CN106946910A - 一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及杂环化合物，特别涉及一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用，所述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物为2,5‑二((2‑(2,6,‑二甲基‑2,6‑二烯)壬基)‑(2‑甲基‑3‑乙酰氧基)‑吡喃并(5‑乙酰氧基)‑异吲哚酮基)‑戊酸，其结构式为I。其制备方法为将FG216菌株接种于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于查氏培养基中，恒温摇床上培养、甲醇提取；离心、减压浓缩、真空干燥，最后将干固物硅胶柱层析后,乙酰基化制得。所述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I的纤溶酶原活性提高了3.5倍以上，具有一定的溶栓活性。该化合物具有出血危险性小、不损伤血液因子、靶点明确的药效特性，可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病药物。

Description

一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及杂环化合物，特别涉及一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
血栓性疾病是引起人类死亡的三大疾病之一，严重威胁人类生命和健康，血栓性疾病引起的死亡人数已经超过恶性肿瘤。溶栓疗法是早期急性心肌梗塞和血栓栓塞性疾病的有效治疗方法。纤溶疗法是早期急性心肌梗塞和其它血栓性疾病的有效治疗方法，这种疗法是通过药物激活血液潜在活性的纤溶酶原，形成活性的纤溶酶降解血栓成纤维蛋白降解产物而溶解血栓。纤溶疗法被誉为20世纪心脑血管药理学领域的十大发现之一。
国内外临床上使用的溶栓药物近百种，典型的是链激酶(streptokinase，SK)、尿激酶(urokinase-type plasminogen activator，UK，u-PA)、重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue-type plaminogen activator，rt-PA)，对-甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物(anisoylated plasmsnogen streptokinase activator complex，APSAC)和重组链激酶(reeombinant streptokinase，r-sK)等。
典型的纤溶疗法在临床上使用的药品如组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂等会带来出血的重大危险性，只能用于治疗严重血栓患者。由于纤溶酶原激活剂类药物存在安全性问题，研究者正在使用组织型纤溶酶原激活剂重组变异体(Recombinantvariants of tissue-type plasminogen activator，rt-PA)等低分子量化合物以降低出血危险性，活化的血液蛋白质C的抗凝血作用和促进纤溶作用正在受到关注。在临床上，消除血栓的药物如血小板膜特异性糖蛋白抑制剂阿昔单抗，除了具有出血危险性外，还带来了像阿司匹林减少血小板的副作用。
心脑血管药理学领域正亟需出血危险性小、不损伤血液因子、专一性高的小分子化合物作为药物的出现，寻找这样的小分子化合物并将其开发成高效、特异、安全的溶栓药物一直是全球的研究热点。
发明内容
本发明的目的是提供了一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，该目标化合物能提高纤溶酶原活性，促进异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate,FTTC)-纤维蛋白降解，具有优良的溶栓活性。
本发明的另一个目的是提供吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物为2,5-二((2-(2,6,-二甲基-2,6-二烯)壬基)-(2-甲基-3-乙酰氧基)-吡喃并(5-乙酰氧基)-异吲哚酮基)-戊酸，其结构式如式I所示：
上述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物的制备方法，其步骤包括：
1)、将菌株FG216活化于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于培养基中，22-26℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4-6天，然后再添加培养基体积1％的鸟氨酸，培养24-28小时；
2)、加入与查氏培养基等体积的甲醇，超声处理12-18分钟，在转速10000rpm条件下离心12-18分钟，取上清液在55-65℃下减压浓缩、真空干燥；然后将干固物溶于甲醇中，过滤，取上清液减压浓缩、真空干燥；最后将干固物硅胶柱层析得到吡喃骈吲哚化合物(胶柱层析的流动相可以是氯仿-甲醇-甲酸，其体积比为9:1:0.1–3:1:0.1)，其结构式如式II所示：
3)、以步骤2)中得到的吡喃骈吲哚化合物为反应原料，在醋酸酐/吡啶体系(例如吡喃骈吲哚化合物20～30mg，醋酸酐50～150μL，吡啶0.2～1.5mL)中室温搅拌反应12h，反应液倾入适量冰水(例如使吡啶与冰水的体积比为1～10:50)中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层分别用5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得粗品，经硅胶柱层析(胶柱层析的流动相的可以是石油醚∶丙酮的体积比可以为5:1–3:1，效果更好)洗脱得如结构式I的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物。
