CN101024665B - 脱羧fr-008衍生聚酮抗生素及其应用 - Google Patents

Abstract

一种脱羧FR-008衍生聚酮抗生素，通过基因工程手段缺失基因fscP得到的突变株CS103，其产物为脱羧FR-008七烯大环内酯聚酮抗生素的化学结构式I和II，这些脱羧FR-008衍生聚酮抗生素较FR-008/Candicidin复合物毒性降低，具有较强的抗真菌活性，有潜在的临床应用价值，经过进一步开发可应用到医药工业。

Description

脱羧FR-008衍生聚酮抗生素及其应用

技术领域

本发明涉及的是一种通过基因工程得到的七烯大环内酯聚酮抗生素，特别是一种脱羧FR-008衍生聚酮抗生素，属于生物医药技术领域。

背景技术

组合生物合成包括在抗生素产生菌中相互交换次级代谢基因或者只在单个基因的内部发生交换的杂合。通过新加入的酶在代谢途径中的作用或者杂合蛋白新的酶活性，两种途径均可以得到新的代谢产物。

特别的，组合生物化学在聚酮合酶基因中已经获得了成功，通过杂合I型聚酮合酶基因已经产生了医药上重要的大环内酯抗生素。通过组合生物合成技术已经得到了一系列红霉素衍生聚酮抗生素，这些红霉素衍生聚酮抗生素已经应用并查找和发展可用于医药，工业，农业的化合物。

多烯抗生素是通过与真核细胞膜的固醇相互作用形成通道而引起小分子的丢失而导致细胞死亡。重要多烯大环内酯抗真菌抗生素两性霉素在应用中受到限制的主要因素是它的毒性太强，尤其是肾毒性。在多烯大环内酯抗真菌抗生素两性霉素的药理研究中发现，化学合成的C-16位为甲基侧链的两性霉素衍生物比两性霉素(C-16位为羧基侧链)的毒性大大降低。

专利《七烯大环内酯聚酮抗生素FR-008复合物》(申请号：CN200310108746.6)报道的化合物FR-008复合物和Candicidin同样具有较大毒性，在应用中受到限制。FR-008/Candicidin与两性霉素相比除多了芳香环侧链外，38元大环内酯及侧链以及糖基都是如此的相似，因此，未羧基化的FR-008/Candicidin衍生物的毒性可能亦会大大降低。

专利《七烯大环内酯聚酮抗生素FR-008复合物》(申请号：CN200310108746.6)报道的化合物FR-008复合物以及Candicidin、两性霉素等聚酮抗生素虽然可以通过脂质体的形式应用以减少此类抗生素的毒副作用，但是，其昂贵价格使得患者难以承受。剂型改造后，价格(进口产品)成为药物推广的最大阻碍，即脂质体抗生素的最大缺点就是成本高、价格昂贵、生产过程繁琐。从微生物次级代谢产物中所获得的这些小分子次级代谢产物往往用化学方法难以合成，即使在实验室能够合成，也往往难以实现产业化。

相比于多烯大环内酯分子化学合成的较大难度，如果能在天然菌株中生物合成这种毒性降低的FR-008/Candicidin衍生物进而进行规模化生产，并应用于其它的多烯抗生素(两性霉素，制霉菌素和匹马菌素等)的基因工程改造中，将对多烯抗生素的应用产生重要影响。

发明内容

本发明针对背景技术中存在的不足和需要解决的技术问题，提供一种脱羧FR-008衍生聚酮抗生素及其应用。

本发明所说的脱羧FR-008衍生聚酮抗生素，其特征在于，是通过基因工程手段得到的脱羧FR-008七烯大环内酯聚酮抗生素，化学结构通式如式I或式II所示：

其中：

R1为羟基或酮基；R2为羟基或H；

R1为羟基，R2为羟基时，为FR-008-XIII；

R1为酮基、R2为H原子时，为FR-008-XIV；

本发明是根据如下技术方案实现的，通过基因工程手段得到的脱羧FR-008七烯大环内酯聚酮抗生素的化学结构式式I和式II。脱羧FR-008聚酮抗生素是新的七烯大环内酯聚酮抗生素，自然界未发现脱羧FR-008的存在。同时，脱羧FR-008的聚酮抗生素也是化学合成、化学分析、基因工程技术以及其它各种分析手段所未发现过或得到过的，更确切地说，脱羧FR-008的聚酮抗生素是迄今为止首次得到的。

