CN110172051B - IRE-1α抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了直接抑制体外IRE‑1α活性的化合物、前药及其药学上可接受的盐。此类化合物和前药可用于治疗与未折叠蛋白质应答相关或与调节IRE1‑依赖性衰解(RIDD)相关的疾病并且可用作单一药剂或用于组合治疗中。

Description

IRE-1α抑制剂
本申请是2011年4月5日提交的发明名称为“IRE-1α抑制剂”的第201180027605.4号中国专利申请的分案申请。
本申请要求于2010年4月5日提交的序列No.61/320,975的权益，并将其通过引用并入。
本公开内容中引用的每个专利、专利申请和参考通过引用以其整体明确并入本文。
发明领域
本发明的领域包括IRE-1α抑制剂及其治疗用途。
背景
细胞内质网中的蛋白质折叠应激引发称为未折叠蛋白质应答或UPR的信号转导级联反应。需肌醇酶1(IRE-1α)是一种关键酶，其通过增强分子伴侣活性来减轻蛋白质折 叠应激，并因而保护细胞免遭应激诱导的凋亡。IRE-1α的抑制剂至少可用于治疗B细 胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染。
附图简述
图1示出使用10μM IRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂(Cmpd)和毒胡萝卜素(Tg)诱导的 XBP-1s在RPMI 8226细胞中抑制内源性XBP-1剪接。PCR扩增产物在4％琼脂糖凝胶 上运行且用溴化乙锭染色。示出反向图。
图2示出使用选择性IRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂在人RPMI 8226细胞中抑制Blos1(图2A)和CD59(图2B)的调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)。GAPDH(图2C)作为对照 示出。细胞未被处理或用10uM IRE-1α抑制剂或300nM毒胡萝卜素(Tg)或两者处理或处 理2、4、6、8、16或24小时。收获总RNA且使用针对单独mRNA中的每个的特异性 引物进行RT-qPCR。表达水平以Ct值示出，其中一个PCR循环与2倍变化相关。
图3A.实施例44中所述的实验的时程。
图3B.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)腹膜内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。
图4A.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)静脉内治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。
图4B.使用来自在用IRE-1α抑制剂(实施例44)口服治疗后从指定器官收获的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行的RT-PCR分析的结果。
图5A.实施例45中所述的实验的时程。
图5B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。
图6A.实施例46中所述的实验的时程。
图6B.使用人特异性引物对XBP-1进行RT-PCR扩增的结果。
详述
本说明书描述IRE-1α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；纯化的制剂IRE-1α抑制剂化合物和前药及其药学上可接受的盐；包含IRE-1α抑制剂化合物和前药 及其药学上可接受的盐的药物组合物；以及使用IRE-1α抑制剂化合物、前药及其药学 上可接受的盐治疗性治疗与未折叠蛋白质应答相关的病症的方法。可被治疗的患者包括 患有B细胞自身免疫疾病、某些癌症和一些病毒感染的患者。在其它实施方案中，可施 用IRE-1α抑制剂化合物、前药或其药学上可接受的盐以治疗与调节IRE1-依赖性衰解 (RIDD)相关的病症。其它实施方案是如在下面具体实施例中所列出的IRE-1α抑制剂化 合物的中间体和合成IRE-1α抑制剂化合物的方法。
定义
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
除非另有说明，如本文所用的术语“烷基”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子(“C1–C6 烷基”)且可以是直链、支链或其组合的饱和单价烃基。“C1–C6烷基”包括C1–C5烷基、C1–C4烷基和C1–C3烷基。C1–C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁 基、叔丁基、正丁基、2-丁基、戊基和己基。
如本文所用的“烷氧基”是指–O–烷基，其中“烷基”如上所定义，且可以是直链、支链或其组合。C1–C6烷氧基的实例包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、 丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“全氟烷基”是指其中所有氢原子被氟原子替换的如上所定义的烷基。术语“全 氟烷氧基”是指其中烷基部分是如上所定义的全氟烷基的烷氧基。
如本文所用的术语“羟基烷基”是指被羟基取代的如上所定义的烷基。
术语“烷氧基烷基”是指式CaH2a+1–O–(CH2)b–的基团，其中a和b独立地是1、2、3、 4、5或6。
“环烷基”是饱和或部分饱和3-至14-元(即，3-、4-、5-、6、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多环，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环，其中所有环成员是 碳原子。环烷基的实例包括环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
当单独地或作为另一术语的部分使用时，“芳基”是指含有5至14个成员(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个成员)的碳环芳族环且可以是单环或多环的。芳基 的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基。
“杂环”、“杂环基”和“杂环状环”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的饱和或部分饱和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13- 或14-元)单环或多(稠)环，例如5-、6-或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个 任选地被氧化，且任何氮杂原子可任选地季铵化。杂环状环可连接在任何适合的杂原子 或碳原子上。杂环的实例包括氮杂环庚三烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三唑基、异苯并呋喃基、呋咱基、吲哚基、 喹啉基、噁唑基、咪唑啉基、异噁唑基、喹啉基、萘啶基、吩噁嗪基、菲啶基、色烯基、 三嗪基、嘌呤基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、 苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]-噻吩基、异噻唑基、噻唑基、异噻唑基、异喹啉基、噻二唑 基、噁二唑基、四氢喹啉基、吲哚嗪基、异吲哚基、吲唑基、异喹啉基、酞嗪基、四氢 喹啉基和噌啉基。
“杂芳基”是具有1、2、3或4个选自氮(N)、氧(O)和硫(S)的杂原子的饱和4-至14-元(即，4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-元)单环或多(稠)环，例如5-、 6-或7-元单环或10-元双环。氮和硫杂原子的任一个任选地被氧化，且任何氮杂原子可 任选地季铵化。杂芳基可连接在任何适合的杂原子或碳原子上。杂芳基的实例包括吡啶 基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、 萘啶基和异噁唑基。
IRE-1α抑制剂化合物
IRE-1α抑制剂化合物直接抑制IRE-1α。据了解，化合物通过抑制酶的RNA酶活性而起作用。在一些实施方案中，IRE-1α抑制剂化合物与IRE-1α形成复合物。在特定实 施方案中这种活性被检测为IRE-1α对人小-XBP-1mRNA茎-环底物 5′-CAGUCCGCAGGACUG-3′(SEQID NO:1)的体外裂解为10至100％。其它底物也可用 于检测裂解。参见US 2007/0105123。
IRE-1α抑制剂化合物可满足以下标准中的任一项或两项：
a.一些化合物在体外试验中抑制IRE-1α的IC50为约0.0005-20μM。这些化合物中的一些在该试验中的IC50为约1-20μM。其它化合物在该试验中的IC50为约0.1-1μM。 另外的其它化合物的IC50为约0.0005-0.1μM。
b.一些化合物在体内XBP-1剪接试验(例如，在骨髓瘤细胞中)中抑制IRE-1α的EC50为约0.05-80μM的范围。这些化合物中的一些在该试验中的EC050为约10-80μM。其 它化合物在该试验中的EC050为约1-10μM。另外的其它化合物在该试验中的EC050为 约0.05-1μM。
化合物属于下述的结构式中的一种或多种。在这些结构式的范围之内的化合物的非 限制性实例提供于表1和2中以及实施例中。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A)的化合物：
Figure BDA0001971427690000031
其中：
R3和R4独立地是氢；卤素；羟基；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基； 或任选地取代的烷基氨基。烷基的或烷氧基和烷基氨基的任选取代基是(1)含有N或O 原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O 和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的环烷基；
Q5、Q6、Q7和Q8(在通篇说明书中可与Q5、Q6、Q7和Q8互换地使用)与它们所 连接的苯环一起形成苯并稠环。在一些实施方案中，Q7是连接Q6和Q8的键。苯并稠 环可以是或可以不是完全芳族的。
Q5是CR5、CR5R5′、N、NR5、NC＝OR5、O、S或C＝O；
Q6是CR6、CR6R6′、N、NR6、NC＝OR6、O、S或C＝O；
Q7是CR7、CR7R7′、N、NR7、NC＝OR7、O、S、C＝O或键；且
Q8是CR8、CR8R8′、N、NR8、NC＝OR8、O、S、C＝O，
前提是：Q5、Q6、Q7(当不是键时)和Q8中的至少一个必须是选自N、S和O的 杂原子且Q5、Q6、Q7和Q8不形成O–O、O–N、O–S或O＝C–C＝O键。
R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是氢；R21；
Figure BDA0001971427690000041
烯基、炔基或苯基，其各自任选地被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基 取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000042
被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取 代的5-或6-元杂芳基：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷 基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000043
其中n 是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000044
或R5和R6与它们所 连接的碳原子一起形成5-元环烷基，
前提是：
1.R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′不同时为氢；
2.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是
Figure BDA0001971427690000045
时， Q5、Q6、Q7和Q8中没有一个是N、O或S；且
3.当R5、R5′、R6、R6′、R7、R7′、R8和R8′独立地是被1、2或3个独立地选 自
Figure BDA0001971427690000046
的取代基取代的5-或6-元杂芳基时，那么
Figure BDA0001971427690000047
Figure BDA0001971427690000048
与所述5-或6-元杂芳基的碳原子连接；
R9和R10独立地是氢；烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；芳基、任选地被1、 2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21 的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或
Figure BDA0001971427690000051
其中n是0、1、2或3；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的 杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代；
R11是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷 基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；
Figure BDA0001971427690000052
Figure BDA0001971427690000053
R12是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代的芳基； 具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R11的取 代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、 2或3个独立地选自R11的取代基取代的5-或6-元杂芳基；
R13是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21 的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元 杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或
Figure BDA0001971427690000054
其中n是0、1、2或3；且R14是氢或R13；或
R13和R14与它们所连接的氮一起形成含有1、2或3个独立地选自N、O和S的 杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R16的取代基取代；
R15是氨基；烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基； 具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自R21的取 代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、 2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；
R16是氢；烷基；芳基；含有1或2个选自N、O和S的杂原子的杂芳基；芳基烷 基；杂芳基烷基，其中所述杂芳基含有1或2个选自N、O和S的杂原子；
Figure BDA0001971427690000055
Figure BDA0001971427690000056
氨基；或
Figure BDA0001971427690000057
R17是烷基；烷氧基烷基；全氟烷氧基烷基；任选地被1、2或3个独立地选自R21 的取代基取代的芳基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元 杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；或
Figure BDA0001971427690000058
其中n是0、1、2或3；且R18是氢或R17；或
R17和R18与它们所连接的氮一起形成含有1、2、3或4个独立地选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R20的取代基取代；
R19是烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的芳基；任选 地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂环；或任选地被1、2或3 个独立地选自R21的取代基取代的5-或6-元杂芳基；
R20是具有1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自 R21的取代基取代的5-或6-元杂环；任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取 代的5-或6-元杂芳基；或R21；且
R21是卤素、全氟烷基、全氟烷氧基、—CN、—CONH2、—CON(CH3)2、烷基、 烷氧基、羟基烷基或烷氧基烷基，
除了从下面结构式(A-1)、(A-2)、(A-3)、(A-4)、(A-5)、(A-6)和(A-7)中排除的化合 物。
Figure BDA0001971427690000061
的非限制性实例包括以下，其中“X”是卤素、—CN、—CONH2、 —CON(CH3)2、C1–C4烷基、C1–C4烷氧基、C1–C4羟基烷基或C1–C4烷氧基烷基：
Figure BDA0001971427690000062
Figure BDA0001971427690000071
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-1)的化合物：
Figure BDA0001971427690000072
其中R3、R4、R5和R6如结构式(A)中所定义，前提是如果R3和R4均是氢且R5 是甲基，那么R6不能是乙基或未被取代的苯基。在其它实施方案中，此类化合物明确 从结构式(A)排除。
结构式(A-1a)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中R5是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有N或O原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1b)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1c)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000081
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000082
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1d)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中R4是氢、烷氧基或羟基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A) 和/或(A-1)排除。
结构式(A-1e)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，且
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1f)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基且
b.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000083
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000084
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000091
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1g)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一 起，形成5-元环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1h)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括化合物仅包括结构式 (A-1)的化合物，其中
a.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基且
b.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000092
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000093
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000094
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1i)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合物， 其中R6独立地是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷 基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000095
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个 独立地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、 羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000096
Figure BDA0001971427690000097
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000098
或R5和R6与它们所连接的碳原 子一起形成5-元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1j)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000101
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000102
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000103
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1k)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000104
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1l)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合物， 其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是被1、2或3个独立地选自由以下组成的组的取代基取代的5-或6-元杂芳基：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000111
Figure BDA0001971427690000112
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1m)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是
Figure BDA0001971427690000113
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1n)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000114
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000115
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000116
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1o)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是烷氧基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000121
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000122
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000123
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1p)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基、CF3，或与R6和它们所连接的碳原子一起， 形成5-元环烷基，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000124
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000125
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000126
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
结构式(A-1q)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-1)的化合 物，其中
a.R4是氢、烷氧基或羟基，
b.R5是氢、烷基、烷氧基、烷基氨基或CF3，且
c.R6是氢；烯基、烷基或苯基，各自任选地被1、2或3个独立选自由以下组成的 组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、 全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000131
5-或6-元杂芳基，其被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、—CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基、
Figure BDA0001971427690000132
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000133
或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5- 元环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1a)的化合物和(2)结构 式(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1a)的化合物和(2)结构 式(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1a)的化合物和(2)结构 式(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1a)的化合物和(2)结构 式(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1b)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1b)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1c)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1c)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1d)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1d)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1e)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1e)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1f)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1f)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-11)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1g)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1g)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-11)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1h)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1h)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1i)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1i)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1j)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1j)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同 在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1j)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1k)、(A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地 列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1k)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1k)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1l)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1l)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1l)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1m)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1m)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1m)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1n)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1n)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1n)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1o)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1o)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-11)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1p)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1o)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-11)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1p)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1p)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)和(A-1q)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1p)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)和(A-1q)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1q)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)和(A-1p)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清 楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-1q)的化合物和(2)结构 式(A-1a)、(A-1b)、(A-1c)、(A-1d)、(A-1e)、(A-1f)、(A-1g)、(A-1h)、(A-1i)、(A-1j)、(A-1k)、 (A-1l)、(A-1m)、(A-1n)、(A-1o)和(A-1p)中的至多16(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-1)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-2)的化合物：
Figure BDA0001971427690000181
其中R3、R4、R5、R5′、R6、R7、R7′、R8和R8′如结构式(A)中所定义。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-2a)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-2)的化合 物，其中R3、R4、R5、R5′、R7、R7′、R8和R8′是氢。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。
87结构式(A-2b)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-2)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。
结构式(A-2c)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-2)的化合 物，其中R7′是氢且R7是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基烷氧基、羟基 烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、 —CN、烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施 方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。
结构式(A-2d)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-2)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000191
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000192
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2a)的化合物和(2)结构 式(A-2b)、(A-2c)和(A-2d)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从 结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2a)的化合物和(2)结构 式(A-2b)、(A-2c)和(A-2d)中的至多3(例如，1、2或3)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在 本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2b)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2c)和(A-2d)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从 结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2b)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2c)和(A-2d)中的至多3(例如，1、2或3)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在 本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2c)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2b)和(A-2d)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从 结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2c)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2b)和(A-2d)中的至多3(例如，1、2或3)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在 本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2d)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2b)和(A-2c)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从 结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-2d)的化合物和(2)结构 式(A-2a)、(A-2b)和(A-2c)中的至多3(例如，1、2或3)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-2)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在 本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-3)的化合物：
Figure BDA0001971427690000201
其中：
R3、R4、R6和R7如结构式(A)中所定义，前提是：
i.如果R3和R4是氢且R6是任选地取代的苯基，那么R7不能是任选地取代的苯 基、氢、甲基或CH2O(CH2)2；
ii.如果R3和R4是氢且R6是甲氧基，那么R7不是甲基或未被取代的苯基；
iii.如果R3是乙基、R4是氢、R7是甲基，那么R6不是氟苯基；
iv.如果R3是卤素且R4和R7是氢，那么R6不是溴苯基；且
v.如果在以下任一种情况下：
i.R3是卤素且R4是氢；或
ii.R3和R4中的一个是甲基而另一个是氢，
那么R6和R7不能均为甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-3a)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、 烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3b)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个 独立选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000202
Figure BDA0001971427690000203
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000204
其中 R9和R10如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-3)排除。
结构式(A-3c)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R7是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有N或O原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3d)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R9和R10独立地是氢、C2-C6烷基、烷氧基烷基、全氟烷氧基烷基、芳基， 任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代。在其它实施方案中，此类化合物 明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3e)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R9和R10独立地是任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5- 或6-元杂环。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3f)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R9和R10独立地是任选地被1、2或3个独立地选自R21的取代基取代的5- 或6-元杂芳基；或
Figure BDA0001971427690000211
其中n是0、1、2或3且R12如结构式(A)中所定义。 在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3g)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和 S的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11 如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3h)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个 独立选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000212
Figure BDA0001971427690000213
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000214
其中 R9和R10如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-3)排除。
结构式(A-3i)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合物， 其中R7是烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3j)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R7是甲基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3k)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是烷基。
b.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000221
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000222
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-31)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A3)的化合物， 其中R3是烷氧基。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合物， 其中R3是甲氧基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3m)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是甲基且
b.R3是烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3n)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是甲基；
b.R3是烷氧基；且
c.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000223
Figure BDA0001971427690000224
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000225
其中 R9和R10如结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3o)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是甲基且
b.R3是甲氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3p)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是甲基；
b.R3是甲氧基；且
c.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000231
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000232
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3q)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是烷基且
b.R3是烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3r)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R7是烷基，
b.R3是烷氧基，且
c.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000233
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000234
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3s)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R6是
Figure BDA0001971427690000235
其中n是0、1或2，且R9和R10如结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3t)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3u)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3v)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3) 排除。
结构式(A-3w)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3是甲氧基且
b.R4是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3x)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3是甲氧基，
b.R4是氢，且
c.R7是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3y)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R4是甲氧基且
b.R7是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3z)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3是氢且
b.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000241
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000242
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3aa)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R4是氢且
b.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000243
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000251
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3bb)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000252
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000253
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3cc)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3是甲氧基，
b.R4是氢，且
c.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000254
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000255
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3dd)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R3是甲氧基，
b.R4是氢，
c.R7是甲基，且
d.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000261
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000262
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
结构式(A-3ee)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-3)的化合 物，其中
a.R4是甲氧基，
b.R7是甲基，且
c.R6是烯基，或炔基或苯基，或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000263
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000264
其中R9和R10如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3a)的化合物和(2)结构 式(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3a)的化合物和(2)结构 式(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3b)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3b)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3c)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3c)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3d)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3d)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3e)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3e)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3f)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3f)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3g)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3g)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3h)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3h)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3i)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3i)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3j)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3j)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任 一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3j)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3k)、(A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至 多30(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、 20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文 清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3k)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3k)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3l)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3l)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-31)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3m)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3m)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3n)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3n)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3o)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3o)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3p)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3p)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3q)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3q)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3r)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3r)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3s)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1结构式(A-3s)的化合物和(2)结构式 (A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3t)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3t)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3u)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3u)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3v)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3v)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3v)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3w)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3w)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3w)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3x)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3x)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3y)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3y)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3z)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3z)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例 如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、 21、22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类 化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚 地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3aa)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3aa)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3bb)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3bb)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3bb)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-31)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、(A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3cc)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3cc)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3dd)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3cc)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3dd)和(A-3ee)中的至多30(例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3dd)的化合物和(2结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)和(A-3ee)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3dd)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)和(A-3ee)中的至多30(例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3ee)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)和(A-3dd)中的任一式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-3ee)的化合物和(2)结构 式(A-3a)、(A-3b)、(A-3c)、(A-3d)、(A-3e)、(A-3f)、(A-3g)、(A-3h)、(A-3i)、(A-3j)、(A-3k)、 (A-3l)、(A-3m)、(A-3n)、(A-3o)、(A-3p)、(A-3q)、(A-3r)、(A-3s)、(A-3t)、(A-3u)、(A-3v)、 (A-3w)、(A-3x)、(A-3y)、(A-3z)、(A-3aa)、(A-3bb)、(A-3cc)和(A-3dd)中的至多30(例如， 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29或30)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-3)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-4)的化合物：
Figure BDA0001971427690000381
其中R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R7、R8和R8′如结构式(A)中所定义。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-4a)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-4)的化合 物，其中R3、R4、R5、R5′、R6、R6′、R8和R8′是氢。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。
结构式(A-4b)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-4)的化合 物，其中R7是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。
结构式(A-4c)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-4)的化合 物，其中R7是烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基或全氟烷氧基。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。
结构式(A-4d)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-4)的化合 物，其中R7是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。
结构式(A-4e)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-4)的化合 物，其中R7是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000391
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000392
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4a)的化合物和(2)结构 式(A-4b)、(A-4c)、(A-4d)和(A-4e)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4a)的化合物和(2)结构 式(A-4b)、(A-4c)、(A-4d)和(A-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4b)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4c)、(A-4d)和(A-4e)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4b)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4c)、(A-4d)和(A-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4c)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4d)和(A-4e)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4c)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4d)和(A-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4d)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4c)和(A-4e)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4d)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4c)和(A-4e)中的至多4(例如，1、2、3或4)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4e)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4c)和(A-4d)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合 物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列 出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-4e)的化合物和(2)结构 式(A-4a)、(A-4b)、(A-4c)和(A-4d)中的至多4(例如，1、2、3或4)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-4)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-5)的化合物：
Figure BDA0001971427690000401
其中R3、R4、R6、R7和R8如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化 合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-5a)。一些实施方案仅包括结构式(A-5)的那些化合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-5)排除。
结构式(A-5b)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-5)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000402
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000403
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-5)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-5a)的化合物和(2)结构 式(A-5b)的化合物。在其它实施方案中，(1)结构式(A-5a)的化合物和(2)结构式(A-5b)的 化合物的化合物明确从结构式(A)和/或(A-5)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-6a)的化合物：
Figure BDA0001971427690000411
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-6a1)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a2)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a3)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的化合 物，其中R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的化合 物，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-6a)排除。
结构式(A-6a6)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R3是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a7)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R4是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a8)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a9)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R3是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a10)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R4是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a11)。一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的那些化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a12)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的化 合物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、 烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、 烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
结构式(A-6a13)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6a)的化 合物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独 立选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000421
Figure BDA0001971427690000422
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000423
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a1)的化合物和(2)结构 式(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a1)的化合物和(2)结构 式(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a2)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a2)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a3)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a3)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a4)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a4)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a5)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a5)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a6)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a6)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a7)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a7)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a8)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a8)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a9)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a9)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a9)的化合物和(2)结构 式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a10)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a10)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a10)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a11)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a11)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a10)、(A-6a12)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a11)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a10)、(A-6a12)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a12)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a10)、(A-6a11)和(A-6a13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a12)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a10)、(A-6a11)和(A-6a13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a13)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、(A-6a10)、(A-6a11)和(A-6a12)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6a13)的化合物和(2)结 构式(A-6a1)、(A-6a2)、(A-6a3)、(A-6a4)、(A-6a5)、(A-6a6)、(A-6a7)、(A-6a8)、(A-6a9)、 (A-6a10)、(A-6a11)和(A-6a12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-6b)的化合物：
Figure BDA0001971427690000461
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-6b1)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b2)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b3)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的化合 物，其中R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的化合 物，其中R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-6b)排除。
结构式(A-6b6)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R3是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b7)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R4是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b8)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的和 烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6烃 链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的 环烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b9)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R3是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b10)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R4是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b11)。一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的那些化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是C1-C6烷基、C1-C6全氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷基、C1-C6 烷氧基烷基或C1-C6全氟烷氧基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b12)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的化 合物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、 烷氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、 烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
结构式(A-6b13)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-6b)的化 合物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独 立选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000481
Figure BDA0001971427690000482
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000483
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b1)的化合物和(2)结构 式(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b1)的化合物和(2)结构 式(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b2)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b2)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b3)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b3)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b4)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b4)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1结构式(A-6b5)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b5)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b6)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b6)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b7)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b7)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b8)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b8)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b9)、(A-6b10)、(A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b8)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b9)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b9)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b9)的化合物和(2)结构 式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b10)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b10)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b10)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b11)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b11)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b12)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b11)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b12)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b12)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)和(A-6b13)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b12)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)和(A-6b13)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b13)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)和(A-6b12)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b13)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)和(A-6b12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或12)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b13)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)或(A-6b12)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明 确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-6b13)的化合物和(2)结 构式(A-6b1)、(A-6b2)、(A-6b3)、(A-6b4)、(A-6b5)、(A-6b6)、(A-6b7)、(A-6b8)、(A-6b9)、 (A-6b10)、(A-6b11)或(A-6b12)中的至多12(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30) 个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-6b)排除。明 确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-7a)的化合物，其可作 为两种互变异构体的混合物存在：
Figure BDA0001971427690000511
其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从 结构式(A)排除。
结构式(A-7a1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a4)。一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的那些化合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
结构式(A-7a7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7a)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 地选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000521
Figure BDA0001971427690000522
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000523
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a1)的化合物和(2)结构 式(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a1)的化合物和(2)结构 式(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a2)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a2)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a3)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a3)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a4)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a4)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a4)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a5)、(A-7a6)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a5)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a6)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a5)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a6)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a6)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)和(A-7a7)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a6)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)和(A-7a7)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a7)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)和(A-7a6)中的任一式的化合物。在其它 实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。明确涵盖每一种可能的组 合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7a7)的化合物和(2)结构 式(A-7a1)、(A-7a2)、(A-7a3)、(A-7a4)、(A-7a5)和(A-7a6)中的至多6(例如，1、2、3、4、 5或6)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7a)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-7b)的化合物：
Figure BDA0001971427690000541
其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-7b1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R7是C1-C3烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b) 排除。
结构式(A-7b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R7是甲基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000551
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000552
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中R6是
Figure BDA0001971427690000553
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000554
且R9和R10如关于结 构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000555
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000556
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000557
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000558
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b12)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000561
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000562
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b13)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000563
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000564
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b14)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000565
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000566
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b15)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000567
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000568
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b16)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000569
其中n是0、1或2；或
Figure BDA00019714276900005610
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b17)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000571
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000572
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
结构式(A-7b18)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000573
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000574
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R7是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b1)的化合物和(2)结构 式(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b1)的化合物和(2)结构 式(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b2)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b2)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b3)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b3)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b4)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b4)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b5)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b5)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b6)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b6)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b7)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b7)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b8)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b8)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b9)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b9)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b9)的化合物和(2)结构 式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b10)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b10)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b10)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b11)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b11)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b12)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b12)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b13)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b13)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b14)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b14)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b15)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b15)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b15)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b16)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b16)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、(A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b16)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b17)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b17)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)和(A-7b18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b17)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7a16)和(A-7b18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b18)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)和(A-7b17)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7b18)的化合物和(2)结 构式(A-7b1)、(A-7b2)、(A-7b3)、(A-7b4)、(A-7b5)、(A-7b6)、(A-7b7)、(A-7b8)、(A-7b9)、 (A-7b10)、(A-7b11)、(A-7b12)、(A-7b13)、(A-7b14)、(A-7b15)、(A-7b16)和(A-7b17)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7b)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-7c)的化合物：
Figure BDA0001971427690000631
其中R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R5是氢或C1-C3烷基。在其它实施方 案中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-7c1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R5是C1-C3烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c) 排除。
结构式(A-7c5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R5是甲基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R6是氢；卤素；—CN；任选地取代的烷基；或任选地取代的烷氧基。烷基的 和烷氧基的任选取代基是(1)含有氮或氧原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代的C1-C6 烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子且任选地被C1-C3全氟烷基取代 的环烷基。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R6是选自由以下组成的组的侧链：烷基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷 氧基烷基和全氟烷氧基，各自任选地被1-3个选自以下的取代基取代：卤素、—CN、烷 基、全氟烷基、烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基和全氟烷氧基。在其它实施方案中，此 类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R6是烯基、炔烃、苯基或5-或6-元杂芳基，各自任选地被1、2或3个独立 选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure BDA0001971427690000632
其中n是0、1或2；
Figure BDA0001971427690000641
且
R9和R10如关于结构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化合 物，其中R6是
Figure BDA0001971427690000642
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000643
且R9和R10如关于结 构式(A)所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000644
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000645
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000646
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000647
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
R5是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c12)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000648
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000649
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R5是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c13)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000651
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000652
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c14)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000653
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000654
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R5是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c15)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000655
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000656
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R5是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c16)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000657
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000658
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c17)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000659
其中n是0、1或2；或
Figure BDA00019714276900006510
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R5是C1-C3烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
结构式(A-7c18)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-7c)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢；且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000661
其中n是0、1或2；或
Figure BDA0001971427690000662
且R9和R10如关于结构 式(A)所定义；且
c.R5是甲基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c1)的化合物和(2)结构 式(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c1)的化合物和(2)结构 式(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c2)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c2)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c3)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c3)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c4)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c4)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c5)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c5)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c6)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c6)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c7)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c7)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c8)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c8)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c9)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c9)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c9)的化合物和(2)结构 式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c10)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c10)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c10)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c11)的化合物和(2) 结构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中 的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c11)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中 的至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个 式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确 涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c12)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c12)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c13)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c13)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c14)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c14)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c15)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c15)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c15)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c16)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c16)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c16)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c17)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c17)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)和(A-7c18)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c17)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7a16)和(A-7c18)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c18)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)和(A-7c17)中的 任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。 明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-7c18)的化合物和(2)结 构式(A-7c1)、(A-7c2)、(A-7c3)、(A-7c4)、(A-7c5)、(A-7c6)、(A-7c7)、(A-7c8)、(A-7c9)、 (A-7c10)、(A-7c11)、(A-7c12)、(A-7c13)、(A-7c14)、(A-7c15)、(A-7c16)和(A-7c17)中的 至多17(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17)个式 的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-7c)排除。明确涵 盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-8a)的化合物：
Figure BDA0001971427690000711
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-8a1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000721
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000722
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000723
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000724
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000731
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000732
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
结构式(A-8a11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000733
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a1)的化合物和(2)结构 式(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a1)的化合物和(2)结构 式(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a2)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a2)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a3)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a3)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a4)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a4)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a5)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a5)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a6)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a6)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a7)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a7)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a8)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a8)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a8)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a9)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a9)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a9)的化合物和(2)结构 式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a10) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a10)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9) 和(A-8a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a10)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9) 和(A-8a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a11)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9) 和(A-8a10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8a11)的化合物和(2)结 构式(A-8a1)、(A-8a2)、(A-8a3)、(A-8a4)、(A-8a5)、(A-8a6)、(A-8a7)、(A-8a8)、(A-8a9) 和(A-8a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-8b)的化合物：
Figure BDA0001971427690000761
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-8b1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000762
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000771
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000772
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000773
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000774
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000775
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
结构式(A-8b11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-8b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000781
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b1)的化合物和(2)结构 式(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b1)的化合物和(2)结构 式(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b2)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b2)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b3)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b3)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1结构式(A-8b4)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b4)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b5)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b5)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b6)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b6)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b7)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b7)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b8)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b8)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b8)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b9)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b9)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b9)的化合物和(2)结构 式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b10) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b10)的化合物和(2)结 构式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9) 和(A-8b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b10)的化合物和(2)结 构式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9) 和(A-8b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b11)的化合物和(2)结 构式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9) 和(A-8b10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-8b11)的化合物和(2)结 构式(A-8b1)、(A-8b2)、(A-8b3)、(A-8b4)、(A-8b5)、(A-8b6)、(A-8b7)、(A-8b8)、(A-8b9) 和(A-8b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-8b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-9a)的化合物：
Figure BDA0001971427690000811
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-9a1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000812
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000813
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000821
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000822
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000823
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000824
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
结构式(A-9a11)。一些实施方案仅包括结构式(A-9a)的那些化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000825
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a1)的化合物和(2)结构 式(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a1)的化合物和(2)结构 式(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a2)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a2)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a3)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a3)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a4)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a4)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a5)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a5)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a6)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a6)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a7)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a7)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a8)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a8)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a8)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a9)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a9)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a9)的化合物和(2)结构 式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a10) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a10)的化合物和(2)结 构式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9) 和(A-9a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a10)的化合物和(2)结 构式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9) 和(A-9a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a11)的化合物和(2)结 构式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9) 和(A-9a10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9a11)的化合物和(2)结 构式(A-9a1)、(A-9a2)、(A-9a3)、(A-9a4)、(A-9a5)、(A-9a6)、(A-9a7)、(A-9a8)、(A-9a9) 和(A-9a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9a)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-9b)的化合物：
Figure BDA0001971427690000851
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-9b1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000861
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000862
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000863
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000864
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化合 物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000871
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000872
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
结构式(A-9b11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-9b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且R6是
Figure BDA0001971427690000873
b.R9是烷基或烷氧基烷基，且
c.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b1)的化合物和(2)结构 式(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b1)的化合物和(2)结构 式(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b2)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b2)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b3)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b3)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b4)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b4)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b5)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b5)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b6)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b6)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b7)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b7)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b8)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b8)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b8)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b9)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b9)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b9)的化合物和(2)结构 式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b10) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b10)的化合物和(2)结 构式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9) 和(A-9b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b10)的化合物和(2)结 构式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9) 和(A-9b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b11)的化合物和(2)结 构式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9) 和(A-9b10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/ 或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-9b11)的化合物和(2)结 构式(A-9b1)、(A-9b2)、(A-9b3)、(A-9b4)、(A-9b5)、(A-9b6)、(A-9b7)、(A-9b8)、(A-9b9) 和(A-9b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其 它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-9b)排除。明确涵盖每一种可能的 组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-10a)的化合物：
Figure BDA0001971427690000901
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-10a1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a) 排除。
结构式(A-10a4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000902
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000911
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000912
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000913
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000914
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000915
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
结构式(A-10a11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10a)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000921
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a1)的化合物和(2)结 构式(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a1)的化合物和(2)结 构式(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a2)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a2)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a3)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a3)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a4)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a4)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a5)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a5)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a6)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a6)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a7)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a7)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a7)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a8)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a8)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a8)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a9)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a9)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a9)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a10)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a10)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a9)和(A-10a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a10)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a9)和(A-10a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a11)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a9)和(A-10a10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10a11)的化合物和(2)结 构式(A-10a1)、(A-10a2)、(A-10a3)、(A-10a4)、(A-10a5)、(A-10a6)、(A-10a7)、(A-10a8)、 (A-10a9)和(A-10a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-10b)的化合物：
Figure BDA0001971427690000951
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)排除。
结构式(A-10b1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b) 排除。
结构式(A-10b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690000952
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000953
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690000961
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000962
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000963
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690000964
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
结构式(A-10b11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-10b)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且R6是
Figure BDA0001971427690000965
b.R9是烷基或烷氧基烷基，且
c.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b1)的化合物和(2)结 构式(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b1)的化合物和(2)结 构式(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b2)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b2)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b3)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b3)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b4)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b4)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b5)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、(A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b5)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b6)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b6)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b7)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b7)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b7)的化合物和(2)化 结构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b8)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b8)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b8)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b9)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b9)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b9)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b10)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化 合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每 一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b10)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b9)和(A-10b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b10)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b9)和(A-10b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b11)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b9)和(A-10b10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-10b11)的化合物和(2)结 构式(A-10b1)、(A-10b2)、(A-10b3)、(A-10b4)、(A-10b5)、(A-10b6)、(A-10b7)、(A-10b8)、 (A-10b9)和(A-10b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-10b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-11a)的化合物：
Figure BDA0001971427690000991
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义；且R5是氢或C1-C3烷基。在其它实施方案 中，此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-11a1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a) 排除。
结构式(A-11a4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690001001
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001002
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690001003
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001004
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001011
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001012
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
结构式(A-11a11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11a)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001013
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a1)的化合物和(2)结 构式(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a1)的化合物和(2)结 构式(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a2)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、(A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a2)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a3)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a3)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a4)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a4)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a5)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a5)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a6)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a6)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a7)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a7)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a7)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a8)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a8)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a8)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a9)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a9)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a9)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a10)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a10)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a9)和(A-11a11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a10)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a9)和(A-11a11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a11)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a9)和(A-11a10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11a11)的化合物和(2)结 构式(A-11a1)、(A-11a2)、(A-11a3)、(A-11a4)、(A-11a5)、(A-11a6)、(A-11a7)、(A-11a8)、 (A-11a9)和(A-11a10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11a)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括具有结构式(A-11b)的化合物：
Figure BDA0001971427690001041
其中：
R3、R4和R6如结构式(A)中所定义且R7是氢或C1-C3烷基。在其它实施方案中， 此类化合物明确从结构式(A)排除。
结构式(A-11b1)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中R3是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b2)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b3)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中R3和R4是氢。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b) 排除。
结构式(A-11b4)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是氢、烷基、
Figure BDA0001971427690001051
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b5)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b6)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001052
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b7)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢，
b.R6是
Figure BDA0001971427690001053
且
c.R10是烷基。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b8)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001054
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b9)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的化 合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001055
且n是2。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b10)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001061
且
c.R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S 的杂原子的杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自R11的取代基取代，其中R11如 结构式(A)中所定义。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
结构式(A-11b11)。一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括结构式(A-11b)的 化合物，其中
a.R3和R4是氢且
b.R6是
Figure BDA0001971427690001062
c.R9是烷基或烷氧基烷基，且
d.R10是氢。
在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b1)的化合物和(2)结 构式(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b1)的化合物和(2)结 构式(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b2)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b2)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b3)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b3)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b4)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b4)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b5)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b5)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b6)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b6)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b7)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b7)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b7)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b8)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b8)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b8)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b9)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b9)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结 构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b9)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b10)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b10)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b9)和(A-11b11)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b10)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b9)和(A-11b11)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b11)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b9)和(A-11b10)中的任一式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构 式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
一些实施方案明确包括且一些实施方案仅包括(1)结构式(A-11b11)的化合物和(2)结 构式(A-11b1)、(A-11b2)、(A-11b3)、(A-11b4)、(A-11b5)、(A-11b6)、(A-11b7)、(A-11b8)、 (A-11b9)和(A-11b10)中的至多10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个式的化合物。在其它实施方案中，此类化合物明确从结构式(A)和/或(A-11b)排除。明确涵盖每一 种可能的组合，如同在本文清楚地列出。
表1提供了由一个或多个上述的结构式所涵盖的化合物的实例。如下面实施例中所 述，测定平均IC50和EC50。可根据本领域已知的一般方法且如下面具体实施例中所述，合成在上述的式的范围之内的这些化合物和其它化合物。
表1.
