JP7271538B2 - 低分子ｉｒｅ１阻害剤 - Google Patents

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Description

相互参照
本出願は、2018年5月31日に出願された米国仮特許出願第62/678,723号、および2017年11月10日に出願された米国仮特許出願第62/584,575号の恩典を主張し、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
配列表
本出願は、ASCII形式で電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、配列表を含有する。2018年10月29日に作成された、前記ASCIIコピーは、51089-715_601_SL.txtと名付けられ、サイズは28,620バイトである。
背景
悪性腫瘍は、一定の悪条件下でそれらが増殖することを可能にする、進化した戦略を有する。例えば、がん細胞は、小胞体(ER)ストレス応答経路を介してそれらのタンパク質フォールディング能を調節することによって、低酸素、栄養飢餓、酸化的ストレス、および高い代謝要求に応答する。がん細胞を標的としそれらの生存メカニズムに対抗するための改善された方法および組成物についての必要性が存在する。
概要
一局面において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物を提供する：
Figure 0007271538000001
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3は、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキル（C3-C6cyclooalkylalkyl）、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、R6およびR7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R8は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
別の局面において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 0007271538000002
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3は、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルであるか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3であり；
各R8は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
様々な変数について、上記または下記に記載される基の任意の組み合わせが本明細書において意図される。本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
IRE1aへ1つまたは複数の結合部位で選択的に結合する、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、IRE1aは、RNアーゼドメイン、キナーゼドメイン、またはその任意の組み合わせを含む。いくつかの態様において、キナーゼドメインは自己トランスリン酸化キナーゼドメインである。いくつかの態様において、キナーゼドメインはATP結合ポケットを含む。いくつかの態様において、キナーゼドメインは活性化ループを含む。いくつかの態様において、少なくとも1つの結合部位は、RNアーゼドメイン内にある。いくつかの態様において、少なくとも1つの結合部位は、キナーゼドメイン内にある。いくつかの態様において、少なくとも1つの結合部位は、キナーゼドメインのATP結合ポケット内にある。いくつかの態様において、少なくとも1つの結合部位は、キナーゼドメインの活性化ループ内にある。いくつかの態様において、結合は第1の結合部位で生じる。いくつかの態様において、第1の結合部位は、RNアーゼドメイン、キナーゼドメイン、ATP結合ポケット、または活性化ループ内に位置する。いくつかの態様において、第1の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基465～977内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第1の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基568～833内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第1の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基577～586、597、599、626、642～643、645、648、688、692～693、695、または711内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第1の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基710～725または729～736内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第1の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基835～963内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、結合は第2の結合部位でさらに生じる。いくつかの態様において、第2の結合部位は、RNアーゼドメイン、キナーゼドメイン、ATP結合ポケット、または活性化ループ内に位置する。いくつかの態様において、第2の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基465～977内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第2の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基568～833内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第2の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基577～586、597、599、626、642～643、645、648、688、692～693、695、または711内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第2の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基710～725または729～736内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、第2の結合部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基835～963内の少なくとも1つのアミノ酸残基を含む。いくつかの態様において、IRE1aがホモ二量体化コンフォメーションである場合、結合が生じる。いくつかの態様において、IRE1aがオリゴマー化コンフォメーションである場合、結合が生じる。いくつかの態様において、IRE1aが非オリゴマー化または非二量体化コンフォメーションである場合、結合が生じる。いくつかの態様において、IRE1aがATP結合状態である場合、結合が生じる。いくつかの態様において、IRE1aが非ATP結合状態である場合、結合が生じる。いくつかの態様において、化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第2のIRE1aへの第1のIRE1aの二量体化を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aの自己トランスリン酸化を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aの自己トランスリン酸化を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aの活性化を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aの活性化を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aのキナーゼ活性を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aのキナーゼ活性を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aのRNアーゼ活性を遮断する。いくつかの態様において、第1のIRE1aへ選択的に結合することは、第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aのRNアーゼ活性を遮断する。
別の局面において、第1のIRE1aに2つ以上の部位で選択的に結合する化合物を本明細書に提供し、ここで、化合物が第1のIRE1aタンパク質へ結合される場合、化合物は、第1のIRE1aのATP結合ポケットへ結合し、第1のIRE1aへのATPの結合を遮断する。いくつかの態様において、ATP結合ポケットは、キナーゼドメイン内に含まれる。いくつかの態様において、ATP結合ポケットは、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基465～977内に含まれる。いくつかの態様において、ATP結合ポケットは、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基568～833内に含まれる。いくつかの態様において、ATP結合ポケットは、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基577～586、597、599、626、642～643、645、648、688、692～693、695、または711のうちの1つまたは複数を含む。
別の局面において、本明細書に記載される化合物のいずれか1つ、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を本明細書に提供する。いくつかの態様において、薬学的組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
別の局面において、変化したIRE1シグナル伝達に関連する疾患を処置または疾患の影響を改善するための方法であって、方法が、薬学的組成物をその必要がある対象へ投与する段階を含み、ここで、薬学的組成物が、本明細書に記載される化合物のうちのいずれか1つの化合物を含む、方法、を本明細書に提供する。いくつかの態様において、疾患はがんである。いくつかの態様において、がんは固形がんまたは血液がんである。いくつかの態様において、がんは、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、または肺がんである。いくつかの態様において、乳がんはトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。いくつかの態様において、がんは、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である。いくつかの態様において、薬学的組成物は、対象へ静脈内または経口投与される。
別の局面において、細胞増殖性障害を処置または改善するための方法であって、方法が、RNアーゼドメインおよびキナーゼドメインを含むIRE1ファミリータンパク質の少なくとも1つのアミノ酸残基へ選択的に結合する化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、方法、を本明細書に提供する。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質はIRE1aである。いくつかの態様において、化合物はIRE1aのATP結合部位へ結合する。いくつかの態様において、細胞増殖性障害はがんである。いくつかの態様において、がんは固形がんまたは血液がんである。
[本発明1001]
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって：
Figure 0007271538000003
式中、
各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
各R1が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3が、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4が、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7が、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキル（C3-C6cyclooalkylalkyl）であるか、またはR7が、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3であり；
各R8が、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8が、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9が、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2が、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nが、0、1、2、3、または4であり；かつ
qが、0、1、2、3、または4である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1002]
R7が、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1003]
R7が、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルである、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1004]
R6が、水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル（C3-C6cyclooalkyl）、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1001～1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1005]
R6が、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1006]
R6がメチルである、本発明1004の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1007]
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって：
Figure 0007271538000004
式中、
各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
各R1が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3が、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4が、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、
