JP7381035B2 - Smtp一群又はsmtp-7の製造中間体及びその化学的製造方法 - Google Patents
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Description
(a)下記式(1)で表されるジヒドロピラン構造を有する化合物である。
式(1)中、Y1及びY2は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メチル、メトキシメチル、t-ブチル、アリル、ベンジルから選択される保護基であり、
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -CH=C(CH 3 ) 2 、及びCOOCH 3 のいずれかである。
前記製造工程I:
(1)第8工程は、式(4a)で表される化合物を、四酸化オスミウム (OsO 4 )、冷アルカリ性過マンガン酸カリウム(KMnO 4 )、過ギ酸(HCO 2 OH)、群からなる酸化剤より選択される酸化反応により、式(3)で表される化合物を得る工程であり、
(2)第9工程は、式(3)で表される化合物を、保護基で置換する反応によって、式(2)で表される化合物を得る工程であり、
(3)第10工程は、COOH、CHO、-CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -CH=C(CH 3 ) 2 、及びCOOCH 3 群のいずれかからなる官能基Xを構築する工程である。
製造工程IA:
前記Y1は、TESであり、前記Y2は、メチル基であることを特徴とするジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
前記式(2)で表される化合物を無水条件により厳密に行うことにより式(1B)で表される化合物を得る反応、及び、得られた式(1B)で表される化合物を還元剤で還元して式(1C)で表される化合物を得ること特徴とするジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
ここで、前記脱水剤は、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、などのカルボジイミド基を含む群からなる脱水縮合剤であり、前記還元剤は、水素化ジイソブチルアルミニウム或は水素化アルミニウムリチウムであることを特徴とするジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
ここで、前記第12工程は、高井・ロンバード反応、武田オレフィン合成、ジュリア・リスゴー オレフィン合成を含むオレフィン合成方法のいずれかから選択することを特徴とするジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
製造工程II:
前記第1工程~第7工程は、
(1)第1工程は、3,5-ジメトキシ安息香酸メチルをCH2Cl2に溶解し、滴下ロートを用いてTiCl4を滴下し、反応溶液を冷却し、dichloromethyl methyl etherを加え、室温にて撹拌し、HClを加え撹拌後、有機層を分離した後、有機層を洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、式(10)で表される化合物を得る工程であり、
(2)第2工程は、得られた式(10)で表される化合物をCH2Cl2に溶解し、冷却下BCl3を加え、室温にて撹拌した後、冷やしたHCl中に反応液を注いた後、有機層を分離し、洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、式(9)で表される化合物を得る工程であり、
(3)第3工程は、得られた式(9)で表される化合物 をアセトンに溶解し、K2CO3とアリルブロミドを加えた後、加熱還流後、室温に戻し、析出固体が溶解するまでH2O を加えた後、HClで中和し、アセトンを留去後、酢酸エチルを加え、有機層をH2O,塩水で洗浄、脱水後、溶媒を減圧留去することにより、式(8)で表される化合物を得る工程であり、
(4)第4工程は、得られた式(8)で表される化合物をMeOH に溶解し、低温にてNaBH4を加えた後、室温にて30 min 撹拌し、その後HClで中和し、析出固体を吸引ろ過することにより式(7)で表される化合物を得る工程であり、
(5)第5工程は、得られた式(7)で表される化合をN,N-diethylanilineと混合し、不活性雰囲気下で加熱した後、室温に戻し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離することにより、式(6)で表される化合物を得る工程であり、
(6)第6工程は、得られた式(6)で表される化合物をDCMに溶解し, N,N-Diisopropylethyl amineを加えた後, 氷冷下trifluoromethanesulfonic anhydrideを滴下し、氷冷下で撹拌後、aq.NaHCO3を加えて弱塩基性とし有機層を分離し、水層を更にCH2Cl2で抽出し、有機層を集めてH2O,塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離精製することにより、式(5)で表される化合物を得る工程であり、
