CN104136425A - 色满衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明提供能够制造具有所期望的结构的SMTP化合物的以下述通式(I)表示的色满衍生物。式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子。R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基。L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基。X各自独立地表示羟基或羧基。n表示0～2的整数。

Description

色满衍生物

技术领域

本发明涉及色满衍生物。

背景技术

已知SMTP(Stachybotrys microspora triprenyl phenol)化合物是丝状菌所产生的具有三异戊二烯基酚骨架的一组化合物，其具有促进血栓溶解作用和抑制血管新生作用(例如参见日本特开2004-224737号公报、日本专利第4313049号公报、国际公开第2007/111203号小册子)。关于血栓溶解促进作用提出了如下作用机理：SMTP化合物会引导血纤维蛋白溶酶原发生构象变化，其结果使得血纤维蛋白溶酶原对t-PA的敏感性和血纤维蛋白溶酶原对血栓等的结合增加，促进血栓的溶解(例如参见FEBSLetter1997；418:58-62.)。SMTP化合物被期待作为血栓性中风的治疗剂(例如参见N.-S.Arch.Pharmacol.,382,245-253(2010))、细胞保护剂(例如参见国际公开第2011/004620号小册子)等。

SMTP化合物具有香叶基甲基部位、包含γ-内酰胺环的三环性内酰胺部位和与内酰胺环的氮键合的侧链部位。并提出：血纤维蛋白溶酶原调节因子活性依赖于其中的与内酰胺环的氮键合的侧链部位的结构(例如参见J.Antibiot.,63,589-593(2010))。

发明内容

发明所要解决的问题

以往，SMTP化合物是以丝状菌在作为与内酰胺环的氮键合的侧链部位的前体的胺化合物的存在下的代谢产物的形式得到的。在这样的使用丝状菌的制造方法中，有时难以得到与内酰胺环的氮键合的侧链部位为所期望的结构的SMTP化合物。

本发明的课题是提供能够制造具有所期望的结构的SMTP化合物的色满衍生物和使用该衍生物的SMTP化合物的制造方法。

用于解决问题的手段

用于解决上述课题的具体方法包含以下方案。

<1>一种色满衍生物，其是以下述通式(I)表示的化合物。

[化1]

式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子。R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基。L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基。X各自独立地表示羟基或羧基。n表示0～2的整数。

<2>如上述<1>所述的色满衍生物，其是以下述通式(Ia)表示的化合物。

[化2]

式中，Y¹、Y²、R¹和R²分别与通式(I)中的Y¹、Y²、R¹和R²含义相同。

<3>如上述<1>或<2>所述的色满衍生物，其中，上述Y¹和Y²为氢原子。

<4>一种以下述通式(II)表示的化合物的制造方法，其包含使以下述通式(I)表示的化合物与以下述通式(III)表示的胺化合物反应的工序。

[化3]

式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子。R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基。L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基。X各自独立地表示羟基或羧基。n表示0～2的整数。Z¹和Z²各自独立地表示羰基或亚甲基。R³表示氢原子、烷基、芳基或杂环基。

发明效果

根据本发明，可以提供能够制造具有所期望的结构的SMTP化合物的色满衍生物和使用该色满衍生物的SMTP化合物的制造方法。

具体实施方式

本发明的色满衍生物是以下述通式(I)表示的化合物。通过具有以下述通式(I)表示的特定结构，能够高效地制造具有所期望的结构的SMTP化合物。另外能够在丝状菌(例如S.microspora)的培养物中发现以下述通式(I)表示的化合物中的Y¹和Y²均为氢原子的化合物。另外通过使Y¹和Y²均为氢原子的以下述通式(I)表示的化合物与胺化合物接触，由此能够非酶性地得到与上述胺化合物对应的SMTP化合物。因此，Y¹和Y²均为氢原子的以下述通式(I)表示的化合物被认为是利用丝状菌生成SMTP化合物中的直接中间体。

[化4]