置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7が、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、R6およびR7が、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R8が、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8が、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9が、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2が、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nが、0、1、2、3、または4であり；かつ
qが、0、1、2、3、または4である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1008]
R7が、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1007の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1009]
R7が、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3である、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1010]
R7が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1011]
R7が、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1012]
R7が、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1013]
R7が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1014]
R7が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1008の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1015]
R6が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1007～1014のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1016]
R6が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1017]
R6がメチルである、本発明1016の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1018]
R6が、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1019]
R6が、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1020]
R6が、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1021]
R6が、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1022]
R6がHである、本発明1004または1015の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1023]
Figure 0007271538000005
である、本発明1001～1022のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1024]
Figure 0007271538000006
である、本発明1001～1023のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1025]
Figure 0007271538000007
である、本発明1001～1023のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1026]
Figure 0007271538000008
である、本発明1001～1024のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1027]
各R1が、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1001～1026のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1028]
各R1が、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1001～1027のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1029]
R3が、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキルである、本発明1001～1028のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1030]
R3が、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1001～1029のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1031]
R3が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1001～1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1032]
R3が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、本発明1031の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1033]
R3が-OR8である、本発明1001～1030のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1034]
R8が、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである、本発明1033の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1035]
R4が、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1034のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1036]
R4が、ハロゲン、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1035のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1037]
R4がハロゲンである、本発明1035の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1038]
R4が、-Cl、-Br、-F、または-Iである、本発明1037の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1039]
R4が-OR8である、本発明1035の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1040]
R8が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1039の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1041]
R4が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1035の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1042]
R4が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、本発明1041の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1043]
R4が、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1035の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1044]
R4が、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である、本発明1043の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1045]
R5が、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1044のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1046]
R5がHである、本発明1045の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1047]
R5がハロゲンである、本発明1045の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1048]
R5が、-Cl、-Br、-F、または-Iである、本発明1047の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1049]
R5が-OR8である、本発明1045の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1050]
R8がH、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、本発明1049の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1051]
R5が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1045の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1052]
R5が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、本発明1051の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1053]
R5が、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1045の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1054]
R5が、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である、本発明1053の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1055]
化合物が、式(Ia)の構造：
Figure 0007271538000009
を有する、本発明1001～1022のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1056]
化合物が、式(Ib)の構造：
Figure 0007271538000010
を有する、本発明1001～1022のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1057]
各R2が、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1056のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1058]
qが、0、1、または2である、本発明1001～1057のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1059]
RA1が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1058のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1060]
RA1がHである、本発明1059の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1061]
RA1が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1059の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1062]
RA2が、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1001～1061のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1063]
RA2が、置換されていてもよいC1-C4アルキルである、本発明1062の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1064]
RA2が、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである、本発明1063の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1065]
RA2がエチルである、本発明1064の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1066]
RA2が、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである、本発明1062の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1067]
RA2が、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである、本発明1062の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1068]
RA2がHである、本発明1062の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1069]
R4が塩素である、本発明1001～1034および1045～1068のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1070]
化合物が、式(Ic)、(Id)、または(Ie)の構造：
Figure 0007271538000011
を有する、本発明1001または本発明1007の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1071]
R7が-CH2-シクロブチルである、本発明1003、1006、1008、および1015～1070のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1072]
qが0である、本発明1001～1071のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1073]
各R8が、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキルであり、かつ、各R9が、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキルである、本発明1001～1072のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1074]