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IRE-1α抑制剂化合物包括药学上可用的立体异构体、E/Z异构体、对映体、外消旋物、非对映体、水合物和溶剂化物的游离形式和其药学上可接受的盐。本文描述的一些 特定的IRE-1α抑制剂化合物是胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”指非盐形式的胺 化合物。所涵盖的药学上可接受的盐不仅包括对于本文公开的特定化合物所述的盐，而 且还包括IRE-1α抑制剂化合物和其前药的游离形式的所有典型的药学上可接受的盐。
可以使用本领域已知的技术分离所述特定盐化合物的游离形式。例如，可用合适的 稀碱水溶液，例如NaOH、碳酸钾、氨和碳酸氢钠的稀水溶液处理该盐来产生游离形式。游离形式可能在某些物理特性(例如极性溶剂中的溶解度)上与其各自的盐形式不同，但酸式盐和碱式盐在其它方面与其各自的游离形式在药学上等效。
可通过常规化学方法来合成所公开的IRE-1α抑制剂化合物的药学上可接受的盐，其包含碱性或酸性部分。一般通过离子交换色谱或通过在合适溶剂或溶剂的各种组合中将游离碱与化学计量或过量的所需成盐无机或有机酸反应来制备碱性化合物的盐。类似地，可通过与合适的无机或有机碱反应来制备酸性化合物的盐。
IRE-1α抑制剂化合物的药学上可接受的盐包括如通过将碱性化合物与无机或有机 酸反应形成的该化合物的常规无毒盐。例如，常规无毒盐包括衍生自无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些盐，以及由有机酸，例如乙酸、丙酸、 琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、 马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基 -苯甲酸、延胡索酸、甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸(ethanedisulfonic)、草酸、 羟乙磺酸、三氟乙酸等制备的盐。
当IRE-1α抑制剂化合物是酸性时，那么合适的药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙 盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特定的 盐是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、 仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然产生的取代胺)、环状胺和碱性离子交换树脂的盐，例 如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N1-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、 2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨 基葡糖(glucosamine)、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、 哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。 Berg等(“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19)更详细地描述了上述药 学上可接受的盐和其它典型药学上可接受的盐的制备。
一些IRE-1α化合物或前药可能是内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物中的去质子化酸性部分，例如羧基可以是阴离子性，并且然后该电荷可以与质子化或烷化 的碱性部分(例如季氮原子)的阳离子电荷发生内部平衡。
IRE-1α抑制剂化合物或其前药可具有不对称中心、手性轴和手性平面(参见：E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds，John Wiley&Sons，纽约，1994，第1119-1190页)，并且可以以外消旋物、外消旋混合物和单个非对映体存在，其 中包括光学异构体在内的所有可能的异构体及其混合物均包括在内。
因此，IRE-1α抑制剂化合物或其前药可以具有如下性质；其组成原子能以两种或更 多种方式空间排布，虽然具有相同的键。因此，该化合物以立体异构体的形式存在。顺式/反式异构现象只是立体异构现象的一个类型。如果这些立体异构体是不能重叠的影像和镜像，那么它们是具有手性或手型性的对映体，因为在构成它们的结构中存在一个或 多个不对称碳原子。对映体是光学活性的，并且因此可以区分，因为它们旋转偏振光平 面的程度相同但方向相反。
“溶剂化物”是惰性溶剂分子与化合物因相互引力而形成的加成产物。例如，溶剂化 物是单水合物、二水合物或醇化物。
如果IRE-1α化合物中存在两个或更多个不对称碳原子，那么这些碳原子各自存在两种可能的构型。例如，如果存在两个不对称碳原子，则可能存在4种立体异构体。此 外，可将这4种可能的立体异构体分成彼此不同的6对可能的立体异构体。为使得具有 多于一个不对称碳的一对分子成为对映体，它们必须在各不对称碳处具有不同构型。不 表现为对映体的那些分子对具有不同的立体化学关系，称为非对映关系。不是对映体的 立体异构体称为非对映异构体，或者更常称为非对映体。
因此，IRE-1α抑制剂化合物包括立体异构体，且如果这些是对映体，则包括各对映体、这些对映体的外消旋混合物以及包含各种比例的这些对映体的人工(即，合成)混合物，所述比例与外消旋混合物中观察到的这些对映体的比例不同。如果IRE-1α抑制剂 化合物的立体异构体是非对映体，那么该化合物包括各非对映体以及这些非对映体中任 何两种或更多种的任意所需比例的混合物。
IRE-1α抑制剂化合物的一对或一组对映体(如果存在)的特定生物学效应和/或物理 和化学特性可使得期望以某些比例使用这些对映体，例如与形成最终的治疗产品。以下只是为了描述：如果存在一对对映体，则可按照例如以下比例使用这些对映体： 90％(R)-10％(S)、80％(R)-20％(S)、70％(R)-30％(S)、60％(R)-40％(S)、50％(R)-50％(S)、 40％(R)-60％(S)、30％(R)-70％(S)、20％(R)-80％(S)和10％(R)-90％(S)。评估IRE-1α抑制剂化合物的各种对映体(如果存在)的特性后，可以简单方式确定构成最终治疗产品的具有某些所需特性的这些对映体中一种或多种的相应量。
对于可能存在互变体的本文公开的IRE-1α抑制剂化合物，所描述的结构式涵盖两种互变形式，尽管只描述了一种互变结构。例如，以下所绘的酮式互变体化合物包括烯 醇互变体(反之亦然)及其混合物。
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前药
如本文所用的“前药”是在施用后可代谢成活性IRE-1α抑制剂化合物的化合物。例如，可以修饰本文公开的IRE-1α抑制剂化合物，例如用烷基或酰基、糖或寡肽修饰， 在体内所述烷基或酰基、糖或寡肽迅速裂解后释放活性IRE-1α抑制剂化合物。
相应芳族醇的衍生物可用作芳族醛的前药，因为根据以下通用方案，醇和醛可通过 代谢相互转化：
Figure BDA0001971427690001542
Scheline,1972,Xenobiotica,2,227-36.
醛、酮、醇和其它官能团的前药的实例描述于Wermuth等，1996，“设计前药和生物 前体I：载体前药”(Designing Prodrugsand Bioprecursors I：Carrier Prodrugs).刊于 《医药化学实践》(The Practice ofMedicinalChemistry)，第672-696页；和Wermuth，1996，“通过共价连接于增溶部分来制备水溶性化合物”(Preparation of Water-SolubleCompounds by Covalent Attachment of Solubilizing Moieties)，刊于Wermuth编，《医 药化学实践》(The Practice of Medicinal Chemistry)，第756-776页。其它可行使前药功能的 通用醛衍生物和醇衍生物以及它们的制备方法描述于Cheronis等，1965，SemimicroQualitative Organic Analysis，纽约：Interscience，第465-518页。
制备IRE-1α抑制剂化合物和前药的方法
可通过参考文献例如标准著作，如Houben-Weyl(《有机化学方法》(Method en derorganischen Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)所述的本领域已知方法的适当改进形式制备IRE-1α抑制剂化合物和用于其合成的起始材料。还可通过计算机检索在
Figure BDA0001971427690001551
CrossFire Beilstein数据库中找到方法，其中反应区详细描述了物质的制备方法，还可参见以下具体实施例。
药物制备
可使用本领域熟知的方法将本文公开的任何IRE-1α抑制剂化合物和前药配制成药 物。药物制剂通常包含至少一种IRE-1α抑制剂化合物或其前药，其混合了载体、用稀 释剂稀释和/或用胶囊、小袋(sachet)、扁囊剂(cachet)、纸或其它容器形式的可摄取载体 或通过一次性容器如安瓿包封或包裹。
载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体材料。可用于药物组合物中的稀释剂或载 体的一些实例是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白软石蜡、 高岭土、微晶纤维素、硅酸钙、二氧化硅聚乙烯吡咯烷酮、十六醇十八醇混合物、淀粉、 阿拉伯树胶、磷酸钙、可可脂、可可油、花生油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、甲基纤维素、 聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟基苯甲酸丙酯、脱水山梨糖醇三油酸 酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯和油醇。
可通过本领域熟知的方法制备本药物组合物，所述方法包括常规混合、溶解、造粒、 制糖衣丸、磨细、乳化、包裹、包埋或冻干方法。
对于注射，可在水性溶液中配制IRE-1α抑制剂化合物，优选在生理相容的缓冲液，例如汉克斯溶液(Hank’s solution)、林格氏溶液(Ringer’s solution)或生理盐水缓冲液中配 制。对于经粘膜施用，在制剂中可使用对于待穿透屏障合适的穿透剂。此类穿透剂是本 领域众所周知的。如果需要，可在药学上可接受的无热原媒介物中提供本文公开的任何IRE-1α抑制剂化合物或其前药。
对于口服施用，IRE-1α抑制剂化合物或其前药可与药学上可接受的载体或媒介物组 合，从而能将IRE-1α抑制剂化合物或其前药配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、 凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。可使用填充剂，例如明胶、糖(如，乳糖、蔗糖、甘露 醇或山梨醇)；纤维素制剂(如，玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、黄蓍胶、 甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)；和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果 需要，可加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。
可对糖衣丸核芯作适当包衣。为此目的，可利用浓缩的糖溶液，其可任选包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆 溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或色素以便区 分。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入适配胶囊(push-fit capsule)、以及由明 胶和增塑剂，例如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可含有活性成分并混合 有填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂。在 软胶囊中，可将IRE-1α抑制剂化合物或其前药溶解于或悬浮于合适的液体中，例如脂 肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。口服施用的所有制剂优选具有适合这种施用的剂量。
对于口腔施用，组合物可采取常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
对于吸入施用，可采用气溶胶喷雾剂的形式，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体从加压包或喷雾器中递送 药物制剂。如果需要，可用阀门递送计量用量。例如，可将明胶制成的用于吸入器或吹 入器中的胶囊和药盒配制成含有IRE-1α抑制剂化合物或其前药与合适粉基，例如乳糖 或淀粉的粉末混合物。
可将IRE-1α抑制剂化合物或其前药配制成通过注射，例如静脉团注或连续输注而胃肠外施用。用于注射的制剂可以单位剂量形式存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并 加有防腐剂。组合物可采取例如在油性或水性载体中的混悬液、溶液或乳液等形式，并 且可含有配制试剂(formulatory agent)，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外施用的药物制剂包括IRE-1α抑制剂化合物或其前药的水性溶液。此外， 可将IRE-1α抑制剂化合物或其前药的混悬液制备成合适的油性注射混悬液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油，例如芝麻油、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯或甘油三 酯)或脂质体。水性注射混悬液可含有增加该混悬液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、 山梨醇或葡聚糖。混悬液还可任选地含有增加IRE-1α抑制剂化合物或其前药的溶解度 的合适稳定剂或试剂，从而能制备高度浓缩的溶液。
或者，IRE-1α抑制剂化合物或其前药可以是粉末形式，可在使用前用合适的媒介物， 例如无菌无热原水配制。
还可将IRE-1α抑制剂化合物或其前药配制成直肠组合物，例如栓剂或贮留灌肠剂， 例如含有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯。
除了以上所述的制剂，还可将IRE-1α抑制剂化合物或其前药配制成贮库制剂(depot preparation)。这种长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌肉内)或通过肌内注射施用。因 此，例如可用合适的聚合或疏水性材料(例如，可接受的油中乳液)或离子交换树脂配制 IRE-1α抑制剂化合物或其前药，或配制成微溶的衍生物，例如微溶的盐。
药物组合物还可包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。这种载体或赋形剂的实例 包括但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物，例如 聚乙二醇。
除了上述常规剂型，可通过控释器件和/或递送装置(包括
Figure BDA0001971427690001561
渗透泵(AlzaCorporation))施用IRE-1α抑制剂化合物或其前药。合适的递送装置描述于美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；3,944,064；和4,008,719。
方法
IRE-1α抑制剂化合物或其前药可用于抑制IRE-1α活性(例如，RNA或mRNA的裂 解、RNA或mRNA剪接)。在一些实施方案中，体外抑制IRE-1α活性(例如，RNA或 mRNA的裂解、RNA或mRNA剪接)。在其它实施方案中，体内抑制IRE-1α活性(例如， RNA或mRNA的裂解、RNA或mRNA剪接)。
可使用IRE-1α抑制剂化合物或其前药来制备制剂或药物，所述制剂或药物用于抑制肿瘤细胞生长以及用于治疗下面公开的疾病。可将上述药物制剂中的IRE-1α抑制剂 化合物或其前药以有效治疗或缓解与未折叠蛋白质应答相关病症的症状的剂量与药学 上可接受的无热原媒介物施用至患者，优选人患者。IRE-1α抑制剂化合物和其前药可用 于治疗患者群体，所述患者群体与最常接受对于与未折叠蛋白质应答相关病症的治疗 (例如，癌症疗法或用于自身免疫性病症的疗法)的患者不完全一致。例如，可在这些疾 患的早期将IRE-1α抑制剂化合物和其前药施用至患者，甚至是那些不向其提供传统疗 法的患者。
UPR相关疾病
取决于细胞如何控制蛋白质折叠应激(蛋白质内稳态(proteostasis))细胞生存和死亡 之间存在微妙的平衡。蛋白质内稳态失衡导致许多代谢、肿瘤学、神经变性、炎性、心 血管疾病和感染性疾病(Balch等，Science 319,916,2008)。UPR特别涉及内质网的蛋白质内稳态，其中所有分泌型和膜蛋白在内质网翻译、折叠和加工从而递送至它们各自的 作用部位。因此，UPR活化增强ER中的蛋白质折叠，从而使细胞存活。如果ER中蛋 白质折叠应激不受控，则细胞开始凋亡。
蛋白质折叠应激可以是例如胰岛素分泌型β-胰岛细胞或抗体分泌型浆细胞等细胞 类型的天然标志。在两种情况中，细胞通过活化UPR来精细调节机制以应对应激。取 决于疾病类型，诱导或抑制UPR可能在治疗上有益。例如，在II型糖尿病或阿尔茨海 默病中，以其中β-胰岛细胞从过度产生胰岛素的应激而存活或神经元从β-淀粉样蛋白解 折叠凝聚物所致的凋亡作用而存活的方式活化UPR可能在治疗上有益。可通过抑制UPR 而在治疗上调节例如癌症、炎症和病毒感染等疾病。在这些类型的疾病中，可能影响因 UPR破坏而导致的细胞存活。例如，缺氧、葡萄糖饥饿、氨基酸剥夺、酸中毒和突变体 错叠以及致癌蛋白质等肿瘤微环境条件负面影响ER中的蛋白质折叠。此外，化疗、生 物治疗和辐射治疗可导致蛋白质折叠应激。在这些情况中，通过抑制UPR的抗凋亡作 用可能诱导凋亡。来源于瘤抗体分泌型浆细胞的骨髓瘤提供可应用该方法的疾患的一个 实例。
最后，有被膜的病毒必须利用并破坏该体系以确保从受感染细胞产生后代。病毒常 产生大量在ER中折叠和修饰的病毒膜糖蛋白。因此，病毒为此目的而活化UPR作为存 活机理是完全可能的。因此，在病毒感染期间抑制UPR可有益地影响疾病结果是合理 的。
只有特化分泌型细胞和患病细胞为其自身益处而活化UPR。大多数细胞不经历这种 蛋白质折叠应激，并且因此不会受UPR抑制剂的影响。因此，本文所用的“UPR相关疾 病”指的是抑制UPR可有利地影响其发病机理的疾病。在本发明的各种实施方案中，通 过抑制IRE-1α实现对UPR的这种抑制。
在一些实施方案中，IRE-1α抑制剂化合物或其前药可用于治疗或缓解B细胞自身免疫疾病、某些癌症和被膜病毒感染的症状，所述病毒利用内质网作为病毒工厂来表达 病毒表面和刺突蛋白(spike protein)以用于出芽和感染。IRE-1α抑制剂及其前药可用作单一药剂或用于组合治疗中，如下所述。
可治疗的B-细胞自身免疫疾病包括但不限于：艾迪生病(Addision’s disease)、抗磷 脂综合征、再生障碍性贫血、自体免疫溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性垂体炎、自身免疫性淋巴细胞增生性疾病、自身免疫性心肌炎、丘-施二氏综合征、后天性 大疱性表皮松解、巨细胞性动脉炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、格-巴二氏综合 征、桥本甲状腺炎、特发性血小板减少性紫癜、IgA肾病、重症肌无力、落叶型天疱疮 (pemphigusfoliaceous)、寻常天疱疮、结节性多动脉炎、多发性肌炎/皮肌炎、类风湿性 关节炎、硬皮病、斯耶格仑综合征、全身性红斑狼疮、高安氏动脉炎(Takayasu’s arteritis) 和韦格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)。
可治疗的癌症包括但不限于：实体瘤，例如乳腺肿瘤、骨肿瘤、前列腺肿瘤、肺肿瘤、肾上腺肿瘤(如肾上腺皮质瘤)、胆管肿瘤、膀胱肿瘤、支气管肿瘤、神经组织肿瘤(包 括神经元和神经胶质瘤)、胆囊肿瘤、胃肿瘤、唾液腺肿瘤、食道肿瘤、小肠肿瘤、子 宫颈肿瘤、结肠肿瘤、直肠肿瘤、肝肿瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、垂体腺瘤和分泌腺瘤。 本发明的方法尤其可用于治疗药物-耐受性或辐射-耐受性实体瘤。
还可治疗血液的癌症(例如，淋巴瘤和白血病)，其包括但不限于：多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(例如，皮肤T细胞淋巴瘤，如塞扎里综合征和蕈样霉 菌病、弥漫性大细胞淋巴瘤、HTLV-1相关T细胞淋巴瘤、结节外周性T细胞淋巴瘤、 结节外外周性T细胞淋巴瘤(extranodal peripheral T cell lymphoma)、中枢神经系统淋巴 瘤和AIDS-相关淋巴瘤)。白血病包括：急性和慢性的淋巴细胞性和髓细胞性白血病(例 如，急性淋巴细胞性或淋巴母细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病、 慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、T细胞前淋巴细胞性白血病、成人T细 胞性白血病和毛细胞性白血病)。还可治疗未定性单克隆丙种球蛋白病(MGUS)，一种骨 髓瘤的前体。
可以治疗的病毒感染包括在复制和形成感染性后代时利用未折叠蛋白质应答途径 的被膜病毒感染(例如，麻疹病毒、痘病毒、埃博拉病毒(Ebola)等)。感染还包括EpsteinBarr病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、黄病毒属(例如，日本脑炎病毒和西尼罗病毒)和 丙型肝炎病毒(HCV)所致的那些感染。
组合治疗
各种生理应激诱导未折叠蛋白质应答，所述应答包括但不限于导致突变型或过表达 的错叠蛋白质(致癌应激)的缺氧、养分饥饿(nutrient starvation)、酸中毒和遗传损伤。癌 细胞中显示了一种或多种这些情况，部分可能由肿瘤的微环境介导。可能是未折叠蛋白 质应答(UPR)的细胞保护作用在肿瘤存活中起抗凋亡作用。此外，生物治疗和化疗药物 以及热疗和辐射治疗可能进一步影响ER中的蛋白质折叠和降解周期，从而诱导UPR作为保护性耐受机制。患者因为肿瘤耐受常规治疗或对治疗有初始反应后回归成耐受形式而死于癌症，因此需要新的疗法和组合疗法。
血管生成抑制剂通过抑制新血管形成来阻断肿瘤生长，该过程会增强肿瘤微环境的 应激效应。一种进一步降低肿瘤负荷的有前景方法是通过组合施用抗血管生成剂与IRE-1α/XBP-1抑制剂以获得与GRP78的RNAi敲低所显示相似的作用，GRP78是ER 的主要陪伴分子和XBP-1的靶标(Dong等，Cancer Res.2007年7月15日；67(2)：6700-7)。 此外，IRE-1α本身通过影响VEGF表达来调节血管生成。
在一些实施方案中，组合施用IRE-1α抑制剂化合物或其前药与诱导或上调IRE-1α表达的治疗剂(例如，Hsp90和HDAC抑制剂，二者均诱导IRE-1α活化和XBP-1s剪接) 或在IRE-1α表达时效力降低的治疗剂(例如，17-AAG(
Figure BDA0001971427690001591
和辛二酰苯胺 异羟肟酸(SAHA))。
在一些实施方案中，将IRE-1α抑制剂化合物或其前药与一种或多种癌症疗法组合施用。这些疗法包括例如辐射治疗或热疗(热休克)的治疗以及施用治疗剂(例如，化疗剂或生物治疗剂)，如下所述。此类疗法可单独施用或与IRE-1α抑制剂化合物或前药一起 施用，例如所述一种或多种治疗可独立地与IRE-1α抑制剂化合物或前药几乎同时施用， 或者可以在IRE-1α抑制剂化合物之前或之后施用。
可根据各种实施方案使用的癌症治疗剂包括但不限于以下种类的试剂(可能有重叠)：
a.蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米([(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯基-2-[(吡嗪基羰 基)氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸；MG-341；
Figure BDA0001971427690001592
)，MG-132(N-[(苯基甲氧基)羰基]-L- 亮氨酰N-[(1S)-1-甲酰基-3-甲基丁基]-L-亮氨酰胺)；
b.细胞毒性抗癌治疗剂，例如：
i.嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶、氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)；和嘌呤类似物，
ii.烷化剂，例如氮芥(如，双氯乙基甲胺、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺和甲基密胺(methylmelamines)(如，六甲蜜胺和塞替派)、烷基磺酸酯类- 白消安、亚硝基脲(如，卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、三氮烯(trazenes)-氮烯咪 胺(DTIC)；
iii.微管干扰剂，例如紫杉烷(紫杉醇、多西他赛)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、埃博霉素(epothilones)和诺维本以及表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxins)(例如，替尼泊苷)； 天然产物，例如长春花生物碱(如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)；
iv.DNA破坏剂，例如，放线菌素、安吖啶、蒽环类、博来霉素、白消安、喜树碱、 卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星(Cytoxan)、更生霉素、柔红霉素、多西他 赛、多柔比星、表柔比星、六甲蜜胺奥沙利铂、异环磷酰胺、美法仑、甲氯乙胺 (merchlorethamine)、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、丙卡巴肼、 替尼泊苷、三亚乙基硫化磷酰胺和依托泊苷(VP 16)；和铂配位复合物(例如，顺铂、卡 铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；
c.抗生素，例如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、伊达比星、蒽环类、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素；
d.叶酸拮抗剂和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、巯鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷[克 拉屈滨])；叶酸类似物(例如，甲氨喋呤)
e.激素、激素类似物(例如，雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)；
f.芳香酶抑制剂(例如，来曲唑、阿那曲唑)；
g.纤维蛋白溶解剂(例如，组织纤维蛋白溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、COX-2抑制剂、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗；
h.抗迁移剂(antimigratory agent)；
i.抗分泌剂(例如，breveldin)；免疫抑制剂(例如，环孢菌素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯)；
j.抗血管生成化合物(例如，TNP-470、染料木黄酮、Sutent、Vatalinib)和生长因子 抑制剂(例如，血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂、成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂、表皮生长因子(EGF)抑制剂)；和多激酶抑制剂(例如，来他替尼)；
k.抗体(例如，曲妥珠单抗
Figure BDA0001971427690001601
)；
l.细胞周期抑制剂和分化诱导剂(例如，维甲酸)；
m.mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)抑制剂(例如，依维莫司、西罗莫司)；
n.拓扑异构酶抑制剂(例如，多柔比星(阿霉素)、安吖啶、喜树碱、柔红霉素、更生霉素、eniposide、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌、托 泊替康、伊立替康)；
o.皮质类固醇(例如，可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙(methylpednisolone)、 泼尼松和泼尼松龙(prenisolone))；
p.HSP90抑制剂(例如，17-AAG)
q.线粒体失调诱导剂(例如，2-脱氧葡萄糖、二氯乙酸)；
r.半胱天冬酶活化剂；和
s.染色质干扰剂。
在一些实施方案中，所述癌症治疗剂选自由以下组成的组：阿仑单抗、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、天冬酰胺酶、beg、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、 布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CeaVac、西妥昔单抗、苯丁 酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达 卡巴嗪、达克珠单抗、更生霉素、柔红霉素、己二烯雌酚、己烯雌酚、多西他赛、多柔 比星、依决洛单抗、表柔比星、依帕珠单抗、厄洛替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、 依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他 滨、吉姆单抗、染料木黄酮、戈舍瑞林、huJ591、羟基脲、替伊莫单抗(ibritumomab)、 伊达比星、异环磷酰胺、IGN-101、伊马替尼、干扰素、依立替康、依浓替康(ironotecan)、 来曲唑、亚叶酸、亮丙瑞林、左旋咪唑、林妥珠单抗、洛莫司汀、MDX-210、氮芥、甲 羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽 醌、米妥莫单抗、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸盐 (pamidronate)、喷司他丁、帕妥珠单抗、普卡霉素、卟吩姆(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链佐星、舒尼替尼、舒拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾 酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、二氯化二茂钛、托泊替康、托西莫单抗、曲妥单抗、 维甲酸、瓦他拉尼(vatalanib)、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
使用IRE-1α抑制剂来抑制膜相关mRNA(RIDD)途径的IRE-1α依赖性衰解
需肌醇酶-1(IRE-1α)是未折叠蛋白质应答(UPR)的最高保守性的信号转导结并且代 表多种与内质网(ER)应激相关的疾病的潜在治疗靶。IRE-1α通过如下来活化XBP-1转录因子：位点特异性裂解两个在其mRNA内的发夹环，促进其非常规剪接和替代性翻 译。此外，对于某些编码最初分泌的跨膜蛋白和靶向ER的跨膜蛋白的mRNA的裂解和 降解(称为IRE-1α依赖性mRNA衰解(RIDD))，需要IRE-1α的核糖核酶内切酶。然而， 还未知这是直接活性还是第二核糖核酶内切酶的随后活化。使用IRE-1α特异性核糖核 酶内切酶抑制剂，下面实施例43-46显示来自IRE-1α核糖核酶内切酶的这种活性有可 能是直接的且该抑制剂选择性阻断RIDD途径(包括但不限于CD59和Blos1)的已知靶的 下调。因此，IRE-1α抑制剂可用于治疗或改善神经病症或涉及胰岛素超量产生或炎症的 病症的症状。
导致内质网(ER)应激的蛋白质折叠干扰被认为在各种疾病如神经变性、糖尿病和癌 症的发病机理中起作用。未折叠蛋白质应答(UPR)通过改变所有分泌型蛋白和跨膜蛋白的蛋白质翻译、折叠和后翻译修饰来协调细胞响应于ER应激的能力。通过用于通过蛋 白酶体的蛋白水解的ER相关降解(ERAD)机制将最终解折叠的蛋白质往回运输到胞质 溶胶。ER也是脂质生物合成和膜扩展的位点。这些活性与特化分泌细胞在生理上相关； 然而，取决于应激水平，UPR可通过自体吞噬和凋亡来控制细胞存活或死亡(Ron& Walter,Nat RevMol Cell Biol.8(7),519-29,2007)。通过这些活性对抗细胞能量体内稳态 的高热量需求来平衡分泌和膜组成(Ron&Walter,2007)。
需肌醇酶1(IRE-1α)是未折叠蛋白质应答的最高保守性的信号转导结(Ron&Walter, 2007)。具有新C-端核糖核酶内切酶结构域的唯一ER固有跨膜激酶，IRE-1α通过在ER 腔内未叠蛋白的存在下解离BiP/GRP78被部分活化(Ron&Walter,2007)。通过连续二聚化/多聚化、转-自体磷酸化和其核糖核酶内切酶的活化将该信号转导至胞质溶胶(Tirasophon等，Genes Dev.14(21)2725-36,2000)。核糖核酶内切酶的特异活性负责酵母中HAC1的非常规胞质溶胶剪接和后生动物有机体中X-盒结合蛋白(XBP-1)转录因子的 26个核苷酸内含子的切除(Ron&Walter,2007)。在哺乳动物细胞中IRE-1α的作用与伴 侣UPR信号转导分子PKR-样ER固有激酶(PERK)和ATF6一致(Ron&Walter,2007)。
XBP-1mRNA(IRE-1α核糖核酶内切酶的主要底物)在两个保守性茎-环位点被特异性裂解。每个位点位于7碱基环中镜像鸟苷残基的3’(Ron&Walter,2007)。所产生的内 部片段26-nt内含子被去除并且两个外显子末端通过哺乳动物细胞中的未知机理以及由 酵母中的tRNA连接酶连接(Ron&Walter,2007)。再接合的mRNA转移开放阅读框架 (ORF)并且与替代性212氨基酸阅读框架从氨基酸164延伸XBP-1的C-端结构域，产生 活性“剪接”转录因子XBP-1s，其调节宽范围的ER固有伴侣蛋白、ER易位子通道、ERAD 组分和脂质代谢酶(Ron&Walter,2007)。IRE-1α的新出现的且重要的活性是应激期间编 码ER靶向膜和分泌蛋白的mRNA的调节型IRE1-依赖性衰解(RIDD)，与IRE-1α的进 化同系物RNA酶L的辨别性较差但靶向的活性类似(Hollien&Weissman,Science 313(5783)104-07,2006)。与XBP-1s表达组合的这种活性具有改变应激细胞表面组成和 胞外蛋白质组的潜力。此外，其似乎在不同类型的细胞中选择性靶向不同的mRNA。底 物包括但不限于胰岛素(Han等，Cell 138(3)562-75,2009)、CD59(Oikawa等，Biochem Biophys Res Commun.360(1)122-127,2007)、Blos1(Hollien等，J Cell Biol.186(3)323-31, 2009)、DGAT2(Thorpe&Schwarze,Cell StressChaperones.15(5)497-508,2010)和IRE-1α 的自身mRNA(Tirasophon等，2000)。IRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂通过包括Blos1、 DGAT2和CD59的IRE-1α以及IRE-1α自身来选择性阻断mRNA降解。
下面实施例43显示本文公开的选择性且有效的IRE-1α核糖核酶内切酶抑制剂可阻 断mRNA靶在未施加应激和ER应激的RPMI 8226骨髓瘤细胞中的RIDD。与ER应激 有关的疾病包括神经变性疾病、糖尿病、炎症和癌症。这对疾病治疗具有重要意义。
例如，CD59是GPI相关的细胞表面糖蛋白，其是补体调节因子家族(包括CD46和CD55)的成员。补体调节因子通过抑制膜攻击复合体形成来抑制补体介导的细胞溶解。 对CD59的下调可在很多具有免疫补体的疾病中起作用，所述疾病例如巴-西二氏综合征(Barraquer-Simons Syndrome)、哮喘、红斑狼疮、肾小球性肾炎、各种形式的关节炎、 自身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病和缺血-再灌注损伤、自身免疫性吞噬血细 胞症(autoimmune hemocytopenias)和移植器官的排斥(Song,Autoimmunity 39(5)403-10,2006；Ruiz-Argüelles&Llorente,Autoimmun Rev.6(3):155-61,2007；Arumugam等，Shock21(5)401-06,2004；Asgari等，Curr Opin Organ Transplant 15(4):486-91,2010)。
Blos1是溶酶体相关的细胞器复合体-1(BLOC-1)的集中于内涵体的生物发生的补体。该复合体的补体的变更与精神分裂症相关。可以想象的是，由于ER应激所致的 IRE-1α活化对Blos1(BLOC1S1)的下调可能影响正常的突触传递(Ryder&Faundez,Sci Signal.2(93):66,2009)。
本文公开的IRE-1α抑制剂(或IRE-1α抑制剂的前药或药学上可接受的盐)可用于阻 断Blos1mRNA、DGAT2mRNA、CD59mRNA和IRE-1αmRNA的降解。在一些实施 方案中，将包含选自由Blos1mRNA、DGAT2mRNA、CD59mRNA和IRE-1αmRNA 组成的组的mRNA的细胞与IRE-1α抑制剂或IRE-1α抑制剂的前药或药学上可接受的 盐接触。在一些实施方案中，该细胞是体外细胞。在其它实施方案中，该细胞是体内细 胞。
在一些实施方案中，施用IRE-1α抑制剂或IRE-1α抑制剂的前药或药学上可接受的盐以治疗巴-西二氏综合征、哮喘、红斑狼疮、肾小球性肾炎、各种形式的关节炎、自 身免疫性心脏病、多发性硬化、炎性肠病和缺血-再灌注损伤、自身免疫性吞噬血细胞 症和移植器官的排斥。
在一些实施方案中，施用IRE-1α抑制剂或IRE-1α抑制剂的前药或药学上可接受的盐以治疗精神分裂症。
施用途径
构成实施方案的药物制剂可以局部或全身性施用。合适的施用途径包括口服、肺部、 直肠、经粘膜、小肠、胃肠外(包括肌内、皮下、髓内途径)、结节内、鞘内、直接心室 内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内、透皮、局部和阴道途径。如上文所详述，剂型包括 但不限于片剂、含片(troches)、分散剂、混悬液、栓剂、溶液剂、胶囊、乳膏、贴剂、 微泵等。还可使用靶向递送系统(例如，包被有靶标特异性抗体的脂质体)。
剂量
药物组合物实施方案包含治疗有效剂量的至少一种活性成分(IRE-1α抑制剂化合物 或其前药)。“治疗有效剂量”指在治疗期间施用于患者时能导致存活时间和/或生活质量 的可检测改善的IRE-1α抑制剂化合物或其前药的量。这些改善包括，例如癌症进展的延迟或停止、部分或完全消退、减轻的一种或多种现有症状的严重性、延缓或预防一种 或多种症状的发展以及一种或多种改善的实验室值(包括但不限于生物学标记物，例如 XBP-1剪接和下游靶点(如EDEM、VEGF-A、ERdj4)。各种方法和试验可用于评估改善 是否发生或改善发生至何种程度。
本领域技术人员能很好地测定治疗有效剂量。首先可从体外酶试验、细胞培养试验 和/或动物模型估计治疗有效剂量。例如，可在动物模型中设计剂量以达到循环浓度范围 至少为体外酶试验或细胞培养中测定的IC50(即，达到IRE-1α活性的半数最大抑制的测试化合物浓度)。可利用这种信息更精确地测定有用的人用剂量。参见FDA指导文件“在 成人健康志愿者的治疗剂临床试验中评估安全起始剂量的工业和审查指南”(Guidance forIndustry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trialsfor Therapeutics in Adult Healthy Volunteers)”(HFA-305)，其提供了用于根据动物体内研究计 算人等效剂量(HED)的等式。
本领域已知相关疾病的合适动物模型。参见，例如Lupus.1996年10月；5(5b)：451-5(抗磷脂综合征)；Blood.1974年7月；44(1)：49-56(再生障碍性贫血)；Autoimmunity.2001；33(5)：265-74(自身免疫性垂体炎)；Methods.2007年1月；41(1)：118-22(自身免 疫性心肌炎)；Clin Exp Rheumatol.2003年11月-12月；21(6增刊32)：S55-63(丘-施二 氏综合征、韦格纳肉芽肿病)；J Clin Invest.2005年4月；115(5)：870-8(后天性大疱性 表皮松解)；Circulation.2005年6月14日；111(23)：3135-40.Epub 2005年6月6日(巨 细胞动脉炎；高安氏动脉炎)；Int J Immunopathol Pharmacol.2005年10月-12月；18(5)： 701-8(IgA肾病)；Vet Rec.1984年5月12日；114(19)：479(落叶型天疱疮)；J.Neuroimmunol. 98，130-35，1999(多发性肌炎)；Am.J.Pathol.120，323-25，1985(皮肌炎)；Cell.Mol.Immunol.2，461-65，2005(重症肌无力)；ArthritisRheum.50，3250-59，2004(红斑狼疮)；Clin.Exp.Immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；J.Clin.Invest.116，961-973，2006(类风湿性关节炎)；Exp Mol Pathol.77，161-67，2004(桥本甲状腺炎)；Rheumatol.32，1071-75，2005(斯耶格仑综合征)；Brain Pathol.12，420-29，2002(格-巴二氏综合征)；Vet.Pathol.32，337-45，1995(结节性多动脉炎)；Immunol.Invest.3，47-61，2006(寻常天疱疮)；Arch.Dermatol.Res.297，333-44，2006(硬皮病)；J.Exp.Med.191，899-906，2000(古德帕斯 彻综合征)；Clin.Exp.Immunol.99，294-302，1995(格雷夫斯病)；J.Clin.Invest.91， 1507-15，1993(膜性肾病)；J.Immunol.169，4889-96，2002(自身免疫性肝炎)；Surgery 128， 999-1006，2000(艾迪生病)；Eur.J.Immunol.32，1147-56，2002(自身免疫性溶血性贫血)； 和Haematologica 88，679-87，2003(自身免疫性血小板减少性紫癜)。
可通过标准药学方法在细胞培养和/或实验动物中测定LD50(50％群体致死的剂量) 和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。可利用从细胞培养试验或动物研究获得的数据 测定初始人用剂量。如本领域所知的，剂量可因剂型和所用的施用途径而有所不同。
全身性施用于人患者的有用剂量范围是1μg/kg-100mg/kg(例如，1-10μg/kg、 20-80μg/kg、5-50μg/kg、75-150μg/kg、100-500μg/kg、250-750μg/kg、500-1000μg/kg、 1-10mg/kg、5-50mg/kg、25-75mg/kg、50-100mg/kg、5mg/kg、20mg/kg或50mg/kg)。在 一些实施方案中，治疗方案可能要求IRE-1α抑制剂化合物的血浆浓度维持一段时间(例 如，数天或一周)，然后在停药一段时间(例如，1、2、3或4周)后衰减。当然，组合物 的施用量将取决于所治疗的受试者、受试者的体重、病症的严重程度、施用方式和开处 方医师的判断。
提供这些以下具体实施例只是为了说明的目的而非意欲限制上述主题的范围。
实施例
实施例1-20中所用的分析LC/MS方法采用于220nm提取的具有可变波长检测器 的Agilent 1200和Agilent 6140单四级杆质谱仪。HPLC柱为Zorbax SB-C18,3.5μm,2.1 mm×30mm，保持在40℃。HPLC梯度为0.4mL/min，95:5:0.1水：乙腈：甲酸(0.1min)， 然后5:95:0.1水：乙腈：甲酸(3.9min)，保持0.5min。
实施例1
7-羟基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-6-甲醛氢溴酸盐
Figure BDA0001971427690001641
在氩气下于-78℃向搅拌的7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-甲醛盐酸盐(91mg,0.40 mmol)在无水CH2Cl2(5mL)中的悬液加入三溴化硼(0.42g,1.68mmol)。使反应搅拌1h，允许升温至室温并搅拌2h。在加入异丙醇和乙醚后收集沉淀的产物并用乙醚洗涤。如 此获得为粉红色粉末的标题化合物(79mg,0.31mmol,77.5％)。LCMS/BB_LCMS01(+)/: M+1＝178,Rt:1.331min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.65(s,1H),10.23(s,1H),9.07(br.s.,2H),7.52(s, 1H),6.84(s,1H),4.30(s,2H),3.34-3.40(m,2H),2.95(t,J＝6.3Hz,2H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001642