通式(I)中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或者卤原子。R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或者氨基甲酰基。L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基。X表示羟基或羧基。n表示0～2的整数。

以上述通式(I)表示的化合物有时在其结构中包含1个或2个以上的不对称碳原子或不对称中心，有时也存在2种以上的旋光异构体。本发明包含所有的各种旋光异构体和以任意比例包含这些旋光异构体的混合物。另外，以上述通式(I)表示的化合物有时也在其结构中存在碳-碳双键导致的2种以上的几何异构体。本发明包含所有以任意比例包含各种几何异构体的混合物。

作为Y¹和Y²中所规定的卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。其中优选为氟原子、氯原子或者溴原子；更优选为氯原子或溴原子。

Y¹和Y²中所规定的烷氧基中的烷基可以是直链状烷基、支链状烷基和环状烷基中的任一种。对上述烷基的碳原子数没有特别限制。上述烷基例如是碳原子数为1～12的烷基，优选碳原子数为1～8的烷基、更优选碳原子数为1～4的烷基。

上述烷基可以带有取代基。作为取代基，可以举出羟基、卤原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基等。对于上述烷基中的取代基的数目和取代位置，只要能够取代就没有特别限制。

作为Y¹和Y²中所规定的烷氧基的具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环己氧基、辛氧基、乙基己氧基、癸氧基、十二烷氧基等。

Y¹和Y²中所规定的芳氧基中的芳基优选为碳原子数为6～14的芳基、更优选为碳原子数为6～10的芳基、进一步优选为苯基。上述芳基可以带有取代基。取代基的具体例与烷基中的取代基相同。另外对于上述芳基中的取代基的数目和取代位置，只要能够取代就没有特别限制。进一步上述芳基还可以与脂肪族环形成稠环。

作为Y¹和Y²中所规定的芳氧基的具体例，可以举出苯氧基、萘氧基、蒽氧基等。

R¹和R²中所规定的烷基与Y¹和Y²中所规定的烷氧基中的烷基含义相同，优选的方案也相同。R¹和R²中所规定的芳基与Y¹和Y²中所规定的芳氧基中的芳基含义相同，优选的方案也相同。

作为R¹和R²中所规定的烷基的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、辛基、乙基己基、癸基、十二烷基等。另外作为R¹和R²中所规定的烷基的具体例，还可以举出苄基、苯乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基等被取代的烷基等。

作为R¹和R²中所规定的芳基的具体例，可以举出苯基、萘基、蒽基等。

R¹和R²中所规定的酰基既可以是烷基羰基，也可以是芳基羰基。上述烷基羰基中的烷基与Y¹和Y²中所规定的烷氧基中的烷基含义相同，优选的方案也相同。另外上述芳基羰基中的芳基与Y¹和Y²中所规定的芳氧基中的芳基含义相同，优选的方案也相同。

作为R¹和R²中所规定的酰基的具体例，可以举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等。

R¹和R²中所规定的烷氧羰基中的烷基与Y¹和Y²中所规定的烷氧基中的烷基含义相同，优选的方案也相同。另外R¹和R²中所规定的芳氧羰基中的芳基与Y¹和Y²中所规定的芳氧基中的芳基含义相同，优选的方案也相同。

作为R¹和R²中所规定的烷氧羰基的具体例，可以举出甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等。另外作为上述芳氧羰基的具体例，可以举出苯氧羰基等。

R¹和R²中所规定的氨基甲酰基可以在氮原子上具有烷基或芳基。氨基甲酰基在氮原子上具有烷基或芳基时的烷基和芳基分别与Y¹和Y²中所规定的烷氧基中的烷基和Y¹和Y²中所规定的芳氧基中的芳基的含义相同，优选的方案也相同。

作为R¹和R²中所规定的氨基甲酰基的具体例，可以举出氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等。

在通式(I)中，优选Y¹和Y²各自独立地为氢原子或羟基、更优选Y¹和Y²均为氢原子或均为羟基、进一步优选Y¹和Y²均为氢原子。另外R¹和R²各自独立地优选为氢原子、烷基、芳基或酰基；更优选为氢原子、烷基或酰基；进一步优选为氢原子。