(7)第7工程は、得られた式(5)で表される化合物をEt2Oに溶解し、ethyl 4-methyl-4-pentenoate, Hoveyda-Grubbs 2ndcat.を加えて加熱還流し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離精製することにより、式(4)で表される化合物を得る工程であることを特徴とする上記(c)~(f)のいずれかに記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法である。
但し、式(1)中、Y 1 及びY 2 は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、メチル、メトキシメチル、t-ブチル、アリル、ベンジルから選択される保護基であり、
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -CH=C(CH 3 ) 2 、及びCOOCH 3 のいずれかであり、
ここで、前記第13工程は、還元剤で還元する反応、ジアルデヒド化反応、脱メチル化反応、脱TES保護基反応が含まれ、
前記還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン還元、等の群から選択され、
前記ジアルデヒド化反応は、スワーン酸化,フィッツナー・モファット酸化,アルブライト・ゴールドマン酸化,パリック・デーリング酸化,などの酸化反応から選択され、前記脱メチル化反応は、三臭化ホウ素による脱メチル化反応であり、脱TES保護基反応は、酸加溶媒分解反応であることを特徴とするPre-SMTPの製造方法。
前記第13工程が下記製造工程IIIからなり、
製造工程III:
ここで、前記式(1D)で表される化合物をLiAlH4 で還元して、ジオール体である式(1E)で表される化合物を得て、続いて得られた式(1E)で表される化合物をスワーン 酸化後、ジアルデヒド体である式(1F)で表される化合物に変換し、次いで、得られた式(1F)で表される化合物をBBr3でメトキシ基の脱メチル化し、式(1G)で表される化合物を得て、最後に、得られた式(1G)で表される化合物を酸性下で加水分解によるTES基の脱保護反応を行い、Pre-SMTPを得ることを特徴とするPre-SMTPの製造方法。
(第1実施形態)
本実施形態に係るジヒドロピラン構造を有する化合物は、下記式(1)で表される。
但し、式(1)中、Y1及びY2は、保護基であり、
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -CH=C(CH 3 ) 2 、及びCOOCH 3 のいずれかである。
記機能を有する更なる基が当業者によって知られている場合があり、それらは本発明に包含されると理解されるべきである。
3,5-ジメトキシ安息香酸メチル(2.90 g,14.8 mmol)をCH2Cl2(60 mL)に溶解し、滴下ロートを用いてTiCl4 (2.80 mL,25.5 mmol)を滴下した。反応溶液を0oCに冷却下、ジクロロメチルメチルエーテル(1.80 mL, 20.0 mmol)を加え、室温にて25 min 撹拌した。その後、1.0 M aq.HCl(150 mL)を加え撹拌した後、有機層を分離した。有機層をH2O (30 mLx3), brine (5 mL) で洗浄後、MgSO4 で乾燥した(脱水)。溶媒を減圧留去することにより、式(10)で表される化合物 (3.21g) が得られ、精製操作をせずに次の反応に使用する。
(2)第2工程は、文献Broadhust, M. J., Hassall, C. H., Thomas, G. J. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1. 1977, 2502-2512.に記載の合成方法に従って行った。
前記式(10)で表される化合物をCH2Cl2(30 mL)に溶解し、-78oCに冷却下BCl3(1.0 M in CH2Cl2, 21.5 mmol)を加えた。室温にて2 h撹拌した後、氷浴で冷やした1.0 M aq. HCl(80 mL)中に反応液を注いだ。有機層を分離し、H2O (30 mLx3), brine (20 mL) で洗浄後、MgSO4 で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、前記式(9)で表される化合物(2.95g) が得られ、そのまま次の反応に使用した。1H-NMR(CDCl3): δ 3.87 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.64 (2H, d, J=5.2 Hz), 5.35 (1H, dd, J= 1.6, 10.4 Hz), 5.45 (1H, dd, J= 1.6, 17.2 Hz), 6.05 (1H, m), 6.51 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 10.34 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 52.9, 55.9, 69.6, 100.7, 105.4, 116.8, 118.4, 131.9, 136.6, 162.3, 164.9, 169.6, 187.6。