Figure BDA0001971427690001651
实施例2
6-羟基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0001971427690001652
向在氩气下于-78℃搅拌的6-甲氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛(62 mg,0.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入三溴化硼(0.12mL,0.31g,1.25mmol)。使 反应搅拌1h，允许升温至室温并搅拌2h。在-78℃下通过加入甲醇(2mL)淬灭反应并将 混合物搅拌1h。升温至室温后，加入乙酸乙酯(3mL)和乙醚(30mL)，刮擦时产物开始 沉淀。将混合物静置冷却过夜，收集产物，用乙酸乙酯洗涤并经P2O5干燥以得到为米 色粉末的标题化合物(48mg,0.13mmol,61.9％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝283,Rt:2.668min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.16(br.s.,1H),10.42(s,1H),8.97(s,1H),8.91(dd,J＝5.4,1.1Hz,1H),8.42(br.s.,1H),7.94(dd,J＝7.9,5.6Hz,1H),7.33(br.s.,1H), 6.87(br.s.,1H),4.63(br.s.,2H),3.55(br.s.,2H),3.21(br.s.,2H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001653
Figure BDA0001971427690001661
Figure BDA0001971427690001671
Figure BDA0001971427690001681
*O-脱甲基化期间前体的N-Boc保护基也被去除。
实施例3
6-羟基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛
Figure BDA0001971427690001682
向搅拌的6-羟基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛氢溴酸盐(129mg,0.5mmol)和烟酰氯 盐酸盐(107mg,0.6mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中的悬液加入乙基二异丙基胺(259μL, 194mg,1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。用1,2-二氯乙烷(30mL)稀释后用水洗 涤混合物(3×5mL)。经MgSO4干燥和浓缩后获得标题化合物(99mg,0.35mmol,70％)。
LCMS/BB_LCMS01(-)/:M+1＝281,Rt:2.592min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(盐，2组信号A和B，以55:45的比率)ppm 10.58(br. s.,1H,A+B),10.20(br.s.,0.55H,A),10.12(br.s.,0.45H,B),8.67(br.s.,2H,A+B),7.88(br.s., 1H,A+B),7.57(br.s.,0.55H,A),7.49(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H,A+B),7.36(br.s.,0.45H,B), 6.81(s,1H,A+B),4.73(br.s.,1.1H,A),4.54(br.s.,0.9H,B),3.82(br.s.,0.9H,B),3.53(br.s., 1·1H，A)，2·89(br·s·，2H，A+B)
Figure BDA0001971427690001683
实施例4
6-羟基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛
Figure BDA0001971427690001684
向搅拌的6-羟基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛氢溴酸盐(82mg,0.46mmol)和三乙胺 (322μL,234mg,2.3mmol)在无水四氢呋喃(2mL)中的混合物，以下述顺序加入3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酸(80mg,0.46mmol)、(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(98mg,0.51mmol)和1-羟基苯并三唑(69mg,0.51mmol)并将混合物在室温搅拌7h。蒸发后，使 残余物溶于氯仿(10mL)中并用饱和NaHCO3(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。使有机相经 MgSO4干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱，用CHCl3/MeOH 94/6混合物洗脱来纯化所得的 粗产物(94mg)。如此获得标题化合物(33mg,0.10mmol,21％)。
LCMS/BB_LCMS02(+)/:M+1＝332,Rt:1.86min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(br.s.,1H),10.18(s,1H),7.51(s,1H),6.85(s,1H),4.59(s,2H),3.67(t,J＝6.0Hz,2H),3.49(s,2H),2.87(br.s.,10H),2.71(s,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001691
*用HCl/EtOAc从EtOAc分离
实施例5
6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-和7-甲醛
Figure BDA0001971427690001692
步骤A
5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯和7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二 氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(HI-227d和HI-227i)
在0℃向二氯甲烷(80mL)滴加四氯化钛(8.8mL,15.2g,80mmol)，并且然后滴加二氯甲基甲基醚(7.2mL,9.2g,80mmol)，随后分批加入6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉盐酸盐(4.0g,20mmol)并使混合物在0℃搅拌3h。通过缓慢加入2N HCl(50mL)来淬灭反应 并使层分离。用1N HCl(2×10mL)萃取有机层并用二氯甲烷洗涤合并的酸性水层(1×20 mL)。将二氯甲烷(100mL)加至水层并在用冰冷却下用10N NaOH(70mL)将两相混合物 的pH调节至10。加入二碳酸二叔丁酯(4.8g,22mmol)后将混合物搅拌过夜。使反应用 二氯甲烷(120mL)和水(200mL)稀释，使水层分离并用二氯甲烷萃取(2×100mL)。使合 并的有机层用水洗涤(3×150mL)，经MgSO4干燥并浓缩。将残留油状物通过硅胶(200g) 进行色谱分析，首先用正己烷和乙酸乙酯的8:1混合物洗脱，然后相同溶剂的4:1混合 物、最后用相同溶剂的2:1混合物洗脱。通过合并适当级分，浓缩，并用正己烷研磨残 余物，先后获得为无色固体的5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.72 g,5.9mmol,29.5％)和7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(2.88g,9.9 mmol,49.5％)。
5a-1:LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝236,Rt:3.955min,
5a-2:LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝236,Rt:3.811min,
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001711
*无法分离的混合物
步骤B
6-羟基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛盐酸盐
向含5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.41g,4.84mmol)的乙 酸乙酯(10mL)加入无水HCl在乙酸乙酯中的3.3M溶液并将混合物在室温下搅拌2h。收集沉淀的产物，用乙酸乙酯洗涤并空气干燥。如此获得为白色粉末的标题化合物(1.03g,4.52mmol,93.4％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝192,Rt:0.654min,
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001712
Figure BDA0001971427690001721
实施例6
6-甲氧基-2-(吡啶-3-羰基)-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0001971427690001722
向搅拌的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛盐酸盐(91mg,0.4mmol)和烟酰氯盐 酸盐(89mg,0.5mmol)在1,2-二氯乙烷(6mL)中的悬液加入二异丙基乙胺(261μL,194mg,1.5mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。用1,2-二氯乙烷(30mL)稀释后依次用水(5 mL)、1N NaOH水溶液(5mL)然后再用水(3×5mL)洗涤混合物。经MgSO4干燥和浓缩 后，获得为米色固体的标题化合物(110mg,0.38mmol,95％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝297,Rt:2.792min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001723
Figure BDA0001971427690001731
实施例7
6-甲氧基-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙酰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0001971427690001732
向搅拌的6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛盐酸盐(153mg,0.67mmol)和三乙胺 (447μL,324mg,3.2mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的混合物中以下述顺序加入3-(4-甲 基-哌嗪-1-基)-丙酸(172mg,1.0mmol)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(192mg, 1.0mmol)和1-羟基-苯并三唑(135mg,1.0mmol)并将混合物在室温下搅拌3h。用乙酸乙 酯(20mL)稀释后用1N NaOH水溶液(3×5mL)和水(3×5mL)洗涤混合物，然后将产物萃取到1N HCl(3×5mL)。用10％NaOH水溶液使酸性水层赋予碱性(pH＝10)并用氯仿萃 取(3×10mL)。用水洗涤合并的氯仿层(3×5mL)，经MgSO4干燥并浓缩。如此获得为黄 色油状物的标题化合物(206mg,0.60mmol,89.6％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝346,Rt:2.085min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001733
实施例8
5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
Figure BDA0001971427690001741
步骤A
2-(咪唑-1-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
向刚刚干燥的二咪唑-1-基-甲酮(276mg,1.7mmol)在无水四氢呋喃(20mL)中的溶液加入6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛(325mg,1.7mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液并将混合物在80℃油浴下搅拌14h。浓缩溶液并将残余物在二氯甲烷中溶解， 用水洗涤(2×10mL)，经MgSO4干燥并浓缩。如此获得为褐黄色泡沫状物的标题化合物(426mg,1.50mmol,88.2％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝286,Rt:2.524min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001742
步骤B
3-(5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物
将2-(咪唑-1-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛(426mg,1.50mmol)和甲基 碘(475μL,1.05g,7.6mmol)在无水乙腈(10mL)中的混合物在室温下搅拌24h。蒸发溶剂 后获得为褐色泡沫状物的标题化合物(640mg,1.50mmol,100％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝300,Rt:2.251min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001751
步骤C
5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸(2-吗啉-4-基-乙基)-酰胺
将3-(5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-羰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-鎓碘化物 (321mg,0.75mmol)、2-(吗啉-4-基)-乙胺(99.5μL,99.5mg,0.75mmol)和三乙胺(106μL, 76mg,0.75mmol)在无水二氯甲烷(10mL)中的混合物在室温下搅拌24h。用二氯甲烷(10 mL)稀释后，用盐水洗涤溶液(2×5mL)，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱，用氯仿和甲醇的9:1混合物洗脱来纯化残余物。如此获得标题化合物(154mg,0.44mmol,58.7％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝348,Rt:2.343min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001752
实施例9
2-苄基-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛
Figure BDA0001971427690001761
向6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛盐酸盐(114mg,0.5mmol)和刚刚干燥的 K2CO3(173mg,1.25mmol)在无水二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物加入苄基氯(69μL,76mg,0.6mmol)并将混合物在室温下搅拌24h。将混合物倾入水(25mL)中并用乙醚萃取 (3×10mL)。将合并的有机层用盐水洗涤(3×5mL)，经MgSO4干燥并浓缩。获得为黄色 油状物的标题化合物(112mg,0.40mmol,80％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝282,Rt:2.415min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001762
实施例10
6-甲氧基-2-[4-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0001971427690001763
步骤A
(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮
将2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1.11g,5.0mmol)和亚硫酰氯(11mL,18.2g,0.153mol) 的混合物在回流下加热30min。冷却后，蒸发挥发物，然后加入三份10mL甲苯并将其 蒸发。用甲醇处理残余物的样品，并且显示所得甲酯为2-氯噻唑化合物[LCMS /BB_LCMS01(+)/:M+1＝192,Rt:3.424min]，表明产物(0.91g,4.7mmol,95％)为2-氯-4- 甲基-噻唑-5-碳酰氯。
在0℃向上述酰氯(200mg,1.02mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液滴加吗啉(88μL,89mg,1.02mmol)和二异丙基乙胺(148μL,124mg,1.03mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混 合物并将反应混合物在室温下搅拌1h。用二氯甲烷(20mL)稀释后，用水洗涤溶液(2×5 mL)，经MgSO4干燥并蒸发以得到为黄色油状物的标题化合物(208mg,0.84mmol,由起 始酰氯计算出收率：82％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝247,Rt:2.534min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001771
步骤A′
2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基)-酰胺
向搅拌的1-甲基-4-氨基哌啶(125μL,114mg,1mmol)和三乙胺(570μL,414mg,4.1mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的混合物相继加入2-溴-4-甲基-噻唑-5-羧酸(266mg,1.2mmol)、(3-二甲氨基丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(232mg,1.2mmol)和1-羟基-苯并三唑(164mg,1.2mmol)并将混合物在室温搅拌22h。用二氯甲烷(20mL)稀释后，用水洗涤 混合物(3×10mL)，经MgSO4干燥并浓缩。如此获得为黄色固体的标题化合物(277mg, 0.87mmol,87％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝318,Rt:1.102min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001772
Figure BDA0001971427690001781
步骤B
6-甲氧基-2-[4-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛盐酸盐(82mg,0.36mmol)、无水二甲基甲酰 胺(5mL)、(2-氯-4-甲基-噻唑-5-基)-吗啉-4-基-甲酮(89mg,0.36mmol)和刚刚干燥的碳酸 钾(149mg,1.08mmol)的混合物在氩气下于120℃搅拌3.5h，然后于150℃搅拌1h。加入水(20mL)并将分离的固体产物滤掉。用乙醚萃取滤液(5×10mL)并将合并的萃取液用 水洗涤(2×10mL)，干燥并浓缩。将残余物和上述固体产物合并，并重复用二异丙基醚 研磨。如此获得为米色粉末的标题化合物(37mg,0.092mmol,26％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝402,Rt:3.129min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001782
Figure BDA0001971427690001791
实施例11
4-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲酰胺
Figure BDA0001971427690001792
步骤A
4-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲腈
将6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-7-甲醛盐酸盐(1.0g,4.39mmol)、1-氟-4-甲基-苯 (2.42g,20.0mmol)和刚刚干燥的K2CO3(3.0g,21.7mmol)在无水二甲基甲酰胺(11mL)中 的混合物在氮气下于130℃搅拌6h。将混合物倾入水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将有机萃取液经MgSO4干燥并蒸发。通过二氧化硅柱色谱，用正己烷和乙酸乙酯 的2:1混合物洗脱来纯化残余物。如此获得标题化合物(0.45g,1.54mmol,35.1％)。
Figure BDA0001971427690001801
步骤B
4-(5-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲酰胺
将4-(7-甲酰基-6-甲氧基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-苯甲腈(200mg,0.68mmol)和 96％(w/w)硫酸(3mL)的混合物在室温下搅拌过夜。第二天倾入冰水(10mL)中，用K2CO3调节pH至9并用乙酸乙酯萃取混合物。通过二氧化硅柱色谱，用氯仿和甲醇的95:5混 合物洗脱来纯化残余物。如此获得为固体的标题化合物(85mg,0.27mmol,39.7％)。
Figure BDA0001971427690001802
实施例12
6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
Figure BDA0001971427690001803
步骤A
2-(2-溴-噻唑-5-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
向干燥四氢呋喃(20mL)6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛盐酸盐(683mg,3.00 mmol)和三乙胺(2.1mL,1.52g,15mmol)的混合物相继加入2-溴噻唑-5-羧酸(655mg,3.15mmol)、1-羟基苯并三唑(446mg,3.30mmol)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(634mg,3.30mmol)。将混合物在室温下搅拌2h并将所得的黄色悬液蒸发并在氯仿(30mL)与0.1N HCl(15mL)之间分配。将有机层分离并用饱和碳酸氢钠(15mL)和盐水(15mL)洗涤。将有机相干燥，蒸发并通过柱色谱(Kieselgel 60)用氯仿作为洗脱剂来纯化。 分离出为固体的标题化合物(600mg,1.57mmol,53％)。
Figure BDA0001971427690001811
步骤B
6-甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-5-羰基]-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛
向2-(2-溴-噻唑-5-羰基)-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉-5-甲醛(229mg,0.60mg)在无 水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液加入N-甲基哌嗪(133μL,120mg,1.20mmol)和干 燥碳酸钾(248mg,1.80mmol)。将所得混合物在密闭小瓶中在氮气下于100℃搅拌2h。 冷却反应，加入水(10mL)，并用乙酸乙酯萃取所得溶液(3×15mL)。干燥合并的有机层 (MgSO4)并蒸发以得到为浅黄色晶状固体的标题化合物(92mg,0.23mmol,38％)。
Figure BDA0001971427690001812
实施例13
7-羟基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛
Figure BDA0001971427690001813
将7-羟基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮(156mg,0.40 mmol)和六亚甲基四胺(224mg,1.6mmol)在三氟乙酸(4mL)中的混合物在密闭小瓶中在 氩气下于110℃搅拌40min。冷却后加入水(15mL)并用二氯甲烷萃取混合物(3×5mL)。用水洗涤合并的有机萃取液(3×5mL)，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱，用 氯仿和甲醇的9:1混合物洗脱来纯化所得的粗产物(83mg)。如此获得为黄色固体的标题 化合物(30.5mg,0.074mmol,18.5％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝414,Rt:3.085min.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(s,1H),8.86(s,1H),7.97(d,J＝9.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H),3.59(br.s.,4H),2.55-2.64(m,4H),2.41(s,3H),2.38(s,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001821
Figure BDA0001971427690001831
Figure BDA0001971427690001841
Figure BDA0001971427690001851
实施例14
[4-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
Figure BDA0001971427690001852
将3-溴-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、4-(4-吗啉-4-羰 基)苯基硼酸频哪醇酯(175mg,0.55mmol)、磷酸钾(424mg,2.00mmol)和四(三苯基膦)钯(17mg,0.015mmol)溶解于4.5mL 2-乙氧基乙醇和0.5mL水的脱气混合物中。将混合 物在氩气下于115℃搅拌2h。将反应混合物达到室温，然后加入活性炭(40mg)并搅拌 20min。将固体滤掉，用乙醇洗涤并蒸发合并的滤液。将残余物悬浮于饱和碳酸氢钠(20 mL)中并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱 (Kieselgel 60)用氯仿-甲醇98:2作为洗脱剂来纯化固体残余物。将粗产物用Et2O研磨， 滤掉并空气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(31mg,0.08mmol,16％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001853
Figure BDA0001971427690001861
Figure BDA0001971427690001871
实施例15
7-羟基-4-甲基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛
Figure BDA0001971427690001872
步骤A
3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-丙酸
将3-(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-丙酸乙酯(100mg,0.36mmol)和六亚甲基 四胺(203mg,1.44mmol)在三氟乙酸(3.6mL)中的混合物在密闭小瓶中在氩气下于110℃ 搅拌2h。将反应物倾倒在碎冰(15mL)上，升温至室温，并将固体沉淀滤掉。将甲酰基化酯和相应羧酸的这种混合物溶解于二噁烷-1N NaOH(1:1)中并在室温下搅拌。2h后， 加入15mL二氯甲烷。将水层分离并通过分批加入1N HCl来酸化。收集沉淀，用水洗 涤，并干燥以提供为淡褐色粉末的标题化合物(15mg,0.043mmol,13％)。
Figure BDA0001971427690001881
步骤B
7-羟基-4-甲基-3-(3-吗啉-4-基-3-氧代-丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛
向干燥四氢呋喃(8.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物依次加入吗啉(93μL, 94mg,1.08mmol)、三乙胺(340μl,247mg,2.45mmol)、3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-丙酸(148mg,0.49mmol)、1-羟基苯并三唑(146mg,1.08mmol)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(205mg,1.08mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后加入5mL 2N HCl并继续搅拌2h。用二氯甲烷萃取所得溶液(2×10mL)，用饱和碳 酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤合并的有机层，干燥有机相(Na2SO4)并蒸发。通过柱 色谱(Kieselgel 60)用氯仿-甲醇20:1作为洗脱剂分离出为白色粉末的标题化合物(399mg,1.070mmol,57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.74(br.s.,1H),10.45(s,1H),7.98(d,J＝9.0Hz, 1H),6.96(d,J＝9.0Hz,1H),3.49-3.60(m,4H),3.39-3.45(m,4H),2.75-2.81(m,2H),2.47 -2.53(m,2H),2.41(s,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001882
Figure BDA0001971427690001891
实施例16
7-羟基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛
Figure BDA0001971427690001892
将3-溴-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、1-(4-甲基-哌嗪 -1-基)-丙烯酮(93mg,0.60mmol)、醋酸钯(4mg,15μmol)、三-邻甲苯基-膦(9mg,30μmol) 和醋酸银(167mg,1.0mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将混合物在微波反 应器中在惰性气氛下于120℃搅拌1h。将反应混合物倾入水(10mL)中并用氯仿萃取 (3×15mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱(Kieselgel 60)用氯仿作为洗 脱剂分离出为黄色粉末的标题化合物(15mg,0.042mmol,8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.43(s,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝15.1Hz,1H),7.50(d,J＝15.1Hz,1H),6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.56-3.66(m,4H),2.55(s,3H),2.38(br.s.,4H),2.27(s,3H).
Figure BDA0001971427690001901
实施例17
7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-硫代甲酰胺
Figure BDA0001971427690001902
向7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-甲腈(7.50g,37.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (150mL)中的溶液，加入硫化铵(于水中的40-48wt％溶液；38mL,560mmol)，并将所 得混合物在室温下搅拌一周。隔日加入另外部分的硫化铵(38mL)。蒸发溶液并将固体 残余物用水研磨，过滤并干燥。通过柱色谱(Kieselgel 60)用氯仿-甲醇(1:1)作为洗脱剂来 纯化所得的粗产物。分离出为黄色粉末的标题化合物(3.20g,13.6mmol,36％)。
Figure BDA0001971427690001903
实施例18
7-甲氧基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮
Figure BDA0001971427690001904
步骤A
2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸叔丁酯
向在0℃下搅拌的7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-硫代甲酰胺(221mg,1.0mmol)在无水 N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的悬液分批加入氢化钠(60％于油中，44mg,1.1mmol)。添加期间形成澄明溶液并伴有适度泡腾现象。10min后，滴加2-溴-3-氧代-丁酸叔丁酯(474mg,2.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌16h。将反 应倾入水(20mL)中并用氯仿萃取(3×10mL)。用水洗涤合并的有机萃取液(3×5mL)，经 MgSO4干燥并浓缩。将残余物用乙醚研磨，收集固体产物并用乙醚洗涤。获得为黄色固 体的标题化合物(224mg,0.623mmol,62.3％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001911
步骤B
2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸
向2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸叔丁酯(387mg,1.08mmol) 和茴香醚(117μL,117mg,1.08mmol)在无水二氯甲烷(5mL)中的悬液加入三氟乙酸(5 mL)并将所得的溶液在室温下搅拌6h。加入乙醚(30mL)，收集沉淀，用乙醚洗涤并空气干燥。如此获得为淡褐色固体的标题化合物(285mg,0.94mmol,87％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝304,Rt:3.297min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001912
实施例19
Figure BDA0001971427690001921
步骤A
2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
向7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-硫代甲酰胺(66mg,0.3mmol)在无水N,N-二甲基甲酰 胺(5mL)中的悬液，加入刚刚干燥的K2CO3(263mg,1,9mmol)，然后加入2-氯-3-氧代- 丁酸乙酯(79μL,94mg,0.54mmol)并将混合物在室温搅拌19h。将混合物倾入水(25mL) 中并首先用氯仿萃取(3×10mL)，在用NaCl饱和之后再用四氢呋喃萃取(3×10mL)。将 合并的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解于氯仿(8mL)中，加入对甲苯磺 酸吡啶鎓盐(7.5mg,0.03mmol)并将混合物在60℃下搅拌4.5h。冷却后，用盐水洗涤溶 液(3×5mL)，经MgSO4干燥并浓缩。通过二氧化硅柱色谱，用氯仿、甲醇和浓NH4OH 的9:1:0.1混合物洗脱来纯化残余物。获得为黄色固体的标题化合物(14.5mg,0.044mmol, 14.7％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝332,Rt:3.748min.
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001922
步骤B
2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-噻唑-5-羧酸)
将2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-噻唑-5-羧酸乙酯(50mg,0.16mmol)在70％(w/w) 硫酸(3mL)中的悬液在100℃搅拌1h。加热期间固体溶解并在1h后固体析出。收集沉淀，用水洗涤并空气干燥。如此获得为浅褐色固体的标题化合物(30.5mg,0.10mmol,62.5％)。
Figure BDA0001971427690001931
实施例20
7-羟基-4-甲基-3-[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮
Figure BDA0001971427690001932
在0℃向干燥四氢呋喃(12mL)相继加入1-甲基哌嗪(61μL,55mg,0.55mmol)、三乙胺(210μL,152mg,1.5mmol)、2-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸(156mg,0.49mmol)、(3-二甲氨基-丙基)-乙基-碳二亚胺盐酸盐(105mg,0.55mmol)和1-羟基 苯并三唑单水合物(84mg,0.55mmol)，并将混合物在室温下搅拌16h。加入水(30mL) 后，通过加入5％NaHCO3水溶液将pH调节至8并用四氢呋喃萃取混合物(3×15mL)。 干燥(MgSO4)和蒸发后，通过二氧化硅柱色谱(Kieselgel 60)使用氯仿-甲醇9:1作为洗脱 剂来纯化残余物。获得为黄色固体的标题化合物(156mg,0.41mmol,81％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001933
Figure BDA0001971427690001941
实施例21
7-羟基-3-[4-甲基-5-(吗啉-4-羰基)-噻唑-2-基]-色烯-2-酮
Figure BDA0001971427690001942
向在0℃搅拌的1-吗啉-4-基-丁烷-1,3-二酮(0.53g,3.1mmol)在1,2-二氯乙烷(30mL) 中的溶液分批加入N-溴琥珀酰亚胺(0.55mg,3.1mmol)并将混合物搅拌1h。用盐水洗涤 溶液(3×5mL)，经MgSO4干燥并在低于30℃下浓缩。获得为淡黄色油状物的2-溴-1-吗啉-4-基-丁烷-1,3-二酮0.76g,3.04mmol,98.1％,LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝250,252,Rt:1.831min]。
向搅拌的7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-硫代甲酰胺(354mg,1.6mmol)在无水N,N-二甲 基甲酰胺(7mL)中的悬液加入1,8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(480μL,490mg,3.2mmol)，然后加入2-溴-1-吗啉-4-基-丁烷-1,3-二酮(750mg,3.0mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液并将混合物在室温搅拌15h。将反应混合物倾入水(100mL)中并 首先用氯仿萃取(3×30mL)，在用NaCl饱和之后再用四氢呋喃萃取(3×50mL)。将合并 的有机萃取液经MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶解于氯仿(16mL)中，加入对甲苯磺酸 吡啶鎓盐(40.2mg,0.16mmol)并将混合物在60℃下搅拌4.5h。用盐水(10mL)和5％ NaHCO3溶液(5mL)的混合物，然后用盐水(2×15mL)洗涤反应混合物，经MgSO4干燥 并浓缩。通过二氧化硅柱色谱，用氯仿、甲醇和浓NH4OH的9:1:0.1混合物来纯化残余 物。获得为黄色固体的标题化合物(34.6mg,0.093mmol,5.8％)。
Figure BDA0001971427690001951
实施例22
3-溴-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-色烯-2-酮
Figure BDA0001971427690001952
在室温下将溴(2.55g,15.96mmol)在乙酸(8mL)中的溶液滴加至搅拌的7-羟基-6-甲 氧基-4-甲基-色烯-2-酮(3.20g,15.5mmol)在冰乙酸(31mL)中的悬液。将混合物搅拌10min，然后倾倒在碎冰(400mL)上。向所得浅黄色悬液加入1mL饱和亚硫酸氢钠并将混 合物达到室温。将沉淀的固体滤掉，用水洗涤，干燥并从冰乙酸重结晶。所得的白色粉 末(3.39g,11.88mmol,76％)不经进一步纯化即使用。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690001953
实施例23
Figure BDA0001971427690001961
步骤A
7-羟基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2H-色烯-2-酮(3)
在250mL耐压容器中将3-溴-7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(1)(7.66g,30mmol)、4-(4- 甲基哌嗪-1-羰基)苯基硼酸盐酸盐(2)(10.24g,36mmol)、Na3PO4(22.14g,135mmol)、乙 氧基乙醇(140g)和水(14g)的混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气气氛下加入配体Sphos(获 自Aldrich,目录号638072)(739mg,1.8mmol)和Pd(OAc)2(202mg,0.90mmol)，然后密封容器并在150℃油浴中在强烈搅拌下加热60min。将该过程重复一次。冷却后，将反 应混合物通过二氧化硅塞子过滤，用CH2Cl2和MeOH洗涤。将合并的溶液缓慢蒸发至 100mL，用水(100mL)稀释并在0℃下结晶。过滤产物，用50％MeOH(2×30mL)洗涤并 干燥以得到18.52g(81％)标题化合物。MS(ESI):379(M+H)+.1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)): 10.57(s,br,1H),7.69(d,1H),7.44(d,2H),7.36(d,2H),6.84(dd,1H),6.76(d,1H), 3.65-3.30(m,8H),2.23(s,3H),2.20(s,3H).
步骤B
7-羟基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛盐酸盐(4)
将7-羟基-4-甲基-3-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)-2H-色烯-2-酮(3)(9.11g,24.0mmol) 和六亚甲基四胺(13.46g,96.0mmol)在TFA(283g)中的混合物在耐压烧瓶中于120℃油 浴中加热40分钟。将该过程重复一次。冷却后，将合并的溶液蒸发至182g重量，并在 加入CH2Cl2(500mL)和水(100mL)后将其冷却至0℃。将混合物用NaOH(2N,400mL) 中和，然后在冷却和搅拌下用NaHCO3(10％)中和至接近终点。用CH2Cl2萃取产物(5×100 mL)，用水洗涤(反萃取)，经MgSO4干燥并蒸发以提供23.5g粗产物。将粗产物装载在 33g二氧化硅上并通过收集前级分经由使用2-3％MeOH的CH2Cl2溶液的中压色谱 (4×100g柱+4×100g重复试验)来纯化以提供7.00g游离碱。在加热下将产物溶解于 EtOH(130mL)和HCl(8mL,6N)中。冷却至20℃后盐结晶。将其过滤并用无水EtOH洗 涤(2×20mL)，然后在5Hgmm真空下于50℃空气干燥以提供6.65g(34％)标题化合物。
MS(ESI):407(M+H)+.
