JPH0570414A - Ｈｉｖ−１逆転写酵素阻害剤 - Google Patents
Ｈｉｖ−１逆転写酵素阻害剤Info
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- JPH0570414A JPH0570414A JP4068342A JP6834292A JPH0570414A JP H0570414 A JPH0570414 A JP H0570414A JP 4068342 A JP4068342 A JP 4068342A JP 6834292 A JP6834292 A JP 6834292A JP H0570414 A JPH0570414 A JP H0570414A
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 本願発明は式Ｉ
【化１３】
で表わされる新規なアニリン誘導体及びその医薬的に使
用し得る塩に関する。 【効果】 ヒドロキシ及びヒドロキシメチル基を有する
新規なアニリン誘導体はＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害
し、他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物
質又はワクチンを併用しているか否かにかかわらず化合
物、医薬的に使用し得る塩、医薬組成物成分としていず
れもＨＩＶ−１感染の予防又は治療及びエイズの治療に
有用である。またエイズの治療方法及びＨＩＶ−１感染
の予防又は治療方法も記載される。
用し得る塩に関する。 【効果】 ヒドロキシ及びヒドロキシメチル基を有する
新規なアニリン誘導体はＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害
し、他の抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物
質又はワクチンを併用しているか否かにかかわらず化合
物、医薬的に使用し得る塩、医薬組成物成分としていず
れもＨＩＶ−１感染の予防又は治療及びエイズの治療に
有用である。またエイズの治療方法及びＨＩＶ−１感染
の予防又は治療方法も記載される。
Description
【０００１】本発明はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）
によりコードされる逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ感染の
予防、ＨＩＶ−１感染の治療及び結果として発症した後
天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有益である化合
物又はその医薬的に使用し得る塩に関する。また本化合
物を含む医薬組成物並びにＨＩＶによるエイズ及びウイ
ルス感染の治療のための本化合物及び他の薬剤の使用方
法にも関する。
によりコードされる逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ感染の
予防、ＨＩＶ−１感染の治療及び結果として発症した後
天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に有益である化合
物又はその医薬的に使用し得る塩に関する。また本化合
物を含む医薬組成物並びにＨＩＶによるエイズ及びウイ
ルス感染の治療のための本化合物及び他の薬剤の使用方
法にも関する。
【０００２】ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれ
るレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不
全症候群；エイズ）と中枢及び末梢神経系の変性を含め
た複合疾患の病原体である。このウイルスは以前にはＬ
ＡＶ、ＨＴＬＶ−III 又はＡＲＶとして知られていた。
レトロウイルス複製の共通の特徴はウイルス複製に必要
な工程であるＨＩＶ−１配列のＤＮＡコピーを行なうた
めのウイルスコード逆転写酵素によるＲＮＡゲノムの逆
転写である。一部の化合物例えばアジドチミジン又はＡ
ＺＴは逆転写酵素阻害剤であってエイズ及び類似疾患の
治療に有効な薬剤であることが知られている。
るレトロウイルスは免疫系の進行性破壊（後天性免疫不
全症候群；エイズ）と中枢及び末梢神経系の変性を含め
た複合疾患の病原体である。このウイルスは以前にはＬ
ＡＶ、ＨＴＬＶ−III 又はＡＲＶとして知られていた。
レトロウイルス複製の共通の特徴はウイルス複製に必要
な工程であるＨＩＶ−１配列のＤＮＡコピーを行なうた
めのウイルスコード逆転写酵素によるＲＮＡゲノムの逆
転写である。一部の化合物例えばアジドチミジン又はＡ
ＺＴは逆転写酵素阻害剤であってエイズ及び類似疾患の
治療に有効な薬剤であることが知られている。
【０００３】ＨＩＶ−１のヌクレオチド配列決定では１
つのオープン読取り枠中でポル遺伝子の存在を示す［ラ
トナー、Ｌ等、ネーチャー第３１３巻、２７７頁、１９
８５年(Ratner,L.et al.Nature ３１３、２７７（１９
８５）］。アミノ酸配列相同性ではポル配列が逆転写酵
素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶ−１プロテアーゼに
ついてコードする証拠を示している［トー、Ｈ．等、Ｅ
ＭＢＯジャーナル、第４巻、１２６７頁、１９８５年(T
oh,H.et al. ＥＭＢＯ Ｊ．４、１２６７（１９８
５）；パワー、Ｍ．Ｄ．等、サイエンス第２３１巻、１
５６７頁、１９８６年(Power) 、Ｍ．Ｄ．et al.Scienc
e 、２３１、１５６７（１９８６）；パール、Ｌ．Ｈ．
(Pearl,L.H.)等、ネーチャー、第３２９巻、３５１頁、
１９８７年］。
つのオープン読取り枠中でポル遺伝子の存在を示す［ラ
トナー、Ｌ等、ネーチャー第３１３巻、２７７頁、１９
８５年(Ratner,L.et al.Nature ３１３、２７７（１９
８５）］。アミノ酸配列相同性ではポル配列が逆転写酵
素、エンドヌクレアーゼ及びＨＩＶ−１プロテアーゼに
ついてコードする証拠を示している［トー、Ｈ．等、Ｅ
ＭＢＯジャーナル、第４巻、１２６７頁、１９８５年(T
oh,H.et al. ＥＭＢＯ Ｊ．４、１２６７（１９８
５）；パワー、Ｍ．Ｄ．等、サイエンス第２３１巻、１
５６７頁、１９８６年(Power) 、Ｍ．Ｄ．et al.Scienc
e 、２３１、１５６７（１９８６）；パール、Ｌ．Ｈ．
(Pearl,L.H.)等、ネーチャー、第３２９巻、３５１頁、
１９８７年］。
【０００４】本発明の化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素阻
害剤である。この阻害はＡＭＶ、ＭＭＬＶ又はＳＩＶの
逆転写酵素をほとんどあるいは全く阻害しないことから
非常に特異的である。
害剤である。この阻害はＡＭＶ、ＭＭＬＶ又はＳＩＶの
逆転写酵素をほとんどあるいは全く阻害しないことから
非常に特異的である。
【０００５】本明細書で定義されるような式Ｉの化合物
が開示される。これらの化合物は他の抗ウイルス剤、抗
感染剤、イムノモジュレーター、抗生物質又はワクチン
を併用しているか否かにかかわらず化合物、医薬的に使
用し得る塩（適当な場合）、医薬組成物成分としていず
れもＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、
ＨＩＶ−１感染の治療及びエイズ及び／又はＡＲＣの治
療に有用である。エイズの治療方法、ＨＩＶ感染の予防
方法及びＨＩＶ−１感染の治療方法も開示される。
が開示される。これらの化合物は他の抗ウイルス剤、抗
感染剤、イムノモジュレーター、抗生物質又はワクチン
を併用しているか否かにかかわらず化合物、医薬的に使
用し得る塩（適当な場合）、医薬組成物成分としていず
れもＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、
ＨＩＶ−１感染の治療及びエイズ及び／又はＡＲＣの治
療に有用である。エイズの治療方法、ＨＩＶ感染の予防
方法及びＨＩＶ−１感染の治療方法も開示される。
【０００６】本発明はＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害、Ｈ
ＩＶ−１感染の予防又は治療及び結果として発症した後
天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に於ける式Ｉの化
合物、その組合わせ又はその医薬的に使用し得る塩の用
途に関する。式Ｉの化合物は次の通り定義される。
ＩＶ−１感染の予防又は治療及び結果として発症した後
天性免疫不全症候群（エイズ）の治療に於ける式Ｉの化
合物、その組合わせ又はその医薬的に使用し得る塩の用
途に関する。式Ｉの化合物は次の通り定義される。
【化５】 （式中ｎは１〜４である。Ｒ1 はＨ、ＯＨ又はＣＨ2 Ｏ
Ｈである。Ｒ2 はＨ又はＣＨ2 ＯＨである。Ｒ3 はＨ、
置換されないか又はメトキシ又はメチルチオの１又は２
個で置換されたＣ1-8 アルキルである。Ｒ4 は(i) 置換
されないか又はＣ1-3 アルコキシ、ハロ又はＣ1-3 アル
キルチオの１又は２個で置換されたＣ1-8 アルキル、(i
i)Ｃ1-3 アルキルチオ、(iii) Ｃ1-3 アルコキシ、(iv)
ハロ又は(v) ヒドロキシアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）であ
る。Ｒ5 はＨ又はＣ1-2 アルキルである。Ｒ6 はＨ又は
Ｃ1-2 アルキルである。
Ｈである。Ｒ2 はＨ又はＣＨ2 ＯＨである。Ｒ3 はＨ、
置換されないか又はメトキシ又はメチルチオの１又は２
個で置換されたＣ1-8 アルキルである。Ｒ4 は(i) 置換
されないか又はＣ1-3 アルコキシ、ハロ又はＣ1-3 アル
キルチオの１又は２個で置換されたＣ1-8 アルキル、(i
i)Ｃ1-3 アルキルチオ、(iii) Ｃ1-3 アルコキシ、(iv)
ハロ又は(v) ヒドロキシアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）であ
る。Ｒ5 はＨ又はＣ1-2 アルキルである。Ｒ6 はＨ又は
Ｃ1-2 アルキルである。
【化６】 は各々置換されないか又は（ａ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｂ）置換されないか又はヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキル
で置換されたＣ1-6 アルコキシ、（ｃ）アミノ、（ｄ）
Ｃ1-6 アルキルアミノ、（ｅ）ジ（Ｃ1-6 アルキル）ア
ミノ、（ｆ）アミノ−Ｃ1-8 アルキル、（ｇ）Ｃ1-8 ア
ルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ｈ）ジ−（Ｃ1-6
アルキル）アミノＣ1-8アルキル、（ｉ）ヒドロキシル
又は（ｊ）ハロゲンの１個以上で置換されたアリール又
は複素環である。）
（ｂ）置換されないか又はヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキル
で置換されたＣ1-6 アルコキシ、（ｃ）アミノ、（ｄ）
Ｃ1-6 アルキルアミノ、（ｅ）ジ（Ｃ1-6 アルキル）ア
ミノ、（ｆ）アミノ−Ｃ1-8 アルキル、（ｇ）Ｃ1-8 ア
ルキル−アミノ−Ｃ1-8アルキル、（ｈ）ジ−（Ｃ1-6
アルキル）アミノＣ1-8アルキル、（ｉ）ヒドロキシル
又は（ｊ）ハロゲンの１個以上で置換されたアリール又
は複素環である。）
【０００７】本発明の１実施態様は式ＩのＲ1 がＨ又は
ＯＨであり、Ｒ2 がＨ又はＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ3 がＨ
又はＣＨ3 であり、Ｒ4 がＣ1-4 アルキル又はヒドロキ
シアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）であり、Ｒ5 及びＲ6 がＨで
あり、アリールが（ａ）置換されないか又はＣ1-6 アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシルの１個以
上で置換されたナフチル（ｂ）置換されないか又はＣ
1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシ
ルの１個以上で置換されたフェニル又は（ｃ）ビフェニ
ルである化合物である。
ＯＨであり、Ｒ2 がＨ又はＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ3 がＨ
又はＣＨ3 であり、Ｒ4 がＣ1-4 アルキル又はヒドロキ
シアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）であり、Ｒ5 及びＲ6 がＨで
あり、アリールが（ａ）置換されないか又はＣ1-6 アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシ又はアルコキシルの１個以
上で置換されたナフチル（ｂ）置換されないか又はＣ
1-6 アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシ
ルの１個以上で置換されたフェニル又は（ｃ）ビフェニ
ルである化合物である。
【０００８】第２実施態様はアリールが２−ナフチル、
メチルで置換された２−ナフチル、クロロで置換された
２−ナフチル、アルコキシで置換された２−ナフチル、
フェニル、アルコキシと１〜３個のＣ1-6 アルキル基で