(3)第3工程は、得られた式(9)で表される化合物(2.95 g) をアセトン 90 mLに溶解し、K2CO3(2.88 g, 21.1 mmol)とallyl bromide (1.80 ml, 21.1 mmol)を加えた後、3 h 加熱還流した。室温に戻し、析出固体が溶解するまでH2O を加えた後、1 M aq.HClで中和した。アセトンを留去後、酢酸エチル(80 mL)を加え、有機層をH2O (20 mLx3),brine (10 mL)で洗浄、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、式(8)で表される化合物(3.31g )が得られ、精製操作をせずに次の反応に使用した。
(4)第4工程は、得られた式(8)で表される化合物(3.27 g)をMeOH (70 mL) に溶解し、0oCにてNaBH4 (743 mg, 19.6 mmol)を加えた後、室温にて30 min 撹拌した。1 M aq.HClで中和後、析出固体を吸引ろ過することにより式(7)で表される化合物(1.91 g, 8.69 mmol) が得られた。また、ろ液を濃縮後、酢酸エチル(30 mLx3)で抽出し、有機層をH2O (10 mL), brine (5 mL) で洗浄、MgSO4 で乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2 )にて分離することにより、式(7)で表される化合物を更に0.594 g(2.70 mmol)得た。1H-NMR(CDCl3): δ 3.86 (3H, s), 4.60 (2H, dt, J=5.2, 1.6 Hz), 5.23 (2H, s), 5.34 (1H, dd, J=10.4, 1.2 Hz), 5.42 (1H, dd, J=17.2, 1.6Hz), 6.03 (1H, m), 6.67 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 55.9, 68.0, 69.2, 98.8, 105.8, 118.4, 128.0, 128.4, 132.1, 153.8, 162.3, 171.2。MS (FAB) m/z ; 221 [M+H]+。
第5工程は、式(7)で表される化合物(1.23 g, 5.59 mmol)をN,N-diethylaniline (0.1 ml)と混合し、Ar雰囲気下220oCで1h 加熱した。室温に戻した後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)にて分離することにより、式(8)で表される化合物を1.06 g (4.82 mmol, y.86%)得た。1H-NMR(CDCl3): δ 3.57 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 5.20-5.24 (2H, m), 5.24 (2H, s), 5.62 (1H, s), 5.97 (1H, m), 7.00 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 27.8, 56.2, 68.2, 98.8, 116.9, 119.9, 125.4, 127.1, 134.9, 149.9, 159.4, 171.9。MS (FAB) m/z ; 221 [M+H]+。
第6工程は、得られた式(6)で表される化合物をDCMに溶解し, N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.5 mL, 14.7 mmol)を加えた後, 氷冷下トリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.2 mL, 7.32 mmol)を滴下した。氷冷下1 h 撹拌後、aq.NaHCO3を加えて弱塩基性とし有機層を分離した。水層を更にCH2Cl2 (50 mL)で抽出し、有機層を集めてH2O (20 mL),brine(10 mL)で洗浄後MgSO4 乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/2)にて分離精製することにより、式(5)で表される化合物を1.58 g (y.93%)得た。1H-NMR(CDCl3): δ 3.58 (2H, d, J=6.0 Hz), 3.96 (3H, s), 5.00-5.08 (2H, m), 5.36 (2H, s), 5.86 (1H, m), 7.40 (1H, s). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) : δ 28.8, 56.7, 67.6, 106.3, 116.8, 118.4 (q, J=318 Hz), 127.1, 130.2, 131.0, 132.9, 140.7, 160.3, 169.4。MS (FAB) m/z ; 353 [M+H]+。