1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):11.93(s,br,1H),10.90(s,br,1H),10.50(s,1H),8.04(d, 1H),7.55(d,2H),7.43(d,2H),7.04(d,1H),4.4-3.3(m,br,8H),2.79(s,3H),2.28(s,3H)。
对之前空气干燥的样品的元素分析很好地对应于2个结晶水：
Figure BDA0001971427690001971
a空气干燥的：于22℃平衡。
b深度干燥的：在1Hgmm下于50℃平衡24小时。
实施例24
Figure BDA0001971427690001972
步骤A
4-(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(6)
在250mL耐压容器中将3-溴-7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(1)(7.66g,30mmol)、4-(2- 吗啉代乙基氨基甲酰基)苯基硼酸(2)(10.02g,36mmol)、Na3PO4(17.21g,105mmol)在乙 氧基乙醇(140g)和水(14g)中的混合物中的混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气气氛下加 入配体Sphos(738mg,1.8mmol)和Pd(OAc)2(206mg,0.90mmol)，然后密封容器并在 150℃油浴中在强烈搅拌下加热60min。将该过程重复一次。冷却后，将反应混合物通 过二氧化硅塞子过滤，用CH2Cl2和MeOH洗涤。将合并的溶液缓慢蒸发至100mL，用 水(100mL)稀释并在0℃下结晶。过滤产物，用50％MeOH(2×50mL)洗涤并干燥以提供 22.33g(91％)的标题化合物。MS(ESI):409(M+H)+.1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):10.57(s, br,1H),8.46(t,1H),7.88(d,2H),7.69(d,1H),7.39(d,2H),6.84(dd,1H),6.76(d,1H),3.57(m, 4H),3.40和2.48(2q,2×2H),2.43(m,4H),2.22(s,3H).
步骤B
4-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(4)
将4-(7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺(3)(8.17g, 20.0mmol)和六亚甲基四胺(11.22g,80.0mmol)在TFA(200mL)中的混合物在耐压烧瓶 中于115℃油浴中加热40分钟。将该过程重复一次。冷却后，将合并的溶液蒸发至158g重量，并在加入CH2Cl2(500mL)和水(100mL)后将其冷却至0℃。将混合物用NaOH(2N,350mL)中和，然后在冷却和搅拌下用NaHCO3(10％)中和至接近终点。用CH2Cl2萃取产 物(5×100mL)，用水洗涤(反萃取)，经MgSO4干燥并蒸发以提供17.2g粗产物。将粗产 物装载在40g二氧化硅上并通过收集前级分经由使用1-3％MeOH的CH2Cl2溶液的中 压色谱(4×100g柱)来纯化以提供6.2g(31％)的标题化合物。通过将产物溶解于EtOH(100 mL)中并加入6NHCl(10mL)可将该产物转化成其HCl盐。过滤该盐并用70％EtOH(2×20 mL)洗涤，然后在5Hgmm真空下于50℃空气干燥以提供6.0g标题化合物的HCl盐。
MS(ESI):437(M+H)+.
1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):10.50(s,1H),8.48(t,1H),8.02(d,1H),7.89(d,2H),7.42(d,2H),7.00(d,1H),3.58(t,4H),3.41和2.50(2q,2×2H),2.48(m,4H),2.25(s,3H)。HCl- 盐:11.93(s,br,1H),10.62(s,br,1H),10.50(s,1H),8.96(t,1H),8.04(d,1H),8.00(d,2H), 7.45(d,2H),7.04(d,1H),3.98,3.79,3.71,3.55,3.34,3.14(6m,6×2H),2.26(s,3H).
对之前空气干燥的样品的元素分析很好地对应于1个结晶水(其经进一步干燥后丢 失)：
Figure BDA0001971427690001981
a空气干燥的：于22℃平衡。
b深度干燥的：在1Hgmm下于50℃平衡24小时。
实施例25
Figure BDA0001971427690001982
3-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛盐酸盐(2)
将3-(2-(二乙基氨基)乙基)-7-羟基-4-甲基-2H-色烯-2-酮(1(312mg,1.0mmol)和六亚 甲基四胺(280mg,2.0mmol)在三氟乙酸(5mL)中的混合物在110℃下微波辐射20min。 冷却后，蒸发反应混合物。用水(10mL)和CH2Cl2(30mL)稀释残余物，冷却至0℃，用NaHCO3溶液中和并用CH2Cl2萃取。干燥有机相并向其加入HCl(1mL,2M乙醚溶液)。 蒸发并从CH2Cl2/己烷混合物结晶，提供标题产物。MS(ESI):304(M+H)+.1H NMR(δ, DMSO(2.5ppm)):10.45(s,1H),8.02(d,1H),7.00(d,1H),3.22(q,4H),3.11(m,2H),2.94(m, 2H),2.46(s,3H),1.24(t,6H).
实施例26
Figure BDA0001971427690001991
步骤A
6-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲醛(2)
将6-羟基喹啉-2(1H)-酮(1)(TCI:2,6-二羟基喹啉)(806mg,5.0mmol)和六亚甲基四胺 (1.40g,10.0mmol)在三氟乙酸(6mL)中的混合物在100℃下微波辐射20min。以5mmol规模平行进行两次反应。冷却后，将两种反应混合物洗涤到具有MeOH(40mL)的100mL 烧瓶中。蒸发混合物至～10mL并在剧烈搅拌下用水(70mL)稀释。过滤所沉淀的产物， 用水洗涤并空气干燥以提供1.85g(97％)标题化合物。MS(ESI):190(M+H)+.1H NMR(δ, DMSO(2.5ppm)):11.84(s,1H,OH),11.07(s,1H,NH),10.61(s,1H,CHO),8.86,7.51,7.24 和6.63(4d,4×1H).
步骤B
2-氯-6-羟基喹啉-5-甲醛(3)
在0℃下将POCl3(973μL,10.4mmol)滴加至6-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-甲醛(658 mg,3.48mmol)的DMF(5mL)溶液。将混合物在20℃下搅拌20小时，然后冷却至0℃。 加入冰水后产物析出。将其过滤，用水洗涤并空气干燥以提供580mg(88％)标题化合物。 MS(ESI):208(M+H)+.1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):11.95(s,1H,OH),10.70(s,1H,CHO), 9.38,8.10,7.67和7.55(4d,4×1H).
步骤C
6-羟基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-5-甲醛(5)
在微波容器中将2-氯-6-羟基喹啉-5-甲醛(3)(104mg,0.5mmol)、4-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)苯基硼酸(4)(198mg,0.7mmol)和K2CO3(174mg,1.25mmol)在i-PrOH和水(6mL 10:1) 的混合物中的混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气气氛下加入PdOAc2(Sphos)4(Aldrich,目录号694088)片，然后密封容器并在165℃下辐射45min。冷却后，使用MeOH通过二 氧化硅塞子过滤反应混合物。蒸发溶液并通过快速色谱使用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液 来纯化。将产物从CH2Cl2/己烷重结晶以提供标题化合物。MS(ESI):376(M+H)+.1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):10.74(s,1H),9.44 8.25,7.21和7.49(4d,4×1H),8.29和7.54(2d, 2×2H),3.64,3.38,2.41和2.33(4个宽单峰，4×2H),2.23(s,3H).
实施例27
Figure BDA0001971427690002001
6-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)喹啉-5-甲醛(7)
在微波容器中将2-氯-6-羟基喹啉-5-甲醛(3)(104mg,0.5mmol)、3-(4-甲基哌嗪-1-羰 基)苯基硼酸(6)(198mg,0.7mmol)和K2CO3(174mg,1.25mmol)在i-PrOH和水(6mL 10:1) 中的混合物中的混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气气氛下加入PdOAc2(Sphos)4(Aldrich,目录号694088)片，然后密封容器并在165℃下辐射45min。冷却后，使用MeOH通过 二氧化硅塞子过滤反应混合物。蒸发溶液并通过快速色谱使用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液来纯化。将产物从CH2Cl2/己烷重结晶以提供标题化合物。MS(ESI):376(M+H)+.1H NMR(δ,DMSO(2.5ppm)):10.74(s,1H),9.44(d,1H),8.30(dd,1H),8.27(d,1H),8.24(s,1H), 8.23(d,1H),7.61(t,1H),7.49(d,1H),7.47(dd,1H),3.60,3.40,2.40和2.30(4个宽单峰， 4×2H),2.23(s,3H).
实施例28
6-羟基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-苯并噻唑-7-甲醛
Figure BDA0001971427690002002
步骤A
[4-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮
将2-溴-6-羟基苯并噻唑(400mg,1.74mmol)、4-(4-甲基哌啶-1-羰基)苯基硼酸(472 mg,1.91mmol)、磷酸钾(848mg,6.96mmol)和四(三苯基膦)钯(60mg,0.05mmol)溶解于13.5mL 2-乙氧基乙醇和1.5mL水的混合物中。将混合物在氩气下于115℃搅拌2h。放 置反应混合物以达到室温，然后加入活性炭并搅拌20min。过滤混合物，用乙醇洗涤固 体并蒸发合并的滤液。通过柱色谱(Kieselgel 60)用氯仿作为洗脱剂来纯化残余物。用Et2O 研磨粗产物，收集并空气干燥，提供标题化合物(122mg,0.35mmol,20％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002011
步骤B
6-羟基-2-[4-(4-甲基-哌啶-1-羰基)-苯基]-苯并噻唑-7-甲醛
将[4-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-苯基]-(4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(120mg,0.34mmol)、六 亚甲基四胺(190mg,1.36mmol)和三氟乙酸(2mL)的混合物在密闭容器中在氩气气氛下 于120℃搅拌1h。将反应冷却至室温并加入10mL水。通过滴加饱和NaHCO3溶液将 混合物的pH调节至8，用二氯甲烷萃取(3×15mL)。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤 并蒸发。通过二氧化硅柱色谱(Kieselgel 60)用氯仿-甲醇99:1洗脱来纯化残余物。获得 为浅黄色晶体的标题化合物(34mg,0.089mmol,26％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.20(s,1H),10.35(s,1H),8.13(d,J＝9.3Hz,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.13(d,J＝9.3Hz,1H),4.66(br.s.,1H),3.76(br.s.,1H),3.03(br.s.,1H),2.80(br.s.,1H),1.81(br.s.,1H),1.57-1.72(m,2H),1.07- 1.35(m,2H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002012
实施例29
6-羟基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯并噻唑-7-甲醛
Figure BDA0001971427690002021
步骤A
5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸
将2-溴-6-甲氧基-苯并噻唑(1.22g,5.00mmol)、2-羧基噻吩-5-硼酸(860mg,5.00mmol)、碳酸钠(2.65g,25.00mmol)和四(三苯基膦)钯(300mg,0.25mmol)溶解于80mL N,N-二甲基甲酰胺和80mL水的混合物中。将混合物在氩气下于120℃搅拌2h。蒸发 反应混合物并将残余物分配在100mL水和100mL二氯甲烷之间。在两层之间析出大量 白色固体并滤掉，用乙醚研磨，提供为白色粉末的标题化合物(550mg,1.89mmol,38％)。
Figure BDA0001971427690002022
步骤B
5-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸
向干燥四氢呋喃(30mL)相继加入1-甲基哌嗪(834μL,756mg,7.56mmol)、三乙胺(1.05mL,762mg,7.56mmol)、5-(6-甲氧基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸(550mg,1.89mmol)、1-羟基苯并三唑(510mg,3.78mmol)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(726mg,3.78)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后蒸发。将残余物悬浮于饱和碳酸氢钠(20mL)中并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，蒸发并从甲苯重结晶。分离出为白色粉末的标题化合物(399mg,1.070mmol，57％)。
Figure BDA0001971427690002023
步骤C
[5-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
向在氩气下于-78℃搅拌的5-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-羧酸(375mg,1.00 mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液经由注射器加入三溴化硼(769μl,2.00g,8.00mmol)并将混合物搅拌1h，然后允许升温至室温并搅拌12h。通过加入甲醇(0.50mL) 在-78℃下淬灭反应并将混合物搅拌1h，并允许升温至室温并搅拌1h。除去挥发物并 将固体残余物用乙醇重结晶，过滤，用乙醚洗涤并干燥以得到为灰色固体的标题化合物 (295mg,0.82mmol,82％)。
Figure BDA0001971427690002031
步骤D
6-羟基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-噻吩-2-基]-苯并噻唑-7-甲醛
将[5-(6-羟基-苯并噻唑-2-基)-噻吩-2-基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(290mg,0.81 mmol)、六亚甲基四胺(453mg,3.23mmol)和三氟乙酸(3mL)的混合物在密闭容器中在氩 气气氛下于120℃搅拌1h。将混合物冷却至室温并加入10mL水。通过缓慢加入饱和NaHCO3溶液将混合物的pH调节至8，然后用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥(MgSO4)、 过滤并蒸发溶剂后，通过ISCO二氧化硅柱色谱(Kieselgel 60)，使用氯仿-甲醇梯度、然 后用乙醚研磨来纯化残余物。获得为橙色固体的标题化合物(23mg,0.059mmol,10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.50(s,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(d,J＝3.8Hz,1H),7.46(d,J＝3.8Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),3.63-3.70(m,4H),2.34- 2.43(m,4H),2.23(s,3H)
Figure BDA0001971427690002032
实施例30
6-羟基-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-7-甲醛
Figure BDA0001971427690002033
步骤A
2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-6-醇
将2-溴-6-羟基苯并噻唑(345mg,1.5mmol)、1-异丙基-哌嗪盐酸盐(271mg,1.65mmol)和干燥碳酸钾(828mg,6.00mmol)溶解于6mL干燥N,N-二甲基甲酰胺中。将所得 的淡褐色溶液在密闭小瓶中在100℃搅拌18h。蒸发反应混合物，悬浮于20mL水中并 用二氯甲烷萃取(3×15mL)。用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机层，然后经MgSO4干燥。蒸发后，通过柱色谱(Kieselgel 60)使用氯仿-甲醇49:1作为洗脱剂来纯化残余物。 获得为白色固体的标题化合物(76mg,0.27mmol,18％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002041
步骤B
6-羟基-2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-7-甲醛
将2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-苯并噻唑-6-醇(76mg,0.027mmol)、六亚甲基四胺(153 mg,1.10mmol)和三氟乙酸(2mL)的混合物在密闭容器中在氩气气氛下于120℃搅拌1h。 将混合物冷却至室温，然后加入10mL水。通过分批加入饱和NaHCO3溶液将混合物的 pH调节至8，并用二氯甲烷萃取(3×15mL)。干燥(MgSO4)、过滤和蒸发溶剂后，通过柱 色谱(Kieselgel 60)使用氯仿-甲醇49:1作为洗脱剂、然后用乙醚和正己烷研磨来纯化残 余物。获得为黄色固体的标题化合物(14mg,0.040mmol,14％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(br.s.,1H),10.44(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz, 1H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),3.48-3.55(m,4H),2.66-2.79(m,1H),2.53-2.59(m,4H), 0.99(d,J＝6.5Hz,6H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002042
Figure BDA0001971427690002051
实施例31
4-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure BDA0001971427690002052
步骤A
4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将4-甲氧基苯-1,2-二胺(1.96g,14.2mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.33g,14.2mmol) 和亚硫酸氢钠(1.55g,14.9mmol)在甲醇(50mL)中回流3h，然后蒸发至干。将固体残余 物分配于二氯甲烷和水之间。干燥有机层，蒸发并通过柱色谱用洗脱来纯化。获得为深 色固体的标题化合物(2.65g,9.40mmol,66％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002053
步骤B
4-(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯
将4-(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(1.50g,5.3mmol)、六亚甲基四胺 (1.50mg,10.60mmol)和三氟乙酸(12mL)的混合物在密闭容器中在氩气气氛下于130℃搅拌3h。将所得褐色溶液倾倒在250mL碎冰上。用氯仿-乙醇95:5萃取混合物(2×100 mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，并蒸发。通过二氧化硅柱色谱(Kieselgel 60)使用氯仿 作为洗脱剂来纯化固体残余物以得到为黄色晶体的标题化合物(350mg,1.13mmol, 21％)。
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002061
步骤C
4-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯
在-78℃下将4-(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(650mg,2.1 mmol)在无水二氯甲烷(30mL)中的溶液滴加三溴化硼(1.20mL,3.20g,12.60mmol)并将混合物搅拌1h，然后在室温下搅拌过夜。将黄色悬液冷却至-78℃并用甲醇(30mL)淬灭， 然后蒸发。将残余物分配于饱和碳酸氢钠(30mL)与氯仿(30mL)之间。干燥有机相 (Na2SO4)并蒸发。分离出为浅绿色固体的标题化合物(360mg,1.22mmol,58％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.69(br.s.,1H),10.54(s,1H),8.38(d,J＝8.5Hz, 2H),8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(s,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002062
实施例32
4-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸
Figure BDA0001971427690002063
将4-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸甲酯(360mg,1.22mmol)溶解于二 噁烷(6mL)和1N NaOH(6mL)的混合物中并在50℃下搅拌1h。蒸发混合物至一半体积并用冰乙酸酸化。收集沉淀，用丙酮洗涤并干燥。分离出为褐色固体的标题化合物(305 mg,1.08mmol,89％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.75(br.s.,1H),10.57(s,1H),8.33(d,J＝8.5Hz, 2H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.8Hz,1H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002071
实施例33
5-羟基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯基]-3H-苯并咪唑-4-甲醛
Figure BDA0001971427690002072
向干燥四氢呋喃(5mL)以下述顺序加入1-甲基哌嗪(69μL,63mg,0.62mmol)、三乙胺(196μL,142mg,1.40mmol)、4-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯甲酸(80mg,0.28mmol)、1-羟基苯并三唑(84mg,0.62mmol)和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(120mg,0.62)。将混合物在室温下搅拌过夜。将所得褐色溶液悬浮于饱和碳酸氢钠(60mL)中并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。干燥合并的有机层(Na2SO4)，蒸发并通过柱色 谱(Kieselgel 60)用氯仿-甲醇9:1洗脱来纯化。分离出为白色粉末的标题化合物(35mg,0.096mmol,34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.71(br.s.,1H),10.51(br.s.,1H),8.28(br.s.,2H), 7.83(br.s.,1H),7.53(br.s.,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),3.50(br.s.,4H),2.33(br.s.,4H), 2.21(s,3H).
由上述程序制备下列化合物(包括标题化合物)：
Figure BDA0001971427690002081
实施例34
(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸
Figure BDA0001971427690002082
步骤A
(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯
将6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(10.00g,55.56mmol)溶解于DMF(300mL)中。在室温下分批加入NaH(2.44g,60w/w％的矿油溶液，61.11mmol)。将所得混合物搅拌1h， 然后加入溴-乙酸乙酯(10.21g,61.11mmol)。12h后，蒸发混合物并所得浆液用HCl(340 mL,2N)稀释并在室温下搅拌0.5h，然后过滤，分别用水和正己烷洗涤。分离出为浅黄 色粉末的标题化合物(14.70g,99％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝267,Rt:2.586min,纯度：99％
Figure BDA0001971427690002091
步骤B
(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯
将(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯(14.70g,55.26mmol)、六亚甲基四 胺(15.47g,100.53mmol)和三氟乙酸(61mL)的混合物在氩气气氛下于120℃搅拌1h。将 溶液冷却至室温并加入水(950mL)。将该含水混合物用EtOAc萃取(3×200mL)。将合并的有机层经Na2SO4干燥并蒸发。以2个连续步骤通过柱色谱、随后用乙醚研磨，获得 标题化合物(1.432g,4.87mmol,9％)。
LCMS/BB_LCMS01(+)/:M+1＝295,Rt:3.084min,纯度：97％
Figure BDA0001971427690002092
步骤C
(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸
将(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯(1.432g,4.87mmol)溶解 于19.5mL 1N氢氧化钠和15mL二噁烷的混合物中。将溶液在50℃下搅拌2h，冷却至 0℃，并通过滴加6N HCl将pH调节至3.5，将温度保持在0℃。将沉淀的黄色固体过滤， 用冰冷的水洗涤并干燥。分离出为黄色粉末的标题化合物(1.10g,4.15mmol,85％)。
LCMS/BB_LCMS01(-)/:M+1＝265,Rt:2.390min,纯度：100％
Figure BDA0001971427690002093
步骤D
(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸
向在氩气下于-78℃搅拌的(7-甲酰基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基硫烷基)-乙酸乙酯 (500mg,1.88mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液滴加三溴化硼(723μl,1.88g,7.52 mmol)并将混合物升温至室温，且搅拌2h。在-78℃下加入另外部分的三溴化硼(723μl, 1.88g,7.52mmol)并在室温下搅拌2h。通过缓慢加入120mL水来淬灭混合物。蒸发混 合物至干，悬浮于沸腾的乙酸乙酯中并将固体滤掉。蒸发滤液并用乙醚研磨。获得为淡 橙色粉末的标题化合物(220mg,0.87mmol,46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.64(br.s.,1H),10.41(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz, 1H),6.78(d,J＝8.5Hz,1H),4.10(s,2H).
Figure BDA0001971427690002101
实施例35
IRE-1α试验
从500ml杆状病毒感染的昆虫细胞培养物中获得包含谷胱甘肽S转移酶(GST)和人IRE-1α的融合蛋白(GST-IRE-1α)可用于体外检测IRE-1α活性。
将包含1×反应缓冲液(5×反应缓冲液是100mM Hepes pH 7.5，250mM KOAc，2.5mM MgCl2)、3mM DTT和0.4％聚乙二醇水的5μl反应混合物加入到384孔板的各孔。 将25纳升的1mM测试化合物溶液加入测试孔。将3μl的128ng/ml IRE-1α制剂加入各 测试孔和阳性对照孔(终浓度是5.82ng/孔)。阴性对照孔只含有反应混合物和测试化合 物。
平板以1200rpm离心30秒后，将3μl IRE-1α人小-XBP-1mRNA茎-环底物 5′-CAGUCCGCAGCACUG-3′(SEQ ID NO：1)加入到对照平板的各孔，所述底物在5′端 用荧光染料Cy5作标记，并在3’端用Black Hole Quencher 2(BH2)作标记。平板再次以 1200rpm离心30秒。用于试验的终浓度为：63nM IRE-1α底物、5.82ng IRE-1α蛋白质 和2.5μM测试化合物。
用盖子覆盖各平板，并在30℃温育1小时。然后将平板转移至ACQUESTTM酶标仪(microplate reader)。利用数据分析软件分析数据，计算IRE-1α的活性百分比。
实施例36
测定抑制IRE-1α的IC50
如实施例35所述测量表1鉴定的IRE-1α抑制性化合物的IC50。
实施例37
激酶选择性试验
在10μM的浓度下检验化合物抑制86种不同激酶的能力。试验的结果显示这些化合物对IRE-1α具有选择性。
实施例38
基于细胞的试验
将人骨髓瘤MM.1s细胞与化合物温育1.25小时，然后用2mM二硫苏糖醇(DTT)对 细胞施加应激。与化合物和DTT再温育45分钟后(总共2小时)，用
Figure BDA0001971427690002111
(苯酚和异 硫氰酸胍的单相溶液)收集细胞，并且按照生产商(Invitrogen))的说明制备总RNA。通过 RT-PCR，利用以下引物扩增人XBP-1，所述引物侧接由IRE-1α裂解的26个碱基非常 规内含子：
CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG(SEQ ID NO:2)(正向)和
CCATGGGGAGATGTTCTGGAG(SEQ ID NO:3)(反向)。
在未施加应激的细胞中，IRE-1α无活性，并且因此26个碱基内含子留在XBP-1mRNA中。然后，未施加应激(U)细胞的RT-PCR产生了较高的带。当用内质网(ER)应 激剂DTT对细胞施加应激时(S)，IRE-1α因累积解折叠蛋白而活化，并且所产生的 RT-PCR产物短26个碱基对(较低带)。从较低条带向较高条带的转变证明化合物用量增 加阻断了IRE-1α介导的XBP-1剪接。在体外酶测定中，化合物效力反映了SAR。
测定IRE-1α抑制剂的细胞EC50
在骨髓瘤细胞中，采用内源性XBP-1剪接测定通过特异性试验的化合物的细胞EC50。通过IRE-1α的高度特异性核糖核酸内切酶活性从XBP-1mRNA上切除26个核 苷酸内含子来调节XBP-1。该剪接事件诱导XBP-1C-末端的ORF中发生框架移位，从 而导致翻译较大的54kD活性转录因子，而不是无活性的33kD形式。该剪接事件用于 测量细胞和组织中IRE-1α对XBP-1mRNA的活性。
简言之，在有或没有ER应激剂(例如，DTT)存在下孵育化合物，并且通过RT-PCR 定量XBP-1u(未剪接)与XBP-1s(剪接)之比率。ED50测定为相对于总XPB-1水平的50％ XBP-1。EC50等于或低于10μM的化合物用于标准凋亡试验，包括膜联蛋白V染色和
Figure BDA0001971427690002112
利用骨髓瘤细胞系(U266，RPMI8226和MM.1s)的增殖试验测定ED50。化合物用作 单一药剂以及与其它化疗剂联用。IRE-1α抑制剂化合物抑制RPMI8226骨髓瘤细胞的增 殖，这些细胞具有内源性活化途径并通过加入硼替佐米而进一步诱导。当IRE-1α抑制 剂化合物与MG-132联用时，观察到U266骨髓瘤细胞凋亡增加。
实施例39
动物模型/临床前验证研究
临床前验证方案利用代表处于化学应激的正常组织和多发性骨髓瘤异种移植的一 组动物模型。利用正常动物模型作为替代模型，其中在对标准UPR诱导剂如衣霉素敏 感的组织中证实化合物的剂量相关靶向活性(Wu等，Dev Cell.2007年9月；13(1d)： 351-64)。正常小鼠组织未经ER应激，并且因此，XBP-1mRNA维持为无活性的未剪接 形式。用衣霉素诱导后，组织诱导活性XBP-1mRNA剪接，并且IRE-1α抑制剂抑制该 活性。该靶向ER应激动物模型是有用的筛选和早期药代动力学工具。
在第二替代模型中评价抗体产生。然而，在基于细胞的模型中，IRE-1α抑制剂已显示强效抑制抗体产生。
在骨髓瘤异种移植模型中进行最终效力研究，如下所述。
实施例40
RPMI8226异种移植效力模型
评估SCID小鼠支持所需肿瘤细胞植入的能力以支持模型开发和表征。小鼠进行静脉内注射(5)或作皮下(SC)或腹膜内(IP)植入。如本领域熟知的，为产生模拟人疾病的相关动物模型，理想的是评估所有三种方法是否能改善植入率和相关疾病进展。SC注射 是检测肿瘤生长和效力的简便方法，并且IV和IP注射代表生理上更相关的人肿瘤扩散 模型。SC注射主要在肋部施用，而IV注射在尾静施用脉。手动限制小鼠进行SC和IP 注射，并用布鲁姆小鼠限制器(Broome mouse restrainer)进行IV注射。
实施例41
在异种移植效力模型中评估IRE-1α抑制剂化合物
根据异种移植模型开发研究的结果(上文)，通过IP、IV或SC途径给SCID小鼠植 入肿瘤细胞(人RPMI8226骨髓瘤细胞)。对小鼠用化合物处理或模拟处理(媒介物)最长达 4-5周。可以通过IV、IP、PO或SC途径施用化合物。在一些情况中，经IP注射施用 衣霉素以在动物中刺激应激。该应激模拟了肿瘤生长期间动物可能经受的应激。衣霉素 注射模拟应激期间的肿瘤生长，并且通过RT-PCR、免疫组化方法或蛋白质印迹评估表 示化合物(例如，XBP-1剪接)效力的生物标记。
监测小鼠的肿瘤生长、消退和一般健康状况。收集肿瘤，并通过免疫组化和/或FACS 分析表征。用卡尺、超声波或腹部灌洗测量肿瘤生长。可评估血液或肿瘤中的生物标记 (主要是XBP-1剪接)。
在一些实验中，在给药期间的各个时间点(即，第1天或第4周)收集血液样品以评估药代动力学分布。血液收集的时间点根据所测试药物的药代动力学特性而有所不同。 每个时间点的血液样品体积为100微升，并且药物施用后24小时内经眶后静脉窦采血 两次。如果利用同一小鼠，则24小时期间每只眼睛采血一次。
培养肿瘤细胞，并利用21G针头通过IP、IV(尾静脉)或SC(肋部)将约100微升的体积注射入小鼠。通过IV、IP、SC或PO途径用化合物或单用媒介物处理小鼠，每周5 天，最长达4-5周。在2个时间点(不同的眼睛)经眶后采血(100μl)收集血液。研究的终 点取决于小鼠的总体健康状况。虽然在大多数研究中，4-5周结束时对小鼠施以安乐死， 但在少数研究中，如果一般健康状况允许，小鼠可维持至第40天。将研究持续40天的 原因是为了测定所测试化合物是否具有抑制肿瘤生长的长期效应。是否对观察到肿瘤消 退的小鼠施以安乐死取决于实验设计。在筛选模式中，实验会在对照/未处理组中的肿瘤 达到1.5cm时，溃烂或在该组中观察到运动性丧失时结束。在随后的实验中，观察到肿 瘤消退的小鼠可维持更长时间，直至它们显示肿瘤生长或患病的迹象。
每周两次将0.75mg/kg治疗剂量的硼替佐米IV施用至携带人骨髓瘤RPMI8226肿瘤异种移植物的SCID小鼠可抑制肿瘤生长。然而，硼替佐米治疗停止后，肿瘤常复发， 并生长成大的团块。因此，用硼替佐米(所示的)和每天两次经口服、IP或IV施用 10-60mg/kgIRE-1α/XBP-1抑制剂如化合物17-1联合来组合治疗小鼠。鉴定了降低肿瘤 复发率的化合物。
实施例42
组合治疗
XBP-1的剪接形式，例如同源二聚体和异源二聚体连同ATF-6在转录上调节参与适应ER应激的基因(Wu等，Dev Cell.2007年9月；13(1d)：351-64)。许多这些下游靶标 是ER的主要伴侣分子、辅助伴侣分子和ERAD组分。例如GRP78和GRP94等伴侣分 子稳定且半衰期长达数天(Wu等，Dev Cell.2007年9月；13(1d)：351-64)。因此，用 IRE-1α/XBP-1抑制剂治疗癌症的每个周期可能最多需要治疗5-6天。
在一些实施方案中，在周期中施用的组合治疗(例如联用蛋白酶体抑制剂)包括给予 患者2天的IRE-1α/XBP-1抑制剂预治疗，并且然后同时施用化疗剂直至实现药效学作用(通常是硼替佐米输注后24小时)。硼替佐米通常按照3周的周期施用，每1、4、8和 11天(21天中)施用。通过IV施用给药1.3mg/m2。可依据PK/PD关系，在硼替佐米输 注前2天和输注后24小时，通过IV或口服途径每日一次、两次或三次施用10至100mg/kg 的IRE-1α/XBP-1抑制剂。
可利用使用Hsp90或HDAC抑制剂的类似方案。或者，根据抑制剂的PK/PD关系， 在每个周期中同时施用两种药剂。IRE-1α/XBP-1抑制剂可与他莫昔芬组合施用于乳腺癌 患者(Gomez等，FASEB J.2007年12月；21(2)：4013-27)或针对各种其它癌症(包括肾 癌和肝细胞癌)与索拉非尼组合(Sorafinib)(Rahmani等，Mol Cell Biol.2007年8月； 27(15)：5499-513)。
总之，因为许多激酶抑制剂对其靶向激酶常不具选择性，并且常影响许多其它激酶； 它们可导致活化UPR的非特异性细胞应激。因此，利用IRE-1α/XBP-1抑制剂作为敏化剂的组合方法可能是有用的。
实施例43
对RIDD靶向的降解的抑制
a.实验程序
细胞培养.在37℃和5％CO2下使用补充有10％胎牛血清(FCS)的Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)使RPMI 8226细胞生长在单层培养中。将化合物在﹣20℃下作为 10mM在DMSO中的贮备液保持并在培养基中稀释至10μM。将毒胡萝卜素(Tg)重新悬 浮于DMSO中并在培养基中稀释。
RT-qPCR.先前已经描述了用于测量XBP-1s和XBP-1u mRNA的程序(Volkmann等，J.Biol.Chem.286,12743-55,2011)。简而言之，根据制造厂商程序使用
Figure BDA0001971427690002131
(Invitrogen)从细胞或组织收集总RNA。乙醇沉淀以及重新悬浮RNA后，使用
Figure BDA0001971427690002133
(Invitrogen)来定量收率并在含有分离的RNA的源管中将RNA浓度标准 化。根据制造厂商协议使用AMPLITAQ
Figure BDA0001971427690002132
试剂盒(Applied Biosystems)通过寡聚dT 引发、
Figure BDA0001971427690002141
II(Invitrogen)和反转录进行RT-PCR。人XBP-1的引物为 5′-CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG-3′(正向,SEQ ID NO:2)和
5′-CCATGGGGAGATGTTCTGGAG-3′(反向,SEQ ID NO:3)。
所有DNA寡聚体购自IDT DNA Technologies。在Bio-Rad
Figure BDA0001971427690002142
96孔热循环仪上运行PCR反应；在94℃加热30秒，在58℃退火30秒，在72℃聚合30秒，进行35 个循环。
通过RT-qPCR使用相同的RNA制剂评价CD59和Blos1的水平。CD59引物以及 探针和引物序列为 CD59 224s:CCAGTTGGTGTAGGAGTTGAGACC(SEQ ID NO:4)；
CD59 354a:AGGCTATGACCTGAATGGCAGA(SEQ ID NO:5)；和
CD59ap:CAGCCAGGACGAGCAGCAGCCCG(SEQ ID NO:6)。
Blos1探针可商购自Applied Biosciences(Hs00155241_m1)。
b.结果
与XBP-1u相比，如少量的XBP-1s所示，在未应激的人RPMI 8226浆细胞瘤细胞 中观察到低水平的IRE-1α活化(图1)。用300nM毒胡萝卜素(Tg)处理RPMI细胞2小时 诱导XBP-1u几乎完全转化为XBP-1s且10uM化合物完全抑制这种转化(图1)。当与Tg 组合添加化合物B持续2、4、6、8、16和24小时时，观察到利用再增殖XBP-1u则完 全抑制XBP-1s。使用CD59和Blos1的特异性引物使来自这种实验的RNA样品经受 RT-qPCR。通过RT-qPCR观察到Blos1(Hollien,2009)和CD59(Oikawa,2007)对RIDD靶 向的降解的抑制(图2)。
实施例44
响应于衣霉素在CB17SCID小鼠的肝和肾中的XBP-1剪接抑制的测量和随后用IRE-1α抑制剂的处理
通过在时间0(T＝0)腹膜内(IP)注射用1mg/kg衣霉素处理CB17SCID小鼠。2小时后，通过IP注射施用于10％羟基β丙基环糊精HBPCD中配制的化合物A。剂量为 50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg(每组4只小鼠)。两小时后处死小鼠(按T＝0计为4小时)， 并收集指定器官(图3A)。
使用来自从指定器官收集的总RNA的鼠特异性XBP-1引物进行RT-PCR分析。结 果示于图4B。相比于PBS处理的小鼠，单独衣霉素诱导XBP-1剪接型(XBP-1s)。随渐 增的在肝和肾中经IP施用的化合物A的剂量可观察到靶向抑制(XBP-1s)的剂量响应。 每个泳道表示单只小鼠，其中收集每只小鼠的RNA并进行RT-PCR。RNA提取和RT-PCR 分析的方法描述于Volkmann等，J.Biol.Chem.286,12743-55,2011中。
使用静脉内(IV)施用化合物A(50mg/kg、25mg/kg和10mg/kg)和口服施用化合物 A(100mg/kg、50mg/kg或25mg/kg)重复实验。结果分别示于图4A和4B。
实施例45
通过腹膜内施用IRE-1α抑制剂对XBP-1剪接在荷瘤SCID小鼠的RPMI 8226人骨 髓瘤细胞的肿瘤中的抑制
在第0天对小鼠皮下植入107个RPMI8226细胞。肿瘤生长32天后，通过IP施用， 用100mg/kg化合物B处理小鼠。在3、6和24小时暴露后，收集肿瘤并制备RNA(图 5A)。使用人特异性引物进行XBP-1的RT-PCR扩增(Volkmann等，J.Biol.Chem.286, 12743-55,2011)并通过琼脂糖凝胶电泳分析剪接。对于未处理的肿瘤、3种肿瘤和2种 媒介物处理的肿瘤，分析每个时间点的三种肿瘤(图5B)。当与对照组的内源性剪接水平 相比，观察到所有三个时间点(最多24小时)的靶向抑制。
实施例46
通过口服给药IRE-1α抑制剂对XBP-1剪接在荷瘤SCID小鼠的RPMI 8226人骨髓 瘤细胞的肿瘤中的抑制
在第0天将小鼠皮下植入107个RPMI8226细胞。肿瘤生长28天后，通过口服给药，用200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg和25mg/kg化合物Y处理小鼠。在4小时暴露后， 收集肿瘤并制备RNA(图6A)。使用人特异性引物进行XBP-1的RT-PCR扩增(Volkmann 等，J.Biol.Chem.286,12743-55,2011)并通过琼脂糖凝胶电泳分析剪接。对于4种未处 理的对照肿瘤，分析每个剂量组的4种肿瘤(图6B)。对于3个较高剂量组：200、100 和50mg/kg观察到靶向抑制，而较低剂量组25mg/kg与对照组中的内源性剪接水平相当。
实施例47
Figure RE-GDA0002084840310002151
4-溴-2-甲基-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002084840310002152
在0℃下将Br2(58.0g,364.5mmol)在CHCl3(50mL)中的溶液滴加至化合物1(50.0g,347.2mmol)在CHCl3(320mL)中的溶液。然后将反应混合物缓慢升温至RT并搅拌16h。 在RT向反应混合物鼓入空气2h。用DCM(300mL)稀释反应混合物，用饱和Na2SO3(150 mL)和盐水(100mL×2)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供为浅黄色油状 物的粗化合物2(50g)而不经进一步纯化。将粗产物贮存于0℃以下的冷库中。
4-(溴甲基)-7-羟基-6-甲氧基-3-甲基-2H-色烯-2-酮的合成
Figure BDA0001971427690002161
在RT下将化合物2(19.0g,85.71mmol)和化合物3(10.0g,71.42mmol)加至 CH3SO3H(80mL)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后倾入冰水(300mL)中，用EA 萃取(100mL×3)。将合并的EA用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱 (PE:EA＝2:1)纯化，提供5.6g粗化合物4。然后用EA研磨粗产物，提供为白色固体的 化合物4(2.5g,9.7％)。
化合物5的合成
Figure BDA0001971427690002162
将化合物4(1当量)加至MeCN中。在RT下滴加胺(2.5当量)在MeCN中的溶液并 搅拌16h。浓缩反应混合物。将残余物用H2O稀释，用DCM萃取。将合并的DCM经 Na2SO4干燥，过滤，浓缩，在不经进一步纯化下提供粗化合物5。
化合物6的合成
Figure BDA0001971427690002163
将化合物5(1当量)和HMTA(4当量)加至TFA。将混合物加热至90℃达2.5h。冷却 至RT后，浓缩反应混合物，通过制备-HPLC纯化提供化合物6。
Figure BDA0001971427690002164
7-羟基-6-甲氧基-3-甲基-4-(吗啉代甲基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序以 45.7％收率获得。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.43(s,1H,OH),10.59(s,1H,CHO),7.75(s, 1H,ArH),3.93(s,3H,ArOCH3),3.68-3.66(m,6H),2.56-2.53(m,4H),2.26(s,3H,CH3)。MS [ESI,MH+]:334.1
Figure BDA0001971427690002171
4-((二甲氨基)甲基)-7-羟基-6-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛盐酸盐通过上 述程序以22％收率获得。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.45(s,1H,CHO),7.58(s,1H,ArH),4.68(s,2H,NCH2),4.00(s,3H,OCH3),2.86(s,6H,2CH3),2.25(s,3H,CH3)。MS[ESI, MH+]:292.1
实施例48
Figure RE-GDA0002084840310002172
4-(溴甲基)-7-羟基-5-甲氧基-3-甲基-2H-色烯-2-酮的合成
Figure RE-GDA0002084840310002173
在0℃下将化合物2(38.0g,171.1mmol)滴加至化合物7(20.0g,142.8mmol)在H3PO4(200mL)中的溶液。将反应混合物缓慢加热至RT并搅拌16h，然后倾入冰水(500 mL)中，用EA萃取(200mL×3)。将合并的EA用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥， 过滤，浓缩。将粗产物通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化，然后用DCM洗涤，在不经进一 步纯化下提供粗4-(溴甲基)-7-羟基-5-甲氧基-3-甲基-2H-色烯-2-酮(8g,55％纯度)。
化合物9的合成
Figure RE-GDA0002084840310002181
将化合物8(1当量)加至MeCN。在RT下滴加胺(2.5当量)在MeCN中的溶液并搅拌16h。浓缩反应混合物。将1N HCl加至残余物中，搅拌15min。通过过滤除去未溶解 的物质。将滤液用DCM洗涤，然后用饱和NaHCO3碱化，用DCM萃取。将合并的DCM 经Na2SO4干燥过滤，浓缩，提供为浅绿色固体的化合物9。
化合物10的合成
Figure BDA0001971427690002181
将化合物9(1当量)和HMTA(4当量)加至AcOH。将混合物加热至120℃达2h。冷 却至RT后，浓缩反应混合物，通过制备-HPLC和制备-TLC纯化，提供为黄色固体的 化合物10。
Figure BDA0001971427690002182
7-羟基-5-甲氧基-3-甲基-4-(吗啉代甲基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序以 19.6％收率获得。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.57(s,1H,OH),10.41(s,1H,CHO),6.30(s, 1H,ArH),3.94(s,3H,ArOCH3),3.83(s,2H,CH2),3.61(br,4H,2CH2),2.48(br,4H,2CH2), 2.24(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:334.1.