任意選択の置換基が、独立して、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4アルキル)、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、-C(=O)N(C1-C4アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4アルキル)、-S(=O)2N(C1-C4アルキル)2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-SC1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、および-S(=O)2C1-C4アルキルより選択される、本発明1001～1073のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1075]
任意選択の置換基が、独立して、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3、および-OCF3より選択される、本発明1001～1074のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1076]
任意選択の置換基がない、本発明1001～1073のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1077]
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1078]
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-エチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((シクロブチルメチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1079]
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピラジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)フェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-ヒドロキシキナゾリン-6-イル)-3-メチルフェニル)-2-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-メチルフェニル)-2-クロロ-N-メチルベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(2-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリミジン-5-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-エチルフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-メトキシキナゾリン-6-イル)-3-メチルフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メチルチアゾール-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-イソプロピルキナゾリン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)チアゾール-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(1-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)イソオキサゾール-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-メトキシキナゾリン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-プロピルキナゾリン-6-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-フルオロピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2,3-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(3-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)イソキノリン-7-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
(S)-2-アミノ-N-((1r,4S)-4-((6-(4-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)-3-メチルブタンアミド；
N-((1r,4r)-4-((6-(4-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-3-フルオロフェニル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)アセトアミド；
2-クロロ-N-(4-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(6-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2,6-ジフルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メチルピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-4-メチルピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3R,4S)-4-アミノ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
(S)-2-クロロ-N-(4-(8-エチル-2-(ピペリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3R,4R)-4-アミノ-3-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
(S)-2-クロロ-N-(2-フルオロ-4-(2-(ピペリジン-3-イルアミノ)キナゾリン-6-イル)フェニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3R)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3R)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-アミノシクロペンチル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-((4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((2r,5r)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-イル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((2r,5r)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-イル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((2s,5s)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-イル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((2s,5s)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-イル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-((4-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-1-イル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-((4-アミノビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(4-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(ピロリジン-1-イル)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロフェニル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピラジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-エチルピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド；および
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド
より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1080]
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(3-フルオロ-6-メトキシ-5-(2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1S,2S,4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2,3-ジクロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1081]
式(I*)：
Figure 0007271538000012
を有し、式中、
各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
各R1が、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；
R3が、-CN、置換されていてもよいC1-C3アルキル、置換されていてもよいC3-C4シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C4シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C1-C3アルキルであり；
R4が、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R5が、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R2が、独立して、水素、フッ素、-CH3、または-OHであり；
R6が、H、またはC1-C3アルキルであり；
R7が、置換されていてもよいC1-C3アルキル；C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、またはC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキル（C3-C4cyclooalkyl-C1-C3alkyl）であり；
または、R6およびR7が、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい4～6員環を形成し、環原子の残りは炭素であり；
RA1およびRA2が、各々独立して、H、置換されていてもよいC1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C3ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキルであり、但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
nが、0、1、2、3、または4であり；かつ
qが、0、1、2、3、または4である、
本発明1007の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1082]
RA1およびRA2が、各々独立して、H、C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、C3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキル、または置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではない、本発明1081の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1083]
化合物が、式(Ib*)の構造：
Figure 0007271538000013
を有する、本発明1081または1082の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1084]
化合物が、式(Ic*)の構造：
Figure 0007271538000014
を有する、本発明1081または1082の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1085]
R6がHまたはメチルであり、かつ、R7がメチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピル、またはCH2CH2OCH3である、本発明1081～1084のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1086]
R6がメチルであり、かつ、R7がメチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピル、またはCH2CH2OCH3である、本発明1081～1084のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1087]
R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数が置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基が、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、および-N(CH3)2より選択される、本発明1081～1086のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1088]
R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数が置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基が、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH(CH3)、および-N(CH3)2より選択される、本発明1081～1086のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1089]
R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数がC1-C3ヘテロアルキルであり、ここで、C1-C3ヘテロアルキル中のヘテロ原子が酸素である、本発明1081～1088のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1090]
RA1がHまたはC1-C3アルキルである、本発明1081～1089のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1091]
qが0である、本発明1081～1090のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1092]
各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
各R1が、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；