第7工程は、得られた式(5)で表される化合物(164 mg, 0.466 mmol) をEt2O(3mL)に溶解し、ethyl 4-methyl-4-pentenoate (0.73 mL, 4.58 mmol), Hoveyda-Grubbs 2nd cat.(28.8 mg, 0.046 mmol)を加えて32 h 加熱還流した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1/3)にて分離精製することにより、式(4)で表される化合物を88.5 mg (y.41%, E:Z=3:1)得た。1H NMR(400 MHz) δ 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.76 (3H, s), 2.25~2.40 (4H, m), 3.53 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.95 (3H, s), 4.06 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.10 (1H, t, J=6.8 Hz), 5.35 (2H, s), 7.38 (1H, s)。13C NMR (100 MHz) δ 14.1, 16.1, 24.1, 33.1, 34.6, 56.6, 60.2, 67.6, 106.3, 118.5 (q, J= 320 Hz), 119.8, 126.7, 131.1, 131.7, 136.3, 140.5, 160.3, 169.5, 173.1。MS (DART) m/z ; 467 [M+H]+。
第8工程は、式(4)で表される化合物(107 mg, 0.230 mmol)をアセトン0.4 mL, H2O 0.05 mL の混合溶媒に溶解し、N-methylmorpholine N-oxide (54.0 mg, 0.462 mmol)に続いて4% OsO4 水溶液 (70 μL, 0.011 mmol) を加え、雰囲気下に室温で18 h反応させた。Na2S2O4(10 mg)とFlorisil (10 mg) を加え、アセトン 10 mL で希釈した後、希塩酸で中和した。セライト濾過を行い、濾液を6N HCl sol. でpH 1 とした。酢酸エチル(10mL x 2)で抽出した後、有機層をbrine (2 mL) で洗浄し、MgSO4 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1)にて分離精製することにより、式(3)で表される化合物を77 mg(y.74%, dr=3:1) 得た。1H NMR(400 MHz) δ 1.50 (3H, s), 2.01 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.69 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.09 (2H, m), 3.83 (1H, dd, J=8.8, 4.4 Hz), 3.99 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.44 (1H, s)。13C NMR (100 MHz) δ 21.6, 26.9, 29.1, 30.4, 57.0, 67.6, 75.6, 88.0, 106.4, 118.5 (q, J=319Hz), 127.5, 128.9, 131.3, 141.4, 160.3, 169.2, 176.5。MS (DART) m/z ; 455 [M+H]+。
第9工程は、得られた式(3)で表される化合物(30 mg, 0.066 mmol)をCH2Cl2 (1.3 mL)に溶解し、氷冷下に2,6-lutidine (23 μl, 0.197 mmol), triethylsilyl trifluoromethanesulfonate(22 μl, 0.097 mmol) を加え、4h反応させた。CH2Cl2(15 mL)を加えた後、H20 (3mLx 4),brine (1 mL)で洗浄し、MgSO4乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=2)にて分離精製することにより、式(2)で表される化合物を34 mg(y. 91% ) 得た。1H NMR (400 MHz) δ 0.22-0.38 (6H, m), 0.75 (9H, t, J=8.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.02 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.59 (1H, ddd, J=18.0, 9.6, 3.6 Hz), 2.71 (1H, m), 2.92 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.04 (1H, dd, J=7.2, 6.0 Hz), 5.29 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.42 (1H, d, J=15.2 Hz), 7.42 (1H, s)。13C NMR (100 MHz) δ 4.6, 6.5, 19.7, 28.4, 29.0, 30.3, 56.8, 67.6, 76.2, 88.5, 106.2, 118.4 (q, J=318 Hz), 127.2, 129.2, 131.4, 141.6, 160.2, 169.3, 175.9。MS (DART) m/z ; 569 [M+H]+ 。
