＳＭＴＰ－７Ｌによるクローン病の予防及び治療効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群において、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与によると思われる副作用は見られなかった。
実施例５　（クローン病に対する予防又は治療効果の確認（２））
薬剤の投与
　実験用に８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重２１.３～２４.２ｇ、日本エスエルシー社製）を２４匹準備した。そのうちの１８匹に、クローン病モデル作製のため試験開始日（Day０）に、２％ＴＮＢＳの５０％エタノール液（ＴＮＢＳ溶液）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で直腸内投与した。
　実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌを生理食塩液に溶かし（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＳＭＴＰ－７Ｌの投与量が０．１ｍｇ／ｋｇとなるように（ＳＭＴＰ－７Ｌ　０．１ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝６）の用量で、試験開始日（Day０）から３日目（Day３）まで１日１回、連日腹腔内投与した。別の群に、市販クローン病薬の主薬である５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ；ＳＩＧＭＡ）を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に溶かし（１０ｍｇ／ｍＬ）、５－ＡＳＡの投与量が１００ｍｇ／ｋｇとなるように（５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝６）の用量で、Day０～Day３に１日１回、連日経口投与した。ＴＮＢＳ溶液のみを投与したマウス６匹を対照群とした。
　また、ＴＮＢＳ溶液、ＳＭＴＰ－７Ｌ及び５－ＡＳＡをいずれも投与しなかったマウス６匹を正常群とした。
予防又は治療効果の確認
　Day０～Day４に１日１回、疾患活動性インデックススコア（ＤＡＩ score；Disease activity index score）を測定した。ＤＡＩ scoreは体重減少（０点：１％未満、１点：１－５％未満、２点：５－１０％未満、３点：１０％－２０％未満、４点：２０％以上）、糞便性状（０点：異常なし、２点：軟便、４点：下痢）、糞便出血（０点：異常なし、２点：潜血、４点：出血）の３項目からなり１２点満点で評価した。
　動物実験開始後Day４に、動物を炭酸ガス麻酔多量吸入により屠殺し、大腸組織を採取した。その後、大腸組織を縦断方向に切開し、生理食塩液中で内容物を洗い流した後、顕微鏡下で粘膜部分を観察し、Macroscopic score（０点：異常なし、１点：充血あり、粘膜肥厚あり、２点：充血あり、粘膜肥厚あり、出血あり、３点：１箇所に潰瘍もしくは炎症あり、４点：２箇所に潰瘍もしくは炎症あり、５点：２cm以上の潰瘍もしくは炎症あり）を測定した。各scoreは平均±標準誤差を算出した。
　ＤＡＩ score及びMacroscopic scoreに関する統計学的解析は、対照群に対するＳＭＴＰ－７Ｌ投与群又は５－ＡＳＡ投与群の効果について、Dunnett検(SAS 前臨床パッケージVersion 5.00.010720、Windows （登録商標）版 SAS システムリリース 8.02TSレベル02M0 (SASインスティチュートジャパン)）を用いて時点別投与群間の多重比較を行った。危険率５％未満（*）、危険率１％未満（**）を有意差ありと判定した。
　結果を図７、図８及び以下の表９に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
 　ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群及び５－ＡＳＡ投与群では、６匹中１匹に死亡が観察された。図７～８及び表９に示されるとおり、正常群と比較して、対照群では、体重の減少、大腸重量比及びＤＡＩ score、Macroscopic scoreの増加が認められた。
　しかし、対照群で認められた大腸の炎症および潰瘍、あるいは体重減少、下痢又は出血などの症状は、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群で有意に抑制された。この実験により、ＳＭＴＰ－７Ｌによるクローン病の予防及び治療効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群において、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与によると思われる副作用は見られなかった。
実施例６　（クローン病に対する予防又は治療効果の確認（３））
薬剤の投与