脱羧FR-008聚酮抗生素，即FR-008抗生素C-18位甲基的进一步羧基化被抑制。脱去羧基的衍生七烯大环内酯聚酮抗生素，即结构式所示的化学结构式中，C-18位上为甲基，取代了FR-008中的羧基基团。R1为羟基、R2为羟基时为组分FR-008-XIII；R1为酮基、R2为H原子时为组分FR-008-XIV。

脱羧FR-008聚酮抗生素，即FR-008抗生素C-18位上甲基取代了FR-008中的羧基基团得到的衍生七烯大环内酯聚酮抗生素，包括C-15位与C-19位不形成六元缩醛环与形成六元缩醛环两种动态平衡结构。不形成六元缩醛环时C-15位为酮基，C-19位为羟基。形成六元缩醛环时C-15位酮基，C-19位羟基缩合成为半缩醛六元环。包含七个共扼双键，并携带有一个对氨基苯甲酸基团。

脱羧FR-008聚酮抗生素一般被认为是指发酵过程终止时回收的脱羧FR-008抗生素复合物，也可以指脱羧FR-008的聚酮抗生素复合物中的任一单一组分。

脱羧FR-008聚酮抗生素，是通过基因工程手段得到的，更具体的说是通过缺失FR-008抗生素生物合成基因簇中的特异性的细胞色素P450单氧化酶基因fscP而得到的FR-008抗生素C-18位携带的羧基被甲基取代的衍生聚酮抗生素。

从这些脱羧FR-008聚酮抗生素可以衍生各种不同的化学结构分子。如C-9位为H原子，而C-10位为羟基；或C-7位的酮基被还原成羟基；或七个共扼双键数量增加或减少，或者共扼双键的立体构型发生改变(反式变为顺式或顺式变为反式)的衍生结构等等。

脱羧FR-008聚酮抗生素亦可以经过化学或生物的修饰或改造而得到具有潜在抗生素活性的化合物，以应用于人类、动物、植物等合适的对象。通过化学修饰可以得到包括从这些脱羧FR-008聚酮抗生素所能衍生的各种不同的化学结构分子的途径。通过对这些脱羧FR-008聚酮抗生素的一系列化学反应，可得到一系列新的、迄今未得到的具有较高活性的衍生物，提供了制备经过修饰的大环内酯的可能性。从这些脱羧FR-008聚酮抗生素可以衍生各种不同的化学结构分子。

脱羧FR-008聚酮抗生素产生于产生菌的菌丝体中，也可以分泌到发酵液中。脱羧FR-008聚酮抗生素可以在一定的条件下或与其它聚酮类似的条件下通过宿主细胞的生长或发酵得到。脱羧FR-008聚酮抗生素可以从发酵液中通过标准的程序分离并纯化。脱羧FR-008聚酮抗生素可用在380nm紫外光下检测，通过HPLC分析和分离制备。脱羧FR-008聚酮抗生素亦可以通过化学合成来得到，脱羧FR-008聚酮抗生素还可以通过其它合适的方法或途径来得到。

产生脱羧FR-008聚酮抗生素的宿主细胞可以通过紫外诱变、化学诱变或进一步的基因工程改造而得到脱羧FR-008聚酮抗生素产量提高或化合物结构改变的宿主细胞，这种宿主细胞可以进一步开发用于工业化生产。脱羧FR-008聚酮抗生素可以在工业用高产菌株中得到，也可以在经过基因改造或化学、物理诱变的突变株中得到。在产生这些脱羧FR-008聚酮抗生素的宿主细胞中亦可能产生其它相关联的结构相似的聚酮抗生素。在产生这些脱羧FR-008聚酮抗生素的宿主细胞中可以再产生相关联的聚酮抗生素或经过修饰的聚酮抗生素。