第10工程は、少なくとも以下の反応が含まれる。即ち、得られた式(2)で表される化合物(24 mg, 0.042 mmol)をMeOH 1.0 mLに溶解し、氷冷下CH3ONa (28% in CH3OH, 8.6 mg, 0.075 mmol)を加え2 h 撹拌した。1N HCl sol. で中和した後、酢酸エチル(10 mL x 2)で抽出し、有機層をbrine (2 mL)で洗浄後、MgSO4 乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=1)にて分離精製することにより、式(1A)で表される化合物を17 mg(y.93% ) 得た。1H NMR(400 MHz) δ 0.59 (6H, q, J= 7.6 Hz), 0.81 (9H, t, J= 7.6 Hz), 1.40 (3H, s), 2.09 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.61 (1H, ddd, J=18.0, 6.0, 3.6 Hz), 2.67-2.79 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=10.4, 2.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.91 (1H, dd, J=10.0, 2.4 Hz), 5.23 (1H, d, J=15.2 Hz), 5.28 (1H, d, J=15.2 Hz), 6.99 (1H, s)。13C NMR (100 MHz) δ 4.5, 6.4, 19.1, 27.3, 28.9, 31.2, 56.3, 68.1, 80.0, 88.1, 98.6, 119.7, 126.1, 127.9, 151.0, 159.1, 171.5, 175. 5.。MS (DART) m/z ; 465 [M+H]+。
上記式(1A)で表される化合物の1H NMRの詳細を図1に示した。図1は、式(1A)で表される化合物の特徴となるシグナル1~8を明示したものである。これは、本願発明のジヒドロピラン構造を有する化合物の特徴となる各プロトンの核磁気共鳴スペクトルを示した例である。
製造工程I:
例えば、前記第8工程は、式(4a)で表される化合物を、四酸化オスミウム (OsO4)、冷アルカリ性過マンガン酸カリウム(KMnO4)、過ギ酸(HCO2OH)、群からなる酸化剤より選択される酸化反応により、式(3)で表される化合物を得る工程であってもよい。
さらに、例えば、前記第9工程は、上述する式(3)で表される化合物を、保護基で置換する反応よって、式(2)で表される化合物を得る工程であってもよい。
さらに、例えば、前記第10工程は、上述する式(2)で表される化合物がCOOH、CHO、-CH=C(CH 3 )-(CH 2 ) 2 -CH=C(CH 3 ) 2 、若しくはCOOCH 3 群からなる官能基Xを有する式(1)で表される化合物に置換する工程であってもよい。
例えば、式(2)で表される化合物から式(1A)で表される化合物が得られた反応において、無水条件をより厳密に行い、加水分解を防ぐことにより式(1B)で表される化合物に導くことができる。具体的には、式(2)で表される化合物をMeOHに溶解し、氷冷下CH3ONaを加え数時間撹拌し、適切なHCl溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水(brine)で洗浄後、MgSO4で脱水し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(脱水酢酸エチル/脱水ヘキサン=1)にて分離精製することにより、式(1B)で表される化合物が得られる。
続いて、得られた式(1B)で表される化合物を、diisobutylaluminum hydride (DIBAL)を用いて還元し、アルデヒド体である式(1C)で表される化合物を得る。
例えば、前記第10工程には、式(1A)で表される化合物から(1C)で表される化合物を合成する第11工程が含まれる反応工程が含まれていてもよい。
前記第12工程は、前記式(1A)で表される化合物を1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、などのカルボジイミド基を含む群からなる脱水剤の存在下にMeOHと反応させ、その後還元剤である水素化ジイソブチルアルミニウム或は水素化アルミニウムリチウムを用いて還元することで、式(1C)で表される化合物が得られる反応工程である。
例えば、式(1A)で表される化合物を脱水剤のN-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethyl carbodiimide hydrochloride (EDC)存在下にMeOH と反応させ、メチルエステル体である式(1B)で表される化合物に変換する。
続いて、得られた式(1B)で表される化合物を、水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL) を用いて還元し、アルデヒド体である式(1C)で表される化合物を得る。
さらに、前記第10工程には、第12工程が含まれるものであってもよい。
前記第12工程は、高井・ロンバード反応、武田オレフィン合成、ジュリア・リスゴー オレフィン合成、などのオレフィン合成方法である。