Figure BDA0001971427690002183
4-((二甲氨基)甲基)-7-羟基-5-甲氧基-3-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序 以20％收率获得。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.54(br,1H,OH),10.40(s,1H,CHO),6.30(s,1H,ArH),3.99(s,3H,ArOCH3),3.78(s,2H,CH2),2.29(s,6H,2CH3),2.24(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:292.1.
实施例49
Figure RE-GDA0002084840310002191
4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002084840310002192
将NaH(7.71g,192.7mmol)悬浮于DMF(110mL)中。在0℃下滴加MeOH(2.64g,82.5mmol)在DMF(55mL)中的溶液。之后，将混合物在0℃下搅拌30min。在0℃下滴加化 合物1(9.54g,57.9mmol)在DMF(55mL)中的溶液，然后将反应混合物缓慢升温至RT并 搅拌16h。将反应混合物用1N HCl(400mL)稀释，用MTBE萃取(250mL×3)。将合并 的有机层用H2O洗涤(200mL×5)，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，硅胶柱(PE:EA＝10:1) 纯化提供为浅黄色油状物的4-甲氧基-3-氧代丁酸乙酯(1.4g,15.1％)。
7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2H-色烯-2-酮的合成
Figure BDA0001971427690002193
在RT下将化合物2(1.50g,3.61mmol)和化合物3(1.24g,8.85mmol)加至 CH3SO3H(15mL)。将反应混合物在RT搅拌16h，然后倾入冰水(100mL)中，用EA萃 取(30mL×3)。将合并的EA用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过 硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化，提供为白色固体的7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2H-色烯 -2-酮(620mg,27.9％)。
7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛的合成
Figure BDA0001971427690002201
将化合物4(520mg,2.21mmol)和HMTA(1230mg,8.78mmol)加至TFA(30mL)。将 混合物加热回流3h。冷却至RT后，浓缩反应混合物，通过制备-HPLC纯化，提供为 黄色固体的7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛(200mg,34.2％)。 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.55(s,1H,OH),10.61(s,1H,CHO),7.20(s,1H,ArH),6.43(s, 1H,＝CH),4.57(s,2H,OCH2),3.95(s,3H,ArOCH3),3.50(s,3H,OCH3)。MS[ESI,MH+]: 265.2.
实施例50
Figure RE-GDA0002084840310002202
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002203
将EtONa(1.48g,21.87mmol)悬浮于EtOH(35mL)中。在RT下滴加化合物2(3.50g,21.87mmol)在EtOH(15mL)中的溶液并搅拌30min。滴加Br(CH2)2COOEt(3.93g,21.87 mmol)在EtOH(15mL)中的溶液并在RT下搅拌16h。将反应用2N HCl(10mL)淬灭，浓 缩。将残余物用H2O(50mL)稀释，用DCM萃取(25mL×3)。将合并的DCM经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，在不经进一步纯化下提供为黄色油状物的粗化合物6(5.4g)。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002211
在RT下将化合物6(5.4g,20.76mmol)和化合物3(2.32g,8.85mmol)加至 CH3SO3H(55mL)。将反应混合物在RT下搅拌16h，然后倾入冰水(300mL)中，用EA 萃取(100mL×3)。将合并的EA用饱和NaHCO3洗涤，经干燥Na2SO4，过滤，浓缩，通 过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化，提供为白色固体的化合物7(3.0g,42.9％)。
化合物8的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002212
将化合物7加至胺并将反应混合物在120℃下搅拌16h。LC-MS显示起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。通过硅胶柱纯化残余物，提供化合物8。
化合物9的合成：
Figure BDA0001971427690002213
将化合物8(1当量)和HMTA(4当量)加至TFA。将混合物加热回流2h。冷却至RT 后，浓缩反应混合物，通过制备-HPLC纯化，提供为黄色固体的化合物9。
Figure BDA0001971427690002214
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙 基)丙酰胺通过上述程序由胺A1获得。26.7％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.47(s, 1H,OH),10.58(s,1H,CHO),7.44(s,1H,ArH),5.84(br,1H,NH),4.72(s,2H,OCH2),3.94(s, 3H,ArOCH3),3.46(s,3H,OCH3),3.40-3.39(m,4H,2CH2),3.29(s,3H,OCH3),3.03(t,J＝7.2 Hz,2H),2.51(t,J＝7.2Hz,2H)。MS[ESI,MH+]:394.2.
Figure BDA0001971427690002215
7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛 通过上述程序由胺A2获得。12.7％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.44(s,1H,OH), 10.58(s,1H,CHO),7.44(s,1H,ArH),4.76(s,2H,OCH2),3.94(s,3H,ArOCH3),3.66-3.63(m, 4H,2CH2),3.59-3.58(m,2H,CH2),3.50-3.49(m,2H,CH2),3.49(s,3H,OCH3),3.02(t,2H,J ＝7.2Hz,CH2),2.65(t,2H,J＝7.2Hz,CH2)。MS[ESI,MH+]:406.2
Figure BDA0001971427690002221
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙 基)丙酰胺通过上述程序由胺A5获得。37.9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.58(s, 1H,CHO),7.44(s,1H,ArH),4.72(s,2H,CH2),3.94(s,3H,ArOCH3),3.73(br,4H,2CH2),3.46(s,3H,OCH3),3.35(br,2H,CH2),3.04(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.53-2.50(m,8H)；MS[ESI,MH+]:449.2
实施例51
Figure RE-GDA0002084840310002223
5-(7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)噻吩-2-羧酸的合成
Figure BDA0001971427690002223
将化合物1(15g,46mmol)、硼酸(8.7g,50.6mmol)、Pd(PPh3)4(1.88g,2.3mmol)、Na2CO3(12.1g,115mmol)加至DMF(250mL)。将反应混合物用N2脱气三次，并且然后 加热至90℃达16h。冷却至RT后，浓缩溶液，将残余物溶解于饱和Na2CO3(150mL)。 将水溶液用DCM洗涤(100mL×4)，然后用浓HCl将pH酸化至～4。通过过滤收集所得 沉淀，用热EA(50mL)研磨，提供为黄色固体的化合物2(6.5g,42％)。1HNMR(DMSO-d6, 400MHz):δ10.55(s,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.19(d,J＝4.0Hz,1H),6.86(s, 1H),3.88(s,3H),2.45(s,3H).
化合物3的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002232
将化合物2(1当量)、HATU(1.5当量)和Et3N(2.5当量)加至干燥DMF。将混合物在RT下搅拌30min，然后加入胺(1.5当量)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入2N HCl， 此后用DCM萃取。将合并的DCM用饱和NaHCO3洗涤，经干燥Na2SO4，过滤，浓缩， 通过硅胶柱纯化，提供化合物3。
化合物4的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002233
将化合物3(1当量)和HMTA(4当量)加至TFA。将混合物加热回流30min。冷却至 RT后，浓缩反应混合物，通过制备-HPLC纯化，提供化合物4。
Figure BDA0001971427690002233
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(5-(吗啉-4-羰基)噻吩-2-基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过 上述程序由胺A2获得。31％收率。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.46(s,1H),10.38(s, 1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝3.6Hz,1H),7.17(d,J＝3.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.67-3.64(m, 8H),2.48(s,3H)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.57(s,1H),10.63(s,1H),7.31(d,J＝3.6Hz, 1H),7.23(s,1H),7.06(d,J＝3.6Hz,1H),3.98(s,3H),3.81-3.74(m,8H),2.48(s,3H)。MS[ESI, MH+]:430.1.
Figure BDA0001971427690002234
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)噻吩-2-基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛盐酸盐通过上述程序由胺A3获得。34％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.48(d,J＝ 4.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.13(d,J＝4.0Hz,1H),6.02(s,1H),4.66-4.62(m,2H),3.94(s,3H), 3.61-3.52(m,4H),3.25-3.19(m,2H),2.97(s,3H),2.50(s,3H)。
Figure BDA0001971427690002241
5-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩 -2-甲酰胺盐酸盐通过上述程序由胺A5获得。22％收率。1HNMR(MeOD,400MHz): δ7.73(d,J＝4Hz,1H),7.27(s,1H),7.14(d,4Hz,1H),6.03(s,1H),4.11-4.07(m,2H),3.95(s, 3H),3.82-3.76(m,4H),3.70-3.67(m,2H),3.43-3.40(m,2H),3.25-3.21(m,2H),2.50(s,3H)。 1HNMR(DMSO,400MHz,T＝273+80K):δ10.49(s,1H),8.88(t,J＝6.0Hz,1H),7.90(d,J＝ 4Hz,1H),7.55(s,1H),7.18(d,J＝4Hz,1H),3.95(s,3H),3.94-3.92(m,4H),3.74-3.69(m, 2H),3.34-3.31(m,4H),3.31-3.10(m,2H),2.48(s,3H)。MS[ESI,MH+]:473.2.
实施例52
Figure RE-GDA0002084840310002251
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟乙酰胺的合成
Figure RE-GDA0002084840310002252
将化合物1(38g,249.6mmol)和吡啶(21.7g,275.0mmol)溶解于DCM(750mL)中。 在0℃下滴加(CF3CO)2O(57.7g,275.0mmol)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应 混合物用DCM稀释(500mL)，用1N HCl洗涤，浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝10: 1)纯化，提供为白色固体的化合物2(45g,72％)。
N-(2,4-二甲氧基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺的合成
Figure RE-GDA0002084840310002253
将NaH(2.2g,90.3mmol)悬浮于DMF(25mL)中，冷却至-20℃。滴加化合物2(15g,60.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液并在0℃下搅拌1h。在-20℃下滴加MeI(17.1g,120.4mmol)，然后在RT下再搅拌1h。将反应混合物用H2O淬灭，用EA萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化，提供为白色固体的化合物 3(14g,88％)。
N-(2,4-二羟基苯基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙酰胺的合成
Figure RE-GDA0002084840310002261
将化合物3(8g,30.4mmol)溶解于DCM(80mL)中，冷却至-60℃。在-60℃下加入BBr3(30.4g,121.6mmol)在DCM(40mL)中的溶液。之后，将反应混合物在RT下搅拌1 h。然后将反应用H2O淬灭，用DCM萃取。将合并的DCM经Na2SO4干燥，过滤，浓 缩。将残余物通过硅胶柱(PE:EA＝1:1)纯化，提供为白色固体的化合物4(6.1g,85.9％)。
3-(7-羟基-4-甲基-6-(甲基氨基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002084840310002262
将化合物4(5g,21.2mmol)和化合物5(5.6g,24.3mmol)在0℃下搅拌。滴加 CH3SO3H(50mL)。然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物倾入碎冰中，用DCM 萃取。将DCM层用饱和Na2HPO4洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过 硅胶柱(DCM:EtOH＝50:1)纯化，提供为浅黄色固体的化合物6(1.2g,18％)。
3-(7-羟基-4-甲基-6-(N-甲基乙酰胺基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酸乙酯的合成
Figure RE-GDA0002084840310002263
将化合物6(0.7g,2.2mmol)和吡啶(0.18g,2.3mmol)溶解于DCM(10mL)中。在0℃下滴加CH3COCl(0.2g,2.5mmol)。之后将反应混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物 用DCM稀释(10mL)，用1N HCl洗涤，浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM:EtOH＝100: 1)纯化，提供为浅黄色固体的化合物7(0.56g,70％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.38(s, 1H,ArH),7.00(s,1H,ArH),4.13(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.46(s,3H,NCH3),2.96(t,J＝7.2 Hz,2H,CH2),2.61(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3),1.90(s,3H,CH3),1.24(t,J＝ 7.2Hz,3H,CH3).
3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-6-(N-甲基乙酰胺基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酸乙酯的 合成
Figure BDA0001971427690002262
将化合物7(516mg,1.48mmol)和HMTA(832.8mg,5.94mmol)加至AcOH(13mL)。 将反应混合物加热至120℃达5h。浓缩反应混合物。通过制备-HPLC和制备-TLC连续 纯化残余物，提供为黄色固体的3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-6-(N-甲基乙酰胺基)-2-氧代 -2H-色烯-3-基)丙酸乙酯(65mg,11.7％)的合成。MS[ESI,MH+]:376.1.1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ12.42(s,1H,OH),10.63(s,1H,CHO),7.67(s,1H,ArH),4.13(q,J＝7.2Hz,2H, CH2),3.21(s,3H,NCH3),2.98(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.63(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.46(s, 3H,CH3),1.86(s,3H,CH3),1.24(t,J＝7.2Hz,3H,CH3).
实施例53
Figure BDA0001971427690002263
7-羟基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2H-色烯-2-酮的合成
Figure BDA0001971427690002271
将化合物1(0.67g,4.8mmol)和化合物2(1.13g,4.8mmol)在0℃下搅拌。滴加 H3PO4(15mL)。然后将混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物倾入碎冰中，用EA萃 取。浓缩EA层；加入DCM(15mL)，搅拌15min。通过过滤除去未溶解的物质。浓缩 滤液。将残余物通过制备-TLC纯化，在不经进一步纯化下提供粗化合物3(687mg,60％ 纯度)。
7-羟基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛的合成
Figure BDA0001971427690002272
将化合物3(0.58g,1.88mmol)和HMTA(1.05g,7.5mmol)加至AcOH(25mL)中。在 N2下将反应混合物加热至100℃达3h。在真空下除去溶剂，用H2O稀释，用EA萃取， 浓缩。将残余物通过制备-TLC纯化，提供为黄色固体的7-羟基-5-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基 乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛(60mg,15.8％)。1HNMR(CDCl3,400MHz): δ12.58(s,1H,OH),10.38(s,1H,CHO),6.26(s,1H,ArH),3.93(s,3H,ArOCH3)3.63-3.60(m, 4H),3.53-3.50(m,2H),3.36(s,3H,CH3),2.95(t,J＝7.2Hz,2H),2.56(s,3H,CH3)。MS[ESI, MH+]:337.0
实施例54
Figure RE-GDA0002084840310002282
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002274
将NaOH(2.38g,0.0595mol)在H2O(125mL)中的溶液与化合物1(5g,0.042mol)在THF(200mL)中的溶液混合在一起。然后将混合物冷却至0℃，滴加TsCl(7.38g,0.0388 mol)在THF(200mL)中的溶液，同时将内部温度保持于5℃以下。之后，将反应混合物 在0℃～5℃下搅拌，同时用TLC监控反应进程。反应完成(～2h)后，将混合物倾入冰水 (500mL)中，用DCM萃取(150mL×3)。将合并的DCM用水和盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，浓缩，在不经进一步纯化下提供为浅黄色针状固体的化合物2(9.50g，收率：89％)。 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.33(d,J＝8.4Hz,2H,ArH), 4.16(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.68(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.58-3.56(m,2H,CH2), 3.48-3.47(m,2H,CH2),3.34(s,3H,OCH3),2.44(s,3H,ArCH3).
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002281
在0℃下向NaH(0.992g,0.0248mol)在DME(25mL)中的悬液滴加 CH3COCH2COOEt(3.07g,0.0236mol)在DME(550mL)中的溶液。之后，将混合物在RT 下搅拌30min。在RT下将化合物2(6.79g,0.0247mmol)在DME(100mL)中的溶液和 NaI(3.72g,0.0248mol)连续加至反应混合物。将所得混合物在RT下搅拌2h直至形成一 些沉淀。然后在N2下将混合物加热至80℃过夜。通过LCMS监控反应进程。反应结束 (～16h)后，通过过滤除去未溶解的物质。浓缩滤液，用H2O稀释，用2N HCl酸化至pH ＝～3，用DCM萃取(100mL×3)。将合并的DCM浓缩，通过硅胶柱(PE:EA＝6:1)纯化以 提供为浅黄色油状物的化合物3(1.8g,32％收率)。HNMR表明掺杂极少EA而不对下一 步骤产生影响。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.19-4.16(m,2H,CH2),4.12-4.10(m,1H,CH),3.66(m,1H,CH),3.52-3.48(m,6H,3CH2),3.36(s,3H,OCH3),2.25(s,3H,COCH3),2.17-2.11(m,2H,CH2),1.49(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002282
将化合物3(2.25g,0.0097mol)和2-羟基-3-甲氧基-苯酚(1.30g,0.0093mol)加至H3PO4(200mL)。将反应混合物在45℃下搅拌2天。通过LCMS监控该反应的进程。反 应结束(～48h)后，将混合物用EA稀释(100mL)，倾入冰水(1L)中并搅拌15min。然后 通过过滤收集固体，连续用冷的饱和NaHCO3、盐水和H2O洗涤。通过与甲苯共沸干燥 固体以提供为浅黄色固体的化合物4(1.25g,41％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 7.14(s,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),3.85(s,3H,CH3),3.49-3.47(m,4H,2CH2),3.41-3.33(m, 2H,CH2),3.20(s,3H,CH3),2.78(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.40(s,3H,CH3).
Figure BDA0001971427690002291
7-羟基-6-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛：将化 合物5(2.0g,0.0064mol)和HMTA(3.65g,0.026mol)加至TFA(85mL)。将反应混合物加 热至95℃达2h。通过LCMS监控该反应的进程。反应结束后，浓缩反应混合物。将残 余物用H2O稀释，用DCM萃取(100mL×3)，将合并的DCM用冷的饱和NaHCO3、盐 水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化粗产物，提供 1.3g所需产物(94.7％纯度，于220nm)。通过从EA重结晶进一步纯化产物以提供为黄 色固体的7-羟基-6-甲氧基-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛 (0.8g,37％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.46(s,1H,OH),10.66(s,1H,CHO), 7.30(s,1H,ArH),4.01(s,3H,ArOCH3),3.72(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.65-3.64(m,2H,CH2), 3.56-3.55(m,2H,CH2),3.40(s,3H,OCH3),3.02(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.49(s,3H,CH3)； LCMS[M+H]+＝337.2.
实施例55
Figure BDA0001971427690002292
7-羟基-4-甲基-3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙烯基]-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛：将 3-溴-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛(142mg,0.50mmol)、1-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 丙烯酮(93mg,0.60mmol)、醋酸钯(4mg,15μmol)，三-邻甲苯基-膦(9mg,30μmol)和醋 酸银(167mg,1.0mmol)溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中。在惰性气氛下将混合物 于120℃在微波反应器中辐射1h。将反应混合物倾入水(10mL)并用氯仿萃取(3×15mL)。 将合并的有机层干燥(Na2SO4)并蒸发。通过柱色谱(Kieselgel 60)、用氯仿作为洗脱剂分 离出为黄色粉末的标题化合物(15mg,0.042mmol,8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.43(s,1H),8.05(d,J＝9.0Hz,1H),7.59(d,J＝15.1Hz,1H),7.50(d,J＝15.1Hz,1H), 6.92(d,J＝9.0Hz,1H),3.56-3.66(m,4H),2.55(s,3H),2.38(br.s.,4H),2.27(s,3H).
实施例56
Figure BDA0001971427690002293
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002301
在0℃下向化合物1(3.0g,21.0mmol)和化合物2(4.0g,25.0mmol)缓慢加入H2SO4(9mL)的混合物。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物倾入H2O(10mL)中并搅拌30 min，过滤所形成的沉淀并用水洗涤，干燥以得到为浅黄色固体的化合物3(2.0g,41％收 率)。
化合物7-羟基-4-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛的合成
Figure BDA0001971427690002302
在N2下将化合物3(500mg,2.1mmol)和HMTA(1.1g,9.4mmol)在TFA(50mL)中的 混合物加热至90℃达2h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。 通过制备-HPLC纯化残余物，提供7-羟基-4-异丙基-6-甲氧基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛 (150mg,26％)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.91(s,1H,OH),10.42(s,1H,CHO),7.50(s, 1H,ArH),6.23(s,1H,ArH),3.90(s,3H,CH3),3.29(s,1H,CH),1.24(d,6H,J＝6.8Hz, 2CH3)。MS[ESI,MH+]:263.1.
实施例57
Figure RE-GDA0002084840310002312
化合物3的合成
Figure BDA0001971427690002304
将化合物2(11g,105mmol)和化合物1(2g,6.8mmol)的悬液加热至120℃达16h。 将反应混合物用DCM(300mL)稀释，用1N HCl水溶液(20mL×3)、饱和NaHCO3(50mL)、 盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以得到残余物，然后在MeOH中重结晶以得到 为白色固体的化合物6(1.5g,63.0％)。
Figure BDA0001971427690002311
2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-(甲氧基甲氧基)乙 基)乙酰胺：将化合物3(750mg,1.98mmol)和HMTA(1.11g,7.92mmol)在AcOH(50mL) 中的溶液加热至100℃达2h。冷却至RT后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后用DCM(200mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到 2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-(甲氧基甲氧基)乙基)乙 酰胺(200mg,26.7％)。1H NMR:(DMSO,400MHz)δ11.78(s,1H,OH),10.41(s,1H,CHO), 7.88(s,1H,ArH),7.45(br,1H,NH),3.90(s,3H,OCH3),3.46(s,2H,CH2),3.37-3.33(m,2H, CH2),3.08(d,J＝6.0,2H,CH2),2.36(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:336.2.
Figure BDA0001971427690002312
2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺： 将2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-(甲氧基甲氧基)乙基) 乙酰胺(400mg,1.06mmol)在CHCl3(40mL)和浓HCl(20mL)的溶液加热回流1h，并且 然后浓缩以得到残余物并通过制备型HPLC纯化以得到为黄色固体的2-(8-甲酰基-7-羟 基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-羟基乙基)乙酰胺(40mg,11.3％)。1H NMR:(CDCl3,400MHz)δ12.47(d,J＝0.4Hz,1H,OH),10.02(s,1H,CHO),7.22(s,1H, ArH),6.60(br,1H,NH),4.63(s,2H,CH2),3.97(s,3H,OCH3),3.60(t,J＝5.4Hz,4H,CH2), 3.45(m,2H,CH2),3.36(d,J＝0.4Hz,2H,CH2),2.57(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:380.2.
实施例58
Figure BDA0001971427690002313
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002321
将化合物1(30g,0.209mol)和化合物2(41g,0.313mol)的悬液加入CH3SO3H(200mL)，同时保持内部温度低于25℃。将反应混合物在RT下搅拌16h，并且然后倾入冰 水中，过滤并将滤饼用水(50mL×3)洗涤，真空干燥以得到为白色固体的化合物3(30g, 68％)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002322
在60℃下向化合物3(30g,0.143mol)在AcOH(300mL)中的悬液滴加Br2(22.7g,0.143mol)30min。冷却至RT后，过滤反应混合物并将滤饼用水洗涤(50mL×4)，真空 干燥以得到为白色固体的化合物4(30g,73％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002323
将化合物4(30g,0.104mol)在Ac2O(200mL)中的悬液加热至130℃达2h。冷却至室温后，过滤反应混合物并将滤饼用水洗涤(50mL×3)，真空干燥以得到为白色固体的化 合物5(28g,81.1％)。
化合物7的合成
Figure BDA0001971427690002324
将化合物5(1g,3.0mmol)、化合物6(1.41g,6.0mmol)、Pd(dppf)2Cl2(110mg,0.15mmol)和Na2CO3(0.636g,6.0mmol)在DMF(50mL)和水(5mL)中的悬液加热至100℃达 10h。在减压下除去溶剂并然后通过硅胶柱色谱纯化以得到为黄色固体的化合物7(600 mg,50％)。
化合物9的合成：
Figure BDA0001971427690002331
将化合物7(1当量)和HMTA(4当量)在TFA中的溶液加热至70℃达16h。冷却至室 温后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备型HPLC纯化以得到化合物9。
Figure BDA0001971427690002332
4-(6-氯-8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺 通过上述程序由胺A1获得。7.0％收率。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ12.74(s,1H,OH), 10.65(s,1H,CHO),7.89(d,J＝8Hz,3H,ArH),7.38(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.55(br,1H, NH)，3.68(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.58(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.40(s,3H，OCH3),2.30(s, 3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:416.2.
Figure BDA0001971427690002333
6-氯-7-羟基-4-甲基-3-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序 由胺A2获得。9.4％收率。1H NMR:(CDCl3 400MHz)δ12.7(s,1H,OH),10.66(s,1H,CHO), 7.90(s,1H,ArH),7.53(t,J＝8Hz,2H,ArH),7.37(t,J＝12Hz,2H,ArH)3.77-3.55(m,8H), 2.30(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:428.2
Figure BDA0001971427690002334
4-(6-氯-8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺 通过上述程序由胺A5获得。9.5％收率。1H NMR(DMSO 400MHz)δ10.46(s,1H,CHO), 8.78(br,1H.NH),8.23(s,1H,ArH),7.94(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz2H,ArH) 3.82(s,4H,2CH2),3.65(d,J＝4.0Hz，2H,CH2),2.53(d,J＝4.0Hz 2H,CH2),2.26(s,3H, CH3)。MS[ESI,MH+]:471.3.
Figure BDA0001971427690002341
在0℃下于1h内向化合物8(1.0当量)和DMF(5mL)在DCM(1L)中的悬液滴加(COCl)2(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并然后除去溶剂以得到酰氯。于0℃ 向酰氯在DCM(1L)中的溶液滴加吗啉(1.0当量)和TEA(2.0当量)。2h后，除去溶剂以 得到化合物6。
实施例59
Figure RE-GDA0002084840310002351
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002343
在0℃下于20min内向化合物1(50g,0.4mol)和2-甲氧基-乙醇(200mL)在二噁烷(800mL)和MeOH(200mL)中的溶液鼓入HCl气体，并且然后加热至90℃达16h。在减 压下浓缩反应混合物以除去二噁烷，并且然后通过硅胶柱色谱纯化残余物以得到为蜡状 固体的化合物2(30g,40.8％)。
MS[ESI,MH+]:185.2
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002344
在0℃下于30min内向化合物2(15.5g,0.084mol)和化合物2(23.5g,0.101mol)的混 合物滴加H3PO4(100mL)，并且然后加热至RT达16h。将反应混合物倾入冰水中并将 沉淀过滤，并且从EtOAc重结晶以得到为白色固体的化合物4(9.5g,32.3％)。
化合物5的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002354
将化合物4(1当量)和胺加热至120℃达16h。浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过硅胶柱色谱纯化以得到粗产物，并且从MeOH重结晶以得到化合物5。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002352
将化合物5(1当量)和HMTA(4.0当量)在TFA中的溶液加热至100℃达3h。冷却至 室温后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备-HPLC纯化以得到化合物6。
Figure BDA0001971427690002353
3-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基 乙基)丙酰胺通过上述程序由胺A1获得。15％收率。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.58(s, 1H,OH),10.40(d,J＝2.8Hz,CHO),6.25(d,J＝2.4,1H,ArH),6.04(br,1H,NH),4.21(d,J＝ 2.4Hz,ArOCH2),3.79(d,J＝2.8Hz,OCH2),3.44(s,7H),3.33(s,3H,OCH3),2.97(s,2H, CH2),2.64(s,3H,CH3),2.44(s,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:408.3.
Figure BDA0001971427690002354
7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A2获得。52.2％收率。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ12.55(d,J＝3.2Hz, OH),10.37(d,J＝3.2Hz,1H,CHO),6.23(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),4.20(t,J＝3.0Hz,2H, ArOCH2),3.81-3.79(m,2H,OCH2),3.66(s,4H,2CH2),3.62(s,2H,CH2),3.54(s,2H,CH2),3.43(d,J＝3.6Hz,3H,OCH3),2.96-2.92(m,2H,CH2),2.63(d,J＝3.2Hz,3H,CH3), 2.56-2.51(m,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:420.2.
Figure BDA0001971427690002361
7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2H- 色烯-8-甲醛通过上述程序由胺A3获得。28％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ9.69(s,1H, CHO),6.01(s,1H,ArH),4.42(s,1H,CH2),4.12(s,1H,CH2),3.98(s,1H,ArOCH2),3.72(s, 2H,OCH2),3.50-3.32(m,3H,CH2),3.31(s,3H,OCH3),3.07-2.93(m,3H,CH2),2.81(s,3H, NCH3),2.57(d,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.45(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),2.23(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:433.2.
Figure BDA0001971427690002362
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酰 胺通过上述程序由胺A4获得。9.3％收率。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ12.59(s,1H,OH), 10.40(s,1H,CHO),6.26(s,1H,ArH),5.71(s,1H,CONH),4.23-4.21(m,2H,ArOCH2),3.82-3.79(m,2H,OCH2),3.45(d,J＝2.4Hz,3H,OCH3),3.29(t,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.98(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),2.65(s,3H,CH3),2.41(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),1.15-1.12(m,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:378.1
Figure BDA0001971427690002363
3-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代 乙基)丙酰胺通过上述程序由胺A5获得。23％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ9.74(s,1H, CHO),6.06(s,1H,ArH),4.01(s,2H,ArOCH2),3.97(s,2H,OCH2),3.75-3.69(m,4H,CH2), 3.49(s,4H,CH2),3.32(s,3H,OCH3),3.19(t,J＝6.0Hz,CH2),3.12-3.08(m,2H,CH2),2.63(d, J＝8.4Hz,2H,CH2),2.26(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:463.2.