R3が、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；
RA1が、水素、またはC1-C3アルキルであり；
RA2が、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、またはC1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
R4が塩素であり；
各R5が、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
nが、0、1、2、3、または4であり；かつ
qが0である、本発明1081～1086のいずれかの化合物、その薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
[本発明1093]
式(Id*)：
Figure 0007271538000015
を有する、本発明1001～1022のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1094]
R3が、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；
RA1が、フッ素、塩素、水素、またはC1-C3アルキルであり；
RA2が、C1-C3アルキル、-OC1-C3アルキル、水素、C1-C3フルオロアルキル、フッ素、塩素であり；
各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
各R5が、独立して、水素、塩素、フッ素、またはC1-C3アルキルであり；
R4が、塩素またはC1-C3アルキル；C1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
各R2が、独立して、水素またはフッ素であり；
R1が、水素またはフッ素である、本発明1093の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1095]
1つのZが窒素である、本発明1093または1094の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1096]
2つのZが窒素である、本発明1093または1094の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1097]
3つのZが窒素である、本発明1093または1094の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1098]
Figure 0007271538000016
である、本発明1093または1094の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1099]
各R5が、独立して、水素、塩素、フッ素、または-CH3であり；
R4が、塩素または-CH3であり；
R3が、-CH3、-CH2CH3、または-OCH3であり；
RA1が、フッ素、塩素、水素、または-CH3であり；
RA2が、水素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3またはフッ素であり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
各R2が、独立して、水素またはフッ素であり；かつ
R1が、水素またはフッ素である、本発明1093～1098のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1100]
各R5が水素であり；
R4が塩素であり；
各R2が水素であり；かつ
R1が水素である、本発明1093～1099のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[本発明1101]
本発明1001～1100のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
[本発明1102]
変化したIRE1シグナル伝達に関連する疾患を処置または疾患の影響を改善するための方法であって、本発明1001～1100のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明1101の薬学的組成物をその必要がある対象へ投与する段階を含む、方法。
[本発明1103]
疾患ががんである、本発明1102の方法。
[本発明1104]
がんが固形がんまたは血液がんである、本発明1103の方法。
[本発明1105]
がんが、卵巣がん、膀胱がん、乳がん、または肺がんである、本発明1104の方法。
[本発明1106]
乳がんがトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である、本発明1105の方法。
[本発明1107]
がんが、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、本発明1104の方法。
[本発明1108]
医薬としての使用のための、本発明1001～1100のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明1101の薬学的組成物。
[本発明1109]
がんの処置における使用のための、本発明1001～1100のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは本発明1101の薬学的組成物。
図面の簡単な説明
本発明の新規の特徴は添付の特許請求の範囲に特に記載される。本発明の特徴および利点のよりよい理解は、本発明の原理が利用される例示的な態様を記載する下記の詳細な説明、および添付の図面を参照することによって得られるだろう。
IRE1aのドメイン構造の実例図を示す。シグナルペプチド(P)、および膜貫通(TM)領域を示す。 酵母(ScIre1)、ヒト(HsIre1)、マウス(MmIre1)、およびラット(RnIRE1)由来の、C末端ハーフIRE1オルソログの実例アライメントを示す。星は、キナーゼドメイン二量体インターフェース残基を示す。丸は、キナーゼエクステンションヌクレアーゼ(KEN)ドメイン二量体インターフェース残基を示す。三角は、推定ヌクレアーゼ活性部位残基を示す。 図3Aは、静脈内(IV)、経口(PO)、および腹腔内(IP)投薬後の、本開示の化合物Aの平均血漿中濃度の比較を表す。図3Bは、静脈内(IV)、経口(PO)、および腹腔内(IP)投薬後の、本開示の化合物Cの平均血漿中濃度の比較を表す。 図4Aは、静脈内(IV)、経口(PO)、および腹腔内(IP)投薬後の本開示の化合物Bの平均血漿中濃度の比較を表す。図4Bは、静脈内(IV)、経口(PO)、および腹腔内(IP)投薬後の本開示の化合物Dの平均血漿中濃度の比較を表す。 対照、化合物B、化合物Cまたは化合物Dでの処置後の、膵臓組織（上部プロット）および唾液組織（下部プロット）中の遺伝子発現解析のプロットを表す。 図6Aは、ストレス誘導後に化合物Aまたは化合物Cで処理された293T細胞中のXBP1スプライシング事象発生の薬物動態アッセイ由来のプロットを表す。図6Bは、ストレス誘導後に化合物Bまたは化合物Dで処理された293T細胞中のXBP1スプライシング事象発生の薬物動態アッセイ由来のプロットを表す。 FACSによって単離され、遺伝子発現についてアッセイされた、化合物Cで処理された転移性卵巣腫瘍細胞、樹状細胞(DC)、およびCD4+ T細胞のプロットを表す。 ツニカマイシン処理され、任意で化合物C処理された293T細胞由来の溶解物のイムノブロット分析を表す。細胞を、IRE1a、リン酸化IRE1a、XBP1、およびTBPについて染色した。 FACSによって単離され、遺伝子発現についてアッセイされた、化合物Dで処理された転移性卵巣腫瘍細胞および樹状細胞(DC)のプロットを表す。
詳細な説明
用語
特に明記しない限り、本出願において使用される以下の用語は、下記に与えられる定義を有する。用語「含む（including）」ならびに他の形態、例えば、「含む（include）」、「含む（includes）」、および「含まれる（included）」の使用は、限定的ではない。本明細書において使用されるセクションの見出しは、体系化の目的のために過ぎず、記載される事項を限定するとは解釈されない。
本明細書においておよび添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（and）」、および「その（the）」は、文脈において特に明確に指定されない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、「剤（an agent）」への言及は、複数のそのような剤を含み、「細胞（the cell）」への言及は、1つ以上の細胞（または複数の細胞）および当業者に公知のその等価物への言及を含むなどである。分子量のような物理的性質、または化学式のような化学的性質について範囲が本明細書において使用される場合、範囲およびその中の特定の態様の全ての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれるように意図される。用語「約」は、数値または数値範囲を参照する場合、参照される数値または数値範囲は、実験変動性内（または統計的実験誤差内）の近似値であり、従って、数値または数値範囲は、指定される数値または数値範囲の1%～15%間で変動し得ることを意味する。用語「含む（comprising）」（および「含む（comprise）」もしくは「含む（comprises）」または「有する（having）」または「包含する（including）」のような関連する用語）は、他の特定の態様において、例えば、本明細書に記載される、任意の物質の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの態様が、記載される特徴「からなる」または「から本質的になる」場合があることを除外するようには意図されない。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、反対であるように指定されない限り、以下の用語は下記に示される意味を有する。
「アミノ」は-NH2基を指す。
「シアノ」は-CN基を指す。
「ニトロ」は-NO2基を指す。
「オキサ」は-O-基を指す。
「オキソ」は=O基を指す。
「チオキソ」は=S基を指す。
「イミノ」は=N-H基を指す。
「オキシモ」は=N-OH基を指す。
本明細書において使用される場合、C1-Cxは、C1-C2、C1-C3 . . . C1-Cxを含む。ほんの一例として、「C1-C4」と指定される基は、部分中に1～4個の炭素原子があること、即ち、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子または4個の炭素原子を含有する基を示す。従って、ほんの一例として、「C1-C4アルキル」は、アルキル基中に1～4個の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、およびt-ブチルの中より選択される。
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は分岐鎖または直鎖である。特に断りのない限り、「アルキル」基は、1～10個の炭素原子、即ち、C1-C10アルキル、好ましくは1～6個の炭素原子を有する。それが本明細書において現れる場合は常に、「1～10」のような数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し；例えば、「1～10個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子、6個の炭素原子など、10個を含むそれ以下の炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。いくつかの態様において、アルキルはC1-C6アルキルである。一局面において、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、またはt-ブチルである。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。アルキルは、アルケニル（1つまたは複数の炭素-炭素二重結合）およびアルキニル（1つまたは複数の炭素-炭素三重結合）を含む。
「アルキレン」基は二価アルキル基を指す。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキルから水素原子を取り除くことによるアルキレンであってもよい。特に断りのない限り、アルキレンはC1-C6アルキレンである。他の態様において、アルキレンはC1-C4アルキレンである。ある態様において、アルキレンは1～4個の炭素原子を含む（例えば、C1-C4アルキレン）。他の態様において、アルキレンは1～3個の炭素原子を含む（例えば、C1-C3アルキレン）。他の態様において、アルキレンは1～2個の炭素原子を含む（例えば、C1-C2アルキレン）。他の態様において、アルキレンは1個の炭素原子を含む（例えば、C1アルキレン）。他の態様において、アルキレンは2個の炭素原子を含む（例えば、C2アルキレン）。他の態様において、アルキレンは2～4個の炭素原子を含む（例えば、C2-C4アルキレン）。典型的なアルキレン基としては、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」基は(アルキル)O-基を指し、ここで、アルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「芳香族」は、4n+2個のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ここで、nは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）および複素環式アリール（または「ヘテロアリール」もしくは「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。用語は、単環式または縮合環多環式（即ち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含む。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子が全て炭素原子である環または環系を指す。用語は、従って、炭素とは異なる少なくとも1つの原子を環骨格が含有する「複素環式」環または「複素環」と炭素環式とを区別する。いくつかの態様において、二環式炭素環の2つの環のうちの少なくとも1つが芳香族である。いくつかの態様において、二環式炭素環の両方の環が芳香族である。炭素環はシクロアルキルおよびアリールを含む。
本明細書において使用される場合、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一局面において、アリールはフェニルまたはナフチルである。いくつかの態様において、アリールはフェニルである。特に断りのない限り、アリールはC6-C10アリールである。構造に依存して、アリール基は、モノ基またはジ基（即ち、アリーレン基）である。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式脂肪族、非芳香族基を指し、ここで、環を形成する原子（即ち、骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの態様において、シクロアルキルはスピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの態様において、シクロアルキルは、芳香環と任意で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。特に断りのない限り、シクロアルキル基は、3～10個の環原子、好ましくは3～6個の環原子を有する。いくつかの態様において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ[2.2]ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ[1.1.1]ペンチルの中より選択される。いくつかの態様において、シクロアルキルはC3-C6シクロアルキルである。いくつかの態様において、シクロアルキルは単環式シクロアルキルである。単環式シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（即ち、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル、7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキルアルキル」は、式-RbRdの部分を指し、式中、Rbは、本明細書に定義されるようなアルキレン基であり、Rdは、本明細書に定義されるようなシクロアルキル部分である。いくつかの態様において、シクロアルキルアルキル部分は、C3-C10シクロアルキルアルキル部分である。そのような場合、C3-C10シクロアルキルアルキルは、C3-C10シクロアルキル基を含む。いくつかの態様において、シクロアルキルアルキル部分は、C3-C6シクロアルキルアルキル部分である。そのような場合、C3-C6シクロアルキルアルキルは、C3-C6シクロアルキル基を含む。