例えば、式(1B)で表される化合物の合成において、式(1A)で表される化合物にルテニウム錯体RuCl2(PPh3)3及びアルカリ金属塩LiBPh4の存在下に水素化する反応工程であってもよい。この場合、ルテニウム錯体はRuCl2(PPh3)3に限定するものではない。一般式RumXnYpZqで示し、式中、Xは同じか又は異なり、それぞれハロゲン原子、RCOO-(Rは置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアリール基)で示される基、又はβ-ジケトネート;Yは、リン原子を1個以上含む配位子;ZはX及びY以外の配位子;mは1以上の整数;nは1以上の整数;pは0~6の整数;qは0~2の整数;ルテニウム原子に配位するリン原子の数は、ルテニウム原子の2~10倍である一群から選択される。また、アルカリ金属塩は、LiBPh4に限定するものでなく、例えば、LiB(3,5-(CF3)2Ph)4、NaBPh4、NaB(3,5-(CF3)2Ph)4、KBPh4、KB(3,5-(CF3)2Ph)4、CsBPh4、CsB(3,5-(CF3)2Ph)4、LiOTs、NaOTs、KOTs、CsOTs、LiNTf2、NaNTf2、KNTf2、CsNTf2、LiOTf、NaOTf、KOTf、CsOTf、LiH、NaH、KH、CsH、Li(acac)(acacはアセチルアセトナト;以下同様)、Na(acac)、K(acac)、Cs(acac)、LiOAc、NaOAc、KOAc、CsOAc、LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li(Ot-Bu)(t-Buはtert-ブチル基;以下同様)、Na(Ot-Bu)、K(Ot-Bu)、Cs(Ot-Bu)等が挙げられる。また、還元剤として、上記ルテニウム錯体の一群に限定されない。その他の有効な遷移錯体、水素化アルミニウムリチウム、ボラン、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、金属ナトリウム/エタノール、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムからなる群より選択することもできる。
さらに、式(1C)で表される化合物の合成において、式(1B)で表される化合物に酸化剤として塩化クロム酸ピリジウムを作用させる反応工程であってもよい。ここで、酸化剤は塩化クロム酸ピリジウムに限定するものではなく、例えば、クロロクロム酸ピリジニウム、ニクロム酸ピリジニウム、デス・マーチン酸化からなる群よりも選択される。
第2実施形態のPre-SMTPの製造方法について説明する。まず、第13工程を説明する。
第13工程は、主に、還元剤で還元する反応,ジアルデヒド化反応,脱メチル化反応,脱TES保護基反応から構成される製造工程である。
還元剤で還元する反応工程として、例えば、前記式(1D)で表される化合物をLiAlH4 で還元して、ジオール体である式(1E)で表される化合物が得られる。
続いて、ジアルデヒド化反応として、例えば、得られた式(1E)で表される化合物をスワーン 酸化で、ジアルデヒド体である式(1F)で表される化合物が得られる。
次いで、脱メチル化反応として、例えば、得られた式(1F)で表される化合物をBBr3でメトキシ基の脱メチル化し、式(1G)で表される化合物が得られる。
最後に、脱TES保護基反応として、例えば、得られた式(1G)で表される化合物を酸性下で加水分解によるTES基の脱保護反応によって、Pre-SMTPが得られる。
以下、上述した本発明のジヒドロピラン構造を有する化合物である中間体を出発物質とするPre-SMTPの化学的な製造工程、或は、本発明のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造工程が含まれるPre-SMTPの化学的な製造工程、が含まれる第3実施形態のSMTP一群の化学的な製造工程について説明する。
すなわち、本実施形態では、前記第13工程で得られたPre-SMTPに、アミノフェノール、アミノ安息香酸、アデニン、アデノシン、アミノジヒドロフタラジンジオン、アミノナフトールスルホン酸、スルファニル酸及びそれらの誘導体からなる群より選択されたアミン化合物を添加することで要望のSMTP一群を得ることが可能な製造方法である。
第3実施形態-1は、SMTP-0の製造方法であり、前記第13工程で得られた化合物Pre-SMTPに対して、酢酸の存在下または非存在下で緩衝液(リン酸カリウム)または水性アセトン中アミンの不存在下で、酢酸アンモニウムを添加することで、Pre-SMTPが減少し、同時にSMTP-0が形成される。
第3実施形態-2は、SMTP-4の製造方法であり、第3実施形態-1と同様な条件で(つまり、酢酸の存在下または非存在下で緩衝液(リン酸カリウム)または50%水性アセトン中アミンの不存在下で)、前記第14工程で得られた式(1E)の化合物Pre-SMTPとL-フェニルアラニンの反応により、SMTP-4が得られる。
第3実施形態-3は、SMTP-6の製造方法であり、第3実施形態-1と同様な条件で、前記第13工程で得られたPre-SMTPとL-トリプトファンとの反応により、SMTP-6が得られる。
第3実施形態-4は、SMTP-54の製造方法であり、第3実施形態-1と同様な条件で、前記第13工程で得られたPre-SMTPとL-グルタミンとの反応により、SMTP-54が得られる。
応用例2-5は、SMTP-55の製造方法であり、第3実施形態-1と同様な条件で、前記第13工程で得られたPre-SMTPとL-グルタミン酸との反応により、SMTP-55が得られる。
第3実施形態-6は、SMTP-7の製造方法であり、第3実施形態-1と同様な条件で、前記第13工程で得られたPre-SMTPとオルニチンとの反応により、SMTP-7が得られる。
逆合成(I)
(逆工程(1))