以L表示的碳原子数为4～10的脂肪族烃基可以为直链状、支链状和环状中的任一种。另外也可以含有不饱和键。其中优选为直链状或支链状的含有或不含有不饱和键的脂肪族烃基。

在通式(I)中，作为以-L-X_n表示的基团，具体而言，可以举出以下述通式(L0)表示的基团、以化学式(L1)～(L4)中的任一种表示的基团等。

[化5]

通式(L0)中，X¹和X²各自独立地为氢原子或羟基、或者X¹和X²相互联结而形成单键。需要说明的是，式中的“*”表示键合位置。

作为以通式(I)中的-L-X_n表示的基团，优选为以上述通式(L0)表示的基团和以化学式(L1)～(L4)中的任一种表示的基团；更优选为以通式(L0)表示的基团；进一步优选为以通式(L0)表示的、X¹和X²相互联结而形成单键的基团。即以通式(I)表示的化合物优选为以下述通式(Ia)表示的化合物。

[化6]

通式(Ia)中，Y¹、Y²、R¹和R²分别与通式(I)中的Y¹、Y²、R¹和R²含义相同。通式(Ia)中，Y¹和Y²优选为氢原子或羟基、更优选为氢原子。另外R¹和R²相互独立地优选为氢原子、烷基、芳基或酰基；更优选为氢原子或烷基；进一步优选为氢原子。

以下示出以通式(I)表示的化合物的具体例，但本发明并不限于这些。

[化7]

[化8]

以通式(I)表示的化合物可以使用常用的合成方法来合成。另外以通式(I)表示的化合物可以从丝状菌的培养物中得到。具体而言，以通式(Ia)表示的、Y¹、Y²、R¹和R²均为氢原子的化合物(以下也称为“Pre-SMTP”)可以使用抑制了胺化合物的含量的丝状菌的培养物，通过进行溶剂提取、硅胶柱色谱、反相HPLC等纯化处理来得到。

从丝状菌的培养物得到以通式(I)表示的化合物(优选为Pre-SMTP)的情况下，作为所使用的丝状菌可以选择葡萄穗霉属的丝状菌。优选的葡萄穗霉属的丝状菌为葡萄穗霉小孢子(Stachybotrys microspora)等，更优选为葡萄穗霉小孢子(S.microspora)IFO30018株。

对于丝状菌的培养方法，可以参见例如WO2007/111203号小册子的记载。对培养丝状菌的培养基没有特别限制，可以从常用的培养基中适当选择而使用。作为培养丝状菌的培养基，可以使用含有例如糖类、酵母提取物、无机盐等的培养基。作为培养基的pH，例如可以为3～9、优选设定为5～6。上述培养基中优选抑制胺化合物的含量，优选胺化合物的含量在培养基中为0.5质量％以下，从菌的生长、生产量和生产的选择性的观点出发，胺化合物的含量优选为0.01质量％～0.5质量％、更优选为0.1质量％～0.3质量％。另外培养条件可以根据培养规模等适当选择。例如，培养温度为4℃～50℃、优选为15℃～37℃、更优选为20℃～30℃、进一步优选为室温(25℃)。培养时间为1天～8天、从生产量的观点出发优选为3～6天。

使用液体培养基培养丝状菌时，优选利用发酵器(fermenter)进行培养或振荡培养。振荡培养的条件可以根据培养规模等适当选择。例如若为高崎科学公司制造的TB-25S(振幅为70mm)的Rotator Genie，在设定为500ml容量的烧瓶中100ml的培养基量的情况下可以设定为30rpm(min^-1)～240rpm(min^-1)、优选设定为160rpm(min^-1)～200rpm(min^-1)。