上述制备方法，步骤1)中所述培养基由蔗糖、硝酸钠、磷酸氢二钾、硫酸镁、氯化钾、酵母提取物、氯化钴、硫酸亚铁、氯化钙和海水组成，经灭菌后使用。例如，培养基可以是每1000ml人工海水中含有蔗糖50g、硝酸钠3g、磷酸氢二钾0.1g、硫酸镁0.5g、氯化钾0.5g、酵母提取物1g、氯化钴0.0025g、硫酸亚铁0.015g、氯化钙0.0065g，pH 5.8经灭菌后使用。
一种药物组合物由结构式I的化合物和可药用载体和/或赋形剂组成。即所述药物组合物除了含有结构式I的化合物外，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒的惰性的可用载体和/或赋形剂。所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂，可以是是乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠等。
优选的，上述药物组合物中的含结构式I的化合物占药物组合物总量的0.1％-99wt％。
上述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中的应用。
上述药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中的应用。
本发明制备的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I用作药物时，可直接使用，或者以药物组合物的形式使用。可以以单位体服用量的形式使用。本发明的药物组合物可经静脉注射和口服两种形式给药。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1、所述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I能够提高纤溶酶原活性，经过检测，化合物的纤溶酶原活性提高了3.5倍以上；可促进FITC-纤维蛋白的降解，具有溶栓活性。
2、所述吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中，出血危险性小、不损伤血液因子、专一性高。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术特点。
FG216菌株，该菌株属于小单胞菌属(Micromonospora sp.)。该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏号：CCTCC NO.M2012272，保藏日期是2012年7月12日。
培养基的制备：每1000ml人工海水中含有蔗糖50g、硝酸钠3g、磷酸氢二钾0.1g、硫酸镁0.5g、氯化钾0.5g、酵母提取物1g、氯化钴0.0025g、硫酸亚铁0.015g、氯化钙0.0065g，pH 5.8经灭菌后使用。
实施例1：
将菌株FG216活化于斜面培养基，然后将培养好的斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于上述培养基中，25℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4天，然后再添加培养基体积1％重量的鸟氨酸，培养24小时完成发酵培养。培养结束后，三角瓶中加入与等体积的甲醇，超声15min，在转速10000rpm条件下离心15min，弃除沉淀，上清液在60℃条件下减压蒸馏蒸干，浓缩物真空干燥8h，干固物溶于20mL的甲醇溶液中，过滤弃除沉淀，收集上清液，再减压浓缩真空干燥，所得干固物硅胶柱层析氯仿-甲醇-甲酸(7：1：0.1，v/v)，而得到具有溶血栓促进作用的吡喃骈吲哚类化合物II，吡喃骈吲哚化合物II为反应原料，在醋酸酐/吡啶体系中室温搅拌反应12h，反应液倾入适量冰水中，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层分别用5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得粗品，经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮，4:1，v/v)洗脱得吡喃骈吲哚乙酰化衍生物(I)
分子式：C59H76N2O14
分子量：1036
性状：白色粉末
1HNMR(CDCl3,500MHz)：δ6.67(s,1H),6.63(s,1H),5.11(t,J＝6.4Hz,2H),5.03(t,J＝6.4Hz,2H),4.73(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),4.20–4.17(m,4H),3.80(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.78–2.85(m,2H),2.52–2.53(m,2H),2.35(s,6H),2.02(s,6H),2.10(m,4H),2.00–2.01(m,4H),1.90(m,2H),1.88–1.92(m,4H),1.60(s,6H),1.57(m,4H),1.54(m,2H),1.52(s,6H),1.52(s,6H),1.18(s,3H),1.15(s,3H)；13CNMR(CDCl3,125MHz)：δ172.4，170,169,168.7,167.5,156.2,156.1,148.5,148.3，134.30,134.28，131.7,130.9,130.6,130.6,124.1,124.1,124.17,124.19,119.8,119.4,111.7,111.3,99.6,99.6,66.7,66.0,65.9,53.4,41.1，44.8,46.3,39.1,37.2,37.1,26.66,26.64,26.2,26.1,25.4,25.0,21.1,21.0,20.0,18.5,18.3,17.4,15.6；ESIMS:m/z 1037[M+H]+.