逆工程(1)は、既に知られているSMTP-7が、分解すると前駆体である化合物(Pre-SMTP)とオルニチンとが反応することによって得られるので、その逆工程を示したものである。
逆工程(2)は、一般的に考えると三つのステップが含まれることが考えられる。
即ち、逆工程(2)は、Pre-SMTPを選択的に式(1E)で表される化合物に変換するために、複数の官能基のうち、反応に必要でない官能基を保護するステップ(1)及びステップ(2)と、変換に必要な官能基(Pre-SMTPのCHO部位)を選択的に反応させるステップ(3)と、から構成される。
例えば、ステップ2は、式(1G)で表される化合物をDMFに溶解し、等量の炭酸リチウムを加えた後、等量のヨードメタンを加え、反応することによって、式(1F)で表される化合物が得られる。
ステップ(3)は、例えば、前記式(1F)で表される化合物をLiAlH4 で還元することによって、式(1E)で表される化合物が得られる。
ここで、還元剤として、LiAlH4に限定するものではない。例えば、ボラン、水素化ビス(2-メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウム、金属ナトリウム/エタノール、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムからなる群より選択するものであってもよい。
逆工程(3)には、多くの反応経路が考えられる。例えば、ジオール類を脱水することによって環状エーテルを合成し、その後、酸化することで式(1D)で表される化合物が得られることは当業者にとって簡単に示唆できる。
上述したジヒドロピラン構造を有する化合物は、低分子量で効果的な血栓溶解促進作用を有することが期待される。上記ジヒドロピラン構造を有する化合物は、血栓溶解剤中では、遊離形態、薬学的に許容可能な塩又はエステルなど、医薬として通常適用可能な形態で本血栓溶解剤に含有されることができる。
これらの形態を維持するために、これらの用途に使用可能な周知の溶媒、賦形剤等の添
加剤を含むことができる。
Claims (14)
- 下記式(1)で表されるジヒドロピラン構造を有する化合物。
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2、及びCOOCH3のいずれかである。 - 請求項1に記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法であり、
以下の第8工程~第10工程を含む製造工程Iからなることを特徴とする、前記式(1)で表されるジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
前記製造工程I:
(1)第8工程:式(4a)で表される化合物を、四酸化オスミウム(OsO4)、冷アルカリ性過マンガン酸カリウム(KMnO4)、及び過ギ酸(HCO2OH)からなる群より選択される酸化剤を使用した酸化反応により、式(3)で表される化合物を得る工程。
(2)第9工程:式(3)で表される化合物を保護基で置換する反応によって、式(2)で表される化合物を得る工程。
(3)第10工程:COOH、CHO、-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2、及びCOOCH3群のいずれかからなる官能基Xを構築する工程。 - 下記式(4)で表される化合物を出発物質とし、前記第10工程が、前記式(2)で表される化合物を、CH3OHに溶かし、氷冷下CH3ONaを加え撹拌し、中和した後、抽出し、有機層をbrineで洗浄後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製する工程であり、前記製造工程Iが、下記製造工程IAからなることを特徴とする請求項2記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
前記製造工程IA:
- 前記第10工程は、下記式(2)で表される化合物をCH3OHに溶かし、氷冷下CH3ONaを加え撹拌し、中和した後、抽出し、有機層をbrineで洗浄後MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を脱水酢酸エチル/脱水ヘキサンを溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにて分離精製することにより、式(1B)で表される化合物を得る工程、及び、得られた式(1B)で表される化合物をdiisobutylaluminum hydride(DIBAL)を用いて還元して式(1C)で表される化合物を得る工程からなることを特徴とする請求項2記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
- 前記第10工程には、下記式(1A)で表される化合物を脱水剤の存在下にMeOHと反応させ、その後還元剤を用いて還元する下記第11工程が含まれることを特徴とする請求項2記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
- 前記第10工程には、オレフィンを合成する下記第12工程が含まれることを特徴とする請求項2に記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
- 前記式(4)で表される化合物は、3,5-ジメトキシ安息香酸メチルを出発物質とする、下記第1工程~第7工程を含む製造工程IIにより製造されることを特徴とする請求項3に記載のジヒドロピラン構造を有する化合物の製造方法。