　実験用に８週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（体重２０.９～２５.２ｇ、日本エスエルシー社製）を３０匹準備した。そのうちの２５匹に、クローン病モデル作製のため試験開始日（Day０）に２％ＴＮＢＳの５０％エタノール液（ＴＮＢＳ溶液）を１００ｍｇ／ｋｇの用量で直腸内投与した。
　実施例２で凍結保存したＳＭＴＰ－４４Ｄ（５ｍｇ／ｍＬ）を融解し、生理食塩液で希釈し、ＳＭＴＰ－４４Ｄの投与量が０．１又は１ｍｇ／ｋｇとなるように（ＳＭＴＰ－４４Ｄ　０．１又は１ｍｇ／ｋｇ投与群；各ｎ＝５）の用量で、試験開始日（Day０）から３日目（Day３）までに１日１回、連日腹腔内投与した。別の群に、実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌを生理食塩液に溶かし（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＳＭＴＰ－７の投与量が０．０１ｍｇ／ｋｇとなるように（ＳＭＴＰ－７Ｌ　０．０１ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝５）の用量で、Day０～Day３に１日１回、連日腹腔内投与した。さらに別の群に、市販クローン病薬の主薬である５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ；ＳＩＧＭＡ）を０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）溶液に溶かし（１０ｍｇ／ｍＬ）、５－ＡＳＡの投与量が１００ｍｇ／ｋｇになるように（５－ＡＳＡ １００ｍｇ／ｋｇ投与群；ｎ＝５）の用量で、Day０～Day３に１日１回、連日経口投与した。ＴＮＢＳ溶液のみを投与したマウス５匹を対照群とした。
　また、ＴＮＢＳ溶液、ＳＭＴＰ－４４Ｄ、ＳＭＴＰ－７Ｌ及び５－ＡＳＡをいずれも投与しなかったマウス５匹を正常群とした。
予防又は治療効果の確認
　Day０～Day４に１日１回、疾患活動性インデックススコア（ＤＡＩ score；Disease activity index score）を測定した。ＤＡＩ scoreは体重減少（０点：１％未満、１点：１－５％未満、２点：５－１０％未満、３点：１０％－２０％未満、４点：２０％以上）、糞便性状（０点：異常なし、２点：軟便、４点：下痢）、糞便出血（０点：異常なし、２点：潜血、４点：出血）の３項目からなり１２点満点で評価した。
　動物実験開始後Day４に、動物を炭酸ガス麻酔多量吸入により屠殺し、大腸組織を採取した。その後、大腸組織を縦断方向に切開し、生理食塩液中で内容物を洗い流した後、顕微鏡下で粘膜部分を観察し、Macroscopic score（０点：異常なし、１点：充血あり、粘膜肥厚あり、２点：充血あり、粘膜肥厚あり、出血あり、３点：１箇所に潰瘍もしくは炎症あり、４点：２箇所に潰瘍もしくは炎症あり、５点：２cm以上の潰瘍もしくは炎症あり）を測定した。各scoreは平均±標準誤差を算出した。
　ＤＡＩ score及びMacroscopic scoreに関する統計学的解析は、対照群に対するＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群又は５－ＡＳＡ投与群の効果について、Dunnett検(SAS 前臨床パッケージVersion 5.00.010720、Windows（登録商標） 版 SAS システムリリース 8.02TSレベル02M0 (SASインスティチュートジャパン)）を用いて時点別投与群間の多重比較を行った。危険率５％未満（*）、危険率１％未満（**）を有意差ありと判定した。
　結果を図９、図１０及び以下の表１０に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
 　対照群及びＳＭＴＰ－４４Ｄ　１ｍｇ／ｋｇ投与群では、５匹中１匹に死亡が観察された。また５－ＡＳＡ投与群では、５匹中２匹に死亡が観察された。図９～１０及び表１０に示されるとおり、正常群と比較して、対照群では、体重の減少及びＤＡＩ score、Macroscopic scoreの増加が認められた。
　しかし、対照群で認められた大腸の炎症および潰瘍、あるいは体重減少、下痢又は出血などの症状は、ＳＭＴＰ－４４Ｄ　１ｍｇ／ｋｇ投与群及びＳＭＴＰ－７Ｌ　０．０１ｍｇ／ｋｇ投与群で有意に抑制された。また、ＳＭＴＰ－４４Ｄ　０．１ｍｇ／ｋｇ投与群で軽度の抑制がみられた。この実験により、ＳＭＴＰ－７Ｌ及びＳＭＴＰ－４４Ｄによるクローン病の予防及び治療効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群及びＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群において、ＳＭＴＰ－７Ｌ又はＳＭＴＰ－４４Ｄ投与によると思われる副作用は見られなかった。
実施例７　（ギランバレー症候群に対する予防又は治療効果の確認）
薬剤の投与