置換されたフェニルである化合物である。
メチルで置換された２−ナフチル、クロロで置換された
２−ナフチル、アルコキシで置換された２−ナフチル、
フェニル、アルコキシと１〜３個のＣ1-6 アルキル基で
置換されたフェニルである化合物である。
【０００９】第３実施態様は更に限定されアリールが２
−ナフチル、２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル
又は２−メトキシ−５−エチルフェニルである化合物で
ある。
−ナフチル、２−メトキシ−４，５−ジメチルフェニル
又は２−メトキシ−５−エチルフェニルである化合物で
ある。
【００１０】第４実施態様は式Ｉの複素環が置換されな
いか又はＣ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又は
アルコキシルの１個以上で置換されたチエニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、ナフト［３，２−ｄ］オキサゾ
リル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリジル、クロモン又
はベンゾピリミジノンである化合物を包含する。
いか又はＣ1-6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル又は
アルコキシルの１個以上で置換されたチエニル、オキサ
ゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジ
ニル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、
ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾキサゾリル、ナフト［３，２−ｄ］オキサゾ
リル、オキサゾロ［４，５−ｄ］ピリジル、クロモン又
はベンゾピリミジノンである化合物を包含する。
【００１１】第５実施態様は置換されないか又はメチ
ル、ハロゲン又はアルコキシルの１個以上で置換された
２−オキサゾリル、２−ピリジル、２−ベンゾチエニ
ル、２−キノリニル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベ
ンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジル又は２−ベンゾキサゾリルに更
に限定された複素環を有する化合物を包含する。
ル、ハロゲン又はアルコキシルの１個以上で置換された
２−オキサゾリル、２−ピリジル、２−ベンゾチエニ
ル、２−キノリニル、２−ベンズイミダゾリル、２−ベ
ンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジル又は２−ベンゾキサゾリルに更
に限定された複素環を有する化合物を包含する。
【００１２】第６実施態様は２−ベンゾキサゾリル、７
−メチル−２−ベンゾキサゾリル、４，７−ジメチル−
２−ベンゾキサゾリル、７−クロロ−２−ベンゾキサゾ
リル、４，７−ジクロロ−２−ベンゾキサゾリル、２−
メトキシ−５−エチル−６−メチル−３−ピリジル又は
２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジルに更に
限定された複素環を有する化合物を包含する。
−メチル−２−ベンゾキサゾリル、４，７−ジメチル−
２−ベンゾキサゾリル、７−クロロ−２−ベンゾキサゾ
リル、４，７−ジクロロ−２−ベンゾキサゾリル、２−
メトキシ−５−エチル−６−メチル−３−ピリジル又は
２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジルに更に
限定された複素環を有する化合物を包含する。
【００１３】本発明の好ましい化合物は次の化合物を包
含するがこれらに限定されない。４−エチル−２−
［（２−ナフチルメチル）アミノ］フェノール、４−エ
チル−５−メチル−２−｛［４，７−ジクロロベンゾ
（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノール、
４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−ジメチルベ
ンゾ（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノー
ル、４−エチル−２−｛［３−（５−エチル−２−メト
キシ−６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝フェノー
ル、５−エチル−３−｛［３−（５−エチル−２−メト
キシ−６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝ベンジル
アルコール、５−エチル−３−｛［３−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ］メチル｝−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン、２−（４，５−ジメチル−２−メトキシベン
ジルアミノ）−４−エチル−５−メチルフェノール、５
−エチル−２−メトキシ−３［（３−メトキシアニリ
ノ）メチル］−６−メチルピリジン、５−エチル−３−
［（２−ヒドロキシアニリノ）メチル］−２−メトキシ
−６−メチルピリジン、５−エチル−３−［（２−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−メチルアニリノ）
メチル］−２−メトキシ−６−メチルピリジン。
含するがこれらに限定されない。４−エチル−２−
［（２−ナフチルメチル）アミノ］フェノール、４−エ
チル−５−メチル−２−｛［４，７−ジクロロベンゾ
（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノール、
４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−ジメチルベ
ンゾ（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノー
ル、４−エチル−２−｛［３−（５−エチル−２−メト
キシ−６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝フェノー
ル、５−エチル−３−｛［３−（５−エチル−２−メト
キシ−６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝ベンジル
アルコール、５−エチル−３−｛［３−（ヒドロキシメ
チル）アニリノ］メチル｝−２−メトキシ−６−メチル
ピリジン、２−（４，５−ジメチル−２−メトキシベン
ジルアミノ）−４−エチル−５−メチルフェノール、５
−エチル−２−メトキシ−３［（３−メトキシアニリ
ノ）メチル］−６−メチルピリジン、５−エチル−３−
［（２−ヒドロキシアニリノ）メチル］−２−メトキシ
−６−メチルピリジン、５−エチル−３−［（２−ヒド
ロキシ−３−ヒドロキシメチル−５−メチルアニリノ）
メチル］−２−メトキシ−６−メチルピリジン。
【００１４】本発明の化合物は不斉中心を有し、ジアス
テレオマー、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々の鏡像
異性体及びその混合物として存在し、全ての異性体が本
発明に包含される。いかなる成分又は式Ｉに於ても可変
部分（例えばアリール、複素環、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 等）
が１回以上出て来る場合、その各々の定義は出て来る度
毎にその定義は独立している。また置換基及び／又は可
変部分の組合わせはこのような組合わせが安定な化合物
を生じる場合にのみ許される。
テレオマー、ラセミ化合物、ラセミ混合物、個々の鏡像
異性体及びその混合物として存在し、全ての異性体が本
発明に包含される。いかなる成分又は式Ｉに於ても可変
部分（例えばアリール、複素環、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 等）
が１回以上出て来る場合、その各々の定義は出て来る度
毎にその定義は独立している。また置換基及び／又は可
変部分の組合わせはこのような組合わせが安定な化合物
を生じる場合にのみ許される。
【００１５】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる“アルキル”とは指定数の炭素原子を有する分
枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含することを
意味し、“アルコキシ”は酸素橋を介して結合した指示
数の炭素原子を有するアルキル基を表わす。本明細書で
用いられる“ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨードを意味する。特に言及される場合
を除いて本明細書で用いられる“アリール”とは各々７
員環までの安定ないかなる単環、二環又は三環式炭素環
をも意味するものであり、少なくとも１つの環は芳香族
である。このようなアリール基の具体例としてはフェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フ
ェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。
いられる“アルキル”とは指定数の炭素原子を有する分
枝鎖及び直鎖両飽和脂肪族炭化水素基を包含することを
意味し、“アルコキシ”は酸素橋を介して結合した指示
数の炭素原子を有するアルキル基を表わす。本明細書で
用いられる“ハロゲン”又は“ハロ”はフルオロ、クロ
ロ、ブロモ又はヨードを意味する。特に言及される場合
を除いて本明細書で用いられる“アリール”とは各々７
員環までの安定ないかなる単環、二環又は三環式炭素環
をも意味するものであり、少なくとも１つの環は芳香族
である。このようなアリール基の具体例としてはフェニ
ル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、ビフェニル、フ
ェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。
【００１６】特に言及される場合を除いて本明細書で用
いられる複素環とは飽和又は不飽和の安定な５〜７員環
の単環、安定な８〜１１員環の二環又は安定な１１〜１
５員環の三環式複素環を表わし、炭素原子とＮ、Ｏ及び
Ｓからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から
なり、窒素及びイオウヘテロ原子は任意により酸化され
てもよく、窒素ヘテロ原子は任意により四基化されても
よく、上記で定義した複素環のいずれかはベンゼン環に
縮合された二環基を包含している。安定な構造の生成を
もたらす複素環はいかなるヘテロ原子又は炭素原子で結
合されてもよい。このような複素環基の具体例としては
ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニ
ル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾニ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリ
ル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、
チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリ
ル、テトラヒドロフリル、ベンゾフラニル、テトラヒド
ロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリ
ニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニ
ルスルホン及びオキサジアゾリルを含む。
いられる複素環とは飽和又は不飽和の安定な５〜７員環
の単環、安定な８〜１１員環の二環又は安定な１１〜１
５員環の三環式複素環を表わし、炭素原子とＮ、Ｏ及び
Ｓからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子から
なり、窒素及びイオウヘテロ原子は任意により酸化され
てもよく、窒素ヘテロ原子は任意により四基化されても
よく、上記で定義した複素環のいずれかはベンゼン環に
縮合された二環基を包含している。安定な構造の生成を
もたらす複素環はいかなるヘテロ原子又は炭素原子で結
合されてもよい。このような複素環基の具体例としては
ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニ
ル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニ
ル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４
−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾニ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジ
ニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリ
ル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、
チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イ
ソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノ
リニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ
ピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリ
ル、テトラヒドロフリル、ベンゾフラニル、テトラヒド
ロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリ
ニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニ
ルスルホン及びオキサジアゾリルを含む。
【００１７】式Ｉの化合物に於て、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は次の表に列挙される置換基を包含
するがこれらに限定されない。示した具体例はｎ＝１で
ある。表Ｉ
Ｒ4 、Ｒ5 及びＲ6 は次の表に列挙される置換基を包含
するがこれらに限定されない。示した具体例はｎ＝１で
ある。表Ｉ
【化６】
【００１８】
【化７】 式Ｉの化合物の合成を具体例で詳細に示す。式Ｉの化合
物として式II又はＶの化合物が以下に記載される。
物として式II又はＶの化合物が以下に記載される。
【００１９】ここで出願人は本発明のアミノフェノール
IIの合成に於て以下に述べる好ましい方法を示す。
IIの合成に於て以下に述べる好ましい方法を示す。
【化８】 IIの合成に於ける第１工程の２−ニトロフェノールIII
は２−非置換フェノールのニトロ化によって生成するこ
とができる。第１工程の２−ニトロフェノール生成物は
第２工程に於て好ましくは例えばＨ2 ガス及びＰｄ又は
Ｐｔ／炭素触媒の存在下エタノールのような溶媒中で接
触還元（イオウ原子が存在しない場合）させることによ
ってIVに還元される。
は２−非置換フェノールのニトロ化によって生成するこ
とができる。第１工程の２−ニトロフェノール生成物は
第２工程に於て好ましくは例えばＨ2 ガス及びＰｄ又は
Ｐｔ／炭素触媒の存在下エタノールのような溶媒中で接
触還元（イオウ原子が存在しない場合）させることによ
ってIVに還元される。
【化９】 また第２工程の還元（イオウ原子が存在する場合）はＮ
ａＳＨ、ＮａＳ2Ｏ4 、Ｆｅ＋ＨＯＡｃ、Ｈ2 Ｓ又はＳ
ｎ＋ＨＣｌによるなど化学的手段によって行なうことが
できる。本発明の化合物IIを生成させる第３工程は適当
なアルキルハライド又は等価の求電子基によるアルキル
化又は適当なアルデヒドによる還元アルキル化によるカ
ップリング反応を含む。
ａＳＨ、ＮａＳ2Ｏ4 、Ｆｅ＋ＨＯＡｃ、Ｈ2 Ｓ又はＳ
ｎ＋ＨＣｌによるなど化学的手段によって行なうことが
できる。本発明の化合物IIを生成させる第３工程は適当
なアルキルハライド又は等価の求電子基によるアルキル
化又は適当なアルデヒドによる還元アルキル化によるカ
ップリング反応を含む。
【化１０】
【００２０】ここで出願人は本発明の３−アミノベンジ
ルアルコールＶの合成に於て以下に述べる好ましい方法
を示す。
ルアルコールＶの合成に於て以下に述べる好ましい方法
を示す。
【化１１】 Ｖの合成に於て第１工程の３−ニトロベンゾエート、VI
は３−非置換ベンゾエートのニトロ化によって生成させ
ることができる。第１工程の３−ニトロベンゾエート生
成物は第２工程に於て好ましくは例えばＨ2 ガス及びＰ
ｄ又はＰｔ／炭素触媒の存在下エタノールのような溶媒
中で接触還元（イオウ原子が存在しない場合）させるこ
とによって３−アミノベンゾエートVII に還元される。
また第２工程の還元（イオウ原子が存在する場合を含
む）はＮａＳＨ、ＮａＳ2 Ｏ4 、Ｆｅ＋ＨＯＡｃ、Ｈ2
Ｓ又はＳｎ＋ＨＣｌによるなど化学的手段によって行な
うことができる。
は３−非置換ベンゾエートのニトロ化によって生成させ
ることができる。第１工程の３−ニトロベンゾエート生
成物は第２工程に於て好ましくは例えばＨ2 ガス及びＰ
ｄ又はＰｔ／炭素触媒の存在下エタノールのような溶媒
中で接触還元（イオウ原子が存在しない場合）させるこ
とによって３−アミノベンゾエートVII に還元される。
また第２工程の還元（イオウ原子が存在する場合を含
む）はＮａＳＨ、ＮａＳ2 Ｏ4 、Ｆｅ＋ＨＯＡｃ、Ｈ2
Ｓ又はＳｎ＋ＨＣｌによるなど化学的手段によって行な
うことができる。
【化１２】 第３工程に於て３−アミノベンゾエート(VII) は更に水
素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピルアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤により３−アミノベンジルアルコ
ールVIIIに還元させる。最終工程として適当なアルデヒ
ドにより還元アルキル化又は適当なハライドによりアル
キル化すると本発明の化合物(V) を得る。
素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピルアルミニウ
ムヒドリド等の還元剤により３−アミノベンジルアルコ
ールVIIIに還元させる。最終工程として適当なアルデヒ
ドにより還元アルキル化又は適当なハライドによりアル
キル化すると本発明の化合物(V) を得る。
【００２１】適当なアルキルハライド及びアルデヒドは
市販で入手できるがその合成は当業界で既知であり、本
明細書に示される実施例に記載される。例えば本発明の
アルキルハライド及びアルデヒド中間体の合成は米国特
許出願第５３９，６４３号又は同第６４６，１３１号に
開示される方法及びプロトコールに従うことができる。
市販で入手できるがその合成は当業界で既知であり、本
明細書に示される実施例に記載される。例えば本発明の
アルキルハライド及びアルデヒド中間体の合成は米国特
許出願第５３９，６４３号又は同第６４６，１３１号に
開示される方法及びプロトコールに従うことができる。
【００２２】本発明の化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素の
阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）による感染
の予防又は治療及び結果として発症するエイズのような
病変症状の治療に有用である。エイズの治療又はＨＩＶ
−１感染の予防又は治療はＨＩＶ−１感染の広範囲の症
状即ちエイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ＨＩＶ−
１に対する症候性及び無症候性両方の実際上又は潜在的
感染を含むものとして定義されるがこれに限定されな
い。例えば本発明の化合物はＨＩＶに例えば輸血、偶発
的な注射針線刺又は手術中患者の血液に触れたことによ
ってさらされたと感じられた後にＨＩＶ−１感染を予防
するのに有用である。
阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）による感染
の予防又は治療及び結果として発症するエイズのような
病変症状の治療に有用である。エイズの治療又はＨＩＶ
−１感染の予防又は治療はＨＩＶ−１感染の広範囲の症
状即ちエイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、ＨＩＶ−
１に対する症候性及び無症候性両方の実際上又は潜在的
感染を含むものとして定義されるがこれに限定されな
い。例えば本発明の化合物はＨＩＶに例えば輸血、偶発
的な注射針線刺又は手術中患者の血液に触れたことによ
ってさらされたと感じられた後にＨＩＶ−１感染を予防
するのに有用である。
【００２３】これらの目的に対して、本発明の化合物は
通常無毒性の医薬的に使用し得る担体、佐剤及び賦形剤
を含有する投薬単位製剤として経口、非経口（皮下注
射、静脈、筋肉、胸骨注射又は注入法を含む）、吸収噴
霧又は直腸投与することができる。
通常無毒性の医薬的に使用し得る担体、佐剤及び賦形剤
を含有する投薬単位製剤として経口、非経口（皮下注
射、静脈、筋肉、胸骨注射又は注入法を含む）、吸収噴
霧又は直腸投与することができる。
【００２４】従って本発明によれば更にＨＩＶ−１感染
及びエイズを治療するための治療方法及び医薬組成物が
提供される。この治療方法は医薬担体及び本発明の化合
物の治療上の有効量を包含している医薬組成物をかかる
治療を必要としている患者に投与することを含む。
及びエイズを治療するための治療方法及び医薬組成物が
提供される。この治療方法は医薬担体及び本発明の化合
物の治療上の有効量を包含している医薬組成物をかかる
治療を必要としている患者に投与することを含む。
【００２５】これらの医薬組成物は経口投与される懸濁
液剤又は錠剤、経鼻噴霧剤、滅菌注射用製剤、例えば滅
菌注射用水性又は油性懸濁液剤又は坐薬とすることがで
きる。懸濁液として経口投与される場合、これらの組成
物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従って調製さ
れ、かさを与えるために微晶性セルロース、沈殿防止剤
としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増強
剤としてメチルセルロース及び当業界で既知の甘味剤／
香味剤を含有することができる。直接放出錠剤として、
これらの組成物は微晶性セルロース、リン酸二カルシウ
ム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトー
ス及び／又は当業界で既知の他の賦形剤、結合剤、増量
剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有することができ
る。経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合、
これらの組成物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従
って調製されベンジルアルコール又は他の適当な保存
剤、生物有効性を高める吸収促進剤、過フッ化炭化水素
及び／又は当業界で既知の溶解剤又は分散剤を使用して
食塩溶液として調製することができる。注射用液剤又は
懸濁液剤は適当な無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤
又は溶剤例えばマンニトール、１，３−ブタンジオー
ル、水、リンゲル液又は塩化ナトリウム等張液又は適当
な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤例えば合成モノ又は
ジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む滅菌無
刺激不揮発油を用いて公知の技術に従って処方すること
ができる。坐薬として直腸投与される場合、これらの組
成物は薬剤を適当な無刺激賦形剤例えばカカオ脂、合成
グリセリドエステル又はポリエチレングリコールと混合
して調製することができ、これらは常温で固体であるが
直腸内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する。
液剤又は錠剤、経鼻噴霧剤、滅菌注射用製剤、例えば滅
菌注射用水性又は油性懸濁液剤又は坐薬とすることがで
きる。懸濁液として経口投与される場合、これらの組成
物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従って調製さ
れ、かさを与えるために微晶性セルロース、沈殿防止剤
としてアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム、粘性増強
剤としてメチルセルロース及び当業界で既知の甘味剤／
香味剤を含有することができる。直接放出錠剤として、
これらの組成物は微晶性セルロース、リン酸二カルシウ
ム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム及びラクトー
ス及び／又は当業界で既知の他の賦形剤、結合剤、増量
剤、崩壊剤、希釈剤及び滑沢剤を含有することができ
る。経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合、
これらの組成物は医薬製剤業界でよく知られた手法に従
って調製されベンジルアルコール又は他の適当な保存
剤、生物有効性を高める吸収促進剤、過フッ化炭化水素
及び／又は当業界で既知の溶解剤又は分散剤を使用して
食塩溶液として調製することができる。注射用液剤又は
懸濁液剤は適当な無毒性の非経口的に使用し得る希釈剤
又は溶剤例えばマンニトール、１，３−ブタンジオー
ル、水、リンゲル液又は塩化ナトリウム等張液又は適当
な分散剤又は湿潤剤及び沈殿防止剤例えば合成モノ又は
ジグリセリド及びオレイン酸を含む脂肪酸を含む滅菌無
刺激不揮発油を用いて公知の技術に従って処方すること
ができる。坐薬として直腸投与される場合、これらの組
成物は薬剤を適当な無刺激賦形剤例えばカカオ脂、合成
グリセリドエステル又はポリエチレングリコールと混合
して調製することができ、これらは常温で固体であるが
直腸内で液化及び／又は溶解して薬剤を放出する。
【００２６】本発明の化合物は投薬量１〜１００mg／体
重kgで分割してヒトに経口投与することができる。好ま
しい投薬量は１〜１０mg／体重kgで分割して経口投与さ
れる。しかしながら個々のいかなる患者に対しても特定
の投与量レベル及び投薬の頻度は異なってよく、使用さ
れる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作