作为从上述培养物中溶剂提取出以通式(I)表示的化合物的方法，例如可以举出如下方法：将培养物进行离心分离处理后回收丝状菌的菌体，向其中加入溶剂进行超声波处理。上述溶剂只要是能够溶解以通式(I)表示的化合物就没有特别限制。例如，可以举出乙腈、丙腈等腈溶剂；丙酮、甲乙酮等酮溶剂。其中从提取效率的观点出发，优选使用腈溶剂和酮溶剂中的至少一种。

溶剂提取后的以通式(I)表示的化合物(优选为Pre-SMTP)可以通过硅胶柱色谱、反相HPLC等进行纯化处理。纯化处理的方法可以从常用的纯化方法中适当选择。

另外以通式(I)表示的化合物中的Y¹和Y²并非氢原子的化合物例如可以通过通常对Pre-SMTP使用的合成方法而得到。具体而言，通过使Pre-SMTP的醛基氧化，可以得到以通式(I)表示的化合物之中Y¹和Y²的至少之一为羟基的化合物。对醛基的氧化条件没有特别限制，可以从常用的氧化方法中适当选择。进一步将Y¹和Y²的至少之一为羟基的化合物交付于烷基酯化反应、芳基酯化反应或卤化反应，由此可以分别得到Y¹和Y²的至少之一为烷氧基、芳氧基和卤原子的化合物。对它们的反应条件没有特别限制，可以从通常所使用的合成反应条件中适当选择。

另外以通式(I)表示的化合物中，R¹和R²的至少之一为氢原子的情况下，所对应的羟基可以通过常用的合成方法分别转换为烷氧基、芳氧基、酰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基或氨基甲酰氧基。

以上述通式(I)表示的化合物可以用于制造各种SMTP化合物。即本发明的以通式(II)表示的化合物的制造方法包括使以下述通式(I)表示的化合物和以下述通式(III)表示的胺化合物反应的缩合工序。上述制造方法根据需要还可以含有纯化工序等其它工序。

通过使用以上述通式(I)表示的化合物作为前体，能够高效地制造具有所期望的结构的以通式(II)表示的SMTP化合物。另外由于可以不依赖丝状菌而制造SMTP化合物，因此能够通过简单的方法制造在使用丝状菌的制造方法的情况下难以制造的SMTP化合物。

即，本发明的另一方案为以通式(I)表示的化合物在以通式(II)表示的化合物的制造中的应用。

[化9]

式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子。R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基。L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基。X各自独立地表示羟基或羧基。n表示0～2的整数。Z¹和Z²各自独立地表示羰基或亚甲基。R³表示氢原子、烷基、芳基或杂环基。

式中的Y¹、Y²、R¹、R²、L、X和n与已经上文中描述的通式(I)中的Y¹、Y²、R¹、R²、L、X和n含义相同，优选的方案也相同。Z¹和Z²优选为两者为羰基的情况、或者一个为羰基而另一个为亚甲基的情况中的任一种；更优选为一个为羰基而另一个为亚甲基的情况；进一步优选为Z¹为亚甲基、Z²为羰基的情况。

R³表示氢原子、烷基、芳基或杂环基。以R³表示的烷基、芳基和杂环基只要能够形成胺类化合物就没有特别限制，可以任意选择。以R³表示的烷基、芳基和杂环基可以带有取代基。作为以R³表示的烷基、芳基和杂环基中的取代基，可以举出烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、磺酸基、氨基、羟基、酰胺基、磺酰胺基、卤原子等。如果可能的话，这些取代基可以进一步带有取代基。这些取代基进一步具有取代基时的取代基与上述所列举的取代基相同。

作为以通式(II)表示的化合物的具体例，例如可以举出WO2011/004620号小册子等所记载的SMTP化合物或R³以下述化学式表示的化合物。需要说明的是，下述化学式中“*”表示键合位置。

[化10]