製造工程II:
(1)第1工程は、3,5-ジメトキシ安息香酸メチルをCH2Cl2に溶解し、滴下ロートを用いてTiCl4を滴下し、反応溶液を冷却し、dichloromethyl methyl etherを加え、室温にて撹拌し、HClを加え撹拌後、有機層を分離した後、有機層を洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、式(10)で表される化合物を得る工程。
(2)第2工程:得られた式(10)で表される化合物をCH2Cl2に溶解し、冷却下BCl3を加え、室温にて撹拌した後、冷やしたHCl中に反応液を注いた後、有機層を分離し、洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、式(9)で表される化合物を得る工程。
(3)第3工程:得られた式(9)で表される化合物をアセトンに溶解し、K2CO3とアリルブロミドを加えた後、加熱還流後、室温に戻し、析出固体が溶解するまでH2Oを加えた後、HClで中和し、アセトンを留去後、酢酸エチルを加え、有機層をH2O,塩水で洗浄、脱水後、溶媒を減圧留去することにより、式(8)で表される化合物を得る工程。
(4)第4工程:得られた式(8)で表される化合物をMeOHに溶解し、低温にてNaBH4を加えた後、室温にて30 min撹拌し、その後HClで中和し、析出固体を吸引ろ過することにより式(7)で表される化合物を得る工程。
(5)第5工程:得られた式(7)で表される化合をN,N-diethylanilineと混合し、不活性雰囲気下で加熱した後、室温に戻し、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離することにより、式(6)で表される化合物を得る工程。
(6)第6工程:得られた式(6)で表される化合物をDCMに溶解し, N,N-Diisopropylethyl amineを加えた後、氷冷下trifluoromethanesulfonic anhydrideを滴下し、氷冷下で撹拌後、aq.NaHCO3を加えて弱塩基性とし有機層を分離し、水層を更にCH2Cl2で抽出し、有機層を集めてH2O,塩水で洗浄後、脱水し、溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離精製することにより、式(5)で表される化合物を得る工程。
(7)第7工程:得られた式(5)で表される化合物をEt2Oに溶解し、ethyl 4-methyl-4-pentenoate, Hoveyda-Grubbs 2ndcat.を加えて加熱還流し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)にて分離精製することにより、式(4)で表される化合物を得る工程。 - 下記式(1)の化合物を出発物質とする、下記第13工程を含むことを特徴とするPre-SMTPの製造方法。
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2、及びCOOCH3のいずれかである。
ここで、前記第13工程は、還元剤で還元する反応、ジアルデヒド化反応、脱メチル化反応、及び脱TES保護基反応を含み、
前記還元剤は、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン還元、から選択され、
前記ジアルデヒド化反応は、スワーン酸化,フィッツナー・モファット酸化、アルブライト・ゴールドマン酸化、パリック・デーリング酸化、から選択される酸化反応であり、
前記脱メチル化反応は、三臭化ホウ素による脱メチル化反応であり、
前記脱TES保護基反応は、酸加溶媒分解反応である。 - 前記第13工程が下記製造工程IIIからなることを特徴とする請求項8に記載のPre-SMTPの製造方法。
製造工程III:
- 下記式(1A),(1B),(1C)及び(1D)のいずれかで表されるジヒドロピラン構造を有する化合物の製造工程と、前記第13工程と、を含むことを特徴とする請求項8に記載のPre-SMTPの製造方法。
- 少なくとも、下記第8工程から下記第10工程の全ての工程及び下記第13工程で得られたPre-SMTPの溶液に、
アミノフェノール、アミノ安息香酸、アデニン、アデノシン、アミノジヒドロフタラジンジオン、オルニチン、アミノナフトールスルホン酸、スルファニル酸及びそれらの誘導体からなる群より選択されたアミン化合物を添加する工程を含むことを特徴とするStachybotrys Microspora Triprenyl Phenol(SMTP)の製造方法。
Xは、COOH、CHO、-CH=C(CH3)-(CH2)2-CH=C(CH3)2、及びCOOCH3のいずれかである。 - 前記第10工程には、以下の第11工程及び第12工程が含まれることを特徴とする請求項11に記載のSMTPの製造方法。
- 前記第13工程において、前記式(1)が、下記式(1A),(1B),(1C)及び(1D)のいずれかで表されるジヒドロピラン構造を有する化合物であることを特徴とする請求項11に記載のSMTPの製造方法。
- 前記Pre-SMTPの溶液にオルニチンを添加し、下記に示すSMTP-7を製造することを特徴とする請求項11~請求項13の何れか一項に記載のSMTPの製造方法。
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