Figure BDA0001971427690002364
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色 烯-3-基)丙酰胺通过上述程序由胺A6获得。9.5％收率。1H NMR(D2O 400MHz):δ9.95(s, 1H,CHO),6.25(s,1H,ArH),4.20(s,2H,ArOCH2),3.91(s,2H,OCH2),3.59(t,J＝6.0Hz, 2H,CH2),3.48(s,3H,OCH3),3.32(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),2.95(s,6H,2NCH3),2.81(t,J＝7.8Hz,2H),2.45(s,5H)；MS[ESI,MH+]:421.2
实施例60
Figure RE-GDA0002084840310002381
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002372
在0℃下于30min分钟向化合物1(15.5g,0.084mol)和化合物2(21.8g,0.101mol)的混合物滴加H3PO4(100mL)，并且然后升温至RT达16h。将反应混合物倾入冰水中 并过滤沉淀，从EtOAc重结晶以得到为白色固体的化合物3(5.5g,19.5％)。
MS[ESI,MH+]:337.1
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002373
向化合物4(2.0g,6.0mmol)和胺(20mL)的混合物加热至120℃达16h。浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过硅胶柱色谱纯化以得到粗产物，并且然后在MeCN中 重结晶以得到为白色固体的化合物5(0.4g,18.4％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002381
将化合物4(1当量)和HMTA(4.0当量)在AcOH中的溶液加热至100℃达3h。冷却 至室温后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备-HPLC纯化以得到化合物 5。
Figure BDA0001971427690002382
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基 乙基)乙酰胺通过上述程序由胺A1获得。3.5％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.61(s, 1H,OH),10.40(s,1H,CHO),6.43(br,1H,NH),6.27(s,1H,ArH),4.22(t,J＝4.4Hz,2H, ArOCH2),3.79(t,J＝4.4Hz,2H,OCH2),3.58(s,3H,CH2),3.43(m,7H),3.35(d,J＝4.0Hz, 3H,OCH3),2.72(s,3H,CH3).MS[ESI,MH+]:394.1
Figure BDA0001971427690002383
7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A2获得。14％收率。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.62(s,1H,OH), 10.41(s,1H,CHO),6.27(s,1H,ArH),4.22(t,J＝4.4Hz,2H,ArOCH2),3.81-3.76(m,4H, OCH2and CH2),3.70(d,J＝3.6Hz,6H,CH2),3.65(d,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.43(s,3H,OCH3),2.61(s,3H,CH3)MS[ESI,MH+]:406.1
Figure BDA0001971427690002384
7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2H- 色烯-8-甲醛通过上述程序由胺A3获得。3.9％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ9.89(s,1H, CHO),6.18(s,1H,ArH),4.60(d,J＝12.4Hz,1H),4.41(d,J＝14.8Hz,1H),4.14(s,2H, ArOCH2),3.88-3.62(m,8H),3.45(s,3H,OCH3),3.33(d,J＝2.8Hz,1H),3.19(d,J＝12.8Hz, 2H,CH2),3.01(s,3H,NCH3),2.37(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:419.3.
Figure BDA0001971427690002391
N-乙基-2-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰 胺通过上述程序由胺A4获得。9.6％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ10.35(s,1H,CHO), 6.46(s,1H,ArH),4.30-4.28(m,2H,ArOCH2),3.82-3.80(m,2H,OCH2),3.59(s,2H,CH2), 3.41(s,3H,OCH3),3.22-3.20(m,2H,CH2),2.59(s,3H,CH3),1.12(t,J＝4.0Hz,3H,CH3)。 MS[ESI,MH+]:364.1
Figure BDA0001971427690002392
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代 乙基)乙酰胺通过上述程序由胺A5获得。5.0％收率。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ10.40(s, 1H,CHO),6.83(br,1H,NH),6.27(s,1H,ArH),4.22(t,J＝4.4Hz,2H,ArOCH2),3.79(t,J＝ 4.4Hz,2H,OCH2),3.74(s,4H,CH2),3.63(s,2H,CH2),3.43(s,3H,OCH3),3.38(d,J＝5.2 Hz,2H,CH2),2.71(s,3H,CH3),2.56(s,6H,CH2).MS[ESI,MH+]:449.1
Figure BDA0001971427690002393
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色 烯-3-基)乙酰胺通过上述程序由胺A6获得。10％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.12(s, 1H,CHO),6.40(s,1H,ArH),4.29(d,J＝4.0Hz,2H,ArOCH2),3.96(t,J＝2.0Hz,2H,OCH2), 3.70-3.65(m,4H,2CH2),3.50(s,3H,OCH3),3.36(t,J＝6.2Hz,2H,CH2)2.97(s,6H,2NCH3), 2.54(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:407.1
Figure BDA0001971427690002394
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酸乙酯： 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.62(s,1H,OH),10.41(s,1H,CHO),6.27(s,1H,ArH),4.23-4.18(m,4H),3.80(t,J＝4.6Hz,2H,OCH2),3.72(s,2H,CH2),3.44(s,3H,OCH3),2.56(s, 3H,CH3),1.27(t,J＝4.0Hz,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:365.2.
实施例61
Figure BDA0001971427690002401
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002402
在0℃下于30min内向化合物1(1.0g,5.43mmol)和化合物2(0.94g,6.52mmol)的混合物滴加MeSO3H(20mL)，并且然后升温至RT达16h。将反应混合物倾入冰水中并过 滤沉淀，且从EtOAc重结晶以得到为白色固体的化合物3(830mg,55.8％)。
Figure BDA0001971427690002403
7-羟基-5-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛：将化合物3(800mg, 3.14mmol)和HMTA(1.76g,12.6mmol)在AcOH(50mL)中的溶液加热至100℃达2h。冷却至室温后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备-HPLC纯化以得到目标 化合物(32mg,3.5％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.57(s,1H,OH),10.41(s,1H,CHO), 6.24(s,1H,ArH),4.23-4.21(m,2H,Ar OCH2),3.82-3.80(m,2H,OCH2),3.44(s,3H,OCH3), 2.57(d,J＝0.8Hz,3H,CH3),2.17(d,J＝0.8Hz 3H,CH3).LC-MS MS[ESI,MH+]:293.0.
实施例62
Figure RE-GDA0002084840310002421
化合物1的合成：
Figure BDA0001971427690002412
在冰浴，向化合物a(300g,1.98mol)和SeO2(17.4g,0.156mol)在DCM(4L)中的溶液滴加H2O2(512mL)。将混合物溶液在RT下搅拌16h。期间将反应混合物变为暗褐色。 通过TLC(PE:EA＝1:1)监控反应。材料完全消耗后(～12h)，分离有机相并用10％ NaHSO3(1L)洗涤、之后用Na2CO3(1L)和盐水(1L)洗涤，然后经NaSO4干燥，除去溶剂 以得到粗化合物2并直接用于下一步骤。
在RT，将粗化合物b于MeOH(3L)和10％KOH(2L)的混合物中水解过夜。除去 MeOH后，将混合物用6M HCl酸化至PH＝3并用DCM萃取(2L×8)。将合并的有机相 用盐水洗涤并经NaSO4干燥。除去溶剂后，通过色谱(EA:PE＝6:1至EA:PE＝4:1)纯化残 余物以得到为浅黄色固体的化合物3(140g,50.5％)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ6.70(d,J ＝8.8Hz,1H,ArH),6.29(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.18(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),3.73(s, 3H,CH3).
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002413
向化合物1(120g,0.86mol)在乙酰琥珀二乙酯(220g,1.03mol)中的悬液一次性加入 CH3SO3H(1200mL)。将混合物在RT下搅拌过夜。LC-MS显示起始材料完全消耗。将 反应混合物倾入冰水(1000ml)中并搅拌30min。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤， 干燥以提供为白色固体的粗产物(150g,60％)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.15(s,1H, ArH),6.75(s,1H,ArH),4.18-4.12(q,2H,CH2),3.93(s,3H,CH3),2.41(s,3H,CH3),1.25(t, 3H,CH3).
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002414
将化合物3(180g,0.6mol)一次性加至4M NaOH(500mL)中并在RT搅拌过夜。 TLC(EA/MeOH＝10/1)显示反应完全。将反应混合物用5M HCl酸化至PH＝3。过滤所形 成的沉淀，其用EA过滤并真空干燥以得到为白色固体的化合物4(140g,67％)
化合物5a的合成：
Figure BDA0001971427690002421
向化合物4(1当量)在DMF中的悬液，相继加入胺和PyBOP(1.2当量)。将混合物冷却至0℃，然后滴加DIPEA(1.2当量)，同时控制温度低于10℃。将反应混合物在RT下 搅拌过夜。LCMS显示起始材料完全消耗，过滤沉淀并用水和EA洗涤，真空干燥以得 到为白色固体的化合物5a。5A2、5A3使用该方法。
化合物5b的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002433
将化合物3(1.0当量)加至胺。将反应混合物在120℃搅拌48h。LC-MS显示起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。用DCM洗涤残余物(3×5mL)并在真空下浓缩， 提供化合物5b，5A1、5A4、5A5使用该方法
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002423
将化合物5(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物在120℃于氮气下加热1.5h。期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除去溶 剂，通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物6。
Figure BDA0001971427690002424
2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。18％收率
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.48(s,1H,OH),10.61(s,1H,CHO),7.22(s,1H,ArH),6.61(br,1H,NH),3.97(s,3H,OCH3),3.61(s,2H,CH2),3.46-341(m,4H,2CH2), 3.36(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),MS[ESI,MH+]:350.1
Figure BDA0001971427690002425
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。46％收率
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.45(s,1H,OH),10.59(s,1H,CHO),7.24(s,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),3.78-3.62(m,10H)2.46(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:362.2.
Figure BDA0001971427690002431
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A3获得。7.7％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ10.10(s,1H,CHO), 7.11(s,1H,ArH),4.44(d,1H,J＝12.0HZ,CH),4.29(d,1H,J＝14.4HZ,CH),3.74-2.98(m,11H), 2.85(s,3H,OCH3),2.19(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:375.1.
Figure BDA0001971427690002432
N-乙基-2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙酰胺通过上述 程序由胺A4获得。18％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.49(s,1H,OH),10.61(s,1H,CHO),7.22(s,1H,ArH),6.48(br,1H,NH),3.97(s,3H,OCH3),3.60(s,2H,CH2),3.28-3.23(m, 2H,CH2),2.57(s,3H,CH3),1.13(t,3H,J＝7.2HZ,CH3)；MS[ESI,MH+]:320.2.
Figure BDA0001971427690002433
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙 酰胺通过上述程序由胺A6获得。9.2％收率。1HNMR(D2O,400MHz):10.61(s,1H,CHO), 7.26(s,1H,ArH),3.90(s,3H,OCH3),3.69-3.64(m,4H,2CH2),3.56(t,2H,J＝6.0HZ,CH2), 2.95(s,6H,2NCH3),2.39(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:363.3.
实施例63
Figure RE-GDA0002084840310002451
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002441
向化合物1(8.8g,0.063mol)在化合物2(18g,0.078mol)中的悬液一次性加入CH3SO3H(144mL)。将混合物在RT下搅拌12h。LC-MS显示起始材料完全消耗。将反 应混合物倾入冰水(300mL)中并搅拌30min。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干 燥以提供为白色固体的粗化合物3(11.2g,59％)；MS[ESI,MH+]:306.9.
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002442
将化合物3(1.0当量)加至胺，将反应混合物在120℃搅拌48h。LC-MS显示起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。将残余物用DCM洗涤并在真空下浓缩以提供 化合物4。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002443
在氮气下，将化合物4(1.0当量)和HMTA(4.0当量)在TFA中的混合物加热至90℃达2h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备-HPLC 纯化残余物，提供化合物5。
Figure BDA0001971427690002444
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。23.5％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.42(s,1H,OH), 10.61(s,1H,CHO),7.20(s,1H,ArH),3.41(m,4H,2CH2),3.30(s,3H,CH3),2.99(t,2H,J＝ 7.2Hz,CH2),2.52-2.48(m,5H)；MS[ESI,MH+]:364.2.
Figure BDA0001971427690002445
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。39.6％收率
1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.20(s,1H,CHO),6.01(s,1H,ArH),3.93(s,3H,OCH3),3.63-3.60(m,4H,2CH2),3.58-3.55(m,4H,2CH2),2.92(t,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.61(t,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.48(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:376.2.
Figure BDA0001971427690002451
7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A3获得。4.6％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.61(s,1H,CHO),7.21(s,1H,ArH),3.96(s,3H,CH3),3.60-3.59(m,3H,OCH3),2.97(t,2H,J＝7.6.Hz,CH2),2.64(t,2H,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.50-2.34(m,11H)；MS[ESI,MH+]:389.2.
Figure BDA0001971427690002452
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酰胺通过上述 程序由胺A4获得。1.2％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.39(s,1H,OH),10.58(s,1H, CHO),7.20(s,1H,ArH),5.71(s,1H,NH),3.95(s,3H,OCH3),3.25(t,2H,J＝5.6Hz,CH2),2.98(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.47(s,5H,),1.11-1.07(m,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:334.1
Figure BDA0001971427690002453
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙 酰胺通过上述程序由胺A6获得。16％收率。1HNMR(DMSO-d6,400MHz):10.44(s,1H, CHO),8.24(s,1H,OH),7.46(s,1H,ArH),3.92(s,3H,CH3),3.41-3.36(m,2H, CH2),2.83-2.79(m,2H,CH2),2.76-2.74(m,6H),2.49(s,3H,CH3),2.45-2.30(m,2H,CH2)； 1HNMR(MeOD,400MHz):7.20(d,1H,J＝12.8Hz,ArH),5.99(s,1H,CHO),3.93(s,3H, CH3),3.53-3.50(m,2H,CH2),3.26-3.23(m,2H,CH2),2.99-2.96(m,8H),2.47(s,3H,CH3), 2.45-2.43(m,2H,CH2).
实施例64
Figure BDA0001971427690002461
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002462
在RT搅拌下，向化合物1(1000g,7.93mol)在1,4-二噁烷(2L)中的溶液一次性加入HCl/MeOH(8L，在0℃用干燥HCl饱和)。将所得的溶液在80℃搅拌过夜。通过 TLC(PE:EA＝1:1)和HPLC监控反应。～16h后(注释1)，除去溶剂并通过硅胶色谱法 (PE:EA＝12:1-8:1)纯化残余物，以得到为白色固体的化合物2(514g,46％)。
注释1：HPLC显示材料并未消耗。然而，如果反应延长，则双取代的副产物将增 加。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002463
在RT搅拌下，向化合物2(112g,0.8mol)在乙酰琥珀二乙酯(208g,0.96mol)中的悬液一次性加入ZnCl2(112g,0.82mol)。将混合物溶液在100℃搅拌过夜。LC-MS显示起 始材料完全消耗。然后加入冰水(400ml)，之后加入MeOH(1000ml)并将所得的混合物 搅拌30min。过滤沉淀并用EA和MeOH(1:1，800mL)洗涤以提供为白色固体的所需产 物(35g,15％，含有～10％异构体)。MS[ESI,MH+]:293
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002471
将化合物3(100g,0.34mol)分批加至4N NaOH(256mL,1.03mol)中，并在RT下搅 拌过夜。TLC显示起始材料完全消耗，加入5N HCl直至PH＝2。过滤沉淀并用EA洗 涤，真空干燥以得到为白色固体的化合物4(60g,67％)
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002472
向化合物4(1当量)在DMF中的溶液一次性加入CDI(1.4当量)。将溶液在RT下搅 拌3h。TLC显示起始材料完全消耗。将胺(1.4当量)一次性加至溶液中。将混合物溶液 在RT下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并将残余物用EA和DCM处理以得到悬液。过 滤沉淀以得到为固体的产物。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002473
在氮气下，将化合物5(1当量)和HMTA(4当量)在TFA中的混合物在90℃加热1.5h。该期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除去溶 剂，通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物6。
Figure BDA0001971427690002474
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。12％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.56(s,1H,OH),10.34(s,1H,CHO),6.23(s,1H,ArH),3.88(s,3H,CH3),3.51(s,2H,CH2), 3.37-3.33(m,4H,CH2),3.28(s,3H,CH3),2.61(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:350.1
Figure BDA0001971427690002475
7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。46％收率。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ12.60(s,1H,OH),10.38(s,1H,CHO),6.27(s,1H,ArH),3.92(s,3H,CH3),3.75-3.62(m,10H),2.53(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:362.2
Figure BDA0001971427690002481
7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A3获得。9.2％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ9.65(s,1H,CHO), 5.99(s,1H,ArH),4.41(d,1H,J＝12.4Hz CH2),4.22(d,1H,J＝14.4Hz,CH2),3.65(s,3H, CH3),3.59-3.15(m,8H),2.83(s,3H,CH3),2.15(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:375.1.
Figure BDA0001971427690002482
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰 胺通过上述程序由胺A6获得。9.3％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ9.89(s,1H,CHO),6.23(s,1H,ArH),4.16-3.23(m,17H),2.41(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:405.3
Figure BDA0001971427690002483
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)乙 酰胺通过上述程序由胺A5获得。11％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.42(s,1H, CHO),6.75(br,1H,NH),6.31(s,1H,ArH),3.97(s,3H,CH3),3.61(s,2H,CH2),3.37(t,2H,J＝ 3.2HZ,CH2),3.28(s,3H,CH3),2.52(t,2H,J＝3.2HZ,CH2)2.33(s,6H,2NCH3)；MS[ESI, MH+]:363.2.
实施例65
Figure RE-GDA0002084840310002501
化合物1的合成：
Figure BDA0001971427690002491
将化合物A(200g,1.44mol)、BnBr(345mL,2.88mol)和K2CO3(300g,2.16mol)在丙酮中的混合物回流过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液以得到化合物B(421g,91.5％)。在搅 拌下于室温将85％间全氯苯甲酸(348g,1.72mol)加至化合物B(421g,1.32mol)在4000 mL无水二氯甲烷中的溶液。搅拌30分钟后，过滤混合物并将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤， 然后用NaHSO3溶液洗涤，并最后用水洗涤。在硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，将残余物溶 于甲醇(2000mL)和水(2000mL)，加入NaOH(263.8g,6.60mol)并进行搅拌30分钟，之 后用浓HCl酸化混合物。用二氯甲烷萃取一次，并且然后用水洗涤直至中性。经硫酸钠 干燥后，蒸发溶剂，获得化合物C(300g,74％)。将化合物C(22g,71.89mmol)、1-溴-2- 甲氧基乙烷(13.4mL,14.38mmol)和K2CO3(30g,21.57mmol)在DMF中的混合物在80℃ 搅拌过夜。过滤反应混合物并浓缩滤液以得到化合物D(20g,84％)。在2atm H2(30PSI) 下，将化合物D(20g,54.94mmol)和Pd/C(4.0g)在甲醇(500mL)中的浆液在室温下搅拌4 小时。过滤混合物并浓缩滤液，通过柱色谱法纯化残余物以得到化合物1(9.7g,95％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002492
在RT将化合物1(9.7g,52.7mmol)和化合物2(12.1g,52.7mmol)加至CH3SO3H(500mL)。将混合物在RT下搅拌12h。LC-MS显示起始材料完全消耗。将反应混合物倾入 冰水(300mL)中并搅拌30min。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥，提供为白 色固体的粗化合物3(19.5g,100％)。
化合物4的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002511
将化合物3(1.0当量)加至胺。将反应混合物在120℃搅拌48h。LC-MS显示起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。将残余物用DCM洗涤并在真空下浓缩，提供 化合物4。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002494
在氮气下，将化合物4(1.0当量)和HMTA(4.0当量)在TFA(100mL)中的混合物加热至90℃达2h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备 -HPLC纯化残余物，提供化合物5。
Figure BDA0001971427690002501
7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A2获得。40％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ10.56(s,1H,CHO),7.36(s,1H,ArH),4.24-4.21(m,2H,CH2),3.83(t,J＝5.4Hz,2H,CH2),3.76-3.66(m,8H),3.47(s,3H,CH3),2.95-2.91(m,2H,,CH2),2.69-2.65(m,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:420.1.
Figure BDA0001971427690002502
7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2H- 色烯-8-甲醛通过上述程序由胺A3获得。20％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ10.06(s,1H, CHO),7.12(s,1H,ArH),4.57(d,J＝10.4Hz,1H),4.26(d,J＝14.0Hz,1H),4.14(d,J＝0.8 Hz,2H,CH2),3.85(s,2H,CH2),3.67-3.54(m,3H),3.45(s,3H,OCH3),3.24-3.18(m,1H), 3.14-3.07(m,5H),2.97-2.94(m,2H),2.76-2.74(m,2H),2.28(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]: 433.2.
Figure BDA0001971427690002503
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酰 胺通过上述程序由胺A4获得。12％收率。
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.36(s,1H,OH),10.58(s,1H,CHO)7.38(s,1H,ArH),4.25-4.22(m,2H,CH2),3.79-3.77(m,2H,CH2),3.44(s,3H,OCH3),3.26-3.23(m,2H,,CH2),2.96(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.48-2.42(m,5H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:378.1.
Figure BDA0001971427690002504
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基 乙基)丙酰胺通过上述程序由胺A1获得。12％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.41(d, J＝16.8Hz,1H,OH),10.59(s,1H,CHO)7.38(s,1H,ArH),4.24(t,J＝4.6Hz 2H,CH2),3.79(t,J＝4.6Hz,2H,CH2),3.45(s,3H,OCH3),3.41(d,J＝2.4Hz,4H,2CH2),3.30(s,3H,OCH3),2.97(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.43(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.26(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:408.1.
Figure BDA0001971427690002511
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色 烯-3-基)丙酰胺通过上述程序由胺A6获得。9％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ9.66(s,1H, CHO),6.76(s,1H,ArH),3.89(s,2H,CH2),3.70(s,2H,CH2),3.50(d,J＝5.6Hz,2H,CH2), 3.35(s,3H,OCH3),3.24(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),2.86(s,6H,2NCH3),2.58(d,J＝7.2Hz,1H), 2.32(d,J＝7.2Hz,1H),2.05(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:421.2.
Figure BDA0001971427690002512
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-(2-甲氧基乙氧基)-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代 乙基)丙酰胺通过上述程序由胺A2获得。13％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ9.64(s,1H, CHO),6.75(s,1H,ArH),4.09(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.88(s,2H,CH2),3.83(d,J＝13.6Hz, 2H,CH2),3.77(s,4H,CH2),3.70(s,2H,CH2),3.36(d,J＝2.0Hz,3H,OCH3),3.30(d,J＝5.6 Hz,2H,CH2),3.15(t,J＝11.6Hz,2H,CH2),2.58(s,2H,CH2),2.32(s,2H,CH2),2.05(s,3H, CH3)；MS[ESI,MH+]:463.2.
实施例66
Figure RE-GDA0002084840310002531
化合物1的合成：
Figure BDA0001971427690002514
在HCl(气体)下将化合物(50g,396.82mmol)在溶剂(甲醇:1,2-二噁烷＝4:1,1000mL) 中的溶液在0℃搅拌1小时，然后将混合物回流24小时。将混合物浓缩并通过柱色谱纯 化以得到化合物1(33g,58.9％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002521
在RT，将化合物1(25g,0.178mol)和化合物2(40.7g,0.178mol)加至CH3SO3H(500mL)。将混合物在RT下搅拌12h。LC-MS显示起始材料完全消耗。将反应混合物倾入 冰水(300mL)中并搅拌30min。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥，提供为白 色固体的粗化合物3(10.2g,18.6％)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002522
将化合物3(l当量)加至胺(20mL)。将反应混合物在120℃搅拌48h。LC-MS显示 起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。将残余物用DCM洗涤并在真空下浓缩， 提供化合物4。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002523
在氮气下，将化合物4(1.0当量)和HMTA(4.0当量)在TFA(100mL)中的混合物加热至90℃达2h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备 -HPLC纯化残余物，提供化合物5。
Figure BDA0001971427690002524
7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。15％收率。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.38(s,1H,CHO),6.27(s,1H,ArH),3.93(s,3H,ArOCH3),3.70-3.56(m,8H,CH2),2.94-2.90(m,2H,CH2),2.58(s,3H,CH3),2.58-2.53(m,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:376.2.
Figure BDA0001971427690002525
7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-2-氧代-2H-色烯-8-甲 醛通过上述程序由胺A3获得。9.2％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ10.30(s,1H,CHO), 6.44(s,1H,ArH),3.97(s,3H,ArOCH3),3.29-3.27(m,5H,CH2),2.93(s,3H,CH3),2.92-2.87(m,4H,CH2),2.596-2.593(m,6H,CH2)；MS[ESI,MH+]:389.2.
Figure BDA0001971427690002531
3-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。13％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.36(s,1H,CHO), 6.30(s,1H,-NH),6.26(s,1H,ArH),3.93(s,3H,ArOCH3),3.44-3.43(m,4H,2CH2),3.31(s, 3H,OCH3),2.95(t,2H,J＝8Hz,CH2),2.56(s,3H,CH3),2.47(t,2H,J＝8.0Hz,CH2)。MS [ESI,MH+]:364.1.
Figure BDA0001971427690002532
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙 酰胺通过上述程序由胺A1获得。10％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ9.72(s,1H,CHO), 6.10(s,1H,ArH),6.26(s,1H,ArH),3.81(s,3H,ArOCH3),3.59(t,2H,J＝6.0Hz CH2),3.32(t, 2H,J＝6.0Hz CH2),2.95(s,6H,2CH3),2.72(t,2H,J＝7.6Hz,CH2)。2.39(t,2H,J＝7.6Hz, CH2),2.37(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:377.1.
Figure BDA0001971427690002533
3-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰 胺通过上述程序由胺A5获得。7.8％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ10.26(s,1H,CHO),6.42(s,1H,-NH),5.89(s,1H,ArH),4.05(s,2H,CH2),3.96(s,3H,ArOCH3), 3.87-3.51(m,8H,CH2),3.14(s,2H,CH2),2.93(t,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.56(s,3H,CH3), 2.43-2.36(m,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:419.2.
实施例67
Figure BDA0001971427690002541
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002542
向化合物1(1当量)、化合物2(1.2当量)的悬液，一次性加入CH3SO3H。将混合物 在RT搅拌12h。LC-MS显示起始材料完全消耗。将反应混合物倾入冰水(100mL)中并 搅拌30min。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥以提供粗化合物3并直接用于 下一步骤。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002543
在氮气下，将化合物3(1当量)和HMTA(4当量)在TFA中的混合物在100℃加热1.5h。期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除去溶剂， 通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物4。
Figure BDA0001971427690002544
7-羟基-6-甲氧基-2-氧代-4-(三氟甲基)-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序由介质A1获 得。39.6％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.69(s,1H,OH),10.59(s,1H,CHO),7.23(s,1H,ArH),6.72(s,1H,CH),3.96(s,3H,OCH3)；MS[ESI,MH+]:289.0.
Figure BDA0001971427690002545
7-羟基-8-甲氧基-4-氧代-1,2,3,4-四氢环戊烷并[c]色烯-6-甲醛通过上述程序由介质 A3获得。8.9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.47(s,1H,OH),10.63(s,1H, CHO),7.01(s,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),3.08-3.04(m,2H,CH2),2.96-2.92(m,2H,CH2),
2.25-2.22(m,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:261.1.
Figure BDA0001971427690002551
7-羟基-6-甲氧基-3,4-二甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序由介质A3获得。 1.2％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.38(s,1H,OH),10.61(s,1H,CHO),7.18(s,1H,ArH),3.95(s,3H,OCH3),2.38(d,3H,J＝8.0HZ CH3),2.20(d,3H,J＝8.0HZ CH2)；MS[ESI,MH+]:249.1.
Figure BDA0001971427690002552
7-羟基-3-异丙基-6-甲氧基-4-甲基-2-氧代-2H-色烯-8-甲醛通过上述程序由介质A4 获得。5％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.38(s,1H,OH),10.61(s,1H,CHO),7.24(d,1H,J＝14.8HZ,ArH),3.96(s,3H,OCH3),2.38(m,1H,CH),2.41(s,3H,CH3),1.37-1.35(m,6H).
实施例68
Figure BDA0001971427690002553
化合物1的合成：
Figure BDA0001971427690002554
向化合物A(55g,179.74mmol)、2-吗啉代乙醇(23.5g,179.74mmol)和三苯基膦(56.5 g,215.69mmol)在THF中的溶液，分批加入DIAD(43.5g,215.69mmol)。将溶液在环境温度下搅拌过夜。浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化以得到化合物B(52.6g,69.8％)。在2atm H2(30PSI)下，将化合物B(52.6g,125.54mmol)、CH3COOH(100mL)和Pd/C(14.0g) 在甲醇(800mL)中的浆液在环境温度下搅拌4小时。过滤混合物并浓缩滤液，通过柱色 谱法纯化残余物以得到化合物1(30g,98％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002561
将化合物1(6.7g,28.0mmol)和化合物2(7.06g,28.0mmol)在甲磺酸中的混合物在环 境温度下搅拌过夜。将反应混合物倾入冰水中并搅拌30分钟。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥以提供化合物3(5.0g,44％)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002562
将化合物3(1.0当量)加至胺(20mL)。将反应混合物在120℃搅拌48h。LC-MS显示起始材料几乎完全消耗。将溶剂在真空下去除。用DCM洗涤残余物(3×5mL)并在真空 下浓缩，提供化合物4。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002563
在氮气下，将化合物4(1.0当量)和HMTA(4.0当量)在TFA(100mL)中的混合物加热至90℃达2h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备 -HPLC纯化残余物，提供化合物5。
Figure BDA0001971427690002564
3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基 乙基)丙酰胺通过上述程序由胺A1获得。10％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.11(s,1H, CHO),7.31(s,1H,ArH),4.39(t,J＝4.4Hz,2H,CH2),4.06(d,J＝12.4Hz,2H,CH2),3.79(t,J ＝12.4Hz,2H,CH2),3.64-3.58(m,4H,CH2),3.32-3.25(m,4H,CH2),3.16(t,J＝5.6Hz,2H, CH2),3.07(s,3H,OCH3),2.73(t,J＝7.6Hz,2H,CH2),2.32(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.24(s, 3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:462.23.
Figure BDA0001971427690002565
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-4-甲基-6-(2-吗啉代乙氧基)-2-氧代-2H-色烯-3-基)丙酰 胺通过上述程序由胺A4获得。7.4％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ9.97(s,1H,CHO),7.25(s,1H,ArH),4.35(t,J＝4.4Hz,2H,CH2),4.03(d,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.79(t,J＝12.8Hz,2H,CH2),3.61-3.55(m,4H,CH2),3.26-3.23(m,2H,CH2),2.95-2.64(m,4H),2.21-2.18(m, 5H)，0.82(t，J＝7.2Hz，CH3；MS[ESI,MH+]:433.2.
实施例69
Figure RE-GDA0002084840310002591
4-甲氧基苯-1,3-二醇的合成：
Figure BDA0001971427690002572
在0℃下向化合物1(300g,1.98mol)和SeO2(17.4g,0.15mol)在DCM(4L)中的溶液滴加H2O2(512mL)。将反应混合物在RT下搅拌16h。通过TLC监控反应。STM完全 消耗后，用10％NaHSO3水溶液(1L)、之后相继用Na2CO3(1L)和盐水(1L)洗涤反应混 合物，经Na2SO4干燥，浓缩以得到粗化合物2而不经进一步纯化。将粗化合物2溶解 于MeOH(3L)和10％KOH水溶液(2L)的混合物中并在RT下搅拌过夜。除去MeOH后， 用6M HCl酸化混合物至pH＝3并用DCM萃取(2L×8)。将合并的DCM相用盐水洗涤并 经NaSO4干燥，浓缩。通过硅胶柱(EA:PE＝6:1至EA:PE＝4:1)纯化残余物以得到为浅 黄色固体的4-甲氧基苯-1,3-二醇(140g,50.5％收率)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ6.70(d, J＝8.8Hz,1H,ArH),6.29(d,J＝3.2Hz,1H,ArH),6.18(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),3.73(s, 3H,CH3).
4-(2,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002593
向化合物3(15g,0.11mol)和化合物4(21g,0.13mol)在二氯乙烷(300mL)中的悬液一次性加入BF3C2H6O(15g,0.11mol)。将混合物在RT下搅拌4h。静置过夜后，将反 应混合物加热回流4h，然后回流至RT。过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥以 提供为黄色油状物的粗4-(2,4-二羟基-5-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(20g,69％收率)。 MS[ESI,MH+]:268.1.
2-(7-乙酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酸乙酯的合成：
Figure BDA0001971427690002582
将化合物5(20g,0.07mol)、Ac2O(31g,0.29mol)和DBU(9g,0.55mol)的混合物加热回流6h。冷却至RT后，将反应混合物溶解于DCM(400mL)中，然后将溶液用水洗涤， 经Na2SO4干燥并浓缩以得到2-(7-乙酰氧基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酸 乙酯(12g,48％收率)。MS[ESI,MNa+]:356.9.
2-(7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酸的合成
Figure BDA0001971427690002583
将化合物6(12.0g,0.036mol)在20％H2SO4(80mL)中的悬液加热回流4h。冷却至 RT后，将所形成的沉淀过滤，用水和EA洗涤，干燥以得到2-(7-羟基-6-甲氧基-2-甲基 -4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酸(8g,85％)。MS[ESI,MNa+]:286.8.
化合物8的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002603
在RT，向化合物7(1当量)和HATU(1当量)在DMF中的悬液滴加Et3N(2当量)。将 混合物在RT下搅拌1h。加入胺(1.5当量)。将反应混合物在RT下再搅拌10h。在真空 下除去DMF，用MeOH稀释残余物，过滤所形成的沉淀并用EA洗涤，干燥以得到化 合物8。
化合物9的合成：
Figure BDA0001971427690002591
在N2下将化合物8(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物加热至90℃达1.5 h。通过LCMS监控反应。冷却至RT后，在真空下除去溶剂；将残余物通过制备-HPLC 纯化以得到化合物9。
Figure BDA0001971427690002592
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。12％收率。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.80(s,1H,OH),10.53(d,1H,J＝1.2Hz,CHO),7.68(s,1H,ArH),3.97(s,3H,ArOCH3),3.77-3.61(m,10H),2.53(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]: 362.0.
Figure BDA0001971427690002593
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲 醛盐酸盐通过上述程序由胺A3获得。8％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.47(s,1H, ArH),6.02(s,1H,CHO),3.93(s,3H,CH3),3.58-3.54(m,10H),2.95(s,3H,CH3),2.45(s,3H, CH3)。MS[ESI,MH+]:375.1.
Figure BDA0001971427690002594
N-乙基-2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酰胺通过上述 程序由胺A4获得。9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.53(d,1H,J＝0.8Hz,CHO),7.69(s,1H,ArH),6.50(br,1H,NH),3.99(s,3H,ArOCH3),3.42(s,2H,CH2),3.22-3.18(m,2H,CH2),2.62(s,3H,CH3),1.09(t,3H,J＝0.8Hz,CH3)。MS[ESI,MH+]:320.1.