在缩合工序中，对使以上述通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物反应的条件没有特别限制，可以从通常所使用的反应条件中适当选择。例如，以通式(I)表示的化合物之中Y¹和Y²为氢原子的化合物与以通式(III)表示的胺化合物的反应条件既可以是中性条件也可以是酸性条件。另外既可以是在溶剂的存在下也可以在无溶剂存在下。进一步，反应温度和反应时间可以根据以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物的反应性而适当选择。

通过使Y¹和Y²均为氢原子的以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物反应，能够高效地制造以下述通式(IIa)表示的化合物和以通式(IIb)表示的化合物。下式中，R¹～R³、L、X和n与上述含义相同，优选的方案也相同。

[化11]

通过使Y¹和Y²均为羟基、烷氧基、芳氧基或者卤原子的以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物反应，能够高效地制造以下述通式(IIc)表示的化合物。下式中，R¹～R³、L、X和n与上述含义相同，优选的方案也相同。

[化12]

以通式(I)表示的化合物之中Y¹和Y²均为羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子的化合物与以通式(III)表示的胺化合物的反应条件可以适用例如作为酰亚胺化反应的反应条件而通常所使用的反应条件。酰亚胺化反应既可以在溶剂的存在下也可以在无溶剂存在下进行。另外根据需要还可以使用酸、碱等反应催化剂。

缩合工序中的以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物的使用比例只要能够得到所期望的以通式(II)表示的化合物就没有特别限制。例如，以通式(III)表示的化合物相对以通式(I)表示的化合物的比例为0.8以上、更优选为1.0以上、进一步优选为1.0～3.0。

作为使以上述通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物在溶剂存在下反应时的溶剂，只要能够溶解以通式(I)表示的化合物和以通式(III)表示的胺化合物的至少一部分就没有特别限制。作为溶剂，可以举出水；甲醇、乙醇等醇溶剂；丙酮、甲乙酮等酮溶剂；乙酸乙酯等酯溶剂；二乙醚、异丙醚、四氢呋喃等醚溶剂；二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等非质子性极性溶剂等。还可以使用上述胺化合物作为溶剂。这些溶剂可以单独使用1种，也可以合用2种以上。

缩合工序中的反应温度和反应时间可以根据以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的胺化合物的反应性而适当选择。例如，可以设定为-20℃～200℃和10分钟～6小时。

以上述通式(II)表示的化合物的制造方法还可以包含纯化工序。对于上述纯化工序，只要能够从以通式(I)表示的化合物与以通式(III)表示的化合物的反应产物中提取以通式(II)表示的化合物就没有特别限制，可以从通常所使用的纯化方法中适当选择进行。作为纯化方法，具体而言，可以举出溶剂提取、再结晶、蒸馏、柱色谱法、反相HPLC等。

实施例

以下通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不被这些实施例所限定。需要说明的是，只要没有特别声明，“％”为质量基准。

<实施例1>

[Pre-SMTP的制备]

丝状菌(Stachybotrys microspora)IFO30018株(NBRC30018)是从财团法人发酵研究所购入。

将0.5(w/v)％蛋白胨、0.3(w/v)％酵母提取物、0.1％(w/v)％MgSO₄·7H₂O溶解于水中，将pH调整为7.0，从而制备了复活水。

将5(w/v)％麦片、2(w/v)％琼脂溶解于水中从而制备了麦片琼脂。

将4(w/v)％葡萄糖、0.5(w/v)％大豆粉、0.3(w/v)％聚胨、0.3(w/v)％酵母提取物、0.01(v/v)％消泡剂(CB442，日油株式会社制造)溶解于水中，将pH调整为5.8，由此制备了预培养用培养基。

将5(w/v)％蔗糖、0.1(w/v)％酵母提取物、0.7(w/v)％KNO₃、1.5(w/v)％K₂HPO₄、0.05％(w/v)％MgSO₄·7H₂O、0.05(w/v)％KCl、0.00025(w/v)％CoCl₂·6H₂O、0.0015(w/v)％FeSO₄·7H₂O、0.00065(w/v)％CaCl₂·2H₂O、0.01(v/v)％消泡剂(CB442，日油株式会社制造)溶解于水中，将pH调整为5.8，从而制备了正式培养用培养基。