用語「ハロ」または、代わりに、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。いくつかの態様において、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
用語「ハロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子がハロゲン原子によって置き換えられているアルキルを指す。一局面において、フルオロアルキルはC1-C6フルオロアルキルである。
用語「フルオロアルキル」は、1つまたは複数の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているアルキルを指す。一局面において、フルオロアルキルはC1-C6フルオロアルキルである。いくつかの態様において、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1-フルオロメチル-2-フルオロエチルなどより選択される。
用語「ヘテロアルキル」は、特に明記しない限り、少なくとも1つの炭素原子ならびに少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、O、N（例えば、-NH-、-N(アルキル)-）、P、Si、S、およびSeを含む直鎖または分岐鎖アルキル基を指す。いくつかの態様において、1つまたは複数のヘテロ原子は酸化され得る。ヘテロ原子は、アルキル部分内部に（例えば、-CH2-O-CH2-）；分子の残りとの連結点に（例えば、-S(=O)2CH(CH3)CH2-）；またはその組み合わせに（例えば、-NHCH2CH2S(=O)2CH2-）配置され得る。一局面において、ヘテロアルキルはC1-C6ヘテロアルキルである。
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を指す。特に断りのない限り、ヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄である。いくつかの態様において、ヘテロ原子は窒素または酸素である。いくつかの態様において、ヘテロ原子は窒素である。
用語「複素環」または「複素環式」は、環中に1～4個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環（ヘテロアリールとしても公知）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても公知）を指し、ここで、環中の各ヘテロ原子はO、SおよびNより選択され、ここで、各複素環式基は、2～10個の炭素原子と1～4個のヘテロ原子とを含むその環系中に3～14個の原子を含み、但し、いずれの環も2つの隣接するOまたはS原子を含有しない。いくつかの態様において、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環または架橋化合物である。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても公知）は、その環系中に3～10個の原子を有する環を含み、芳香族複素環式基は、その環系中に5～10個の原子を有する環を含む。複素環式基としてはベンゾ縮合環系が挙げられる。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、1,2,3,6-テトラヒドロピリジニル、ピロリン-2-イル、ピロリン-3-イル、インドリニル、2H-ピラニル、4H-ピラニル、ジオキサニル、1,3-ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、3H-インドリル、インドリン-2-オニル、イソインドリン-1-オニル、イソインドリン-1,3-ジオニル、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル、3,4-ジヒドロキノリン-2(1H)-オニル、イソインドリン-1,3-ジチオニル、ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オニル、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル、ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能である場合はC結合（もしくはC連結）またはN結合のいずれかである。例えば、ピロールに由来する基としては、ピロール-1-イル(N結合)またはピロール-3-イル(C結合)の両方が挙げられる。さらに、イミダゾールに由来する基としては、イミダゾール-1-イルもしくはイミダゾール-3-イル（両方ともN結合）またはイミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルもしくはイミダゾール-5-イル（全てC結合）が挙げられる。複素環式基はベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、1つまたは2つのオキソ（=O）部分で置換されていてもよい；例えば、ピロリジン-2-オン。いくつかの態様において、二環式複素環の2つの環のうちの少なくとも1つが芳香族である。いくつかの態様において、二環式複素環の両方の環が芳香族である。
用語「ヘテロアリール」または、代わりに、「ヘテロ芳香族」は、窒素、酸素および硫黄より選択される1つまたは複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の例示的な例としては、単環式ヘテロアリールおよび二環式（bicyclcic）ヘテロアリールが挙げられる。単環式ヘテロアリールとしては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールとしては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、1,8-ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に0～4個のN原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に1～4個のN原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に0～4個のN原子、0～1個のO原子、および0～1個のS原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールは、環中に1～4個のN原子、0～1個のO原子、および0～1個のS原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロアリールはC1-C9ヘテロアリールである。いくつかの態様において、単環式ヘテロアリールはC1-C5ヘテロアリールである。いくつかの態様において、単環式ヘテロアリールは5員または6員のヘテロアリールである。いくつかの態様において、二環式ヘテロアリールはC6-C9ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ脂環式」基は、窒素、酸素および硫黄より選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルはスピロ環化合物または架橋化合物である。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジン-2-オニル、ピロリジン-2,5-ジチオニル、ピロリジン-2,5-ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン-2-オニル、またはチアゾリジン-2-オニルである。ヘテロ脂環式という用語はまた、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含むがこれらに限定されない、炭水化物の全ての環形態を含む。一局面において、ヘテロシクロアルキルは、C2-C10ヘテロシクロアルキルである。別の局面において、ヘテロシクロアルキルは、C4-C10ヘテロシクロアルキルである。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に0～2個のN原子を含有する。いくつかの態様において、ヘテロシクロアルキルは、環中に0～2個のN原子、0～2個のO原子および0～1個のS原子を含有する。
用語「結合」または「単結合」は、2つの原子間の、または、結合によって連結される原子がより大きなサブ構造の一部であると見なされる場合は2つの部分間の、化学結合を指す。一局面において、本明細書に記載される基が結合である場合、参照される基は存在せず、それによって、残りの特定される基間で結合が形成されることを可能にする。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、しばしば、分子中に埋め込まれたまたは分子へ付加された化学的エンティティーと認識される。
用語「置換されていてもよい」または「置換された」は、参照される基が、重水素、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(アルキル)、-CH2N(アルキル)2、-N(アルキル)2、-OH、-CO2H、-CO2アルキル、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(アルキル)、-C(=O)N(アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(アルキル)、-S(=O)2N(アルキル)2、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンより個々にかつ独立して選択される1つまたは複数の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。いくつかの他の態様において、任意選択の置換基は、独立して、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4アルキル)、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、-C(=O)N(C1-C4アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4アルキル)、-S(=O)2N(C1-C4アルキル)2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-SC1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、および-S(=O)2C1-C4アルキルより選択される。いくつかの態様において、任意選択の置換基は、独立して、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3、および-OCF3より選択される。いくつかの態様において、置換される基は、前述の基の1つまたは2つで置換される。いくつかの態様において、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意選択の置換基はオキソ（=O）を含む。
「互変異性体」は、分子の一方の原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動が可能である分子を指す。本明細書に提示される化合物は、ある態様において、互変異性体として存在し得る。互変異性化が可能である状況において、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。互変異性体の正確な比率は、物理的状態、温度、溶媒、およびpHを含む、いくつかの因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例として以下が挙げられる。
Figure 0007271538000017
「任意選択の」または「任意で」は、続いて記載されるが生じても生じなくてもよく、記載が、事象または状況が生じる場合および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよいアリール」は、アリール基が置換されていても置換されていなくてもよく、記載が、置換されたアリール基および置換を有さないアリール基の両方を含むことを意味する。
「薬学的に許容される塩」は酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載されるピラゾール化合物のいずれか1つの薬学的に許容される塩は、あらゆる薬学的に適切な塩形態を包含するように意図される。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸付加塩および薬学的に許容される塩基付加塩である。
「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他の点で不適切ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などのような無機酸を用いて形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。脂肪族モノ-およびジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などのような有機酸を用いて形成される塩も含まれ、これらとしては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。例示的な塩としては、従って、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクツロン酸塩のような、アミノ酸の塩も意図される（例えば、Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1- 19 (1997)を参照のこと）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者によく知られている方法および技術に従って遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて塩を生成することによって調製され得る。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他の点で不適切ではない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。薬学的に許容される塩基付加塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属または有機アミンのような、金属またはアミンを用いて形成され得る。無機塩基に由来する塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、2-ジメチルアミノエタノール、2-ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、N-メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。Bergeらの上記を参照のこと。