用時間、年令、体重、全身状態、性別、食事、投与方法
及び時間、排出速度、薬剤併用、個々の症状の程度及び
治療を受ける宿主を含む種々の要因によることは理解さ
れるであろう。
重kgで分割してヒトに経口投与することができる。好ま
しい投薬量は１〜１０mg／体重kgで分割して経口投与さ
れる。しかしながら個々のいかなる患者に対しても特定
の投与量レベル及び投薬の頻度は異なってよく、使用さ
れる特定化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作
用時間、年令、体重、全身状態、性別、食事、投与方法
及び時間、排出速度、薬剤併用、個々の症状の程度及び
治療を受ける宿主を含む種々の要因によることは理解さ
れるであろう。
【００２７】本発明はまたＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤
化合物とエイズの治療に有用な１種以上の薬剤との組合
わせに関する。例えば本発明の化合物は感染前及び感染
後にかかわらず表IIのエイズ抗ウイルス剤、免疫調節
剤、抗感染剤又はワクチンの有効量と併用して投与する
ことが有効である。 表II 抗ウイルス剤 薬剤名 製造業者 適応症 ＡＬ−７２１ エチゲン ＡＲＣ、ＰＧＬ (Ethigen) ＨＩＶ−１陽性、エイズ （ロサンゼルス、ＣＡ） 組換え体ヒト トリトンバイオサイエ エイズ、カポジ肉腫 インターフェロンβ ンスシーズ ＡＲＣ (Triton Biosciences) （アルメダ、ＣＡ） アセマンナン カーリントンラブス ＡＲＣ (Acemannan) (Carrington Labs) （免疫調節剤参照） （アービング、ＴＸ） シトベン シンテックス 視力障害性ＣＭＶ (Cytovene) (Syntex) 末梢ＣＭＶ ガンシクロウィル （パロアトロ、ＣＡ） 網膜炎 (Ganciclovir) 薬剤名 製造業者 適応症 ｄ４Ｔ ブリストル−マイヤース エイズ、ＡＲＣ ジデヒドロデオキシ (Bristol-Myers) チミジン （ニューヨーク、ＮＹ） ｄｄＩ ブリストル−マイヤース エイズ、ＡＲＣ ジデオキシイノシン （ニューヨーク、ＮＹ） ＥＬ１０ エランコーポ、ＰＬＣ ＨＩＶ−１感染 (Elan Corp) （免疫調節剤参照） （ガイネスビル、ＧＡ） ホスカーネット アストラファーマ ＣＭＶ網膜炎、ＨＩＶ感染 (Foscarnet) プロダクツ、Ｉｎｃ． 、他のＣＭＶ感染 ホスホノギ酸三ナト (Astra Pharm,Products,Inc) リウム （ウエストボラフ、ＭＡ） ジデオキシシチジン ホフマンラロッシュ エイズ、ＡＲＣ ｄｄＣ (Hoffman-La Roche) （ナトレー、ＮＪ） ノバプレン ノバフェロンラブスＩｎｃ． ＨＩＶ−１インヒビター (Novaferon Labs Inc.) （アクロン、ＯＨ） ジアプレン、Ｉｎｃ． (Diapren,Inc.) （ローズビル、ＭＮ、マーケッター） ペプチドＴ ペニンスララブス エイズ オクタペプチド (Peninsula Labs) 配列 （ベルモント、ＣＡ） レトロウィル バーラフスウェルカム エイズ、進行性ＡＲＣ、 (Retrovir) (Burroughs Wellcome) 小児エイズ、 ジドブジン、ＡＺＴ (Rsch,トライアングルパーク、カポジ肉腫、 (Zidovudine) ＮＣ） 無症候性ＨＩＶ感染、 重症でないＨＩＶ−１疾患 、 神経病併発、 他の療法を併用、 ヘルスケアワーカーの感染 後の予防 リファブチン アドリアラボラトリース ＡＲＣ (Rifabutin) (Adria Laboratories) アンサマイシンＬＭ （ダブリン、ＯＨ） ４２７ エルバモント (Ansamycim) (Erbamont) （スタンフォード、ＣＴ） デキストランスル ウエノファインChem. エイズ、ＡＲＣ、ＨＩＶ フェート Ｉｎｄ．Ｌｔｄ． 陽性、無症候性 （大阪、日本） ビラゾール ビラテック／ＩＣＮ 無症候性ＨＩＶ (Virazole) (Viratek) 陽性、ＬＡＳ、ＡＲＣ リバビリン （コスタメサ、ＣＡ） (Ribavirin) αインターフェロン バーラフスウェルカム カポジ肉腫、ＨＩＶ (Rsch,トライアングル レトロウィル併用 パーク、ＮＣ） 免疫調節剤 薬剤名 製造業者 適応症 免疫吸着カラムに於て アドバンスドバイオ エイズ、ＡＲＣ pH活性α異常インター セラピー フェロンを中和する コンセプツ 抗体 (Advanced Biotherapy Concepts) （ロックビル、ＭＤ） ＡＳ−１０１ ワイエス−アイエルスト エイズ ラブス (Wyeth-Ayerst Labs) （フィラデルフィア、ＰＡ） ブロピリミン アップジョン 進行性エイズ (Bropirimine) (Upjohn) （カラマンズー、ＭＩ） アセマンナン カーリントンラブス、Inc. エイズ、ＡＲＣ （アービング、ＴＸ） （抗ウイルス剤参照） ＣＬ２４６、７３８ アメリカンシアナミド エイズ、カポジ肉腫 (American Cyanamid) （パールリバー、ＮＹ） レダールラブス (Lederle Labs) （ワイネ、ＮＪ） ＥＬ１０ エランコーポ、ＰＬＣ ＨＩＶ−１感染 （ゲイネスビル、ＧＡ） （抗ウイルス剤参照） γインターフェロン ジエネンテック ＡＲＣ、ＴＮＥ併用 （Ｓ．サンフランシスコ、 （腫瘍壊死因子） ＣＡ） 顆粒球 ジエネチクスインスチ エイズ マクロファージ チュート コロニー (Genetics Institute) 刺激因子 （ケンブリッジ、ＭＡ） サントス(Sandoz) （イーストハノバー、ＮＪ）薬剤名 製造業者 適応症 顆粒球 ヘキストール−セル エイズ マクロファージ (Hoeschst-Roussel) コロニー （ソマービル、ＮＪ） 刺激因子 イムネクス(Immunex) （シアトル、ＷＡ） 顆粒球 シェーリング−プロフ エイズ マクロファージ (Schering-Plough) コロニー （マジソン、ＮＪ） エイズ、レトロウィル併 刺激因子 用 ＨＩＶ−１コア粒子 ロラー(Rorer) 血清陽性ＨＩＶ 免疫刺激剤 （Ｆｔ、ワシントン、ＰＡ） ＩＬ−２ セタス(Cetus) エイズ、レトロウィル併 インターロイキン−２ （エメリシル、ＣＡ） 用 ＩＬ−２ ホフマンラロッシュ エイズ、ＡＲＣ、 インターロイキン−２ (Hoffman-La Roche) ＨＩＶ、レトロウィル併 （ナトレー、ＮＪ） 用 免疫グロブリン カッターバイオロジカル 小児エイズ、レトロウィ 静脈内（ヒト） (Cutter Biological) ル併用 （バークレー、ＣＡ） ＩＭＲＥＧ−１ イムレグ(Imreg) エイズ、カポジ肉腫、 （ニューオリンズ、ＬＡ） ＡＲＣ、ＰＧＬ ＩＭＲＥＧ−２ イムレグ エイズ、カポジ肉腫 （ニューオリンズ、ＬＡ） ＡＲＣ、ＰＧＬ イムチオールジエチル メリオイクスインスチ エイズ、ＡＲＣ ジチオカーバメート チュート(Merieux Institute) （マイアミ、ＦＬ）薬剤名 製造業者 適応症 ＩＮＴＲＯＮＡ シェリングプロフ カポジ肉腫 α−２ （マジソン、ＮＪ） レトロウィル併用、 インターフェロン エイズ メチオニン− ＴＮＩファーマソイチカル エイズ、ＡＲＣ エンケファリン （ＴＮＩPharmaceutical) ＭＴＰ−ＰＥ （シカゴ、ＩＬ） ムラミル− チバ−ガイギーCorp. カポジ肉腫 トリペプチド （サミット、ＮＪ） 顆粒球 アムゲン(Amgen) エイズ、レトロウィル併 コロニー （サウザンドオークス、 用 刺激因子 ＣＡ） ｒＣＤ４ ジエネンテック エイズ、ＡＲＣ 組換え体 （Ｓ．サンフランシスコ、 可溶性ヒトＣＤ４ ＣＡ） ｒＣＤ４−ＩｇＧ エイズ、ＡＲＣ ハイブリッド 組換え体 バイオゲン(Biogen) エイズ、ＡＲＣ 可溶性ヒトＣＤ４ （ケンブリッジ、ＭＡ） ロフェロン−Ａ ホフマンラロッシュ カポジ肉腫 インターフェロン （ナトレー、ＮＪ） エイズ、ＡＲＣ、レトロ α２ａ ウィル併用薬剤名 製造業者 適応症 ＳＫ＆Ｆ１０６５２８ スミス、クリン＆フレンチ ＨＩＶ−１感染 可溶性Ｔ４ ラボラトリース (Smith,Kline&French Laboratories) （フィラデルフィア、ＰＡ） チモペンチン イムノバイオロジー ＨＩＶ−１感染 (Thymopentin) リサーチインスチチュート (Immunobiology Research Institute) （アンナンデール、ＮＪ） 腫瘍壊死因子； ジエネンテック ＡＲＣ、γ−インター ＴＮＦ （Ｓ．サンフランシスコ、 フェロン併用 ＣＡ） 抗感染剤 薬剤名 製造業者 適応症 クリンダマイシン アップジョン ＰＣＰ (Clindamycin) と （カラマズー、ＭＩ） プリマキン(Primaquine) ジフルカン ファイザー クリプトコックス (Diflucan) （ニューヨーク、ＮＹ） 髄膜炎、カンジダ症 フルコナゾール (Fluconazole) 香錠 スクイブコーポ． 経口カンジダ症の予防 ニスタチンパスチル (Squibb Corp.) (Nystatin Pastille) （プリンストン、ＮＪ） オルニジル メレルダウ ＰＣＰ (Ornidyl) (Merrell Dow) エフロルニチン （シンシナチ、ＯＨ） (Eflornithine) ペンタミジン リフォメド ＰＣＰ治療 (Pentamidine) (LyphoMed) イセチオネート(IM&IV) （ローズモント、ＩＬ） (Isethionate) 薬剤名 製造業者 適応症 ピリトレキシム バラフウェルカム ＰＣＰ治療 (Piritrexim) (Rsch.トライアングル パーク、ＮＣ） ペンタミジン フィソンズコーポレーション ＰＣＰ予防 イセチオネート (Fisons Corporation) 吸入用 （ベドフォード、ＭＡ） スピラマイシン ホン−ポーレンク クリプトスポリジアル (Spiramycin) ファーマソイチカルス (Cryptosporidial) (Phone-Poulenc 下痢 Pharmaceuticals) （プリンストン、ＮＪ） イントラコナゾール− ジャンセンPharm. ヒストプラスマ症 (Intraconazole) (Janssen Pharm.) クリプトコックス Ｒ５１２１１ （ピスカタウェイ、ＮＪ） 髄膜炎 トリメトレキセート ワーナー−ランベルト ＰＣＰ (Warner-Lambert) その他 薬剤名 製造業者 適応症 組換え体ヒト オルトPharm.Corp. レトロウィル治療に伴う エリスロポイエチン (Ortho) 重い貧血 (Erythropoietin) （ラリタン、ＮＪ） メゲストロール ブリストル−マイヤース エイズに伴う食欲不良の アセテート (Bristol-Myers) 治療 (Megestrol Acetate) （ニューヨーク、ＮＹ）薬剤名 製造業者 適応症 全腸内 ノアウィッチイートン 下痢及び関連の ファーマソイチカルス 吸収不良 (Norwich Eaton Pharmaceuticals) （ノアウィッチ、ＮＹ）
化合物とエイズの治療に有用な１種以上の薬剤との組合
わせに関する。例えば本発明の化合物は感染前及び感染
後にかかわらず表IIのエイズ抗ウイルス剤、免疫調節
剤、抗感染剤又はワクチンの有効量と併用して投与する
ことが有効である。 表II 抗ウイルス剤 薬剤名 製造業者 適応症 ＡＬ−７２１ エチゲン ＡＲＣ、ＰＧＬ (Ethigen) ＨＩＶ−１陽性、エイズ （ロサンゼルス、ＣＡ） 組換え体ヒト トリトンバイオサイエ エイズ、カポジ肉腫 インターフェロンβ ンスシーズ ＡＲＣ (Triton Biosciences) （アルメダ、ＣＡ） アセマンナン カーリントンラブス ＡＲＣ (Acemannan) (Carrington Labs) （免疫調節剤参照） （アービング、ＴＸ） シトベン シンテックス 視力障害性ＣＭＶ (Cytovene) (Syntex) 末梢ＣＭＶ ガンシクロウィル （パロアトロ、ＣＡ） 網膜炎 (Ganciclovir) 薬剤名 製造業者 適応症 ｄ４Ｔ ブリストル−マイヤース エイズ、ＡＲＣ ジデヒドロデオキシ (Bristol-Myers) チミジン （ニューヨーク、ＮＹ） ｄｄＩ ブリストル−マイヤース エイズ、ＡＲＣ ジデオキシイノシン （ニューヨーク、ＮＹ） ＥＬ１０ エランコーポ、ＰＬＣ ＨＩＶ−１感染 (Elan Corp) （免疫調節剤参照） （ガイネスビル、ＧＡ） ホスカーネット アストラファーマ ＣＭＶ網膜炎、ＨＩＶ感染 (Foscarnet) プロダクツ、Ｉｎｃ． 、他のＣＭＶ感染 ホスホノギ酸三ナト (Astra Pharm,Products,Inc) リウム （ウエストボラフ、ＭＡ） ジデオキシシチジン ホフマンラロッシュ エイズ、ＡＲＣ ｄｄＣ (Hoffman-La Roche) （ナトレー、ＮＪ） ノバプレン ノバフェロンラブスＩｎｃ． ＨＩＶ−１インヒビター (Novaferon Labs Inc.) （アクロン、ＯＨ） ジアプレン、Ｉｎｃ． (Diapren,Inc.) （ローズビル、ＭＮ、マーケッター） ペプチドＴ ペニンスララブス エイズ オクタペプチド (Peninsula Labs) 配列 （ベルモント、ＣＡ） レトロウィル バーラフスウェルカム エイズ、進行性ＡＲＣ、 (Retrovir) (Burroughs Wellcome) 小児エイズ、 ジドブジン、ＡＺＴ (Rsch,トライアングルパーク、カポジ肉腫、 (Zidovudine) ＮＣ） 無症候性ＨＩＶ感染、 重症でないＨＩＶ−１疾患 、 神経病併発、 他の療法を併用、 ヘルスケアワーカーの感染 後の予防 リファブチン アドリアラボラトリース ＡＲＣ (Rifabutin) (Adria Laboratories) アンサマイシンＬＭ （ダブリン、ＯＨ） ４２７ エルバモント (Ansamycim) (Erbamont) （スタンフォード、ＣＴ） デキストランスル ウエノファインChem. エイズ、ＡＲＣ、ＨＩＶ フェート Ｉｎｄ．