向Stachybotrys microspora IFO30018的L-干燥菌体添加250μl复活水而悬浮，将该悬浮液在麦片琼脂斜面培养基上涂布25μl后，在25℃静置培养5天以上。然后将其接种于100mL预培养培养基(每个三角烧瓶)，进行4天振荡(180转/分钟、25℃)培养从而得到预培养液。进一步，然后将5mL预培养液接种于100mL正式培养培养基，进行5天振荡(180转/分钟、25℃)培养从而得到培养液。

对1.5L的上文中得到的培养液进行离心分离(2500～3000×g、20分钟)，丢弃上清，然后向残留的菌体中加入300mL乙腈进行超声波处理，通过抽滤收集提取液。然后将作为过滤残渣的菌体从滤纸上刮取收集，加入150mL乙腈进行超声波处理，通过抽滤收集提取液。以上收集了共计450mL的提取液(以下也称为“Pre-SMTP提取液”)。

从所得到的提取液中蒸馏除去乙腈，将4.6g所得到的残渣交付于硅胶柱色谱法。利用1L正己烷进行清洗后，利用正己烷/乙酸乙酯(4/1、接着3/2，分别为4.6L)展开。回收正己烷/乙酸乙酯＝3/2的级分，蒸馏除去溶剂而得到黄色油状残渣。将其溶解于乙腈，利用Lichrolut RP-18(Merck公司制造)处理后，利用使用ODS柱(InertsilPREP-ODS、×250mm；GL Science)的制备型HPLC(流速为25mL/min、柱温度为40℃)进行纯化。移动相使用(A)0.1％甲酸水溶液和(B)乙腈，依据(B)乙腈50体积％～100体积％的30分钟的线性梯度进行洗脱。对含有目标物的级分进行浓缩干燥，从而得到24.8mg以下述化学式表示的Pre-SMTP。需要说明的是，下述化学式中的附加数字表示碳的位置编号。

[化13]

[Pre-SMTP的物理化学性质和结构分析]

紫外光谱(UV光谱)是使用乙腈作为溶剂利用model320spectrometer(Hitachi-Hitec公司制造)测定的。

红外光谱(IR光谱)是使用JIR-WINSPEC spectrometer(JEOL公司制造)通过NaCl法进行测定的。

质谱(MALDI-TOF-MS谱)是使用α-氰基-4-羟基肉桂酸作为基质利用Voyager DESTR spectrometer(Applied Biosystem公司制造)测定的。

核磁共振谱(NMR谱)是使用丙酮-d₆(Acros Organics公司制造)利用Alpha-600spectrometer(JEOL公司制造)测定的。对于测定而言，除了¹H和¹³C常规谱以外，对于作为¹H-¹³C相关NMR谱的HMQC(Hetero-nuclear Multiple Quantum Coherence)谱和HMBC(Hetero-nuclear Multiple-Bond Connectivity)谱也进行了测定。需要说明的是，作为内标，分别使用了丙酮-d₆中的羰基碳(¹³C)：206.1ppm、甲基碳(¹³C)：29.8ppm、甲基质子(¹H)：2.04ppm。

旋光度(Specific Rotation)是使用乙腈作为溶剂利用model DIP-360(JASCO公司制造)进行测定的。

结果示于表1和表2中。需要说明的是，表2中一起示出作为已知SMTP化合物的SMTP-0的NMR测定结果，用于参考。

[表1]

[表2]

另外，HMBC测定的结果为，如以下的化学式所示在与2号位的羰基碳键合的氢原子与3号位的碳原子之间、在与13号位的羰基碳键合的氢原子与12号位的碳原子之间等确认到相关峰。需要说明的是，化学式中所示的箭头表示在位于箭头起点的氢原子与位于箭头终点的碳原子之间观测到相关峰。根据以上所述，可以确认出Pre-SMTP的结构。

[化14]