在这些脱羧FR-008聚酮抗生素的基础上可以产生被进一步改造的聚酮抗生素或经过修饰的聚酮抗生素，包括基因工程改造、生物作用和化学修饰等。改造特定的FR-008生物合成基因或中断特定的FR-008生物合成基因或增加特定的结构基因而产生脱羧FR-008被进一步改造的聚酮抗生素。通过外来的特定基因或酶作用而产生相应的结构进一步改变的聚酮抗生素。如脱羧FR-008聚酮抗生素可以通过与特定的抗生素产生菌共培养而产生被进一步改造的聚酮抗生素，以应用于人类、动物、植物等合适的对象。脱羧FR-008聚酮抗生素可以通过特定生物体中存在的糖苷转移酶或氧化酶或羟基化酶或其它合适的修饰酶而产生新的有用化合物，这些特定的生物体包括灰色链霉菌、天蓝色链霉菌或其它合适的链霉菌，或其它细菌、真菌、植物或动物。

脱羧FR-008聚酮抗生素包含一个或多个手性中心或对称中心，因而存在不同的立体异构体和光学异构体(对映体和非对映体)，本发明包含所有的立体异构体和光学异构体作为纯的化合物或者立体异构体和光学异构体的混合体。本发明包含在C-15与C-19位形成半缩醛与不形成半缩醛的异构体，以及包含更多数目顺式双键或不包含顺式双键的异构体。

发明人发现，脱羧FR-008聚酮抗生素由于C-18位上原来携带的羧基基团被甲基取代，毒性大大降低，且仍然具有较高的抗真菌活性。因此，脱羧FR-008聚酮抗生素可用于抗真菌感染，尤其可用于治疗念珠菌所引起的念珠菌阴道炎(又称霉菌性阴道炎)。

本发明的脱羧FR-008聚酮抗生素，还可用于治疗真菌性皮肤病；

本发明的脱羧FR-008聚酮抗生素还可以用来杀灭蚊子幼虫，这在其它种类多烯大环内酯抗生素中未有报道；

本发明的这些聚酮抗生素还可以用来防止前列腺肿大以及可能具有抗肿瘤、抗艾滋病毒和抗细菌等功能，以及其它潜在的抗生素活性。

由于脱羧FR-008聚酮抗生素的新结构特性，使它们可用于耐药菌的治疗。尤其可用于对多烯大环内酯抗生素耐药菌的治疗，例如对FR-008，两性霉素，杀念菌素，制霉菌素，匹马霉素等多烯大环内酯抗生素耐药菌的治疗。由于脱羧FR-008聚酮抗生素的新结构特性，C-18位上携带的羧基基团被甲基取代的聚酮抗生素还可能具有更广的抗菌谱。

本发明还包括脱羧FR-008聚酮抗生素与无机或有机酸盐形成的药用加成盐。脱羧FR-008聚酮抗生素可以与可药用的离子结合形成盐。这些盐包括碱性金属盐或碱性矿物金属盐，特别是钙离子、镁离子、钠离子、钾离子与脱羧FR-008聚酮抗生素形成盐。脱羧FR-008聚酮抗生素的药用制剂也是本发明的一部分。

本发明涉及用于治疗易感细菌感染的组合物，包括脱羧FR-008聚酮抗生素和可接受的药用载体。用脱羧FR-008聚酮抗生素的组合物治疗易感菌感染的方法也是本发明的一部分。

脱羧FR-008聚酮抗生素可以作为药物组分来应用。作为药物组分形式的脱羧FR-008聚酮抗生素也是本发明的一部分。脱羧FR-008聚酮抗生素的药物组分可以以药物制备形式来使用，例如以固体、半固体或液体形式。这种制备可以包含本发明一种或多种化合物作为适于外用、内服或注射用的含有有机的或无机的载体或介质的混合物中的有效成分。这种有效成分可以与通常的无毒副作用的，医药用的载体复合成药片、药球、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬液以及其它适合的形式。脱羧FR-008聚酮抗生素可以单独用于治疗药方，也可以与其它药用成分组合用于治疗药方。这些可用来与脱羧FR-008聚酮抗生素制备复合药物的载体包括水、葡萄糖、乳糖、角蛋白、硅胶、云母、树胶明胶、甘露醇、淀粉糊、柠檬酸钠、磷酸盐、硅酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、玉米粉、土豆粉、尿素和其它适用于工业制备的载体，而且制作胶囊时可药用的载体包括乳糖和高分子量的聚乙烯乙二醇。复合药物中可添加辅助的稳定剂、加厚剂、着色剂或香料。溶液或悬浮液可用于注射，药用载体可以为水相，如水、等渗的葡萄糖、等压的盐，或非水相的，如植物油(包括棉籽油、花生油)，多羟基化合物(包括甘油和丙烯乙二醇)。在感染的情况和疾病中，脱羧FR-008聚酮抗生素可以以包含无毒副作用的药用载体，辅剂或介质的形式被用于口服，外用，注射，气溶吸入(雾化吸入)或塞入直肠或阴道。这里所指的注射包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射和鞘内给药或灌输技术。

