CN107973803A - 一种七元内酯并呋喃衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种七元内酯并呋喃衍生物及其制备和应用，特点是该七元内酯并呋喃衍生物的结构式如Ⅰ所示，其制备方法步骤包括通过保藏号为CGMCC No:12969的海洋木霉菌发酵培养来获取含新七元内酯并呋喃衍生物的发酵液，然后将发酵液用乙酸乙酯萃取，得粗浸膏，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该七元内酯并呋喃衍生物具有抗白色念珠菌作用，优点是可以作为白色念珠菌抑制剂的新药物成分或先导化合物。

Description

一种七元内酯并呋喃衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种七元内酯并呋喃衍生物，尤其是涉及一种用海洋木霉菌制备七元内酯并呋喃衍生物的方法以及该类化合物在制备白色念珠菌抑制剂的应用。
背景技术
白色念珠菌( Candida albicans)是寄居在正常人体消化道、呼吸道和女性生殖道黏膜上的正常菌群，也是念珠菌属中最常见的一种条件致病菌。近年来，由于免疫抑制剂的大量应用，肿瘤放疗、化疗，侵入性治疗，器官移植的开展，以及大量广谱抗生素的广泛应用导致正常菌群失调，使得白色念珠菌的感染率和发病率较以往有明显的增加。由于现有的抗真菌药物较少且具有较强的毒副反应，耐药菌株不断出现，加之生物膜相关感染的发生，使得寻找新的抗真菌药物成为微生物学领域的一个研究热点。海洋微生物是一个有潜力的抗真菌化合物来源，是近年来的研究热点，且易培养，发酵周期短等优点。本发明人研究得知，海洋木霉菌Trichoderma sp.（保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为：CGMCC No: 12969）的液体发酵的乙酸乙酯提取物有较好的抗白色念珠菌活性，遂对其活性成分进行了研究。目前尚未见该化合物的化学结构及抗白色念珠菌活性的报道，因此市场上也尚未见有与此相关的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有抗白色念珠菌活性的七元内酯并呋喃衍生物及其制备方法和应用。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种七元内酯并呋喃衍生物，该七元内酯并呋喃衍生物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
上述七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CGMCC No: 12969的木霉菌Trichoderma sp.划线复活，转接到PDB培养基中，于25℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；然后按体积百分数10%的接种量将种子液接种到PDB培养基中，于25℃，150rpm，摇床发酵14天，获得发酵液；
（2）浸膏的获得
将上述发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比15:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱进行分离纯化得到七元内酯并呋喃衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
所述的PDB培养基的配制方法如下：将马铃薯提取物2g和葡萄糖8g，溶于400 mL海水中配制而成。
所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为乙腈与水按体积比20:80的比例混合。
上述七元内酯并呋喃衍生物的应用，所述的七元内酯并呋喃衍生物在制备白色念珠菌抑制剂方面的应用。
与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种七元内酯并呋喃衍生物及其制备方法和应用，通过微生物发酵培养来获取含新七元内酯并呋喃衍生物的发酵液，然后将发酵液用乙酸乙酯萃取，将该粗浸膏经减压硅胶柱层析和反相半制备高效液相色谱分离纯化得到，该七元内酯并呋喃衍生物具有抗白色念珠菌作用，可以作为白色念珠菌的抑制剂成分或其他抗真菌的药物先导化合物。
上述木霉（Trichoderma sp.），该菌为HPQJ34菌株，保藏编号为CGMCC No. 12969，于2016年10月13日保藏在中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细描述。
实施例1
一种七元内酯并呋喃衍生物结构式如Ⅰ所示：
（I）。
实施例2