Figure BDA0001971427690002595
2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰 胺通过上述程序由胺A5获得。9％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.21(s,1H,CHO),7.26(s,1H,ArH),4.14(d,2H,J＝12.4Hz,CH2),3.88-3.82(m,6H,3CH2),3.67(t,4H,J＝6.0Hz,2CH2),3.53(s,2H,CH2),3.40(d,2H,J＝6.0Hz,CH2),3.29-3.22(m,1H),2.47(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:405.1.
Figure BDA0001971427690002601
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙 酰胺通过上述程序由胺A6获得。8％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.26(s,1H,CHO), 7.32(s,1H,ArH),3.88(s,3H,CH3),3.66(t,2H,J＝5.6Hz,CH2),3.56(s,2H,CH2),3.37(t,2H, J＝5.6Hz,CH2),2.97(s,6H,2CH3),2.50(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:363.1.
实施例70
Figure RE-GDA0002084840310002622
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002603
向化合物1(15g,0.11mol)和化合物2(21g,0.13mol)在二氯乙烷(300ml)中的悬液一 次性加入BF3C2H6O(15g,0.11mol)。首先将混合物在RT搅拌4h，然后加热至回流4h。 冷却至RT后，过滤所形成的沉淀并用水和EA洗涤，干燥以提供为黄色油状物的粗化 合物3(20g,69％收率)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002611
向化合物3(38g,0.15mol)在EtOH(300mL)中的悬液加入H2SO4(1mL)。将混合物 加热回流4h。冷却至RT后，浓缩反应混合物并通过硅胶柱纯化以得到为黄色油状物的 化合物4(30g,75％收率)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002612
将化合物4(30g,0.11mol,Ac2O(43.4g,0.42mol)和DBU(15g,0.10mol)的混合物加热回流6h。冷却至RT后，将反应混合物溶解于DCM(400mL)中，然后用水洗涤溶液， 经Na2SO4干燥并浓缩以得到化合物5(19g,50％收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 7.62(s,1H,ArH),7.14(s,1H,ArH),4.10(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),3.91(s,3H,CH3),2.84(t, 2H,J＝7.6Hz,CH2),2.60(t,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.46(s,3H,CH3),1.57(s,3H,CH3),1.22(t, 3H,J＝7.2Hz,CH3).
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002613
将化合物5(19g,0.054mol)在20％H2SO4(160mL)中的悬液加热回流4h，冷却至 RT后，过滤所形成的沉淀，用水和EA洗涤，干燥以得到化合物6(12g,80％)。 1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.43(s,1H,ArH),6.84(s,1H,ArH),3.93(s,3H,ArOCH3), 2.81(t,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.53(q,2H,J＝7.6Hz,CH2),2.47(s,3H,CH3).
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002614
在RT，向化合物6(1当量)和HATU(1.05当量)在DMF中的悬液滴加Et3N(1.1当量)。然后将混合物在RT下搅拌1h。加入胺(1.1当量)。将反应混合物在RT下再搅拌10h。 在真空下除去DMF。用MeOH稀释残余物，过滤所形成的沉淀并用EA洗涤，干燥以 得到化合物7。
化合物8的合成：
Figure BDA0001971427690002621
在N2下，将化合物7(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物在120℃加热1.5 h。通过LCMS监控反应混合物。冷却至RT后，在真空下除去溶剂；通过制备-HPLC 纯化残余物以得到化合物8。
Figure BDA0001971427690002622
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.78(s,1H,OH),10.54(s,1H,CHO),7.72(s,1H,ArH),6.03(br,1H,NH),4.00(s,3H,ArOCH3),3.42(s,4H,2CH2),3.31(s,3H,OCH3),2.89(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.55-2.51(m,5H)。MS[ESI,MH+]:364.0.
Figure BDA0001971427690002623
7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲 醛盐酸盐通过上述程序由胺A3获得。13％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.12(s,1H, CHO),7.15(s,1H,ArH),4.62(m,1H),4.28(m,1H),3.82(s,3H,ArOCH3),3.63(m,3H),3.24(m,1H),3.12(m,2H,CH2),2.98(s,3H,NCH3),2.66(m,4H),2.43(s,3H,CH3)。MS[ESI, MH+]:389.3
Figure BDA0001971427690002624
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)丙酰胺通过上述 程序由胺A4获得。9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.78(s,1H,OH),10.51(s,1H, CHO),7.67(s,1H,ArH),6.21(br,1H,NH),3.97(s,3H,ArOCH3),3.25(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.86(t,2H,J＝7.2Hz,CH2),2.53(m,5H),1.08(t,3H,J＝7.2Hz,CH3)。MS[ESI, MH+]:334.1.
Figure BDA0001971427690002625
3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰 胺盐酸盐通过上述程序由胺A5获得。12％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.07(s,1H,CHO),7.10(s,1H,ArH),4.13(d,2H,J＝12.0Hz,CH2),3.86(d,2H,J＝12.0Hz,CH2),3.78(s,3H,ArOCH3),3.62(m,4H,2CH2),3.34(t,2H,J＝6.0Hz,CH2),3.23(q,2H,J＝12.0Hz, CH2),2.68(t,2H,J＝8.0Hz,CH2),2.43(m,5H)。MS[ESI,MH+]:419.2
Figure BDA0001971427690002631
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-6-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)丙 酰胺盐酸盐通过上述程序由胺A6获得。11％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.10(s,1H, CHO),7.15(s,1H,ArH),3.80(s,3H,ArOCH3),3.58(t,J＝6.0Hz,2H,CH2),3.30(t,2H,J＝ 6.0Hz,CH2),2.94(s,6H,2CH3),2.70(t,2H,J＝6.8Hz,CH2),2.41(m,5H)。MS[ESI,MH+]: 377.1.
实施例71
Figure RE-GDA0002084840310002652
化合物3的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002653
将戊二酸酐溶于3000ml 1.2-DCE中，将反应混合物冷却至0℃，在搅拌下于0℃滴加AlCl3(138.3g,1.04mol)，于30分钟内将上述悬液从滴液漏斗加至化合物1(110.4g,0.8mol)在600ml 1,2-DCE中的溶液。将混合物溶液在RT搅拌30min，TLC(PE:EA＝1:1) 显示起始材料完全消耗。将上述溶液倒入1000ml冰水中，分离有机层，用DCM萃取 水层(500*3)，合并的有机层用饱和NaCl洗涤(500ml*2)，经Na2SO4干燥，除去溶剂以 得到粗化合物2并直接用于下一步骤。
将粗化合物2在EtOH(1000ml)和H2SO4(10ml)中的溶液加热回流2h，LC-MS显示 起始材料完全消耗。冷却后，除去溶剂，过滤固体，用PE洗涤(300ml)以得到为白色固 体的(160g,65％)化合物3。
MS[ESI,MH+]:280.
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002641
在-70℃搅拌下，向化合物3(160g,0.57mol)在干燥DCM(1900ml)中的溶液分批加入BBr3(1142g,3.42mol)，将反应溶液在RT搅拌3h。通过在-70℃加入1000ml乙醇淬 灭反应，除去溶剂，在硅胶(PE:EA＝5:1)上对残余物进行色谱分析以得到为白色固体的化 合物4(80g,56％)。MS[ESI,MH+]:253.0。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002642
向化合物4(42.8g,0.17mol)在AC2O(69g,0.68mol)中的悬液一次性加入DBU(20.7g,0.14mol)。将溶液在120℃搅拌16h，TLC(PE:EA＝5:1)显示起始材料完全消耗。冷却 后，将残余物倾入500ml冰水中，用DCM萃取反应混合物(150*3)，干燥合并的有机层， 浓缩并在硅胶(PE:EA＝5:1)上色谱分析，以得到为白色固体的化合物5(40g,76％)。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002643
将化合物5(33g,0.103mol)在20％H2SO4(500ml)中的溶液加热至100℃过夜，冷却后，过滤固体，用DCM洗涤三次以得到为白色固体的(20g,78％)化合物6。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002644
在RT，向化合物6(1当量)和HATU(1.05当量)在DMF中的悬液滴加Et3N(1.1当量)，在将混合物在该温度下搅拌1h后，加入胺(1.1当量)，将反应混合物在RT下再搅拌10 h，除去DMF后，用MeOH稀释，将所形成的固体过滤并用EA洗涤，干燥以得到化合 物7。
化合物8的合成：
Figure BDA0001971427690002651
在氮气下，将化合物7(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物在120℃加热1.5h。期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除 去溶剂，通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物8。
Figure BDA0001971427690002652
3-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A1获得。4.1％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.40(s,1H,OH),10.51(s,1H,CHO),8.26(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),6.93(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),5.95(s,1H, OH),3.38.3.37(m,4H),3.26(s,3H,CH3),2.83(t,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.51(s,3H,CH3),2.47(t,2H,J＝7.2HZ,CH2)MS[ESI,MH+]:334.0
Figure BDA0001971427690002653
7-羟基-2-甲基-3-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上述程序由胺 A2获得。3.6％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.35(s,1H,OH),10.46(s, 1H,CHO),8.20(d,1H,J＝8.8HZ,ArH),6.89(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),3.60-3.47(m,8H), 2.76(t,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.58(t,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.50(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]: 346.0
Figure BDA0001971427690002654
7-羟基-2-甲基-3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上 述程序由胺A3获得。9.2％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.95(d,1H,J＝8.8HZ,ArH),6.89(d,1H,J＝8.8HZ,ArH),6.06(s,1H,CHO),3.61(br,6H),3.01(s,3H,CH3),2.81(t, 2H,J＝7.6HZ,CH2),2.56(t,2H,J＝3.2HZ,CH2)，2.51(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:359.2
Figure BDA0001971427690002661
N-乙基-3-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)丙酰胺通过上述程序由胺 A4获得。4.5％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ12.36(s,1H,OH),10.46(s, 1H,CHO),8.21(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),6.88(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),5.67(d,1H,J＝10HZ, OH),3.17(t,2H,J＝5.6HZ,CH2),2.78(t,2H,J＝5.6HZ,CH2),2.47-2.39(m,5H), 1.03-0.99(m,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:304.0
Figure BDA0001971427690002662
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)丙酰胺通过 上述程序由胺A5获得。5.4％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ10.06(s,1H,CHO),7.78(d,1H, J＝8.8HZ,ArH),6.74(d,1H,J＝8.8HZ,ArH),3.56(t,2H,J＝6.0HZ,CH2),3.29(t,2H,J＝ 6.0HZ,CH2),2.91(s,6H)。2.64(t,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.40(t,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.37(s, 3H,CH3,)。MS[ESI,MH+]:347.0
Figure BDA0001971427690002663
3-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A6获得。9.2％收率。1HNMR(D2O,400MHz)δ9.78(s,1H,CHO),7.50(d,2H,J＝8.8HZ,ArH),6.78(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),3.91(d,1H,J＝13.2HZ,CH2),3.62(t,2H,J＝13.2HZ,CH2),3.38(t,2H,J＝14.4HZ,CH2),3.12(t,4H,J＝6.0HZ,CH2),3.04-2.97(m, 4H),2.41-2.13(m,7H)MS[ESI,MH+]:389.1.
实施例72
Figure RE-GDA0002084840310002691
化合物2的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002692
将乙基琥珀酰氯(18g,0.11mol)溶解于1.2-DCE(1000ml)中，将反应混合物冷却至0℃，在0℃搅拌下滴加AlCl3(17.3g,0.13mol)，于30分钟的时间内将上述悬液从滴 液漏斗加入化合物1(13.8g,0.1mol)在200ml 1,2-DCE中的溶液，将混合物溶液在RT 搅拌30min，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。将上述溶液倾入1000ml冰水中， 分离有机层，用DCM萃取水层(500*3)，用饱和NaCl(500ml*2)洗涤合并的有机层，经 Na2SO4干燥，除去溶剂以得到粗化合物2(16g,60％)并直接用于下一步骤。MS[ESI, MH+]:267.
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002672
在-70℃搅拌下，向化合物3(23g,0.086mol)在干燥DCM(1345ml)中的溶液分批加入BBr3(173g,0.692mol)，将反应溶液在RT搅拌3h。通过加入1000ml乙醇淬灭反应， 除去溶剂，在硅胶(PE:EA＝5:1)上对残余物进行色谱分析，以得到为白色固体的化合物 4(12.2g,60％))。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002673
向化合物3(7.5g,0.032mol)在Ac2O(13g,0.13mol)中的悬液一次性加入DBU(3.8g,0.025mol)。将溶液在120℃搅拌16h，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。冷却 后，将残余物倾入300ml冰水中，用DCM萃取反应混合物(150*3)，干燥合并的有机层， 浓缩并在硅胶(PE:EA＝5:1)上色谱分析以得到为白色固体的化合物4(9g,92％)。MS[ESI, MH+]:305.2
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002674
将化合物4(9g,0.030mol)在20％H2SO4(200ml)中的溶液加热至100℃过夜，冷却后，过滤固体，用DCM洗涤三次以得到(5g,70％)化合物5并直接用于下一步骤。MS [ESI,MH+]:234.8
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002681
在RT，向化合物5(1当量)和HATU(1.05当量)在DMF中的悬液滴加Et3N(1.1当量)，在将混合物在该温度下搅拌1h后，加入胺(1.1当量)，将反应混合物在RT下再搅拌10 h，除去DMF后，用MeOH稀释，将形成的固体过滤并用EA洗涤，干燥以得到化合物 6。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002682
在氮气下，将化合物6(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物在120℃加热1.5h。期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除 去溶剂；通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物7。
Figure BDA0001971427690002683
2-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺通过上 述程序由胺A1获得。9.12％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.38(s,1H,OH),10.47(s, 1H,CHO),8.23(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),6.91(d,1H,J＝9.2Hz ArH),3.38-3.29(m,6H),3.26(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3)MS[ESI,MH+]:320.0
Figure BDA0001971427690002684
7-羟基-2-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上述程序由胺 A2获得。10％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.42(br,1H,OH),10.54(s, 1H,CHO),8.28-8.25(m,1H,ArH),6.97-6.94(m,1H,ArH),3.74-3.58(m,10H),2.54(s,3H, CH3)。MS[ESI,MH+]:332.1
Figure BDA0001971427690002685
7-羟基-2-甲基-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上 述程序由胺A3获得。7.3％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.96(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),6.92(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),6.08(s,1H,CHO),4.70-4.40(m,2H,CH2), 3.79-3.30(m,8H),2.96(s,3H,CH3),2.47(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:345.1
Figure BDA0001971427690002691
N-乙基-2-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酰胺通过上述程序由胺 A4获得。9.05％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.40(br,1H,OH),10.48(s, 1H,CHO),8.22(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),6.92(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),6.43-6.36(br,1H,NH),3.35(s,2H,CH3),3.16-313(q,2H,J＝7.2HZ,CH2),2.56(s,3H,CH3),1.03(t,3H,J＝7.2HZCH3),MS[ESI,MH+]:290.0.
Figure BDA0001971427690002692
N-(2-(二甲氨基)乙基)-2-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酰胺盐酸 盐通过上述程序由胺A5获得。9.2％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.02(s,1H,CHO), 7.72(d,1H,J＝8.8Hz ArH),6.66(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.47(m,2H,CH2),3.26(m,2H,CH2),3.18(m,2H,CH2),2.79(s,6H),2.28(s,3H,CH3)MS[ESI,MH+]:333.1
Figure BDA0001971427690002693
2-(8-甲酰基-7-羟基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺通过上 述程序由胺A6获得。18.6％收率1HNMR(D2O,400MHz):δ10.32(s,1H,CHO),8.00(d,1H, J＝9.2HZ,ArH),6.90(d,1H,J＝9.2HZ,ArH),4.10(m,2H,CH2),3.72(m, 2H,CH2)3.55-3.09(m,8H),2.40(s,3H,CH3),MS[ESI,MH+]:375.
实施例73
Figure RE-GDA0002084840310002721
化合物2的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002722
将乙基琥珀酰氯(13.2g,0.08mol)溶解于1.2-DCE(270ml)中，将反应混合物冷却至 0℃，在0℃搅拌下滴加AlCl3(10.7g,0.08mol)，在30分钟的时间内将上述悬液从滴液漏斗加至化合物1(9g,0.054mol)在1,2-DCE(30ml)中的溶液，将混合物溶液在RT搅拌30min，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。将上述溶液倾入冰水(200ml)中，分离 有机层，用DCM萃取水层(500*3)，用饱和NaCl洗涤合并的有机层(500ml*2)，经Na2SO4干燥，除去溶剂以得到粗化合物2并直接用于下一步骤。MS[ESI,MH+]:297.2.
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002702
将化合物2(46g,0.145mol)、AlCl3(43g,0.324mol)在干燥DCM(240ml)中的溶液加热至60℃达15min并加入另外的AlCl3(43g,0.324mol)，然后另外加热15min。将反应 混合物在60℃加热2h，LC-MS检测到起始材料完全消耗。将上述悬液倾入冰水(1000ml) 中，分离有机层，将水层用DCM萃取(500mL×3)，干燥合并的有机层，浓缩并在硅胶 (PE:EA＝5:1)上进行色谱分析以得到为白色固体的化合物3(8g,21％)。MS[ESI,MH+]: 269.2
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002703
向化合物3(17g,0.063mol)在Ac2O(25.5g,0.25mol)中的悬液一次性加入DBU(8.5g, 0.056mol)。将溶液在120℃搅拌16h，TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料完全消耗。冷却至 RT后，将残余物倾入300ml冰水中，用DCM萃取反应混合物(150*3)，干燥合并的有 机层，浓缩并在硅胶(PE:EA＝5:1)上进行色谱分析，以得到为白色固体的化合物4(10g,47.5％)。MS[ESI,MH+]:334.8.
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002704
将化合物4(10g,0.030mol)在20％H2SO4(200ml)中的溶液加热至100℃过夜，冷却后，过滤固体，用DCM洗涤三次以得到(5g,63％)化合物5并直接用于下一步骤。MS [ESI,MH+]:265.2.
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002711
在RT，向化合物5(1当量)和HATU(1.05当量)在DMF中的悬液滴加Et3N(1.1当量)，在将混合物在该温度下搅拌1h后，加入胺(1.1当量)，将反应混合物在RT下再搅拌10 h，除去DMF后，用MeOH稀释，过滤所形成的固体并用EA洗涤，干燥以得到化合物 6。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002712
在氮气下，将化合物5(1当量)和HMTA(4当量)在HOAc中的混合物于120℃加热1.5h。期间反应混合物变为深黄色。LCMS显示反应完全。冷却至RT后，在减压下除 去溶剂；通过制备-HPLC纯化产物以得到化合物6。
Figure BDA0001971427690002713
2-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰 胺通过上述程序由胺A1获得。1.55％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.80(s,1H,OH), 10.29(s,1H,CHO),6.68(br,1H,NH),6.29(s,1H,ArH),4.00(s,3H,OCH3),3.40-3.30(m,9H), 2.53(s,3H,CH3),MS[ESI,MH+]:350.2.
Figure BDA0001971427690002714
7-羟基-5-甲氧基-2-甲基-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)-4-氧代-4H-色烯-8-甲醛通过上述 程序由胺A2获得。3.95％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.85(br,1H,OH),10.29(s, 1H,CHO),6.29(s,1H,ArH),3.94(s,3H,OCH3),3.75-3.63(m,8H),3.53(s,2H,CH2),2.47(s, 3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:362.2.
Figure BDA0001971427690002715
N-乙基-2-(8-甲酰基-7-羟基-5-甲氧基-2-甲基-4-氧代-4H-色烯-3-基)乙酰胺通过上述 程序由胺A4获得。9.2％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ12.83(br,1H,OH),10.29(s,1H, CHO),6.88(br,1H,NH),6.31(s,1H,ArH),4.00(s,3H,OCH3),3.37(s,2H,CH2),3.18(q,2H, J＝7.2Hz,CH2),2.55(s,3H,CH3),1.07(t,3H,J＝7.2Hz,CH3),MS[ESI,MH+]:320.2.
实施例74
Figure RE-GDA0002084840310002743
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002722
将化合物1(1当量)和胺的混合物加热至90℃达16h。冷却至室温后，浓缩反应混合物以得到化合物2。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002723
依次向化合物1(1.0当量)在DMF/水(4：1)中的溶液加入NaOH(2.0当量)和MeI(1.2当量)。将反应混合物在RT下搅拌3h，并且然后用EtOAc(200mL)和水(500mL)稀释， 用EtOAc萃取(200mL×2)，用盐水洗涤(200mL)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余物， 并且然后通过硅胶色谱纯化以得到化合物3。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002724
在-78℃，于10分钟内向化合物3(1.0当量)在DCM中的溶液滴加BBr3(2.0当量)在DCM中的溶液，并且然后升温至RT并搅拌1h。在-78℃将反应混合物用MeOH淬灭， 浓缩以得到残余物，并用水(100mL)稀释，用DCM洗涤。通过10％NaOH溶液中和水 层至pH＝8-9，然后用EtOAc萃取(200mL×3)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到化合物4。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002731
将化合物4(1.0当量)和HMTA(4.0当量)在AcOH中的溶液加热至90℃达16h。冷 却至室温后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备-HPLC纯化以得到化合 物5。
Figure BDA0001971427690002732
6-羟基-1-甲基-2-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛通过上述程序由胺 A2获得。7.4％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ10.70(s,1H,CHO),7.94(d,J＝9.2Hz,1H, ArH),7.22(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.24(s,3H,NCH3),3.78(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.73(t,J ＝5.0Hz,2H,CH2),3.63(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.57(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),3.50(t,J＝6.8 Hz,2H,CH2),3.18(t,J＝6.8Hz,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:318.2
Figure BDA0001971427690002733
N-乙基-3-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通过上述程序由胺 A4获得。2.0％收率。1H NMR(MeOD,400MHz):δ10.63(s,1H,CHO),7.75(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.91(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),3.87(s,3H,NCH3)3.25(t,J＝7.2Hz,2H,CH2), 3.19-3.14(m,2H,CH2),2.76(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),1.06(t,J＝6.8Hz,3H,CH3)。MS[ESI, MH+]:276.2.
实施例75
Figure RE-GDA0002084840310002762
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002742
于50℃将化合物1(33.6g,0.020mol)和Pd/C(6.72g)在MeOH(400mL)中的混合物在50psi的H2下氢化3h。滤出催化剂并浓缩滤液以得到残余物，然后通过硅胶柱色谱纯 化以得到为微红色固体的化合物2(20g,72.5％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002743
将化合物2(11g,79.7mmol)和琥珀酸酐(9.57g,95.7mmol)在二噁烷(250mL)中的混 合物加热至80℃达16h。浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后用EtOH(300mL)稀 释并加入浓H2SO4(5mL)。将悬液加热至80℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物 以得到残余物，用水(200mL)稀释，通过1M NaOH溶液中和至pH＝7-8，用DCM萃取 (500×3)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余物，并 且然后通过硅胶色谱纯化以得到为黄色固体的化合物3(13g,65.7％)。1H NMR(th02877-062-1D2O,400MHz):δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝2.4Hz,1H, ArH),6.87-6.84(m,1H,ArH),4.20-4.15(m,2H,CH2),3.83(s,3H,ArOCH3),3.19-3.16(m,2H, CH2)2.86-2.83(m,2H,CH2)1.26(t,J＝7.2Hz,4H,CH2)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002751
将化合物3(1当量)和胺的混合物加热至90℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物以得到化合物4(1.9g,95.4％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002752
在-78℃，于10分钟内向化合物4(1当量)在DCM中的溶液滴加BBr3(2.0当量)，并且然后升温至RT并搅拌1h。在-78℃用MeOH淬灭反应混合物，浓缩以得到残余物， 用水(100mL)稀释，用DCM洗涤(50mL×3)。将水层用10％NaOH溶液中和至pH＝8-9， 然后用EtOAc萃取(200mL×3)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到化合物5。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002753
将化合物5(1当量)和HMTA(4.0当量)在TFA中的溶液加热至90℃达1h。冷却至 RT后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后通过制备-HPLC纯化以得到化合物6。
Figure BDA0001971427690002754
3-(4-甲酰基-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通过上述程序 由胺A1获得。15.4％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ10.33(s,1H,CHO),7.82(d,J＝9.2Hz, 1H,ArH),7.11(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),3.50-3.44(m,4H,2CH2),3.38(d,J＝5.2,Hz,CH2), 3.27(s,3H,OCH3),2.92(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)MS[ESI,MH+]:292.2
Figure BDA0001971427690002755
5-羟基-2-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛通过上述程序由胺A2获 得。10.1％收率。1H NMR(DMSO,400MHz):δ10.47(s,1H,CHO),7.77(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.05(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),5.06(br,1H,NH),3.54(d,J＝4.4,4H,2CH2),3.44(t,J＝4.6Hz,4H,2CH2),3.24(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.96(t,J＝7.2Hz,4H,CH2)MS[ESI,MH+]:304.2.
Figure BDA0001971427690002761
5-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛通过上述程序由 胺A3获得。16％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ10.40(s,1H,CHO),7.86(d,J＝8.8Hz, 1H,ArH),7.17(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),4.57(d,J＝7.0Hz,1H),4.21(d,J＝15.6Hz,1H), 3.63-3.58(m 3H,CH2),3.47(t,J＝6.6Hz,2H,CH2),3.21(m,3H,CH2),3.11-3.09(m,2H, CH2),2.95(s,3H,NCH3)；MS[ESI,MH+]:317.2.
Figure BDA0001971427690002762
N-乙基-3-(4-甲酰基-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通过上述程序由胺A4获 得。7.2％收率。1HNMR(M D2O,400MHz):δ10.38(s,1H,CHO),7.85(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),3.45(t,J＝2.8Hz,2H,CH2),3.15(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.86(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),1.03-1.01(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:262.0.
Figure BDA0001971427690002763
3-(7-甲酰基-6-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰胺通过上述程序 由胺A5获得。14.0％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.36(s,1H,CHO),7.84(d,J＝9.2Hz, 1H,ArH),7.15(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),4.10(d,J＝13.6Hz,2H,CH2),3.81(d,J＝12.0Hz, 2H,CH2),3.64-3.57(m,4H,CH2),3.46(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.33(t,J＝6.2Hz,2H,CH2), 3.22(d,J＝5.2Hz,2H,CH2),2.96(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:347.3.
Figure BDA0001971427690002764
N-(2-(二甲氨基)乙基)-3-(4-甲酰基-5-羟基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺通过上述程 序由胺A6获得。5.5％收率。1H NMR(MeOD,400MHz):δ7.54(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.07(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),5.89(s,1H,CONH),3.58(t,J＝5.8Hz,2H,CH2),3.44(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.29-3.27(m,2H,CH2),2.94(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),2.92(s,6H,2NCH3)； MS[ESI,MH+]:305.2.
实施例76
Figure RE-GDA0002084840310002801
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002772
在0℃下，于30分钟内向NaH(1.93g,48mmol)在THF(100mL)中的悬液滴加含化 合物1(10g,40mmol)的THF(100mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h，并在0℃下于 10分钟内滴加MeI(6.81g,48mmol)。将混合物在RT下搅拌16h，然后倾入冰水中并用 EtOAc萃取(1L×3)，用盐水洗涤(100mL×3)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到为黄色固体的 (9.8g,86％)化合物2。MS[ESI,MH+]:263.1
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002773
在-78℃下，于20分钟内向化合物2(10g,38mmol)在DCM(150mL)中的溶液滴加 含BBr3(19g,76mmol)的DCM(50mL)。将反应混合物升温至RT并在RT搅拌2h，然 后在-78℃下用EtOH淬灭。用水(50mL)稀释混合物，然后通过加入饱和NaHCO3中和 至pH＝7-8，用DCM萃取(300mL×4)，用盐水洗涤(100mL)，经Na2SO4干燥，浓缩以得 到残余物，并且然后通过硅胶柱色谱纯化以得到为黄色固体的化合物3(4.8g,51％)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002781
将化合物3(2.47g,10mmol)和HMTA(5.58g,40mmol)在TFA(120mL)中的混合物 加热至90℃达18h。冷却至RT后，浓缩反应混合物以得到残余物，并且然后用水稀释 (100mL)，用EtOAc萃取(500mL×2)，用盐水洗涤(100mL×2)，经Na2SO4干燥，浓缩 以得到粗产物，然后通过硅胶柱色谱纯化以得到黄色固体并通过SFC进一步纯化以得到 为黄色固体的化合物4(0.5g,18％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002782
将化合物4(0.9g,3.26mmol)和6M HCl(30mL)溶液的混合物加热至100℃达2h。 在真空下除去溶剂以得到为微红色固体的化合物5(0.8g,86.5％)。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002783
向化合物5(1.0当量)在DCM中的悬液加入PyBop(1.2当量)和DIEA(2.5当量)。将混合物在RT下搅拌30min，并且然后加入胺(1.2当量)。将反应混合物在RT下搅拌1h。 除去溶剂以得到残余物，通过制备-HPLC纯化以得到化合物6
Figure BDA0001971427690002784
3-(7-甲酰基-6-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A1获得。25％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ10.68(s,1H,CHO),7.73(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.81(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.02(s,3H,NCH3),3.43-3.40(m,2H,CH2),3.36-3.33(m,2H,CH2),3.31-3.29(m,3H,OCH3),3.19(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),2.76(t,J＝7.6Hz,2H,CH2)MS[ESI,MH+]:306.2
Figure BDA0001971427690002791
3-(7-甲酰基-6-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A3获得。28.6％收率。1HNMR(D2O,400MHz):δ10.70(s,1H,CHO),7.95(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.23(s,3H,NCH3),4.12(d,J＝6.4Hz,2H,CH2),3.81(t,J＝12.6Hz,2H,CH2),3.64(m,4H,2CH2),3.58-3.51(m,2H,CH2),3.34(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),3.26-3.20(m,2H,CH2),2.97(t,J＝7.4Hz,2H)MS[ESI,MH+]:361.1.
Figure BDA0001971427690002792
6-羟基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲醛通过上 述程序由胺A5获得。14.1％收率。1HNMR(M D2O,400MHz):δ10.69(s,1H,CHO),7.93(d, J＝9.2Hz,1H,ArH),7.20(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),4.53(t,J＝5.4Hz,1H),4.22(s,4H),3.69(d,J＝8.0Hz,3H,CH2),3.51(t,J＝6.2Hz,2H,CH2),3.21(t,J＝7.0Hz,3H,CH2),3.10(t, J＝5.2Hz,2H,CH2),2.95(s,3H,NCH3)；MS[ESI,MH+]:331.3.
Figure BDA0001971427690002793
3-(7-甲酰基-6-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸:
1HNMR(D2O,400MHz):δ10.60(s,1H,CHO),7.86(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),7.11(d,J ＝9.2Hz,1H,ArH),4.17(s,3H,NCH3),3.48(t,J＝7.0Hz,2H,CH2),3.03(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:249.1.
实施例77
Figure RE-GDA0002084840310002831
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002802
在℃，于1h内向NaH(14.9g,0.373mol)在DMF(1L)中的悬液滴加含化合物1(50g,0.298mol)的DMF(200mL)。将反应混合物在RT下搅拌1h，并且然后加入MeI(46.5g,0.328mol)。将反应混合物在RT下搅拌16h，并且然后倾入冰水中。浓缩混合物以得到 残余物，用DCM(3L)稀释，用水(200mL×2)、盐水(200mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥， 浓缩以得到为微红色固体的化合物2(50g,92.6％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002803
于30℃下，将化合物2(40g,0.22mol)和Pd/C(9.0g)在MeOH(1.0L)中的混合物在40psi H2下氢化16h。滤去催化剂并浓缩滤液以得到残余物，然后通过硅胶柱色谱纯化 以得到为褐色固体的化合物3(30g,91％)。
化合物4的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002834
将化合物3(30g,0.197mol)和琥珀酸酐(23.7g,0.237mol)在二噁烷(500mL)中的混 合物加热至80℃达16h。浓缩反应混合物以得到残余物。将残余物用EtOH(500mL)稀 释并加入浓H2SO4(10mL)。将悬液加热至90℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物 以得到残余物，用水(400mL)稀释，通过加入1M NaOH溶液中和至pH＝7-8，用DCM 萃取(500mL×3)，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余 物，并且然后通过硅胶色谱纯化以得到为黄色固体的化合物4(23g,44％)。MS[ESI,MH+]: 263.2.
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002811
在-78℃下，于20分钟内向化合物4(22g,0.084mol)在DCM(250mL)中的溶液滴加BBr3(42g,0.168mol)，并且然后升温至RT并搅拌1h。将反应混合物在-78℃用MeOH 淬灭，浓缩以得到残余物，用10％NaOH溶液中和至pH＝8-9，然后用EtOAc萃取(200 mL×3)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到为黄色固体的化合物5(5.0g,24％)。1HNMR(MeOD, 400MHz):δ1 7.21(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.78-6.75(m,1H, ArH),3.72(s,3H,NCH3),3.09(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.88(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),1.18(t,J ＝7.0Hz,3H,CH3).
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002812
将化合物5(5.0g,0.020mol)和HMTA(11.3g,0.080mol)在TFA(150mL)中的溶液加热至90℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物以得到残余物，用水(100mL)稀释， 并且然后用EtOAc(500mL)萃取，用水(50mL×3)、盐水(100mL)洗涤，经干燥Na2SO4以得到粗产物，并且然后通过硅胶柱色谱纯化以得到为黄色固体的化合物6(1.3g, 23.6％)。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002813
将化合物6(1.3g,4.71mmol)在6M HCl溶液(40mL)中的混合物加热至90℃达1h。浓缩反应混合物以得到为红色固体的产物(1.05g,68％)。
化合物8的合成：
Figure BDA0001971427690002821
将化合物7(1.0当量)、PyBop(1.2当量)和DIEA(2.5当量)在DCM(3mL)中的悬液在RT下搅拌30min，然后加入胺(1.0当量)。将混合物在RT下搅拌16h，用DCM(200mL) 稀释，用水洗涤(20mL×3)，经Na2SO4干燥，浓缩以得到残余物，然后通过制备型TLC 纯化以得到化合物8
Figure BDA0001971427690002822
3-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A1获得。18.5％收率。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ11.45(s,1H,OH),10.74(s, 1H,CHO),7.43(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.84(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.65(br,1H,NH),3.76(s,3H,NCH3),3.41(t,J＝3.8Hz,2H,CH2),3.29(s,3H,OCH3),3.19(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),2.88(t,J＝6.6Hz,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:306.2.
Figure BDA0001971427690002823
5-羟基-1-甲基-2-(3-吗啉代-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛通过上述程序由胺 A2获得。24.7％收率。1H NMR(DMSO,400MHz):δ11.69(s,1H,OH),10.46(s,1H,CHO),8.09(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.28(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),3.98(s,3H,NCH3),3.56(t,J＝4.6Hz,2H,CH2),3.51(t,J＝5.0Hz,2H,CH2),3.39(s,4H,2CH2),3.31(t,2H,J＝5.2Hz,CH2),2.98(t,2H，J＝5.2Hz,CH2)；MS[ESI,MH+]:318.2.