脱羧FR-008聚酮抗生素的用药剂量为每人每天每千克体重0.01毫克到100毫克，更好的是约每人每天每千克体重0.1毫克到10毫克。而且，脱羧FR-008聚酮抗生素亦可以间歇给药，例如间隔半周、一周、半月、一月等。和药用载体材料混合的而配成的单剂药方中脱羧FR-008聚酮抗生素有效成分的用量可依病体治疗效果或特殊的方式。而且，对于任何特殊病体的使用本发明所提供的脱羧FR-008聚酮抗生素的特定用量依赖于各种因素，包括所提供特定抗生素的药效、病体的年龄、重量、健康状态、性状态和饮食，还包括服药时间和途径以及排泄比率，亦包括治疗中所用的复合药物，还包括疾病或状态的严重性。

本发明具有实质性特点和显著的进步，脱羧FR-008聚酮抗生素是自然界未发现过的新的化合物分子，也是化学合成、物理化学分析和基因工程技术以及其它各种分析手段未发现过或得到过的新的化合物分子。脱羧FR-008聚酮抗生素较FR-008/Candicidin复合物毒性大大降低，具有抗真菌活性，而且可以用来防止前列腺肿大和杀灭蚊子幼虫以及用来防止阴道滴虫感染和念珠菌阴道炎(又称霉菌性阴道炎)。这些聚酮亦可能具有抗肿瘤、抗艾滋病毒、抗细菌等功能，以及其它潜在的抗生素活性。本发明还可用于产生被进一步改造的聚酮抗生素或基因工程抗生素或杂合抗生素或用于得到理化性质提高的化学修饰抗生素或基因工程抗生素，可以用来查找和发展具有潜在药用价值的化合物。

附图说明

图1为FR-008化学结构示意图。

编号为C1’-C5’的为氨基海藻糖基团。R1为羟基、R2为羟基时为组分FR-008-I；R1为酮基、R2为羟基时为组分FR-008-II；R1为酮基、R2为H原子时为组分FR-008-IV。图1中，式I和式II为C-15位与C-19位有形成六元缩醛环与不形成六元缩醛环两种动态平衡结构。

图2为脱羧FR-008聚酮抗生素化学结构示意图。

R1为羟基，R2为羟基时为组分FR-008-XIII；R1为酮基，R2为H原子时为组分FR-008-XIV。图2中，式I和式II表示它们存在的C-15位与C-19位形成六元缩醛环与不形成六元缩醛环两种动态平衡结构。不形成六元缩醛环时C-15位为酮基，C-19位为羟基。形成六元缩醛环时C-15位酮基与C-19位羟基缩合成为半缩醛六元环。

图3为初步分离纯化过程图。

具体实施方式

本发明中脱羧FR-008聚酮抗生素描述：

如图2所示，本发明所提供的脱羧FR-008的聚酮抗生素，衍生于抗生素FR-008的各组分C-18位上携带的羧基基团被甲基取代的聚酮抗生素。R1为羟基、R2为羟基时为组分FR-008-XIII；R1为酮基、R2为H原子时为组分FR-008-XIV。它们都存在C-15位与C-19位形成六元缩醛环与不形成六元缩醛环两种动态平衡结构。不形成六元缩醛环时C-15位为酮基，C-19位为羟基。形成六元缩醛环时C-15位酮基与C-19位羟基缩合成为半缩醛六元环。

FR-008生物合成的聚酮合酶的模块结构与FR-008碳链合成21个缩合步骤一致，在FR-008基因簇的fscA-fscF基因所编码的聚酮合酶中有21个延伸模块分布在它们所编码的聚酮合酶中。FR-008基因簇中的聚酮合酶负责FR-008碳链骨架的生物合成。之后再经过羧基化、糖基化羟基化的修饰步骤得到FR-008复合物。