如I式所示的七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CGMCC No 12969的木霉菌Trichoderma sp.划线复活，转接到装有100 mLPDB培养基的250mL锥形瓶中，于25℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；之后按照体积百分数10%的接种量将种子液接种到装有PDB培养基(马铃薯提取物2g和葡萄糖8g溶于00mL海水)的1000mL锥形瓶中，于25℃，150rpm，摇床发酵14天，获得发酵液；
（2）浸膏的获得
将上述发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得17克粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比15:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱进行分离纯化得到七元内酯并呋喃衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
该化合物Ⅰ，白色粉末，分子式C9H8O4，阳离子HRESIMS m/z：181.0503 [M + H]+，1H和13C-NMR数据见表1。
表1化合物Ⅰ的1H和13C NMR数据（600和150MHz，in CD3OD）
实施例3
体外抗白色念珠菌活性的测试（96孔板抑菌法）
（1）实验样品
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1中分离纯化的化合物Ⅰ纯品，精密称取适量样品，用DMSO配制成所需浓度的溶液，供测活性。
（2）实验方法
96孔板抗白色念珠菌测试方法：将待测化合物逐级稀释在20％DMSO/盐水中，并转移10µL到96孔平底微孔板中。在需氧条件下，将白色念珠菌菌株于30℃条件下在沙氏琼脂培养基(SDA)培养16-20小时。加入一系列不同浓度的化合物置于RPMI1640培养基中，并接种白色念珠菌菌株，在35℃培养46小时。8μg/ml氟康唑用作阳性对照，DMSO溶液作为阴性对照。待测化合物的浓度分别为1μg/ml、2μg/ml、4μg/ml、8μg/ml。培养结束后，测定600nm下吸光值，根据如下公式计算抑制率。抑制率（%）=(ODR-OD)/(ODR-ODB)
ODR ：菌液对照孔吸光值；ODB：空白吸光值；OD：样品测定孔吸光值。
（3）实验结果
在96孔板抗真菌测试中，不同浓度的化合物Ⅰ对白色念珠菌抑制结果分别见表2。
表2不同浓度的化合物Ⅰ对白色念珠菌的抑制率（%）
由上表可知化合物Ⅰ具有显著的抗白色念珠菌的作用，可作为白色念珠菌抑制剂或其他抗真菌药物先导化合物的研究。
上述说明并非对本发明的限制，本发明也并不限于上述举例。本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内，作出的变化、改型、添加或替换，也应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种七元内酯并呋喃衍生物，其特征在于：该七元内酯并呋喃衍生物的结构式如Ⅰ所示：
（I）。
2.一种根据权利要求1所述的七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
（1）发酵生产
将保藏号为CGMCC No: 12969的木霉菌Trichoderma sp.划线复活，转接到PDB培养基中，于25℃、180 r/min培养4天，获得种子培养液；然后按体积百分数10%的接种量将种子液接种到PDB培养基中，于25℃,150rpm，摇床发酵14天，获得发酵液；
（2）浸膏的获得
将上述发酵液用等体积的乙酸乙酯萃取3次，将萃取液减压浓缩除去乙酸乙酯，获得粗浸膏；
（3）化合物的分离精制
将上述粗浸膏用二氯甲烷和甲醇混合溶剂溶解后，加200-300目硅胶拌样，采用石油醚/乙酸乙酯以体积比15:1梯度为洗脱剂进行洗脱，对粗浸膏进行减压硅胶柱层析，收集洗脱组分，再经过半制备反相高效液相色谱进行分离纯化得到七元内酯并呋喃衍生物，其结构如式I所示：
（I）。
3.根据权利要求2所述的一种七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于步骤（1）所述的PDB培养基的配制方法如下：将马铃薯提取物2g和葡萄糖8g，溶于400 mL海水中配制而成。
4.根据权利要求2所述的一种七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的二氯甲烷和甲醇混合溶剂中二氯甲烷与甲醇的体积比为1：1。
5.根据权利要求2所述的一种七元内酯并呋喃衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的半制备反相高效液相色谱的洗脱液为乙腈与水按体积比20:80的比例混合。
6.一种根据权利要求1-5中任一项所述的七元内酯并呋喃衍生物的应用，其特征在于：所述的七元内酯并呋喃衍生物在制备白色念珠菌抑制剂方面的应用。
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