　ギランバレー症候群の疾患モデルとして知られている実験的アレルギー性神経炎（ＥＡＮ）ラットモデルを作製し実験をおこなった。実験用に７週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（体重１７０.０～１８５.３ｇ、日本チャールス・リバー社製）を２４匹準備した。そのうちの６匹に、実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌを生理食塩液に溶かし（５ｍｇ／ｍL）、ＳＭＴＰ－７Ｌの投与量が１０ｍｇ／ｋｇとなる用量で、試験開始７日目（Day７）から１６日目（Day１６）にかけて１日１回、連日腹腔内投与した（ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群）。陽性対照として、献血ベニロン-Iを４００ｍｇ／ｋｇの用量で、試験開始日（Day０）、Day７、Day１４～Day１６に連日静脈内投与した（Ｇ－Ｉ投与群）。Day０に、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群６匹とＧ－Ｉ投与群６匹、他の６匹（対照群）の計１８匹に、Ｐ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ溶液（２．５ｍｇ／ｍＬ）とアジュバントの等量混合液を両側後肢フットパットに１００μＬ／ｐｌａｃｅで皮下投与することにより、病態を誘発させた。なお、アジュバントはフロイント不完全アジュバント（Adjuvant Incomplete Freund、DIFCO）にMycobacterium tuberculosis H37 Ra（DIFCO）を加え、10mg/mLに調製しフロイント完全アジュバント（FCA）として使用した。また、何も投与しなかったラット６匹を正常群とした。
予防又は治療効果の確認
　Day０からDay２９の期間、体重および神経症状スコアを測定し、それぞれ平均±標準誤差を算出した。神経症状スコアは、０点：異常なし、０．５点：０点と１点の間の症状（尾の部分的なはりの消失）、１点：柔弱な尾、２点：中程度の後肢麻痺、３点：重度の後肢麻痺、４点：四肢麻痺あるいは死亡とした。
　結果を図１１に示す。
　図１１に示すとおり、対照群では、正常群と比較して神経症状スコアの増加が顕著に認められ、それに伴う体重の減少が認められた。しかし対照群で認められた神経症状スコアの増加、つまりギランバレー症候群の症状は、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群およびＧ－Ｉ投与群で顕著に抑制された。この実験により、ＳＭＴＰ－７Ｌによるギランバレー症候群の抑制効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群において、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与によると思われる副作用は見られなかった。
実施例８　（ギランバレー症候群に対する予防又は治療効果の確認）
薬剤の投与
　ギランバレー症候群の疾患モデルとして知られている実験的アレルギー性神経炎（ＥＡＮ）ラットモデルを作製し実験をおこなった。実験用に７週齢の雄性Ｌｅｗｉｓラット（体重１６４．４～１８５．３ｇ、日本チャールス・リバー社製）を３５匹準備した。そのうちの各５匹に、実施例１で合成したＳＭＴＰ－７Ｌあるいは実施例２で合成したＳＭＴＰ－４４Ｄを５％マンニトール溶液に溶かし（０．５又は５ｍｇ／ｍL）、ＳＭＴＰ－７ＬあるいはＳＭＴＰ－４４Ｄの投与量が１又は１０ｍｇ／ｋｇとなる用量で、試験開始７日目（Day７）から１６日目（Day１６）にかけて１日１回、連日腹腔内投与した（ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群あるいはＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群）。陽性対照として、献血ベニロン-Iを４００ｍｇ／ｋｇの用量で、試験開始日（Day０）、Day７、Day１４～Day１６に連日静脈内投与した（Ｇ－Ｉ投与群）。Day０に、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群１０匹とＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群１０匹、Ｇ－Ｉ投与群５匹、他の５匹（対照群）の計３０匹に、Ｐ２ Ｐｅｐｔｉｄｅ溶液（２．５ｍｇ／ｍＬ）とアジュバントの等量混合液を両側後肢フットパットに１００μＬ／ｐｌａｃｅで皮下投与することにより、病態を誘発させた。なお、アジュバントはフロイント不完全アジュバント（Adjuvant Incomplete Freund、DIFCO）にMycobacterium tuberculosis H37 Ra（DIFCO）を加え、5mg/mLに調製しフロイント完全アジュバント（FCA）として使用した。また、何も投与しなかったラット５匹を正常群とした。
予防又は治療効果の確認
　Day０からDay２８の期間、体重および神経症状スコアを測定し、それぞれ平均±標準誤差を算出した。神経症状スコアは、０点：異常なし、０．５点：０点と１点の間の症状（尾の部分的なはりの消失）、１点：柔弱な尾、２点：中程度の後肢麻痺、３点：重度の後肢麻痺、４点：四肢麻痺あるいは死亡とした。
　結果を図１２に示す。