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物活性化合物へ変換され得る化合物を示すように意図される。従って、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物活性化合物の前駆体を指す。プロドラッグは、対象へ投与される際には不活性であり得るが、例えば、加水分解によって、インビボで活性化合物へ変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば、哺乳類生物において可溶性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（例えば、Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)を参照のこと）。
プロドラッグの議論は、Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供さている。
用語「プロドラッグ」はまた、そのようなプロドラッグが哺乳類対象へ投与されるとインビボで活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体を含むように意図される。本明細書に記載されるような、活性化合物のプロドラッグは、型通りの操作においてまたはインビボでのいずれかで、修飾物が親活性化合物へと切断されるように、活性化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、活性化合物のプロドラッグが哺乳類対象へ投与されると、切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基へヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が結合されている化合物を含む。プロドラッグの例としては、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基の、酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤、組成物または成分に関して、用語「許容される」は、本明細書において使用される場合、処置される対象の全体的な健康に対して持続性の有害効果を有さないことを意味する。
用語「調節する」は、本明細書において使用される場合、ほんの一例として、標的の活性を増強すること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を制限すること、または標的の活性を延長することを含む、標的の活性を変更するように直接または間接的に標的と相互作用することを意味する。
用語「調節因子」は、本明細書において使用される場合、直接または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用としては、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはその組み合わせの相互作用が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの態様において、調節因子はアゴニストである。
用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書において使用される場合、所望の生物学的作用部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法としては、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内または注入を含む）、局所および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法で用いられ得る投与技術をよく知っている。いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物および組成物を経口投与する。
用語「同時投与」などは、本明細書において使用される場合、一人の患者への選択された治療剤の投与を包含するように意味され、剤が、同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間で投与される処置レジメンを含むように意図される。
用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、処置される疾患または状態の症状の1つまたは複数をある程度まで軽減する、投与される剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、もしくは原因の減少および／もしくは緩和、または生物システムの任意の他の所望の変化を含む。例えば、治療的使用についての「有効量」は、疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。任意の個々のケースにおける適切な「有効」量は、用量漸増研究のような、技術を使用して任意で決定される。
用語「増強する」または「増強すること」は、本明細書において使用される場合、所望の効果を効能または期間のいずれかにおいて増加または延長することを意味する。従って、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、システムに対する他の治療剤の効果を、効能または期間のいずれかにおいて、増加または延長する能力を指す。「増強有効量」は、本明細書において使用される場合、所望のシステムにおける別の治療剤の効果を増強するために適切な量を指す。
用語「薬学的組み合わせ」は、本明細書において使用される場合、2つ以上の有効成分を混合するまたは組み合わせることから生じる生成物を意味し、有効成分の、固定の組み合わせおよび非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および共薬剤を、単一のエンティティーまたは投薬量の形態で同時に患者へ両方とも投与することを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、および共薬剤を、同時に、同時期に、または特定の介在時間制限を伴わずに連続して別個のエンティティーとして患者へ投与することを意味し、ここで、そのような投与は患者の体内において2つの化合物の有効レベルを提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば、3つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製造物品」は同意語として使用される。
用語「対象」または「患者」は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳綱の任意のメンバー：ヒト、非ヒト霊長動物、例えば、チンパンジー、および他の類人猿およびサル種；家畜、例えば、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；飼育動物、例えば、ウサギ、イヌ、およびネコ；実験動物、例えば、げっ歯動物、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどが挙げられるが、これらに限定されない。一局面において、哺乳動物はヒトである。
本明細書において使用される場合、「処置」または「処置する」または「緩和する」または「改善する」は、本明細書において交換可能に使用される。これらの用語は、治療的利益および／または予防的利益を含むがこれらに限定されない有利なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。「治療的利益」によって、処置される基礎障害の根絶または改善が意味される。さらに、治療的利益は、基礎障害に関連する生理的症状のうちの1つまたは複数の根絶または改善で達成され、その結果、患者が依然として基礎障害に罹患している場合があるにもかかわらず、患者において好転が観察される。予防的利益について、組成物は、特定の疾患を発症する危険性がある患者へ、または疾患の生理的症状のうちの1つまたは複数を報告する患者へ、たとえこの疾患の診断がなされていない場合があったとしても、投与され得る。
化合物
その薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される溶媒和物を含む、本明細書に記載される化合物は、直接または間接的に、IRE1媒介シグナル伝達を調節する。
一局面において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 0007271538000018
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3は、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、R6およびR7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R8は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
第2局面において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、式中、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、前述の段落において提供される通りであり：R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；かつ、R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルであるか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3である。R7は、例えば、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3であり得る。代わりに、R7は、例えば、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルまたは-CH2-シクロブチルであり得る。R6は、例えば、水素、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル（C3-C6cyclooalkyl）、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルであり得る。代わりに、R6は、例えば、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルであり得る。代わりに、R6は、例えば、メチルであり得る。
いくつかの態様において、
Figure 0007271538000019
である。そのような態様において、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、
Figure 0007271538000020
である。そのような態様において、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、
Figure 0007271538000021
である。そのような態様において、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、
Figure 0007271538000022
である。そのような態様において、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。そのような態様において、Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、各R1は、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。そのような態様において、Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、各R1は独立してHである。いくつかの態様において、各R1は独立してハロゲンである。いくつかの態様において、各R1は独立して-CNである。いくつかの態様において、各R1は独立して-OR8である。いくつかの態様において、各R1は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、各R1は、独立して、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、各R1は、独立して、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R3は、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R3は、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R3は-CNである。いくつかの態様において、R3は-OR8である。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである。いくつかの態様において、R3は、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R8は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである。いくつかの態様において、R8は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R8は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、R8は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R8は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は、ハロゲン、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4はハロゲンである。いくつかの態様において、R4は、-Cl、-Br、-F、または-Iである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は-OR8である。いくつかの態様において、R8は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R4は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R4は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R4は、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R5は、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R5はHである。いくつかの態様において、R5はハロゲンである。いくつかの態様において、R5は、-Cl、-Br、-F、または-Iである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R5は-OR8である。いくつかの態様において、R8は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R5は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R5は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R5は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R5は、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、またはそれらの置換基について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は式(Ia)の構造を有する。
Figure 0007271538000023
いくつかの態様において、式(I)の化合物は式(Ib)の構造を有する。
Figure 0007271538000024