<实施例2>

在200mL的上文中得到的Pre-SMTP提取液中加入以11.5mg/mL的浓度含有表3所示的胺化合物的水溶液200mL和乙酸4.0mL，在室温下静置1小时。蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣溶解于丙酮中，进行离心分离(2500～3000×g、20分钟)后，回收上清进行浓缩、干燥。将所得到的干燥物溶解于甲醇中，进行离心分离(2500～3000×g、20分钟)后，回收上清利用预柱(Discovery DSC-181ml；SUPELCO公司制造)进行处理后，利用使用ODS柱(Inertsil PREP-ODS、×250mm；GL Science)的制备型HPLC(流速为25mL/min、柱温度为40℃)进行纯化。移动相使用(A)0.1％甲酸水溶液和(B)乙腈，按照表3所示的条件(表3中的％为体积基准)进行洗脱。将所得到的级分浓缩干燥后，加入己烷进行清洗。进行离心分离(2500～3000×g、20分钟)除去上清后，回收沉淀物。将其溶解于甲醇中进行脱脂绵过滤。使用氮气对过滤物进行浓缩干燥，以干燥物的形式得到了目标SMTP化合物。所得到的SMTP化合物的结构示于表4中。表4中，“*”表示R³中的键合位置。

[表3]

[表4]

<实施例3>

将Pre-SMTP溶解于丙酮中而制备了100μg/mL的Pre-SMTP溶液。混合所得到的Pre-SMTP溶液和相同量的1.9mg/mL的乙酸铵水溶液，在室温下放置60分钟。利用反相HPLC分析反应混合物的上清，结果确认到生成了与作为胺化合物的氨对应的SMTP化合物(表4中，R³＝氢原子、SMTP-0)。

另外使用5mg/mL的L-苯丙氨酸水溶液或5mg/L的L-色氨酸水溶液代替上述乙酸铵同样地进行反应，结果确认到分别生成了与作为胺化合物的L-苯丙氨酸对应的SMTP化合物(SMTP-4)和与L-色氨酸对应的SMTP化合物(SMTP-6)。

[化15]

<实施例4>

实施例3中，使用20mM的磷酸缓冲液(包含pH7.4、0.2(w/v)％Tween80和2(v/v)％丙酮)代替丙酮同样地进行反应，结果确认到与实施例3同样地生成了与胺化合物对应的SMTP化合物。

根据以上所述可知，通过使以通式(I)表示的化合物与胺化合物反应，能够通过简单的方法制造具有所期望的结构的以通式(II)表示的化合物。

对于日本专利申请2012-046893号的公开，将其整体援引于本说明书中。

本说明书所记载的全部文献、专利申请和技术标准以参考的方式引入本说明书中，其以参考的方式引入的程度与具体且各自独立地记载各个文献、专利申请和技术标准的情况相同。

Claims (4)

1.一种色满衍生物，其是以下述通式(I)表示的化合物，

[化1]

式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子，

R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基，

L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基，X各自独立地表示羟基或羧基，n表示0～2的整数。

2.如权利要求1所述的色满衍生物，其是以下述通式(Ia)表示的化合物，

[化2]

式中，Y¹、Y²、R¹和R²分别与所述通式(I)中的Y¹、Y²、R¹和R²含义相同。

3.如权利要求1或2所述的色满衍生物，其中，所述Y¹和Y²为氢原子。

4.一种以下述通式(II)表示的化合物的制造方法，其包含使以下述通式(I)表示的化合物与以下述通式(III)表示的胺化合物反应的工序，

[化3]

式中，Y¹和Y²各自独立地表示氢原子、羟基、烷氧基、芳氧基或卤原子，

R¹和R²各自独立地表示氢原子、烷基、芳基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基或氨基甲酰基，

L表示碳原子数为4～10的脂肪族烃基，X各自独立地表示羟基或羧基，n表示0～2的整数，

Z¹和Z²各自独立地表示羰基或亚甲基，

R³表示氢原子、烷基、芳基或杂环基。