实施例1：细胞色素P450单氧化酶基因fscP的基因置换质粒的构建

基于FR-008基因簇所获得的序列信息，构建了细胞色素P450单氧化酶基因fscP的基因置换质粒。pJTU28是pIJ2925上携带含有fscP基因的2.3kb Pst I-Kpn I片段的衍生克隆。pJTU28由pJTU26经PstI酶切后自连得到。pJTU26是pIJ2925Kpn I克隆位点插入了来自pHZ145中6.6kb的Kpn I片段的克隆。在细胞色素P450单氧化酶基因fscP起始密码子下游165和561碱基处有两个BssH II酶切位点。pJTU28BssH II酶切后缺失fscP基因内部的396bp序列，插入从pJTU33上由BssH II切下的包含阿泊拉霉素抗性基因的1.4kb片段得到pJTU37。pJTU33是pBluescriptII SK(+)的BamH I位点上插入了来自于pHZ1070上包含阿泊拉霉素抗性基因的BamH I片段的衍生质粒，因此pJTU33中的阿泊拉霉素抗性基因可以通过BssHII切下来。将pJTU37上3.8kb包含外源插入片段的BglII片段克隆到pHZ1358的BamH I位点上得到fscP的基因置换质粒pJTU50。

实施例2：fscP基因的缺失突变株的筛选

将基因置换质粒pJTU50通过两亲本接合转移导入链霉菌FR-008中，经过两轮不加抗生素松弛培养，通过反选择筛选得到阿泊拉霉素抗性而硫链丝菌素敏感的突变株CS103。

实施例3：fscP基因的缺失突变株CS103的发酵培养

培养基(m/v)：葡萄糖2％，淀粉1％，甘油1.389％，酵母粉0.3％，工业氨基酸粉0.5％，蛋白胨0.101％，NaCl 1％，FeSO₄·7H₂O 0.05％，CuSO₄0.00428％。灭菌前，pH使用5mol/l的NaOH溶液调到6.90，接种时间为30小时，接种量(v/v)10％，28度，200rpm摇床培养4天。

实施例4：fscP基因缺失突变株CS103中的脱羧FR-008聚酮抗生素的检测

检测方式：色谱柱为SB-C8(4.6mm×250mm)，流动相为20mM、pH4.6醋酸铵缓冲液-乙腈(60∶40)，流速为10ml/min，柱温为25℃，检测波长380nm。高压液相色谱的条件同上。质谱是在离子井的正离子条件下进行。干燥气流为10l/min，喷雾器压力为50psi。干燥气温为325℃。轰击电压在1.0-1.8之间。

实施例5fscP基因的缺失突变株CS 103产物脱羧FR-008聚酮抗生素分析

正离子模式下的LC/MS分析突变株CS103中发酵产物发现对应于FR-008组分分子量的核质比(正离子模式下，比分子量多1)1110，1108和1092均消失，而出现羧基由甲基替代的FR-008衍生物新组分所对应的核质比1080和1062。紫外吸收光谱检测表明在HPLC中所形成的新峰的具有特征的七烯大环内酯紫外吸收。进一步的LC/MSn和NMR确证了这些核质比所对应的化合物是C-18位羧基被甲基取代的FR-008衍生物。以上说明通过分子操作缺失fscP基因(细胞色素P450单氧化酶基因)得到了新的脱羧FR-008基因工程抗生素。

实施例6：脱羧FR-008聚酮抗生素的特征紫外吸收及产量

脱羧FR-008聚酮抗生素各组分均具有七烯大环内酯的特征紫外吸收。在HPLC及LC/MS检测中脱羧FR-008聚酮抗生素新组分的产量是野生型FR-008产生FR-008抗生素产量的约10％。

实施例7：脱羧FR-008聚酮抗生素的分离纯化

对脱羧FR-008聚酮抗生素的分离纯化通过溶媒萃取加沉淀法来进行的，初步分离纯化过程见图3。得到的全组分样品，用DMSO溶解，用制备型HPLC进行单组分分离。CS103制备型HPLC分离条件为色谱柱为SB-C8(19mm×150mm)，流动相为20mM、pH4.6醋酸铵缓冲液-乙腈(60∶40)，流速为10ml/min，柱温为25℃，检测波长380nm。