いくつかの態様において、各R2は、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、qは、0、1、2、または3である。いくつかの態様において、qは、0、1、または2である。いくつかの態様において、qは0である。いくつかの態様において、qは1である。いくつかの態様において、qは2である。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、およびnは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R6は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R6はメチルである。いくつかの態様において、R6はエチルである。いくつかの態様において、R6はプロピルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R6は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、R6は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、R6は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである。いくつかの態様において、R6は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。いくつかの態様において、R6はHである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである。いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、R7は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。いくつかの態様において、R7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3の群より選択される。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、RA1、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、RA1は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、RA1はHである。いくつかの態様において、RA1は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、RA1は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、RA1は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、RA2は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。そのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、RA2は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。いくつかの態様において、RA2は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。いくつかの態様において、RA2はエチルである。いくつかの態様において、RA2は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。いくつかの態様において、RA2は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。いくつかの態様において、RA2はHである。全てのそのような態様において、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、nおよびqは、式(I)について上記に定義される通りであり得、または本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
いくつかの態様において、式(I)の化合物は式(Ic)の構造を有する。
Figure 0007271538000025
いくつかの態様において、式(I)の化合物は式(Id)の構造を有する。
Figure 0007271538000026
いくつかの態様において、式(I)の化合物は式(Ie)の構造を有する。
Figure 0007271538000027
別の局面において、式(I*)、(Ib*)、もしくは(Ic*)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を本明細書に提供する：
Figure 0007271538000028
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；
R3は、-CN、置換されていてもよいC1-C3アルキル、置換されていてもよいC3-C4シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C4シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C1-C3アルキルであり；
R4は、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R5は、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R2は、独立して、水素、フッ素、-CH3、または-OHであり；
R6は、H、またはC1-C3アルキルであり；
R7は、置換されていてもよいC1-C3アルキル；C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、またはC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキル（C3-C4cyclooalkyl-C1-C3alkyl）であり；
または、R6およびR7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい4～6員環を形成し、環原子の残りは炭素であり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、置換されていてもよいC1-C3アルキル；C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、またはC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキルであり、但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、RA1はHまたはC1-3アルキルであり、かつ、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数は置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基は、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、または-N(CH3)2より選択され、かつ、Z、R1、R4、R5、R2、R6、R8、R9、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数は置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基は、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH(CH3)、または-N(CH3)2より選択され、かつ、Z、R1、R4、R5、R2、R6、R8、R9、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数はC1-C3ヘテロアルキルであり、ここで、C1-C3ヘテロアルキル中のヘテロ原子が酸素であり、かつ、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、R6はHまたはメチルであり、かつ、R7は、メチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピルまたはCH2CH2OCH3であり、かつ、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1、およびRA2、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、R6はメチルであり、かつ、R7は、メチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピルまたはCH2CH2OCH3であり、かつ、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1、およびRA2、nおよびqは、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について上記に定義される通りであり得、または、式(I*)、(Ib*)または(Ic*)について本明細書に記載される態様のいずれかにおいてその任意の組み合わせで定義される通りであり得る。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、qは0である。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；各R1は、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；R3は、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；RA1は、水素、またはC1-C3アルキルであり；RA2は、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、またはC1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；R4は塩素であり；各R5は、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；nは、0、1、2、3、または4であり；かつ、qは0である。
式(I*)、(Ib*)または(Ic*)の式(I*)、(Ib*)または(Ic*)のいくつかのそのような局面において、
R1はフッ素であり；
R3は、メチル、エチル、または-OCH3であり、
R4は、塩素、または-CH3であり；
R6は、H、またはメチルであり；
R7は、メチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピルまたはCH2CH2OCH3であり；
RA2は、エチル、水素、CF2CH3、CF3、CH2OCH3、またはCH3であり；
RA2は、メチルまたはHであり；
nは0であり；かつ
qは0である。
別の局面において、式(Id*)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を本明細書に提供する：
Figure 0007271538000029
式中、Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、およびRA2は、式(I)について記載される通りである。いくつかのそのような態様において、各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；各R5は、独立して、水素、塩素、フッ素、またはC1-C3アルキルであり；R4は、塩素またはC1-C3アルキルであり；R3は、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；RA1は、フッ素、塩素、水素、またはC1-C3アルキルであり；RA2は、C1-C3アルキル、-OC1-C3アルキル、水素、C1-C3フルオロアルキル、フッ素、塩素、またはC1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；各R2は、独立して、水素またはフッ素であり；かつ、R1は、水素またはフッ素であり；かつ、式中、1つ、2つまたは3つのZは窒素である。例示的な例において、
Figure 0007271538000030
である。いくつかのそのような局面において、各R5は、独立して、水素、塩素、フッ素、または-CH3であり；R4は、塩素または-CH3であり；R3は、-CH3、-CH2CH3、または-OCH3であり；RA1は、フッ素、塩素、水素、または-CH3であり；RA2は、水素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3、またはフッ素であり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；各R2は、独立して、水素またはフッ素であり；かつ、R1は、水素またはフッ素である。R6およびR7は、本明細書に記載される態様のいずれかに記載される通りであり得る。例えば、R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルであり得るか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、もしくは-CH2CH2OCH3の群より選択され得るか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、もしくは-CH2CH2OCH3の群より選択され得；かつ、R6は、態様のいずれかについて本明細書に記載される通りである。例えば、R6は、水素もしくはC1-4アルキルであり得るか、またはR6は、水素もしくはメチルであり得る。いくつかのそのような態様において、各R5は水素であり；R4は塩素であり；各R2は水素であり；かつ、R1は水素である。
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、表1からの化合物のいずれか1つより選択される。
Figure 0007271538000031
Figure 0007271538000032
Figure 0007271538000033
Figure 0007271538000034
Figure 0007271538000035
Figure 0007271538000036
Figure 0007271538000037
Figure 0007271538000038
Figure 0007271538000039
Figure 0007271538000040
Figure 0007271538000041
Figure 0007271538000042
Figure 0007271538000043
Figure 0007271538000044
Figure 0007271538000045
Figure 0007271538000046
Figure 0007271538000047
Figure 0007271538000048
Figure 0007271538000049
Figure 0007271538000050
Figure 0007271538000051
一局面において、表1に記載される化合物のその薬学的に許容される塩または溶媒和物を本明細書に提供する。様々な変数について上記または下記に記載される基の任意の組み合わせが本明細書において意図される。本明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定した部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。
IRE1様タンパク質ファミリー
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、セリン/トレオニン-プロテインキナーゼ/エンドリボヌクレアーゼイノシトール要求性酵素1(IRE1)タンパク質ファミリーのタンパク質へ選択的に結合する。ヒトにおいて、IRE1はERN1遺伝子によってコードされる。例示的なIRE1ファミリータンパク質としては、アイソフォームIRE1およびIRE1aが挙げられる。他の例示的なIRE1ファミリータンパク質としては、他の生物におけるIRE1ホモログまたはオルソログが挙げられる。例示的な生物としては、表2に列挙される、ヒト、非ヒト霊長動物、マウス、ラット、ニワトリ、ショウジョウバエ、酵母などが挙げられる。いくつかの態様において、IRE1タンパク質はヒトIRE1aである。