Ｌｔｄ． 陽性、無症候性 （大阪、日本） ビラゾール ビラテック／ＩＣＮ 無症候性ＨＩＶ (Virazole) (Viratek) 陽性、ＬＡＳ、ＡＲＣ リバビリン （コスタメサ、ＣＡ） (Ribavirin) αインターフェロン バーラフスウェルカム カポジ肉腫、ＨＩＶ (Rsch,トライアングル レトロウィル併用 パーク、ＮＣ） 免疫調節剤 薬剤名 製造業者 適応症 免疫吸着カラムに於て アドバンスドバイオ エイズ、ＡＲＣ pH活性α異常インター セラピー フェロンを中和する コンセプツ 抗体 (Advanced Biotherapy Concepts) （ロックビル、ＭＤ） ＡＳ−１０１ ワイエス−アイエルスト エイズ ラブス (Wyeth-Ayerst Labs) （フィラデルフィア、ＰＡ） ブロピリミン アップジョン 進行性エイズ (Bropirimine) (Upjohn) （カラマンズー、ＭＩ） アセマンナン カーリントンラブス、Inc. エイズ、ＡＲＣ （アービング、ＴＸ） （抗ウイルス剤参照） ＣＬ２４６、７３８ アメリカンシアナミド エイズ、カポジ肉腫 (American Cyanamid) （パールリバー、ＮＹ） レダールラブス (Lederle Labs) （ワイネ、ＮＪ） ＥＬ１０ エランコーポ、ＰＬＣ ＨＩＶ−１感染 （ゲイネスビル、ＧＡ） （抗ウイルス剤参照） γインターフェロン ジエネンテック ＡＲＣ、ＴＮＥ併用 （Ｓ．サンフランシスコ、 （腫瘍壊死因子） ＣＡ） 顆粒球 ジエネチクスインスチ エイズ マクロファージ チュート コロニー (Genetics Institute) 刺激因子 （ケンブリッジ、ＭＡ） サントス(Sandoz) （イーストハノバー、ＮＪ）薬剤名 製造業者 適応症 顆粒球 ヘキストール−セル エイズ マクロファージ (Hoeschst-Roussel) コロニー （ソマービル、ＮＪ） 刺激因子 イムネクス(Immunex) （シアトル、ＷＡ） 顆粒球 シェーリング−プロフ エイズ マクロファージ (Schering-Plough) コロニー （マジソン、ＮＪ） エイズ、レトロウィル併 刺激因子 用 ＨＩＶ−１コア粒子 ロラー(Rorer) 血清陽性ＨＩＶ 免疫刺激剤 （Ｆｔ、ワシントン、ＰＡ） ＩＬ−２ セタス(Cetus) エイズ、レトロウィル併 インターロイキン−２ （エメリシル、ＣＡ） 用 ＩＬ−２ ホフマンラロッシュ エイズ、ＡＲＣ、 インターロイキン−２ (Hoffman-La Roche) ＨＩＶ、レトロウィル併 （ナトレー、ＮＪ） 用 免疫グロブリン カッターバイオロジカル 小児エイズ、レトロウィ 静脈内（ヒト） (Cutter Biological) ル併用 （バークレー、ＣＡ） ＩＭＲＥＧ−１ イムレグ(Imreg) エイズ、カポジ肉腫、 （ニューオリンズ、ＬＡ） ＡＲＣ、ＰＧＬ ＩＭＲＥＧ−２ イムレグ エイズ、カポジ肉腫 （ニューオリンズ、ＬＡ） ＡＲＣ、ＰＧＬ イムチオールジエチル メリオイクスインスチ エイズ、ＡＲＣ ジチオカーバメート チュート(Merieux Institute) （マイアミ、ＦＬ）薬剤名 製造業者 適応症 ＩＮＴＲＯＮＡ シェリングプロフ カポジ肉腫 α−２ （マジソン、ＮＪ） レトロウィル併用、 インターフェロン エイズ メチオニン− ＴＮＩファーマソイチカル エイズ、ＡＲＣ エンケファリン （ＴＮＩPharmaceutical) ＭＴＰ−ＰＥ （シカゴ、ＩＬ） ムラミル− チバ−ガイギーCorp. カポジ肉腫 トリペプチド （サミット、ＮＪ） 顆粒球 アムゲン(Amgen) エイズ、レトロウィル併 コロニー （サウザンドオークス、 用 刺激因子 ＣＡ） ｒＣＤ４ ジエネンテック エイズ、ＡＲＣ 組換え体 （Ｓ．サンフランシスコ、 可溶性ヒトＣＤ４ ＣＡ） ｒＣＤ４−ＩｇＧ エイズ、ＡＲＣ ハイブリッド 組換え体 バイオゲン(Biogen) エイズ、ＡＲＣ 可溶性ヒトＣＤ４ （ケンブリッジ、ＭＡ） ロフェロン−Ａ ホフマンラロッシュ カポジ肉腫 インターフェロン （ナトレー、ＮＪ） エイズ、ＡＲＣ、レトロ α２ａ ウィル併用薬剤名 製造業者 適応症 ＳＫ＆Ｆ１０６５２８ スミス、クリン＆フレンチ ＨＩＶ−１感染 可溶性Ｔ４ ラボラトリース (Smith,Kline&French Laboratories) （フィラデルフィア、ＰＡ） チモペンチン イムノバイオロジー ＨＩＶ−１感染 (Thymopentin) リサーチインスチチュート (Immunobiology Research Institute) （アンナンデール、ＮＪ） 腫瘍壊死因子； ジエネンテック ＡＲＣ、γ−インター ＴＮＦ （Ｓ．サンフランシスコ、 フェロン併用 ＣＡ） 抗感染剤 薬剤名 製造業者 適応症 クリンダマイシン アップジョン ＰＣＰ (Clindamycin) と （カラマズー、ＭＩ） プリマキン(Primaquine) ジフルカン ファイザー クリプトコックス (Diflucan) （ニューヨーク、ＮＹ） 髄膜炎、カンジダ症 フルコナゾール (Fluconazole) 香錠 スクイブコーポ． 経口カンジダ症の予防 ニスタチンパスチル (Squibb Corp.) (Nystatin Pastille) （プリンストン、ＮＪ） オルニジル メレルダウ ＰＣＰ (Ornidyl) (Merrell Dow) エフロルニチン （シンシナチ、ＯＨ） (Eflornithine) ペンタミジン リフォメド ＰＣＰ治療 (Pentamidine) (LyphoMed) イセチオネート(IM&IV) （ローズモント、ＩＬ） (Isethionate) 薬剤名 製造業者 適応症 ピリトレキシム バラフウェルカム ＰＣＰ治療 (Piritrexim) (Rsch.トライアングル パーク、ＮＣ） ペンタミジン フィソンズコーポレーション ＰＣＰ予防 イセチオネート (Fisons Corporation) 吸入用 （ベドフォード、ＭＡ） スピラマイシン ホン−ポーレンク クリプトスポリジアル (Spiramycin) ファーマソイチカルス (Cryptosporidial) (Phone-Poulenc 下痢 Pharmaceuticals) （プリンストン、ＮＪ） イントラコナゾール− ジャンセンPharm. ヒストプラスマ症 (Intraconazole) (Janssen Pharm.) クリプトコックス Ｒ５１２１１ （ピスカタウェイ、ＮＪ） 髄膜炎 トリメトレキセート ワーナー−ランベルト ＰＣＰ (Warner-Lambert) その他 薬剤名 製造業者 適応症 組換え体ヒト オルトPharm.Corp. レトロウィル治療に伴う エリスロポイエチン (Ortho) 重い貧血 (Erythropoietin) （ラリタン、ＮＪ） メゲストロール ブリストル−マイヤース エイズに伴う食欲不良の アセテート (Bristol-Myers) 治療 (Megestrol Acetate) （ニューヨーク、ＮＹ）薬剤名 製造業者 適応症 全腸内 ノアウィッチイートン 下痢及び関連の ファーマソイチカルス 吸収不良 (Norwich Eaton Pharmaceuticals) （ノアウィッチ、ＮＹ）
【００２８】本発明の化合物とエイズ抗ウイルス剤、免
疫調節剤、抗感染剤又はワクチンとの併用範囲は上記の
表に限定されないが原則としてエイズの治療に有用な医
薬組成物との併用を包含することは理解されるであろ
う。
疫調節剤、抗感染剤又はワクチンとの併用範囲は上記の
表に限定されないが原則としてエイズの治療に有用な医
薬組成物との併用を包含することは理解されるであろ
う。
【００２９】逆転写酵素検定 検定はＨＩＶ逆転写酵素（ＨＩＶ ＲＴR ）（又は他の
ＲＴ）によるトリチウム化デオキシグアノシンモノホス
フェートの酸沈降性ｃＤＮＡへの取込みをｄＧＴＰ及び
ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）12-18 のKm値で測定す
る。本発明の阻害剤はこの取込みを阻害する。同量の５
００mMトリス・ＨＣｌ（pH８．２１、３００mMＭｇＣｌ
2 、１２００mMＫＣｌ、１０mMＤＴＴ、４００μg ／ml
ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）［ポリｒ（Ｃ）・オリゴ
ｄ（Ｇ）１．５mg（２５Ｕ）を滅菌蒸留水１．５mlに溶
解し、４００μg ／mlに希釈することによって調製］、
０．１μCi／μl ［3 Ｈ］ｄＧＴＰ、１６０μM ｄＧＴ
Ｐを含有する反応混合液３０μl を試験管中の滅菌蒸留
水１０μl 潜在的阻害剤２．５μl 及び５nM精製ＨＩＶ
ＲＴR １０μl に加えた。この混合液を３７℃で４５
分間温置した。温置が完了した後、これらの試験管を氷
で５分間冷却する。１０mMＮａＰＰｉを含有する氷冷却
１３％ＴＣＡ（２００μl ）を加え、この混合液を氷で
３０分間温置する。沈殿したｃＤＮＡを前浸漬ガラスフ
ィルター［ＴＣＡ、ＮａＰＰｉ］を用いて濾過によって
除去する。次いで沈殿を１ＮＨＣｌ、１０mMＮａＰＰｉ
で洗浄する。次いでフィルターディスクをシンチレーシ
ョンカウンターで計数する。これらの条件下［ｄＧＴ
Ｐ］及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）12-18 は各々適
当なKm値とほぼ同じである。［3 Ｈ］ＧＭＰ約５〜６．
０００cpm が酸沈降性物質に取込まれる。ＲＴ反応は濃
度及び時間依存性である。ＤＭＳＯ（５％以下）は酵素
活性に影響しない。本発明の化合物のＩＣ50計算値は約
１０nMから３００μM 以上まで異なっている。本発明の
化合物を上述の方法を用いて評価し、逆転写酵素阻害活
性を示すことが判明した。
ＲＴ）によるトリチウム化デオキシグアノシンモノホス
フェートの酸沈降性ｃＤＮＡへの取込みをｄＧＴＰ及び
ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）12-18 のKm値で測定す
る。本発明の阻害剤はこの取込みを阻害する。同量の５
００mMトリス・ＨＣｌ（pH８．２１、３００mMＭｇＣｌ
2 、１２００mMＫＣｌ、１０mMＤＴＴ、４００μg ／ml
ポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）［ポリｒ（Ｃ）・オリゴ
ｄ（Ｇ）１．５mg（２５Ｕ）を滅菌蒸留水１．５mlに溶
解し、４００μg ／mlに希釈することによって調製］、
０．１μCi／μl ［3 Ｈ］ｄＧＴＰ、１６０μM ｄＧＴ
Ｐを含有する反応混合液３０μl を試験管中の滅菌蒸留
水１０μl 潜在的阻害剤２．５μl 及び５nM精製ＨＩＶ
ＲＴR １０μl に加えた。この混合液を３７℃で４５
分間温置した。温置が完了した後、これらの試験管を氷
で５分間冷却する。１０mMＮａＰＰｉを含有する氷冷却
１３％ＴＣＡ（２００μl ）を加え、この混合液を氷で
３０分間温置する。沈殿したｃＤＮＡを前浸漬ガラスフ
ィルター［ＴＣＡ、ＮａＰＰｉ］を用いて濾過によって
除去する。次いで沈殿を１ＮＨＣｌ、１０mMＮａＰＰｉ
で洗浄する。次いでフィルターディスクをシンチレーシ
ョンカウンターで計数する。これらの条件下［ｄＧＴ
Ｐ］及びポリｒ（Ｃ）・オリゴｄ（Ｇ）12-18 は各々適
当なKm値とほぼ同じである。［3 Ｈ］ＧＭＰ約５〜６．
０００cpm が酸沈降性物質に取込まれる。ＲＴ反応は濃
度及び時間依存性である。ＤＭＳＯ（５％以下）は酵素
活性に影響しない。本発明の化合物のＩＣ50計算値は約
１０nMから３００μM 以上まで異なっている。本発明の
化合物を上述の方法を用いて評価し、逆転写酵素阻害活
性を示すことが判明した。
【００３０】実施例１ ４−エチル−２−［（２−ナフチルメチル）アミノ］フ
ェノールの製造 メタノール（５０ml）中２−アミノ−４−エチルフェノ
ール（１．００ｇ、７．２８ミリモル）、２−ナフトア
ルデヒド（１．１３ｇ、７．２８ミリモル）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（０．０５ｇ）の溶液を室温で２４時
間攪拌した。得られた溶液にナトリウムボロヒドリド
（０．８２ｇ、２２ミリモル）を少しずつ加えた。添加
が完了した後この混合液を室温で３０分間攪拌し、真空
下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーにかけヘキサン中１０％酢酸エチルで
溶離した。適当な画分を集め濃縮した後、再結晶（水性
メタノール）して分析的に純粋な生成物４５０mg（２２
％）を得た。 分析、Ｃ19Ｈ19ＮＯに対する計算値：Ｃ、８２．２８；
Ｈ、６．９；Ｎ、５．０５ 実測値：Ｃ、８２．２３；Ｈ、６．９７；Ｎ、５．０４
ェノールの製造 メタノール（５０ml）中２−アミノ−４−エチルフェノ
ール（１．００ｇ、７．２８ミリモル）、２−ナフトア
ルデヒド（１．１３ｇ、７．２８ミリモル）及びｐ−ト
ルエンスルホン酸（０．０５ｇ）の溶液を室温で２４時
間攪拌した。得られた溶液にナトリウムボロヒドリド
（０．８２ｇ、２２ミリモル）を少しずつ加えた。添加
が完了した後この混合液を室温で３０分間攪拌し、真空
下で濃縮した。次に残留物をシリカゲルによるカラムク
ロマトグラフィーにかけヘキサン中１０％酢酸エチルで
溶離した。適当な画分を集め濃縮した後、再結晶（水性
メタノール）して分析的に純粋な生成物４５０mg（２２
％）を得た。 分析、Ｃ19Ｈ19ＮＯに対する計算値：Ｃ、８２．２８；
Ｈ、６．９；Ｎ、５．０５ 実測値：Ｃ、８２．２３；Ｈ、６．９７；Ｎ、５．０４