　図１２に示すとおり、対照群では、正常群と比較して神経症状スコアの増加が顕著に認められ、それに伴う体重の減少が認められた。しかし対照群で認められた神経症状スコアの増加、つまりギランバレー症候群の症状は、ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群およびＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群、Ｇ－Ｉ投与群で顕著に抑制された。この実験により、ＳＭＴＰ－７ＬおよびＳＭＴＰ－４４Ｄによるギランバレー症候群の抑制効果が確認された。ＳＭＴＰ－７Ｌ投与群およびＳＭＴＰ－４４Ｄ投与群において、ＳＭＴＰ－７ＬおよびＳＭＴＰ－４４Ｄ投与によると思われる副作用は見られなかった。
　上記一般式（Ｉ）、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物は、潰瘍性大腸炎、クローン病、ギランバレー症候群、および慢性炎症性脱随性多発根神経炎（ＣＩＤＰ）などの炎症性疾患の予防又は治療剤の有効成分として好適に使用できる。

Claims (11)

  1. 　下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む、炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
  2. 　Ｒ３が下記の何れかの基である請求項１に記載の予防又は治療剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ５は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。）
  3. 　Ｒ１が水素原子又はＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、Ｒ２が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であり、Ｒ４が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基又はＣ１～Ｃ８のアシル基であり、Ｒ５が水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基である請求項１又は２に記載の予防又は治療剤。
  4. 　炎症性腸疾患がクローン病又は潰瘍性大腸炎である請求項１～３のいずれかに記載の予防又は治療剤。
  5. 　自己免疫性末梢神経障害がギランバレー症候群又は慢性炎症性脱随性多発根神経炎である請求項１～４のいずれかに記載の予防又は治療剤。
  6. 　ｎが２～４の整数であり、Ｘ１が－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ１が水素原子又はＣ１～Ｃ４のアルキル基であり、Ｒ２は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である請求項１～５のいずれかに記載の予防又は治療剤。
  7. 　Ｘ２は－ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)２であり、Ｒ４は同一又は異なって、水素原子、Ｃ１～Ｃ２のアルキル基、又はＣ１～Ｃ４のアシル基である請求項１～６のいずれかに記載の予防又は治療剤。
  8. 　経口投与剤、経皮吸収型製剤、注腸剤、挫剤、浣腸剤、及び注射剤からなる群より選ばれる剤型を有する、請求項１～７のいずれかに記載の予防又は治療剤。
  9. 　炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療のために使用される下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
  10. 　下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を有効成分として含む、炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害患者に下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物を投与する工程を含む炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
  11. 　炎症性腸疾患又は自己免疫性末梢神経障害の予防又は治療剤の製造のための下記一般式（Ｉ）、若しくは下記一般式（ＩＩ）で表される化合物、薬学的に許容されるそれらの塩、又は薬学的に許容されるそれらの溶媒和物の使用。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、ｎは１～１０の整数を示す。Ｘ１は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ１は、水素原子又は薬学的に許容されるエステルの残基を示す。Ｒ２は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｘ２は、-ＣＨＹ-Ｃ（ＣＨ３）２Ｚ（式中、Ｙ及びＺは、独立して-Ｈ又は-ＯＨを示すか、又は一緒になって単結合を形成する）を示す。Ｒ４は、同一又は異なって、水素原子又は水酸基の保護基を示す。Ｒ３は６員環状基又はその縮合環基を示す。）
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