实施例8：脱羧FR-008聚酮抗生素核磁共振

将上述制备的单组分脱羧FR-008聚酮抗生素FR-008-XIII(CS103-I)约10mg溶于0.5ml氘带DMSO中进行¹³C NMR分析。C谱的信号采集累加时间约14小时，FR-008-XIII(CS103-I)主要C原子的化学位移分析如下。

核磁共振仪：Bruker AM 500NMR

从¹³C NMR分析中，可以推测出芳环的结构，分别是δ112.4(C-3”，C-5”)、δ125.2(C-2”，C-6”)、δ130.5(C-1”)和δ153.5(C-4”)十分清晰。内酯的位移也比较好确定，为δ172.2(C-1)。氨基海藻糖6个碳(C-1’至C-6’)的位移分别为δ96.9，δ70.9，δ56.1，δ71.2，δ73.0，δ17.9。七烯的碳(C-22至C-35)的主要化学位移集中在δ135-137。对照FR-008-II的结构，以上主要FR-008-XIII(CS103-I)C原子的化学位移分析很好的解释了脱羧FR-008聚酮抗生素的结构，侧链羧基已经由甲基取代。

实施例9：脱羧FR-008聚酮抗生素抗真菌活性测定

真菌指示菌：啤酒酵母

将指示菌啤酒酵母Y029接种到10.3％YEME液体培养基中，28℃摇床(200rpm)培养约24小时，离心收集菌体，分散在20％甘油中，按30μl分装成小份，-20℃贮存备用。采用琼脂扩散法(管碟法)：取无菌培养皿，分别加入约15ml培养基II后，置水平玻璃板上凝固，作为底层；另取冷却至50℃左右的100ml培养基I，加入1份指示菌悬液，迅速摇匀后，用10ml吸管取5ml混菌培养基倒在底层平板上，作为菌层，并放置在水平板上凝固；在培养基平板底部作好相应标记，用弯头镊子在每个培养皿中等距离放入4个牛津杯；用滴管分别将标准品和供试品溶液加入到牛津杯中，以滴满为度，换上皿盖；将培养皿平稳送入恒温箱，30℃下培养两天。脱羧FR-008聚酮抗生素可以抑制啤酒酵母的生长而呈现抑菌圈，显示脱羧FR-008聚酮抗生素具有抑制真菌的活性。

注：

I上层培养基(菌层)：葡萄糖20g，蛋白胨5g，氯化钠10g，牛肉膏5g，琼脂粉15g，蒸馏水1000ml，灭菌后调pH 6.5，每碟加5ml；

II下层培养基(底层)：葡萄糖20g，蛋白胨5g，氯化钠10g，琼脂粉15g，蒸馏水1000ml，灭菌后调pH 6.5，每碟加15ml；

实施例10：脱羧FR-008聚酮抗生素红细胞溶血试验(新鲜兔血)

取兔血约20ml，放入含玻璃珠的锥形瓶中振摇10分钟，除去纤维蛋白原，使成脱纤维血液。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，每分钟1000-1500转离心15分钟，除去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，供试验用。在试管中依次加入供试品、2％红细胞混悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水，混匀后，立即置37摄氏度的恒温箱中进行温育。3小时后观察溶血和凝聚反应。结果显示脱羧FR-008聚酮抗生素溶血程度不明显，远远小于对照品FR-008/Candicidin，细胞毒性大大降低。

Claims (3)

1.一种脱羧FR-008衍生聚酮抗生素或其与无机或有机酸形成的药用加成盐，其特征在于，所说的脱羧FR-008衍生聚酮抗生是通过基因工程手段得到的脱羧FR-008七烯大环内酯聚酮抗生素，化学结构通式如式I或式II所示：

R1为羟基，R2为羟基时，为FR-008-XIII。

2.权利要求1所述的脱羧FR-008衍生聚酮抗生素或其与无机或有机酸形成的药用加成盐在制备治疗抗真菌感染药物中的应用。

3.一种用于治疗易感细菌感染的组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的脱羧FR-008衍生聚酮抗生素或其与无机或有机酸形成的药用加成盐和医药学上可接受的药用载体。

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