【００３１】実施例２ ４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−ジクロロベ
ンゾ（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノー
ルの製造 工程Ａ：２，５−ジクロロフェニル２−クロロプロペ−
２−エニルエーテルの製造 アセトン（１００ml）中２，５−ジクロロフェノール
（４１ｇ、０．２５モル）、２，３−ジクロロプロペン
（２８ｇ、０．２５モル）及び炭酸カリウム（３５ｇ、
０．２５モル）の混合液を一晩還流した。得られたスラ
リーを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエー
テルに溶解し、１Ｍ水性水酸化ナトリウムで２回、食塩
水で３回洗浄した。次にこのエーテル溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮して２，５−ジクロロフェニ
ル２−クロロプロペ−２−エニルエーテル４１ｇ（６８
％）を得た。 工程Ｂ：２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，
６−ジクロロフェノールの製造 １，４−ジイソプロピルベンゼン（５０ml）中２，５−
ジクロロフェニル２−クロロプロペ−２−エニルエーテ
ル（１０ｇ、２３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で４
８時間還流した。次に得られた混合液をカラムクロマト
グラフィーにかけ最初にヘキサンで次にヘキサン中２％
ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集め、濃縮し
て２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，６−ジ
クロロフェノール８．７ｇ（８７％）を得た。 工程Ｃ：２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，
６−ジクロロフェニルアセテートの製造 ジクロロメタン中２−（２−クロロプロぺ−２−エニ
ル）−３，６−ジクロロフェノール（８．７ｇ、３７ミ
リモル）、酢酸無水物（４．５ｇ、４４ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン（５．７ｇ、４４ミリモル）
及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、
３．７ミリモル）の溶液を室温で一晩攪拌した。得られ
た暗褐色溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中４％ジクロロメタンで
溶離した。適当な画分を集め濃縮して２−（２−クロロ
プロペ−２−エニル）−３，６−ジクロロフェニルアセ
テート８．９ｇ（８７％）を得た。 工程Ｄ：２−（３−クロロプロパン−２−オン）−３，
６−ジクロロフェニルアセテートの製造 ジクロロメタン（８５ml）中２−（２−クロロプロペ−
２−エニル）−３，６−ジクロロフェニルアセテート
（８．９ｇ、３２ミリモル）及びｍ−クロロ過安息香酸
（８０％、１０ｇ）の溶液を室温で８日間攪拌した。次
に得られた混合液を濃縮し、残留物をエーテルに溶解し
た。次にこのエーテル溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム
及び食塩水で順次洗浄した。次にこの有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮して対応するクロロエ
ポキシドを得た。このクロロエポキシドを精製せずにジ
クロロメタンに溶解し、塩化水素ガス雰囲気下室温で２
日間攪拌した。得られた溶液を濃縮して２−（３−クロ
ロプロパン−２−オン）−３，６−ジクロロフェニルア
セテートを定量的に得た。工程Ｅ ：２−ヨードメチル−４，７−ジクロロベンゾ
［ｂ］フランの製造 濃塩酸（５０ml）中２−（３−クロロプロパン−２−オ
ン）−３，６−ジクロロフェニルアセテート（２．０
ｇ、６．８ミリモル）の懸濁液を９０℃で１時間加熱し
た。室温に冷却した後、溶液から沈殿した白色固形物を
クロロホルムに溶解した。この有機溶液を食塩水で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。次
いで残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけクロロホルム：ヘキサン、１：１ｖ／ｖで溶離
した。適当な画分を集め、濃縮して２−クロロメチル−
４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］−フラン０．６７ｇを得
た。このクロロメチル化合物をヨウ化ナトリウムとアセ
トン中６０℃で一晩処理して対応する２−ヨードメチル
−４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］−フランを収率９０％
で得た。工程Ｆ ：４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−ア
ルデヒドの製造 無水クロロホルム中２−ヨードメチル−４，７−ジクロ
ロベンゾ［ｂ］フラン（２３５mg、０．７２ミリモル）
及び無水トリメチルアミンＮ−オキシド（１０５mg、
１．４ミリモル）の溶液を５０℃で１．５時間加熱し
た。得られた混合液を濃縮し、残留物をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィーにかけクロロホルムで溶離
した。適当な画分を濃縮し、集めて４，７−ジクロロベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−アルデヒド６９mg（４５％）を
得た。 工程Ｇ：４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−ジ
クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］メチル｝アミノ
フェノールの製造 メタノール（３ml）中２−アミノ−４−エチル−５−メ
チルフェノール（４９mg、０．３２ミリモル）、４，７
−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−アルデヒド（６９
mg、０．３２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸
（３mg）の溶液を室温で２４時間攪拌した。得られた溶
液にナトリウムボロヒドリド（４０mg）を少しずつ加え
た。添加が完了した後この混合液を室温で１時間攪拌
し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中３％メタ
ノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮した後再結
晶（水性メタノール）して分析的に純粋な生成物２４mg
（２２％）を得た。 分析、Ｃ18Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ2 に対する計算値：Ｃ、６
１．７３；Ｈ、４．８９；Ｎ、４．００ 実測値：Ｃ、６７．７４；Ｈ、４．９６；Ｎ、４．３８
ンゾ（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミノ｝フェノー
ルの製造 工程Ａ：２，５−ジクロロフェニル２−クロロプロペ−
２−エニルエーテルの製造 アセトン（１００ml）中２，５−ジクロロフェノール
（４１ｇ、０．２５モル）、２，３−ジクロロプロペン
（２８ｇ、０．２５モル）及び炭酸カリウム（３５ｇ、
０．２５モル）の混合液を一晩還流した。得られたスラ
リーを濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジエチルエー
テルに溶解し、１Ｍ水性水酸化ナトリウムで２回、食塩
水で３回洗浄した。次にこのエーテル溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濾過、濃縮して２，５−ジクロロフェニ
ル２−クロロプロペ−２−エニルエーテル４１ｇ（６８
％）を得た。 工程Ｂ：２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，
６−ジクロロフェノールの製造 １，４−ジイソプロピルベンゼン（５０ml）中２，５−
ジクロロフェニル２−クロロプロペ−２−エニルエーテ
ル（１０ｇ、２３ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で４
８時間還流した。次に得られた混合液をカラムクロマト
グラフィーにかけ最初にヘキサンで次にヘキサン中２％
ジクロロメタンで溶離した。適当な画分を集め、濃縮し
て２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，６−ジ
クロロフェノール８．７ｇ（８７％）を得た。 工程Ｃ：２−（２−クロロプロペ−２−エニル）−３，
６−ジクロロフェニルアセテートの製造 ジクロロメタン中２−（２−クロロプロぺ−２−エニ
ル）−３，６−ジクロロフェノール（８．７ｇ、３７ミ
リモル）、酢酸無水物（４．５ｇ、４４ミリモル）、ジ
イソプロピルエチルアミン（５．７ｇ、４４ミリモル）
及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４５ｇ、
３．７ミリモル）の溶液を室温で一晩攪拌した。得られ
た暗褐色溶液を濃縮し、シリカゲルによるカラムクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサン中４％ジクロロメタンで
溶離した。適当な画分を集め濃縮して２−（２−クロロ
プロペ−２−エニル）−３，６−ジクロロフェニルアセ
テート８．９ｇ（８７％）を得た。 工程Ｄ：２−（３−クロロプロパン−２−オン）−３，
６−ジクロロフェニルアセテートの製造 ジクロロメタン（８５ml）中２−（２−クロロプロペ−
２−エニル）−３，６−ジクロロフェニルアセテート
（８．９ｇ、３２ミリモル）及びｍ−クロロ過安息香酸
（８０％、１０ｇ）の溶液を室温で８日間攪拌した。次
に得られた混合液を濃縮し、残留物をエーテルに溶解し
た。次にこのエーテル溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム
及び食塩水で順次洗浄した。次にこの有機溶液を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、真空下で濃縮して対応するクロロエ
ポキシドを得た。このクロロエポキシドを精製せずにジ
クロロメタンに溶解し、塩化水素ガス雰囲気下室温で２
日間攪拌した。得られた溶液を濃縮して２−（３−クロ
ロプロパン−２−オン）−３，６−ジクロロフェニルア
セテートを定量的に得た。工程Ｅ ：２−ヨードメチル−４，７−ジクロロベンゾ
［ｂ］フランの製造 濃塩酸（５０ml）中２−（３−クロロプロパン−２−オ
ン）−３，６−ジクロロフェニルアセテート（２．０
ｇ、６．８ミリモル）の懸濁液を９０℃で１時間加熱し
た。室温に冷却した後、溶液から沈殿した白色固形物を
クロロホルムに溶解した。この有機溶液を食塩水で３回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。次
いで残留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけクロロホルム：ヘキサン、１：１ｖ／ｖで溶離
した。適当な画分を集め、濃縮して２−クロロメチル−
４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］−フラン０．６７ｇを得
た。このクロロメチル化合物をヨウ化ナトリウムとアセ
トン中６０℃で一晩処理して対応する２−ヨードメチル
−４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］−フランを収率９０％
で得た。工程Ｆ ：４，７−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−ア
ルデヒドの製造 無水クロロホルム中２−ヨードメチル−４，７−ジクロ
ロベンゾ［ｂ］フラン（２３５mg、０．７２ミリモル）
及び無水トリメチルアミンＮ−オキシド（１０５mg、
１．４ミリモル）の溶液を５０℃で１．５時間加熱し
た。得られた混合液を濃縮し、残留物をシリカゲルによ
るカラムクロマトグラフィーにかけクロロホルムで溶離
した。適当な画分を濃縮し、集めて４，７−ジクロロベ
ンゾ［ｂ］フラン−２−アルデヒド６９mg（４５％）を
得た。 工程Ｇ：４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−ジ
クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル］メチル｝アミノ
フェノールの製造 メタノール（３ml）中２−アミノ−４−エチル−５−メ
チルフェノール（４９mg、０．３２ミリモル）、４，７
−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−アルデヒド（６９
mg、０．３２ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸
（３mg）の溶液を室温で２４時間攪拌した。得られた溶
液にナトリウムボロヒドリド（４０mg）を少しずつ加え
た。添加が完了した後この混合液を室温で１時間攪拌