Figure BDA0001971427690002824
3-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰胺通过上 述程序由胺A5获得。12.6％收率。1H NMR(CDCl3 400MHz):δ11.42(s,1H,OH),10.73(s, 1H,CHO),7.42(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.84(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.54-6.51(br,1H,NH), 3.77(s,3H,NCH3),3.68(t,J＝3.8Hz,4H,2CH2),3.36(d,J＝5.6Hz,2H,CH2),3.20(t,J＝ 7.0Hz,2H,CH2),2.89(d,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.45(s,6H)；MS[ESI,MH+]:361.3
Figure BDA0001971427690002831
5-羟基-1-甲基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲醛通过上 述程序由胺A3获得。6.9％收率。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ11.45(s,1H,OH),10.73(s, 1H,CHO),7.43(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.83(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),3.80(s,3H,NCH3),3.63-3.58(m,4H,2CH2),3.21(t,J＝6.8Hz,2H,CH2),3.03(d,J＝7.0Hz,2H,CH2), 2.44-2.38(m,4H,2CH2),2.31(s,3H,NCH3)；MS[ESI,MH+]:331.3.
Figure BDA0001971427690002832
3-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸乙酯:1H NMR(CDCl3,400 MHz):δ11.45(s,1H,OH),10.72(d,J＝0.4Hz 1H,CHO),7.43(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.18-4.13(m,2H,CH2),3.77(s,3H,NCH3),3.16(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),2.99(t,J＝4.8Hz,2H,CH2),1.24(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:＝ 277.2
Figure BDA0001971427690002833
3-(4-甲酰基-5-羟基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酸:1H NMR(D2O,400MHz):δ 10.35(s,1H,CHO),7.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.19(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),4.03(s,3H,NCH3),3.49(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.02(t,J＝7.0Hz,2H,CH2)；MS[ESI,MH+]:249.2.
实施例78
Figure RE-GDA0002084840310002871
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002842
将化合物1(60.0g,355.0mmol)和Pd/C(8g)加至EA/MeOH(320mL/480mL)中。在 H2(30Psi)下将反应混合物在RT下搅拌4h并通过Celite衬垫过滤。浓缩滤液，提供粗 产物。将粗产物用MTBE(100mL)洗涤，干燥，提供为褐色固体的化合物2(45.0g,91.1％)。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002843
将化合物2(32.5g,233.8mmol)和Et3N(23.6g,233.8mmol)加至DCM(650mL)。滴加酰氯(38.5g,234.7mmol)在DCM(200mL)中的溶液。然后将混合物缓慢升温至RT并搅 拌3h。将反应混合物用DCM(500mL)稀释，用1N HCl(100mL)和盐水(200mL×2)洗涤。 将DCM层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供为褐色油状物的粗化合物3(52.0g,～40％ 纯度)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002844
将化合物3(40.0g,149.8mmol)和PPTS(12.5g,49.8mmol)加至二甲苯(600mL)。将混合物加热至140℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物，通过硅胶柱(PE:EA＝5:1) 纯化，提供为浅红色固体的化合物4(10.0g,66.9％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002851
将化合物4(12.6g,50.60mmol)溶解于干燥DCM(225mL)中，冷却至-60℃。滴加BBr3(75.6g,302.4mmol)在DCM(225mL)中的溶液。然后将反应混合物缓慢升温至RT 并再搅拌2h。在-60℃下将反应用EtOH(17mL)淬灭。浓缩反应混合物。用H2O(200mL) 稀释残余物，用EA萃取(100mL×3)。将合并的EA用饱和NaHCO3洗涤(100mL×2)， 经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通过硅胶柱(PE:EA＝3:1)纯化，提供为浅黄色固体的化 合物5(9.2g,77.3％)。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002852
将化合物5(4.0g,17.02mmol)和HMTA(9.53g,68.07mmol)加至TFA(225mL)。将反应混合物加热至90～95℃达2h。浓缩反应混合物。用H2O(100mL)稀释残余物，用EA 萃取(80mL×2)。将合并的EA用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，通 过硅胶柱(PE:EA＝10:1)纯化，提供为白色固体的化合物6(2.0g,44.6％)。1HNMR(CDCl3, 400MHz):δ11.26(s,1H,OH),10.57(s,1H,CHO),7.61(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝ 9.2Hz,1H,ArH),4.17(q,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.27(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.94(t,J＝7.2 Hz,2H,CH2),1.26(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:264.2
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002853
将化合物6(2.0g,7.6mmol)加至THF/H2O(25mL/12mL)，加入LiOH.H2O(1.16g,27.6mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min并用1N HCl(30mL)淬灭。然后用EA(15 mL×2)萃取混合物。将合并的EA用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，提供为白 色固体的化合物7(1.6g,89.4％)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.39(br,1H,COOH), 10.92(br,1H,OH),10.48(s,1H,-CHO),7.90(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝8.8Hz,1H, ArH),3.17(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.83(t,J＝7.2Hz,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:236.1
化合物8的合成：
Figure BDA0001971427690002861
将化合物7(1当量)和CDI(1.1当量)加至干燥DCM。将反应混合物在RT下搅拌0.5h。在RT下滴加胺(1eq)在DCM中的溶液。然后将反应混合物在RT下搅拌16h。LC-MS 显示反应完全。将混合物用DCM稀释，用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅 胶柱纯化粗产物，提供化合物8。
Figure BDA0001971427690002862
3-(4-甲酰基-5-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)丙酰胺通过上述程序由胺 A1获得。26.8％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.25(s,1H,OH),10.57(s,1H,CHO),7.60(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.88(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),6.14(br,1H,NH),3.45-3.43(m,4H,2CH2),3.33(s,3H,OCH3),3.30(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.81(t,J＝7.2Hz,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:293.2.
Figure BDA0001971427690002863
5-羟基-2-(3-吗啉代-3-氧代丙基)苯并[d]噁唑-4-甲醛通过上述程序由胺A2获得。 42.6％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.26(s,1H,OH),10.57(s,1H,CHO),7.61(d,J＝9.2Hz,1H,ArH),3.73-3.63(m,4H,2CH2),3.57-3.54(m,2H,CH2),3.34-3.30(m,2H,CH2),3.32(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.96(t,J＝7.2Hz,2H,CH2)。MS[ESI,MH+]:305.2.
Figure BDA0001971427690002864
5-羟基-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基)苯并[d]噁唑-4-甲醛通过上述程序由胺 A3获得。20％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.56(s,1H,CHO),7.59(d,J＝8.8Hz,1H, ArH),6.86(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),3.66-3.63(m,2H,CH2),3.57-3.55(m,2H,CH2),3.30(t,J ＝7.2Hz,2H,CH2),2.95(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.45-2.44(m,2H,CH2),2.43-2.39(m,2H, CH2),2.31(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:318.2.
Figure BDA0001971427690002871
N-乙基-3-(4-甲酰基-5-羟基苯并[d]噁唑-2-基)丙酰胺通过上述程序由胺A4获得。 38.9％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ10.56(s,1H,CHO),7.77(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.93(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),3.32(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),3.21(q,J＝7.2Hz,2H,CH2), 2.81(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),1.11(t,J＝7.2Hz,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:263.2.
Figure BDA0001971427690002872
3-(4-甲酰基-5-羟基苯并[d]噁唑-2-基)-N-(2-吗啉代乙基)丙酰胺通过上述程序由胺 A5获得。10.2％收率。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.24(s,1H,OH),10.57(s,1H,CHO),7.61(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.15(br,1H,NH),3.70-3.67(m,4H,2CH2),3.40-3.35(m,2H,CH2),3.31(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.83(t,J＝7.2Hz,2H,CH2),2.48-2.43(m,6H,3CH2)。MS[ESI,MH+]:348.2.
实施例79
Figure RE-RE-GDA0002084840310002911
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002874
将化合物1(25g,294.1mmol)和DMF(0.5mL)悬浮于DCM(250mL)中。在0℃下滴 加(COCl)2(41g,323.5mmol)。之后将反应混合物在RT下搅拌4h。浓缩反应混合物。 将残余物溶解于干燥DCM(250mL)中。在0℃下将酰氯溶液滴加至吗啉(28.1g,323.5 mmol)和Et3N(32.7g,323.5mmol)在DCM(100mL)中的溶液。然后将混合物在RT下搅 拌16h并浓缩。通过硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，提供为白色固体的化合 物2(18.7g,41％)。
化合物3的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002913
将化合物2(18.5g,120.1mmol)和EtOH(8.3mmol)加至CHCl3(120mL)，冷却至 -20℃。将HCl(气体)鼓入混合物1h。然后将反应混合物在RT下再搅拌1.5h。将溶剂 在真空下去除。用MTBE洗涤残余物，提供为白色固体的化合物3(14.5g,51％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002882
将化合物3(12.2g,51.5mmol)溶解于MeOH(105mL)中，冷却至0℃。滴加化合物 4(6g,43.1mmol)在MeOH(60mL)中的溶液。将反应混合物在RT下搅拌16h。浓缩反 应混合物，通过硅胶柱(PE:EA＝2:1)纯化，提供为白色固体的化合物5(8.7g,73.1％)。
化合物6的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002921
将t-BuOK(4.2g,38.7mmol)悬浮于THF(100mL)，冷却至0℃。滴加化合物5(8.7g,32.2mmol)在THF(75mL)中的溶液并搅拌1h。在0℃下滴加MeI(4.7g,33.8mmol)在 THF(25mL)中的溶液，然后在RT再搅拌4h。将反应混合物用H2O淬灭，用2N HCl 酸化至p H＝4，用EA萃取，浓缩。通过硅胶柱(PE:EA＝2:1)纯化残余物，提供为白色 固体的化合物6(7.3g,80.2％)。
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002884
将化合物6(5.8g,20mmol)溶解于DCM(120mL)中，冷却至-60℃。在-60℃加入 BBr3(30g,120mmol)在DCM(40mL)中的溶液。之后，将反应混合物在RT下搅拌1h。 然后用H2O淬灭反应，用EA萃取。将合并的EA经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过 硅胶柱(PE:EA＝1:2)纯化残余物，提供为白色固体的化合物7(3.3g,47.8％)。 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.28(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,ArH),7.16(d,J＝2.4Hz,1H, ArH),6.82(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H,ArH),4.30(q,J＝6.8Hz,1H,CH),3.75-3.55(m,8H, 4CH2),1.70(d,J＝6.8Hz,3H,CH3).
5-羟基-2-(1-吗啉代-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲醛的合成：
Figure BDA0001971427690002891
将化合物7(1g,3.62mmol)和HMTA(2.1g,14.5mmol)加至TFA(45mL)中。将反应 混合物加热至95℃达1h。浓缩反应混合物。相继通过制备-HPLC和制备-TLC纯化残 余物，提供黄色固体的5-羟基-2-(1-吗啉代-1-氧代丙-2-基)苯并[d]噁唑-4-甲醛(200mg, 12.1％)。MS[ESI,MH+]:305.2。
实施例80
Figure RE-GDA0002084840310002931
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002893
将化合物1(100g,657mmol)和NH2OH.HCl(137g,1973mmol)加至EtOH(1.5L)。将 反应混合物回流16h。浓缩反应混合物。将残余物从DCM/PE(4:1)重结晶，提供化合物 2(95g,86.4％收率)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ6.88(q,J＝1.2Hz,1H,ArH), 6.688-6.682(m,2H),2.25(s,3H).
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002894
将化合物2(20.0g,119.7mmol)溶解于DMF(300mL)中，冷却至0℃。滴加POCl3(20g,131.6mmol)，保持内部温度低于10℃。然后将反应混合物再搅拌1h。将H2O(1L) 加至反应混合物，用EA萃取(300mL×3)。将合并的EA浓缩。将残余物溶解于MTBE(800 mL)中，用H2O洗涤(200mL×3)。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将残余物用 DCM/PE(4:1)(250mL)洗涤，提供化合物3(13.5g,75.6％)。1HNMR(MeOD,400MHz):δ 7.32(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.95(s,1H,ArH),6.79(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),2.56(s,3H).
Figure BDA0001971427690002901
5-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲醛2:将化合物3(1.5g,10.06mmol)和HMTA(5.6g, 40.0mmol)加至TFA(100mL)。将混合物加热至90℃达1h。冷却至RT后，浓缩反应混合物，相继通过制备-HPLC和制备-TLC纯化，提供为黄色固体的5-羟基-2-甲基苯并[d] 噁唑-4-甲醛(20.0mg,1.1％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.27(s,1H,OH),10.58(s,1H, CHO),7.60(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.88(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),2.67(s,3H,CH3)。MS[ESI, MH+]:178.0.
实施例81
Figure RE-GDA0002084840310002941
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002903
将化合物4(33g,217mmol)和NH2OH.HCl(45.2g,650.3mmol)加至EtOH(500mL)。 将反应混合物回流16h。浓缩反应混合物，通过硅胶柱(PE:EA＝4:1)纯化，提供化合物 5(5.2g,14.3％)。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002904
将化合物5(5.2g,31.1mmol)溶解于DMA/MeCN(6mL/18mL)中，冷却至0℃。滴 加POCl3(5.2g,34.2mmol)以保持内部温度低于10℃，然后在RT搅拌1h。通过TLC监 控反应。将反应混合物倾入含有NaOAc(7.5g,91.4mmol)的碎冰(200mL)，搅拌5min， 然后静置30min。通过过滤收集沉淀，干燥，提供化合物6(2.9g,63％)。
Figure BDA0001971427690002911
6-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲醛:将化合物6(0.5g,3.3mmol)和HMTA(1.88g,13.4 mmol)加至TFA(40mL)。将混合物加热至70℃达16h。冷却至RT后，浓缩反应混合物， 通过制备-TLC纯化，提供为黄色固体的6-羟基-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲醛(40.0mg,6.7％)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.14(s,1H,OH),10.41(s,1H,CHO),7.77(d,J＝8.8 Hz,1H,ArH),6.91(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),2.66(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:178.0.
实施例82
Figure RE-GDA0002084840310002951
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002913
将化合物1(3.0g,23.0mmol)和原甲酸三乙酯(50mL)回流5h。冷却至RT后，在高 真空下除去原甲酸三乙酯。通过硅胶柱纯化残余物以得到为白色固体的化合物2(1.3g, 38％收率)。
化合物3的合成：
Figure RE-GDA0002084840310002953
将化合物2(1.2g,8.0mmol)在DCM(50mL)中的溶液冷却至-60℃。滴加BBr3(10.0g,40.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液以保持温度低于-50℃。在RT将再搅拌2h后，将 反应混合物在-60℃用MeOH淬灭。用DCM(200mL)稀释反应混合物，并且用饱和 NaHCO3、盐水洗涤溶液，经Na2SO4干燥，浓缩以得到为白色固体的化合物3(0.6g,60％ 收率)。MS[ESI,MH+]:136.2.
Figure BDA0001971427690002921
5-羟基苯并[d]噁唑-4-甲醛：将化合物3(350mg,1.05mmol)和HMTA(560mg,4mmol)在AcOH(35mL)中的混合物在N2下加热至90℃达1.5h。通过LCMS监控反应。 冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备-HPLC纯化残余物以得到5-羟基苯并[d] 噁唑-4-甲醛(152mg,25％收率)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.99(s,1H,OH),10.53(s, 1H,CHO),8.86(s,1H,ArH),8.00(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),7.05(d,1H,J＝8.8Hz,ArH)。MS [ESI,MH+]:164.1.
实施例83
Figure RE-GDA0002084840310002961
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002923
将搅拌的罗丹宁(31g,232mmol)、醋酸钠(1.76g,21mmol)、化合物1(28.2g,232mmol)、冰醋酸(5.3mL)和甲苯(300mL)的混合物在装备有Dean和Stark水分离器的圆底 烧瓶中加热回流4小时。在此期间，收集总共45mL水，并产生黄色沉淀。将该混合物 浓缩至约其体积一半后，冷却至5℃。过滤并收集分离出的黄色固体，提供化合物2(54.8 g,100％)，而不经进一步纯化，直接进入下一步骤。
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002931
将化合物2(54.8g,231mmol)溶解于氢氧化钠(46.2g,1155mmol)在水(750mL)中的溶液并保持在60-70℃达30分钟。最后15分钟期间，其用木炭处理并过滤。将滤液冷 却至5-10℃并在搅拌下通过滴加浓HCl酸化。收集所沉淀的固体，用水洗涤并真空干燥 以得到黄色固体的化合物3(38.6g,85.7％收率)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002932
将搅拌的化合物3(38.6g,195.94mmol)和碘(62.5g,244.92mmol)在干燥THF中的溶 液加热回流26h。几乎去除THF后，将残余物倾入水中。通过逐渐加入固体NaOH将 pH调节至12，并将水相用EA洗涤3次，然后将水相用浓HCl酸化至pH 2。通过过滤 收集所得沉淀，用水洗涤，干燥以得到为浅黄色固体的化合物4(13.5g,35％)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002933
将化合物4(1.0当量)、PyBOP(1.0当量)、胺(1.0当量)和DIPEA(2.0当量)的混合物加至干燥THF。将反应混合物在RT下搅拌16h。浓缩混合物并通过柱色谱纯化以得到 化合物5。
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002934
在氮气下将化合物5(1.0当量)和HMTA(4.0当量)的混合物在TFA加热至80℃达16h。LC-MS显示反应完全。冷却至RT后，将溶剂在真空下去除。通过制备-HPLC纯化 残余物，提供化合物6。
Figure BDA0001971427690002941
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通过上述程序由胺A1获 得。10％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.02(s,1H,OH),10.56(s,1H,CHO),9.00(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.80(d,1H,J＝0.4Hz,ArH),8.13(dd,1H,J＝8.8,0.4Hz,ArH), 7.14(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.48-3.40(m,4H,CH2),3.28(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]: 280.1.
Figure BDA0001971427690002942
5-羟基-2-(吗啉-4-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲醛通过上述程序由胺A2获得。10％收率。 1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.15(s,1H,-OH),10.56(s,1H,CHO),8.34(s,1H, ArH),8.16(dd,1H,J＝9.2,0.8Hz)7.14(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.64(d,8H,J＝4.4Hz,CH2)。 MS[ESI,MH+]:292.1.
Figure BDA0001971427690002943
5-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并[b]噻吩-4-甲醛通过上述程序由胺A3获得。10％ 收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.53(s,1H,CHO),8.30(s,1H,ArH),8.10(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.10(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.61(t,4H,J＝4.4Hz,CH2),2.32(s,4H,CH2),2.17(s,3H,CH3)。MS[ESI,MH+]:305.2.
Figure BDA0001971427690002944
N-乙基-4-甲酰基-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通过上述程序由胺A4获得。10％收 率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.00(s,1H,OH),10.58(s,1H,CHO),8.92(t,1H,J＝5.6 Hz,NH),8.77(s,1H,ArH),8.12(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.14(d,1H,J＝8.8Hz,ArH), 3.29-3.24(m,2H,CH2),1.12(t,3H,J＝7.2Hz,CH3)。MS[ESI,MH+]:250.1.
Figure BDA0001971427690002945
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-吗啉代乙基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通过上述程序由胺A5获 得。10％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.40(s,1H,CHO),8.73-8.72(m,3H,ArH),7.88(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),6.90(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),3.53(t,6H,J＝4.4Hz,CH2), 2.38(s,6H,CH2)。MS[ESI,MH+]:335.2.
Figure BDA0001971427690002951
N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲酰基-5-羟基苯并[b]噻吩-2-甲酰胺通过上述程序由胺A6 获得。10％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.54(s,1H,CHO),8.84(t,1H,J＝5.6Hz,NH),8.75(s,3H,ArH),8.09(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝9.2Hz,ArH), 3.35-3.30(m,2H,CH2),2.44-2.41(m,2H,CH2),2.18(s,6H,CH3)；MS[ESI,MH+]:293.2.
实施例84
Figure RE-GDA0002084840310002991
化合物2的合成：
Figure BDA0001971427690002953
向化合物1(5g,0.028mol)在EtOH(250mL)中的溶液加入H2SO4(0.5mL)。将混合物加热回流12h。冷却至RT后，浓缩反应混合物并溶解于DCM(100mL)中。将DCM层 用饱和NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到为白色固体的化合物2(5.0g,86％收 率)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002961
在N2下将化合物2(5g,0.024mol)和化合物3(3.7g,0.024mol)的混合物加热至160-180℃达2h。冷却至RT后，将反应混合物在70℃溶解于MeOH(5mL)中。然后将 混合物冷却至RT，过滤所形成的沉淀并用MeOH洗涤，干燥以得到为黄色固体的化合 物4(3.0g,40％收率)。
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002962
将化合物4(3.0g,9.7mmol)在5M HCl(100mL)中的悬液在70℃下加热2h。冷却至RT后，将反应混合物用水(50mL)稀释，过滤所形成的沉淀并用水洗涤，干燥以得到化 合物5(2.0g,90.5％收率)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ11.72(s,1H,OH),δ10.40(s,1H, CHO),9.08(br,1H,NH),7.58(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),7.44(s,1H,ArH),6.97(d,1H,J＝9.2 Hz,ArH),4.41(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),1.41(t,3H,J＝7.2Hz,CH3).
化合物6的合成：
Figure BDA0001971427690002963
向化合物5(2.0g,8.0mmol)在MeOH(30mL)中的溶液加入LiOH-H2O(0.5g,12.0mmol)在H2O(15mL)中的溶液。将混合物加热至60℃达2h。冷却至RT后，浓缩反应 混合物，然后用3M HCl酸化至pH＝2。过滤所形成的沉淀并用水洗涤，干燥以得到化 合物6(1.6g,91.4％收率)。MS[ESI,MH+]:206.1.
化合物7的合成：
Figure BDA0001971427690002964
在0℃下向化合物6(1当量)、胺(1当量)和PyBOP(1当量)在DMF中的溶液滴加DIPEA(2当量)。然后将反应混合物在RT下搅拌过夜。LCMS显示起始材料完全消耗， 浓缩反应混合物并通过制备-HPLC纯化以得到化合物7。
Figure BDA0001971427690002971
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺通过上述程序由胺A1获得。 18％收率。1H NMR(MeOD,400MHz):δ10.45(s,1H,CHO),7.60(dd,1H,J＝0.8Hz,J＝8.8Hz,ArH),7.47(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),6.81(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),3.53(m,4H,2CH2), 3.34(s,3H,OCH3)；
MS[ESI,MH+]:263.2.
Figure BDA0001971427690002972
5-羟基-2-(吗啉-4-羰基)-1H-吲哚-4-甲醛通过上述程序由胺A2获得。25％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.80(s,1H,OH),10.53(s,1H,CHO),10.51(s,1H,NH),7.59(dd, 1H,J＝0.8Hz,J＝8.8Hz,ArH),7.26(dd,1H,J＝0.8Hz,ArH),6.87(d,1H,J＝8.8Hz, ArH),3.73(s,4H,2CH2),3.63(m,4H,2CH2)。MS[ESI,MH+]:275.2.
Figure BDA0001971427690002973
5-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吲哚-4-甲醛通过上述程序由胺A3获得。23.6％收 率。1H NMR(D2O,400MHz):δ9.97(s,1H,CHO),7.42(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),6.91(s,1H, ArH),6.63(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),4.53(d,2H,J＝14.8Hz,CH2),3.55-3.41(m,4H),3.09(m, 2H,CH2),2.85(s,3H,NCH3),.MS[ESI,MH+]:288.2.
Figure BDA0001971427690002974
N-乙基-4-甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺通过上述程序由胺A4获得。30％收率。 1H NMR(DMSO,400MHz):δ11.68(s,1H,OH),δ10.50(s,1H,CHO),δ10.32(s,1H,NH),8.56(br,1H,NH),7.62(d,1H,J＝1.6Hz,ArH),7.54(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),6.83(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),3.24(m,2H,CH2),1.09(t,3H,J＝7.2Hz,CH3)。MS[ESI,MH+]:233.2.
Figure BDA0001971427690002975
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-吲哚-2-甲酰胺通过上述程序由胺A5获得。 22％收率。1H NMR(D2O,400MHz):δ9.93(s,1H,CHO),7.37(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),6.96(s, 1H,ArH),6.63(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),4.03(d,2H,CH2),3.78-3.67(m,4H,2CH2),3.56(d,2H, J＝12.4Hz,CH2),3.35(t,2H,J＝6.0Hz,CH2),3.17(t,2H,J＝11.2Hz,CH2)。MS[ESI,MH+]:318.3.
Figure BDA0001971427690002981
N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲酰基-5-羟基-1H-吲哚-2-甲酰胺通过上述程序由胺A6获 得。25％收率。1H NMR(MeOD,400MHz):δ10.49(s,1H,CHO),7.64(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.52(s,1H,ArH),6.85(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.55(t,2H,J＝6.4Hz,CH2),2.64(t,2H, J＝6.4Hz,CH2),2.36(s,6H,2NCH3).MS[ESI,MH+]:276.2.
实施例85
Figure RE-GDA0002084840310003021
化合物3的合成：
Figure BDA0001971427690002983
在N2下将化合物1(15.2g,0.1mol)、化合物2(16.6g,0.1mol)和K2CO3(27.6g,0.2mol) 在DMF(150mL)中的混合物加热回流2h。冷却至RT后，浓缩反应混合物并溶解于DCM(100mL)中，将溶液用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。通过硅 胶柱纯化残余物以得到为白色固体的化合物3(11.8g,62％收率)。
化合物4的合成：
Figure BDA0001971427690002991
在-60℃下将BBr3(40g,160.0mmol)在DCM(100mL)中溶液滴加至化合物3(9g,40.9mmol)在DCM(300mL)中的溶液。之后将反应混合物缓慢升温至0℃并再搅拌1h。在 -60℃下将反应混合物缓慢用EtOH(10ml)淬灭。将反应混合物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩以得到化合物4(8.8g,100％收率)。MS[ESI,MH+]:206.1.
Figure BDA0001971427690002992
4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-羧酸乙酯：在N2下将化合物4(5.0g,24.3mmol)和HMTA(13.5g,97.0mmol)在TFA(500mL)中的混合物加热至100℃达2h。通过LCMS 监控反应。浓缩反应混合物，用H2O(20mL)稀释并搅拌30min。过滤所形成的沉淀， 用水洗涤，干燥以得到MNKD-227(3.0g,53.5％收率)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 11.45(s,1H,OH),10.26(d,1H,J＝0.4Hz,CHO),7.72(s,1H,ArH),7.68(d,1H,J＝9.2Hz, ArH),7.02(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),4.40(q,2H,J＝7.2Hz,CH2),1.37(t,3H,J＝7.2Hz, CH3)。MS[ESI,MH+]:235.1.
Figure BDA0001971427690002993
4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-羧酸:将LiOH-H2O(1.26g,60mmol)在H2O(15mL)中的溶液滴加至4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-羧基乙酯(4.6g,20mmol)在THF(40mL)中的溶液。将反应混合物加热至50℃达2h。冷却至RT后，浓缩反应混合物，然后用3M HCl 酸化至pH＝2。过滤所形成的沉淀并用水洗涤，干燥以得到4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2- 羧酸(4.1g.87.8％收率)。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.91(s,1H,OH),10.47(s,1H, CHO),7.92(d,1H,J＝0.8Hz,ArH),7.87(dd,1H,J＝9.2Hz,0.8Hz,ArH),7.13(d,1H,J＝ 9.2Hz,ArH)；MS[ESI,MH+]:207.1.
化合物5的合成：
Figure BDA0001971427690002994
向4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-羧酸(1当量)、胺(1当量)和PyBOP(1当量)在DMF中的溶液滴加DIPEA(2当量)，保持内部温度低于10℃。将反应混合物在RT下搅拌2h。 通过LCMS监控反应。浓缩反应混合物并通过制备-HPLC纯化以得到化合物5。
Figure BDA0001971427690003001
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-甲氧基乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺通过上述程序由胺A1获得。 17.6％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.80(s,1H,OH),10.47(s,1H,CHO),8.77(t,1H,J＝5.2Hz,NH),7.96(d,1H,J＝0.8Hz,ArH),7.81(dd,1H,J＝8.8Hz,0.8Hz,ArH),7.06(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.41(m,4H,2CH2),3.24(s,3H,OCH3)。MS[ESI,MH+]:264.1.
Figure BDA0001971427690003002
5-羟基-2-(吗啉-4-羰基)苯并呋喃-4-甲醛通过上述程序由胺A2获得。21.7％收率。 1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.48(s,1H,OH),10.31(s,1H,CHO),7.65(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),7.03(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),3.87-3.78(m,8H)；MS[ESI,MH+]:276.2.
Figure BDA0001971427690003003
5-羟基-2-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯并呋喃-4-甲醛通过上述程序由胺A3获得。30％收 率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.63(s,1H,ArH),7.41(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),6.97(dd,1H, J＝8.8Hz,0.8Hz,ArH),5.87(d,1H,J＝0.8Hz,NH),4.79(d.2H,J＝14.8Hz,CH2),3.63-3.48(m,4H,2CH2),3.25-3.22(m.2H,CH2),2.96(s,3H,CH3)；MS[ESI,MH+]:289.2.
Figure BDA0001971427690003004
N-乙基-4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺通过上述程序由胺A4获得。18.7％收率。 1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.80(s,1H,OH),10.47(s,1H,CHO),8.77(t,1H,J＝5.2Hz,NH),7.94(s,1H,ArH),7.80(dd,1H,J＝8.8Hz,0.8Hz,ArH),7.08(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),3.26(m,2H,CH2),1.10(t,3H,J＝7.2Hz,CH3)；MS[ESI,MH+]:234.2.
Figure BDA0001971427690003011
4-甲酰基-5-羟基-N-(2-吗啉代乙基)苯并呋喃-2-甲酰胺通过上述程序由胺A5获得。 21.7％收率。1HNMR(MeOD,400MHz):δ7.72(d,1H,J＝1.2Hz,ArH),7.40(dd,1H,J＝8.8Hz,1.2Hz,ArH),6.97(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),5.87(s,1H,NH),4.08(m.2H,CH2),3.80(t,4H,J＝5.6Hz,2CH2),3.68(d.2H,J＝12.0Hz,CH2),3.25-3.17(m,2H,CH2)；MS[ESI, MH+]:319.2.
Figure BDA0001971427690003012
N-(2-(二甲氨基)乙基)-4-甲酰基-5-羟基苯并呋喃-2-甲酰胺通过上述程序由胺A6获 得。25％收率。1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.89(s,1H,OH),10.48(s,1H,CHO),9.41(br,1H,NH),8.97(br,1H,NH),7.98(s,1H,ArH),7.84(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),7.12(d,1H,J＝9.2Hz,ArH),3.59(d,2H,J＝6.4Hz,CH2),3.24(s,2H,CH2),2.81(s,6H,2CH3)；MS[ESI, MH+]:277.2.
序列表
<110> 复星弘创（苏州）医药科技有限公司
<120> IRE-1α抑制剂
<130> 005184.00061
<150> US 61/320,975
<151> 2010-04-05
<160> 6
<170> FastSEQ 视窗版本 4.0
<210> 1
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 人小-XBP-1 mRNA茎-环底物
<400> 1
caguccgcag gacug 15
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
cctggttgct gaagaggagg 20
<210> 3
<211> 21
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
ccatggggag atgttctgga g 21
<210> 4
<211> 24
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
ccagttggtg taggagttga gacc 24
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
aggctatgac ctgaatggca ga 22
<210> 6
<211> 23
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6
cagccaggac gagcagcagc ccg 23

Claims (20)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由结构式(A-1)表示：
Figure FDA0003966026350000011
其中：
R3是氢，任选地取代的C1–C6烷基，或任选地取代的C1–C6烷氧基，或任选地取代的C1–C6烷基氨基；烷基、烷氧基或烷基氨基的任选取代基是(1)含有O原子的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环烷基；
R4是氢，任选地取代的C1–C6烷基，任选地取代的C1–C6烷氧基，或任选地取代的C1–C6烷基氨基；烷基、烷氧基或烷基氨基的任选取代基是含有O原子的C1-C6烃链；
R5是氢，任选地取代的C1–C6烷基，或C1–C6烷氧基；烷基的任选取代基是(1)含有O原子的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环烷基；
R6是
Figure FDA0003966026350000012
其中n是0、1或2；
Figure FDA0003966026350000013
C1–C6烷基或苯基，各自被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、—CN、C1–C6烷基、全氟C1–C6烷基、C1–C6烷氧基、C1–C6羟基烷基、C1–C6烷氧基C1–C6烷基、全氟C1–C6烷氧基、
Figure FDA0003966026350000014
R9和R10独立地是氢；C1–C6烷基；C1–C6烷氧基C1–C6烷基；全氟C1–C6烷氧基C1–C6烷基；或
Figure FDA0003966026350000015
其中n是0、1、2或3；或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代；
R12是氨基；C1–C6烷氧基；任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代的芳基；具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代的5-或6-元杂环；或具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代的5-或6-元杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢；或任选地取代的C1–C6烷氧基，其任选取代基是(1)含有O原子的C1-C6烃链，和(2)可包含1或2个选自N和O的杂原子的3-至7-元环烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R4是氢，或任选地取代的C1–C6烷氧基，其任选取代基是含有O原子的C1-C6烃链。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R5是任选地取代的C1–C6烷基，其任选取代基是含有O原子的C1-C6烃链。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
所述C1–C6烷基是甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢；或C1–C6烷氧基；
R4是氢，或C1–C6烷氧基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是取代的C1–C6烷氧基；其取代基是(1)含有O原子的C1-C6烃链，或(2)可包含1或2个选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环烷基；
R4是氢；
R5是氢或C1–C6烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢；
R4是取代的C1–C6烷氧基，其取代基是含有O原子的C1-C6烃链；
R5是氢或C1–C6烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是
Figure FDA0003966026350000021
其中n是0、1或2；
Figure FDA0003966026350000022
C1–C6烷基，其被1、2或3个独立选自由以下的取代基取代：
Figure FDA0003966026350000023
R9和R10独立地是氢；C1–C6烷基；或
Figure FDA0003966026350000031
其中n是0、1、2或3；或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1或2个选自N和O的杂原子的6-元杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代；
R12是C1–C6烷氧基；或具有1、2或3个选自N和O的杂原子且任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代的6-元杂环。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R6是乙基，其被1个独立选自由以下组成的组的取代基取代：
Figure FDA0003966026350000032
R10是
Figure FDA0003966026350000033
其中n是0、1、2或3；
R12是C1–C6烷氧基。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是甲氧基；
R4是氢；
R5是甲基；
R6是
Figure FDA0003966026350000034
其中n是1；
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有2个选自N和O的杂原子的6-元杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是甲氧基；
R4是氢；
R5是甲基；
R6是乙基，其被1个独立选自由以下的取代基取代：
Figure FDA0003966026350000035
R10是
Figure FDA0003966026350000036
其中n是1，R12是甲氧基。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢；或取代的C1–C6烷氧基，其取代基是可包含1或2个选自N和O的杂原子的3-至7-元环烷基；
R6是
Figure FDA0003966026350000041
其中n是1。
14.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R3是氢；或取代的C1–C6烷氧基，其取代基是可包含1或2个选自N和O的杂原子的3-至7-元环烷基；
R6是
Figure FDA0003966026350000042
其中n是0、1或2；
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成含有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的6-元杂环，其任选地被1、2或3个独立地选自C1–C6烷基的取代基取代。
15.化合物，选自：
Figure FDA0003966026350000043
Figure FDA0003966026350000051
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学上可接受的媒介物。
17.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制IRE-1α活性的药物中的用途。
18.权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗与未折叠蛋白质应答相关的病症或与调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)的靶标相关的病症的药物中的用途。
19.根据权利要求18所述的用途，其还包括施用诱导或上调IRE-1α表达的治疗剂。
20.根据权利要求18所述的用途，其还包括施用当IRE-1α表达时有效性降低的治疗剂。
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