活性评价：
(1)对结构式I中化合物进行纤溶酶原活性测定
使用96孔圆底酶标板，在20μmol/L纤溶酶原、20μmol/L单链尿激酶型纤溶酶原激活剂、100μg/ml SUK(spectrozyme)构成的50μL[TBS(Tris-HCl Buffer Solution)/BSA(Bovine Serum Albumin,50mM Tris-HCl,100mM NaCl, and 2mg/ml BAS,pH7.4)]反应体系中，添加实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，在405nm连续100分钟测定游离硝基苯胺的生成引起的吸光度的增加，与对照相比，用吸光度值体现溶血栓作用。经过检测，化合物I的纤溶酶原活性提高了3.5倍以上，该反应体系化合物I在0.08-200μmol/L范围内浓度的增加与吸光度值的增加相一致。
(2)化合物I FITC-纤维蛋白降解活性测定
溶解于0.1mol/L碳酸氢钠(pH9.0)的360μL(10mg/ml)的纤维蛋白原和溶解于磷酸盐缓冲液的36μl(10mg/ml)FITC(fluorescein isothiocyanate isomerⅠ)混合，在25℃下保温0.5小时，使用由磷酸盐缓冲液平衡的葡聚糖层析柱层析该混合液，得到了FITC-Fbg(fibrinogen)。含有20μg FITC-Fbg的磷酸盐缓冲液100μl被分注到96孔平底酶标板的孔中，在37℃下保温12小时至干燥，向干燥的穴孔里添加25μl凝血酶[0.68U/ml in NaCl/NaPi(150mM NaCl and20mM sodium phosphate,pH7.4)]，在37℃下维持3小时后，用含有0.1％Tween80的NaCl/NaPi和不含有0.1％Tween 80的NaCl/NaPi分别洗净2次和1次，随后添加5mg/ml胎儿皮肤胶原蛋白的NaCl/NaPi溶液200μl，在37℃下保温1小时，弃除缓冲液后被用于纤溶活性的测定。
含有10％血浆(不含有血小板)的TBS/BSA 100μl、0.1nM单链尿激酶型纤溶酶原激活剂和样品(0-14μg/ml)被顺次添加到上述穴孔里，每一个样品重复3次，在37℃下保温1小时，使用荧光分光光度计在激发波长494nm和检测波长520nm测定了FITC-纤维蛋白的分解量。与对照相比，6.0μM以上结构1的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物提高FITC-纤维蛋白的降解2.0倍以上。
(3)结论
实验结果显示，实施例1制备的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物I在体外能够提高纤溶酶原活性和促进FITC(异硫氰酸荧光素)-纤维蛋白降解，具有溶栓活性。
实施例2
将实施例1中制得吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，各取1mg分别用0.5mL的DMSO溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3
将实施例1中制得吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，各取1mg分别用0.5mL的DMSO溶解后，按常规加注射用水，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，分装于安培瓶中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例4
将实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，按照喃骈吲哚乙酰化衍生物与赋形剂的重量比为9:1的比例混合，制成粉剂。所述赋形剂为乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠等，制成粉剂。
实施例5
将实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，按照喃骈吲哚类化合物与赋形剂的重量比为5:1的比例混合，制成粉剂。所述赋形剂为乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠等，制成粉剂。
实施例6：
将实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，按常规口服液制法，制成口服液。
实施例7：
将实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，按其与赋形剂按照重量比为5:1的比例混合制成胶囊，赋形剂可以是乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠。
实施例8：
按实施例1中制得的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，按其与赋形剂按照重量比为3:1的比例混合，制成胶囊，赋形剂可以是乳糖、糖粉、淀粉、海藻酸钠。

Claims (9)

1.一种吡喃骈吲哚乙酰化衍生物，其特征在于：所述喃骈吲哚乙酰化衍生物为2,5-二((2-(2,6,-二甲基-2,6-二烯)壬基)-(2-甲基-3-乙酰氧基)-吡喃并(5-乙酰氧基)-异吲哚酮基)-戊酸，其结构式如式I所示：
2.权利要求1所述的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物的制备方法，其步骤包括：
1)、将菌株FG216活化于斜面培养基，然后将斜面菌株FG216种子培养液按照1％的接种量，接种于培养基中，22-26℃、180r·min-1的恒温摇床上培养4-6天，然后再添加培养基体积的1％的鸟氨酸，培养24-28小时；
2)、加入与培养基等体积的甲醇，超声处理12-18分钟，在转速10000rpm条件下离心12-18分钟，取上清液在55-65℃下减压浓缩、真空干燥；然后将干固物溶于甲醇中，过滤，取上清液减压浓缩、真空干燥；最后将干固物硅胶柱层析得到吡喃骈吲哚化合物，其结构式如式II所示：
3)、以步骤2)中得到的吡喃骈吲哚化合物为反应原料，在醋酸酐/吡啶体系中室温搅拌反应12h，反应液倒入适量冰水中乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层分别用5％盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压回收乙酸乙酯，得粗品，经硅胶柱层析得如结构式I的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物。
3.根据权利要求2所述的吡喃骈吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：步骤1)中所述培养基由蔗糖、硝酸钠、磷酸氢二钾、硫酸镁、氯化钾、酵母提取物、氯化钴、硫酸亚铁、氯化钙和海水组成，经灭菌后使用。
4.根据权利要求2所述的吡喃骈吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，硅胶柱层析的流动相为氯仿-甲醇-甲酸，其体积比为9:1:0.1–3:1:0.1。
5.根据权利要求2所述的吡喃骈吲哚类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，硅胶柱层析的流动相为石油醚∶丙酮，体积比为5:1–3:1。
6.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物由权利要求1中的结构式为式I的化合物和可药用载体和/或赋形剂组成。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物中的含结构式I的化合物占药物组合物总量的0.1％-99wt％。
8.权利要求1所述的吡喃骈吲哚乙酰化衍生物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中的应用。
9.权利要求6或7所述的药物组合物在制备治疗或预防血栓栓塞性疾病药物中的应用。
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