し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム中３％メタ
ノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮した後再結
晶（水性メタノール）して分析的に純粋な生成物２４mg
（２２％）を得た。 分析、Ｃ18Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ2 に対する計算値：Ｃ、６
１．７３；Ｈ、４．８９；Ｎ、４．００ 実測値：Ｃ、６７．７４；Ｈ、４．９６；Ｎ、４．３８
【００３２】実施例３ ４−エチル−２−｛［３−（５−エチル２−メトキシ−
６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝フェノールの製
造 メタノール（５ml）中２−アミノ−４−エチルフェノー
ル（１０３mg、０．７５ミリモル）、５−エチル−２−
メトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド（１３４mg、０．７５ミリモル）及び酢酸（１０m
g）の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶
液にナトリウムシアノボロヒドリド（０．１２ｇ、３．
２ミリモル）を少しずつ加えた。添加が完了した後この
混合液を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにか
けヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離した。適当な画分
を集め、濃縮した後再結晶（ヘキサン）して分析的に純
粋な生成物３４mg（１６％）を得た。 分析、Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 に対する計算値：Ｃ、７１．９
７；Ｈ、８．０５；Ｎ、９．３３ 実測値：Ｃ、７１．６８；Ｈ、８．２５；Ｎ、９．０２
６−メチルピリジル）メチル］アミノ｝フェノールの製
造 メタノール（５ml）中２−アミノ−４−エチルフェノー
ル（１０３mg、０．７５ミリモル）、５−エチル−２−
メトキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデ
ヒド（１３４mg、０．７５ミリモル）及び酢酸（１０m
g）の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶
液にナトリウムシアノボロヒドリド（０．１２ｇ、３．
２ミリモル）を少しずつ加えた。添加が完了した後この
混合液を室温で３０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残
留物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにか
けヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離した。適当な画分
を集め、濃縮した後再結晶（ヘキサン）して分析的に純
粋な生成物３４mg（１６％）を得た。 分析、Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ2 に対する計算値：Ｃ、７１．９
７；Ｈ、８．０５；Ｎ、９．３３ 実測値：Ｃ、７１．６８；Ｈ、８．２５；Ｎ、９．０２
【００３３】実施例４ ５−エチル−３−｛［３−（ヒドロキシメチル）アニリ
ノ］メチル｝−２−メトキシ−６−メチルピリジンの製
造 メタノール（４ml）中３−アミノベンジルアルコール
（２５０mg、２．０３ミリモル）、５−エチル−２−メ
トキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒ
ド（３６４mg、２．０３ミリモル）及び酢酸（１０mg）
の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液に
ナトリウムボロヒドリドを無色透明な溶液が得られるま
で少しずつ加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪
拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解
し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過、濃縮した。次にこの生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中３％メタ
ノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮して純粋な
粘性のある油状物１９０mg（３２．７％）を得た。
ノ］メチル｝−２−メトキシ−６−メチルピリジンの製
造 メタノール（４ml）中３−アミノベンジルアルコール
（２５０mg、２．０３ミリモル）、５−エチル−２−メ
トキシ−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒ
ド（３６４mg、２．０３ミリモル）及び酢酸（１０mg）
の溶液を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液に
ナトリウムボロヒドリドを無色透明な溶液が得られるま
で少しずつ加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪
拌し、真空下で濃縮した。残留物をクロロホルムに溶解
し、水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過、濃縮した。次にこの生成物をシリカゲルによるカ
ラムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中３％メタ
ノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮して純粋な
粘性のある油状物１９０mg（３２．７％）を得た。
【００３４】実施例５ ２−（４，５−ジメチル−２−メトキシベンジルアミ
ノ）−４−エチル−５−メチルフェノールの製造 メタノール（５ml）中２−アミノ−４−エチル−５−メ
チルフェノール（７０mg、０．４６ミリモル）、２−メ
トキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド（７５mg、
０．４６ミリモル）及び酢酸（２８μl ）の溶液を室温
で１６時間攪拌した。生成した黄色沈殿をクロロホルム
（２ml）の添加によって可溶化した。得られた黄色溶液
にナトリウムシアノボロヒドリドを無色透明な溶液が得
られるまで少しずつ加えた。得られた混合液を室温で３
０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中
２％メタノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮し
て分析的に純粋な生成物５３mg（３８．５％）を得た。 分析、Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 の計算値：Ｃ、７６．２１；Ｈ、
８．４１；Ｎ、４．６７ 実測値：Ｃ、７５．９０；Ｈ、８．６８；Ｎ、４．６１
ノ）−４−エチル−５−メチルフェノールの製造 メタノール（５ml）中２−アミノ−４−エチル−５−メ
チルフェノール（７０mg、０．４６ミリモル）、２−メ
トキシ−４，５−ジメチルベンズアルデヒド（７５mg、
０．４６ミリモル）及び酢酸（２８μl ）の溶液を室温
で１６時間攪拌した。生成した黄色沈殿をクロロホルム
（２ml）の添加によって可溶化した。得られた黄色溶液
にナトリウムシアノボロヒドリドを無色透明な溶液が得
られるまで少しずつ加えた。得られた混合液を室温で３
０分間攪拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲル
によるカラムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中
２％メタノールで溶離した。適当な画分を集め、濃縮し
て分析的に純粋な生成物５３mg（３８．５％）を得た。 分析、Ｃ19Ｈ25ＮＯ2 の計算値：Ｃ、７６．２１；Ｈ、
８．４１；Ｎ、４．６７ 実測値：Ｃ、７５．９０；Ｈ、８．６８；Ｎ、４．６１
【００３５】実施例６ ５−エチル−２−メトキシ−３−［（３−メトキシアニ
リノ）メチル］−６−メチルピリジンの製造 トルエン（２．５ml）中ナトリウムボロヒドリド（２
１．３mg、０．７ミリモル）の懸濁液に酢酸（１４９μ
l ）を加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪拌し
た。次にｍ−アニシジン（６８．７mg、０．５９ミリモ
ル）、酢酸（２８μl ）及び５−エチル−２−メトキシ
−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１
００mg、０．５９ミリモル）を速かに連続して加えた。
得られた混合液を室温で２．５時間攪拌し、トルエン
（１０ml）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。次に残留物
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけク
ロロホルム中５％メタノールで溶離した。適当な画分を
集め濃縮して純粋な粘性のある油状物１２８mg（８３
％）を得た。
リノ）メチル］−６−メチルピリジンの製造 トルエン（２．５ml）中ナトリウムボロヒドリド（２
１．３mg、０．７ミリモル）の懸濁液に酢酸（１４９μ
l ）を加えた。得られた混合液を室温で３０分間攪拌し
た。次にｍ−アニシジン（６８．７mg、０．５９ミリモ
ル）、酢酸（２８μl ）及び５−エチル−２−メトキシ
−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１
００mg、０．５９ミリモル）を速かに連続して加えた。
得られた混合液を室温で２．５時間攪拌し、トルエン
（１０ml）で希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。次に残留物
をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにかけク
ロロホルム中５％メタノールで溶離した。適当な画分を
集め濃縮して純粋な粘性のある油状物１２８mg（８３
％）を得た。
【００３６】実施例７ ５−エチル−３−［（２−ヒドロキシアニリノ）メチ
ル］−２−メトキシ−６−メチルピリジンの製造 メタノール（４．５ml）中２−アミノフェノール（２５
０mg、２．２９ミリモル）、５−エチル−２−メトキシ
−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（４
１１mg、２．２９ミリモル）及び酢酸（２０mg）の溶液
を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液にナトリ
ウムシアノボロヒドリドを無色透明な溶液が得られるま
で少しずつ加えた。得られた混合液を室温で１時間攪拌
し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過、濃縮した。次にこの生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中５％メタノ
ールで溶離した。適当な画分を集め濃縮した後再結晶
（酢酸エチル−ヘキサン）して白色固形物２３mgを得
た。 分析、Ｃ16Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・０．２ＥｔＯＡｃに対する計
算値：Ｃ、６９．５８；Ｈ、７．５１；Ｎ、９．６６ 実測値：Ｃ、６９．５５；Ｈ、７．２３；Ｎ、９．９７
ル］−２−メトキシ−６−メチルピリジンの製造 メタノール（４．５ml）中２−アミノフェノール（２５
０mg、２．２９ミリモル）、５−エチル−２−メトキシ
−６−メチルピリジン−３−カルボキシアルデヒド（４
１１mg、２．２９ミリモル）及び酢酸（２０mg）の溶液
を室温で１６時間攪拌した。得られた黄色溶液にナトリ
ウムシアノボロヒドリドを無色透明な溶液が得られるま
で少しずつ加えた。得られた混合液を室温で１時間攪拌
し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、
水洗した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過、濃縮した。次にこの生成物をシリカゲルによるカラ
ムクロマトグラフィーにかけクロロホルム中５％メタノ
ールで溶離した。適当な画分を集め濃縮した後再結晶
（酢酸エチル−ヘキサン）して白色固形物２３mgを得
た。 分析、Ｃ16Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ・０．２ＥｔＯＡｃに対する計
算値：Ｃ、６９．５８；Ｈ、７．５１；Ｎ、９．６６ 実測値：Ｃ、６９．５５；Ｈ、７．２３；Ｎ、９．９７
【００３７】実施例８ ５−エチル−３−［（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシ
メチル−５−メチルアニリノ）メチル］−２−メトキシ
−６−メチルピリジンの製造 メタノール（１０ml）中２−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−５−メチルアニリン（３００mg、１．６４ミ
リモル）、５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−カルボキシアルデヒド（２９０mg、１．６２
ミリモル）及び酢酸（２０mg）の溶液を室温で１６時間
攪拌した。得られた黄色溶液にナトリウムシアノボロヒ
ドリドを無色透明な溶液が得られるまで少しずつ加え
た。得られた混合液を室温で３０分間攪拌し、真空下で
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。
次に生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけアンモニアで飽和したクロロホルムで溶離し
た。適当な画分を集め濃縮した後再結晶（クロロホルム
−ヘキサン）してオフホワイトの固形物２６５mgを得
た。 分析、Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 に対する計算値：Ｃ、６８．３
３；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．８５ 実測値：Ｃ、６７．８０；Ｈ、７．５７；Ｎ、８．８９ 前述の説明は本発明の原理を教示し、実施例は具体的に
説明するためのものであるが、本発明の実施が特許請求
の範囲及びその等価物の範囲に含まれるような通常の変
更、修正及び改変を全て包含することは理解されるであ
ろう。
メチル−５−メチルアニリノ）メチル］−２−メトキシ
−６−メチルピリジンの製造 メタノール（１０ml）中２−ヒドロキシ−３−ヒドロキ
シメチル−５−メチルアニリン（３００mg、１．６４ミ
リモル）、５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリ
ジン−３−カルボキシアルデヒド（２９０mg、１．６２
ミリモル）及び酢酸（２０mg）の溶液を室温で１６時間
攪拌した。得られた黄色溶液にナトリウムシアノボロヒ
ドリドを無色透明な溶液が得られるまで少しずつ加え
た。得られた混合液を室温で３０分間攪拌し、真空下で
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。
次に生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーにかけアンモニアで飽和したクロロホルムで溶離し
た。適当な画分を集め濃縮した後再結晶（クロロホルム
−ヘキサン）してオフホワイトの固形物２６５mgを得
た。 分析、Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ3 に対する計算値：Ｃ、６８．３
３；Ｈ、７．６５；Ｎ、８．８５ 実測値：Ｃ、６７．８０；Ｈ、７．５７；Ｎ、８．８９ 前述の説明は本発明の原理を教示し、実施例は具体的に
説明するためのものであるが、本発明の実施が特許請求
の範囲及びその等価物の範囲に含まれるような通常の変
更、修正及び改変を全て包含することは理解されるであ
ろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 323/29 7419−4Ｈ 323/36 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/36 6701−4Ｃ (72)発明者 ウオルフレツド エス．サーリ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，ワゴン ウイール レ ーン 1740 (72)発明者 メアリ キヤサリン ホロウエイ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴアニ ア，ランスデール，フオレスト トレイル ドライヴ 171
Claims (15)
- 【請求項１】 式 【化１】 （式中ｎは１〜４である。Ｒ1 はＨ、ＯＨ又はＣＨ2 Ｏ
Ｈである。Ｒ2 はＨ又はＣＨ2 ＯＨである。Ｒ3 はＨ、
置換されないか又はメトキシ又はメチルチオの１又は２
個で置換されたＣ1-8 アルキルである。Ｒ4 は(i) 置換
されないか又はＣ1-3 アルコキシ、ハロ又はＣ1-3 アル
キルチオの１又は２個で置換されたＣ1-8 アルキル、 (ii)Ｃ1-3 アルキルチオ、 (iii) Ｃ1-3 アルコキシ又は (iv)ハロ (v) ヒドロキシアルキル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）である。 Ｒ5 はＨ又はＣ1-2 アルキルである。Ｒ6 はＨ又はＣ
1-2 アルキルである。 【化２】 は各々置換されないか又は （ａ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｂ）置換されないか又はヒドロキシ−Ｃ1-4 アルキル
で置換されたＣ1-6 アルコキシ、 （ｃ）アミノ、 （ｄ）Ｃ1-6 アルキルアミノ、 （ｅ）ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、 （ｆ）アミノ−Ｃ1-8 アルキル、 （ｇ）Ｃ1-8 アルキル−アミノ−Ｃ1-8 アルキル、 （ｈ）ジ−（Ｃ1-6 アルキル）アミノＣ1-8 アルキル、 （ｉ）ヒドロキシル又は （ｊ）ハロゲンの１個以上で置換されたアリール又は複
素環である。）で表わされる化合物又はその医薬的に使
用し得る塩。 - 【請求項２】 式 【化３】 で表わされる請求項１記載の化合物又はその医薬的に使
用し得る塩。 - 【請求項３】 式 【化４】 で表わされる請求項１記載の化合物又はその医薬的に使
用し得る塩。 - 【請求項４】 Ｒ1 がＨ、ＯＨ又は、ＣＨ2 ＯＨであ
り、Ｒ2 がＨ又はＣＨ2 ＯＨであり、Ｒ3 がＨ又はＣＨ
3 であり、Ｒ4 がＣ1-4 アルキルでありアリールが
（ａ）置換されないか又はＣ1-6 アルキル、ハロゲン、
ヒドロキシル又はアルコキシルの１個以上で置換された
ナフチル、（ｂ）置換されないか又はＣ1-6 アルキル、
ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシルの１個以上で
置換されたフェニル又は（ｃ）ビフェニルである請求項
１記載の化合物。 - 【請求項５】 アリールが２−ナフチル、メチルで置換
された２−ナフチル、クロロで置換された２−ナフチ
ル、メトキシで置換された２−ナフチル、フェニル、２
−メトキシフェニル、メチルで置換された２−メトキシ
フェニル又はクロロで置換された２−メトキシフェニル
である請求項４記載の化合物。 - 【請求項６】 アリールが２−ナフチル、フェニル又は
２−メトキシフェニルである請求項５記載の化合物。 - 【請求項７】 複素環が置換されないか又はＣ1-6 アル
キル、ハロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシルの１個
以上で置換されたチエニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ベンゾチエ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾ
リル、ナフト［３，２−ｄ］オキサゾリル、オキサゾロ
［４，５−ｂ］ピリジル、クロモン又はベンゾピリミジ
ノンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 複素環が置換されないか又はメチル、ハ
ロゲン、ヒドロキシル又はアルコキシルの１個以上で置
換された２−オキサゾリル、２−ピリジル、２−ベンゾ
チエニル、２−キノリニル、２−ベンズイミダゾリル、
２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−オキ
サゾロ［４，５−ｄ］ピリジル又は２−ベンゾキサゾリ
ルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 複素環が２−ベンゾキサゾリル、７−メ
チル−２−ベンゾキサゾリル、４，７−ジメチル−２−
ベンゾキサゾリル、７−クロロ−２−ベンゾキサゾリル
又は４，７−ジクロロ−２−ベンゾキサゾリルである請
求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】 化合物 ４−エチル−２−［（２−ナフチルメチル）アミノ］フ
ェノール、４−エチル−５−メチル−２−｛［４，７−
ジクロロベンゾ（ｂ）フラン−２−イルメチル］アミ
ノ｝フェノール、４−エチル−５−メチル−２−
｛［４，７−ジメチルベンゾ（ｂ）フラン−２−イルメ
チル］アミノ｝フェノール、４−エチル−２−｛［３−
（５−エチル−２−メトキシ−６−メチル−ピリジル）
メチル］アミノ｝フェノール、５−エチル−３−｛［３
−（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジル）
メチル］アミノ｝ベンジルアルコール、５−エチル−３
−｛［３−（ヒドロキシメチル）アニリノ］メチル｝−
２−メトキシ−６−メチルピリジン、２−（４，５−ジ
メチル−２−メトキシベンジルアミノ）−４−エチル−
５−メチルフェノール、５−エチル−２−メトキシ−３
［（３−メトキシアニリノ）メチル］−６−メチルピリ
ジン、５−エチル−３−［（２−ヒドロキシアニリノ）
メチル］−２−メトキシ−６−メチルピリジン又は５−
エチル−３−［（２−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチ
ル−５−メチルアニリノ）メチル］−２−メトキシ−６
−メチルピリジン。 - 【請求項１１】 化合物 ４−エチル−２−｛［３−（５−エチル−２−メトキシ
−６−メチル−ピリジル）−メチル］アミノ｝フェノー
ル。 - 【請求項１２】 請求項１記載の化合物の有効量を哺乳
類に投与することを特徴とするＨＩＶ−１逆転写酵素の
阻害方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の化合物の有効量を哺乳
類に投与することを特徴とするＨＩＶ−１感染の予防、
ＨＩＶ−１感染の治療又はエイズ又はＡＲＣの治療方
法。 - 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の有効量及び医
薬的に使用し得る担体を包含しているＨＩＶ−１逆転写
酵素の阻害に有用な医薬組成物。 - 【請求項１５】 請求項１記載の化合物の有効量及び医
薬的に使用し得る担体を包含しているＨＩＶ−１感染の
予防又は治療又はエイズ又はＡＲＣの治療に有用な医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US67603191A | 1991-03-27 | 1991-03-27 | |
| US676031 | 1991-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0570414A true JPH0570414A (ja) | 1993-03-23 |
Family
ID=24712941
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4068342A Pending JPH0570414A (ja) | 1991-03-27 | 1992-03-26 | Ｈｉｖ−１逆転写酵素阻害剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0507488A1 (ja) |
| JP (1) | JPH0570414A (ja) |
| CA (1) | CA2063909A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004501059A (ja) * | 1999-11-24 | 2004-01-15 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ | ビタミンｄ類似体 |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| GB9403449D0 (en) * | 1994-02-23 | 1994-04-13 | Wellcome Found | Therapeutic benzonitriles |
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1992
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- 1992-03-25 CA CA002063909A patent/CA2063909A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-26 JP JP4068342A patent/JPH0570414A/ja active Pending
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| JP2004501059A (ja) * | 1999-11-24 | 2004-01-15 | ガルデルマ・リサーチ・アンド・デヴェロップメント・エス・エヌ・セ | ビタミンｄ類似体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0507488A1 (en) | 1992-10-07 |
| CA2063909A1 (en) | 1992-09-28 |
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