Figure 0007271538000052
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、キナーゼドメインおよび／またはRNアーゼドメインを含むIRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合する。いくつかの態様において、キナーゼドメインはトランス自己リン酸化キナーゼドメインである。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質はIRE1aである。IRE1aタンパク質内のドメインの実例配置を図1に描写する。IRE1ファミリータンパク質オルソログの実例アライメントを図2に描写する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基568～833、またはその等価のアミノ酸残基内の、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のATP結合ポケットへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のATP結合ポケット、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基577～711、577～586、597、599、626、642～643、645、648、688、692～693、695、もしくは711、またはその等価のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループ、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基710～736、710～725、もしくは729～736、またはその等価のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのRNアーゼドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基835～963、またはその等価のアミノ酸残基内の、IRE1aのRNアーゼドメイン領域へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、キナーゼドメイン二量体インターフェースアミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、キナーゼドメイン二量体インターフェースアミノ酸残基、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基569～701、569、591、592、594、617、620、627、628、631、674、678、または701のうちの1つまたは複数へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、第1のIRE1aおよび第2のIRE1aのキナーゼドメイン二量体インターフェースアミノ酸残基間の二量体化を遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基569～701、569、591、592、594、617、620、627、628、631、674、678、または701のうちの1つまたは複数で二量体化を阻害する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのキナーゼエクステンションヌクレアーゼ(KEN)ドメイン二量体インターフェースアミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、KENドメイン二量体インターフェースアミノ酸残基、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基840～925、840、844、851、908、912、または925のうちの1つまたは複数へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、ヌクレアーゼ活性部位のアミノ酸残基、例えば、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基847～910、847、850、886、888、889、890、892、902、905、906、または910のうちの1つまたは複数へ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1aのRNアーゼドメインおよびトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域へ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメインおよびIRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内のATP結合ポケットへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメインおよびIRE1aのトランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域内の活性化ループへ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ATP結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に位置する2つの部位でIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、2つ以上の部位でIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ATP結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に位置する2つ以上の部位でIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ATP結合ポケット、活性化ループ、またはその任意の組み合わせ中に位置する3つの部位でIRE1aへ選択的に結合する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ATP結合ポケット、または活性化ループ中に位置する第1部位でIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、第1部位は、SEQ ID NO: 1のアミノ酸残基465～977内の任意のアミノ酸残基のうちの1つまたは複数を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、RNアーゼドメイン、トランス自己リン酸化キナーゼドメイン領域、ATP結合ポケット、または活性化ループ中に位置する第2部位でIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの例において、第1部位は、第2部位と同じドメインまたは領域内に位置する。いくつかの例において、第1部位は、第2部位とは異なるドメインまたは領域内に位置する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、それによって第2のIRE1aへの第1のIRE1aの二量体化を遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、それによって、第1のIRE1aまたは第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aの自己トランスリン酸化を遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、それによって、第1のIRE1aまたは第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aの活性化を遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、それによって、第1のIRE1aまたは第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aのキナーゼ活性を遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、第1のIRE1aへ選択的に結合し、それによって、第1のIRE1aまたは第1のIRE1aが二量体化される第2のIRE1aのRNアーゼ活性を遮断する。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、ホモ二量体化コンフォメーションである場合のIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、オリゴマー化コンフォメーションである場合のIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、非オリゴマー化または非二量体化コンフォメーションである場合のIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、ATP結合状態である場合のIRE1aへ選択的に結合する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、非ATP結合状態である場合のIRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合する。いくつかの態様において、化合物は、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物である。
IRE1シグナル伝達経路
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流シグナル伝達経路を変更する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質(BIP)、プロテインキナーゼR(PKR)様小胞体キナーゼ(PERK)、グルコース調節タンパク質78(Grp78)、真核生物翻訳開始因子2α(eIF2α)、Xボックス結合タンパク質1(XBP1)、活性化転写因子6α(ATF6α)、C/EBP相同タンパク質(CHOP)、成長停止およびDNA損傷誘導性タンパク質34(GADD34)、腫瘍壊死因子受容体関連因子2(TRAF2)、JUN N末端キナーゼ(JNK)、制御されたIRE1依存性分解(RIDD)、転写活性XBP1(XBP1s)、またはスプライシングされていないXBP1(XBP1u)のシグナル伝達を変更する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流細胞プロセスを変更する。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質は、IRE1、IRE1a、またはERN1である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流シグナル伝達経路を減少させるかまたは遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、TXNIP、カスパーゼ1、インターロイキン1β、JNK、Bim、シトクロムC、カスパーゼ3、カスパーゼ8、mRNA分解、miRNA分解、アポトーシス誘発タンパク質、または炎症誘発タンパク質の活性またはシグナル伝達を減少させるかまたは遮断する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、XBP1 mRNAレベルを減少させる。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、転写活性XBP1(XBP1s) mRNAレベルを減少させる。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、スプライシングされたXBP1 mRNAレベルを減少させる。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質は、IRE1、IRE1a、またはERN1である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、下流シグナル伝達経路を増加し、活性化し、またはその遮断を除去する。いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、Bcl2、Bcl-XL、Mcl-1、Bax、Bak、他の抗アポトーシスタンパク質、またはmRNAトランスロコンタンパク質の活性またはシグナル伝達を増加し、活性化し、またはその遮断を除去する。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質は、IRE1、IRE1a、またはERN1である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、エフェクタータンパク質との結合を妨害する。場合によっては、エフェクタータンパク質は、二量体化またはオリゴマー化状態である場合のIRE1ファミリータンパク質へ結合する。場合によっては、エフェクタータンパク質は、非二量体化または非オリゴマー化状態である場合のIRE1ファミリータンパク質へ結合する。場合によっては、エフェクタータンパク質は、免疫グロブリン重鎖結合タンパク質(BIP)、プロテインキナーゼR(PKR)様小胞体キナーゼ(PERK)、グルコース調節タンパク質78(Grp78)、腫瘍壊死因子受容体関連因子2(TRAF2)、JUN N末端キナーゼ(JNK)、転写活性XBP1(XBP1s)、スプライシングされていないXBP1(XBP1u)、制御されたIRE1依存性分解(RIDD)、熱ショックタンパク質90 kDaアルファ(HSP 90-α)、またはミスフォールドタンパク質である。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質は、IRE1、IRE1a、またはERN1である。
いくつかの態様において、本明細書に開示される化合物は、IRE1ファミリータンパク質へ選択的に結合し、制御されたIRE1依存性分解(RIDD)、RNA分解、翻訳、オートファジー、細胞生存、ERタンパク質フォールディング、ERAD、活性酸素種産生、輸送、ER関連タンパク質分解(ERAD)、タンパク質合成、またはアポトーシスのような、細胞プロセスまたは細胞機能の活性を変更する。いくつかの態様において、細胞プロセスまたは細胞機能の変更または欠如が疾患状態に関連する場合、本明細書に開示される化合物の選択的結合は、疾患状態の抑制もしくは緩和、または疾患状態に関連する有害活性の阻害をもたらす。いくつかの態様において、IRE1ファミリータンパク質は、IRE1、IRE1a、またはERN1である。
変化したIRE1経路シグナル伝達に関連する疾患
場合によっては、本明細書に開示される化合物は、その必要がある対象へ投与されると、変化したIRE1a経路シグナル伝達に関連する疾患を処置または改善するために使用される。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、その必要がある対象へ投与されると、変化したIRE1a経路シグナル伝達に関連する疾患を処置または疾患の影響を改善するために使用される。変化したIRE1aシグナル伝達に関連する例示的な疾患としてはがんが挙げられる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、その必要がある対象へ投与されると、がんを処置または改善するために使用される。例示的ながんとしては、腫瘍、固形がんおよび血液がんが挙げられる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、その必要がある対象へ投与されると、細胞増殖性障害を処置または改善するために使用される。場合によっては、細胞増殖性障害はがんである。場合によっては、固形がんは、卵巣がん、肺がん、乳がん、膀胱がん、またはトリプルネガティブ乳がん(TNBC)である。場合によっては、血液がんは、白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫である。
IRE1a経路は、神経変性疾患、炎症、代謝障害、肝機能不全、脳虚血、心虚血、自己免疫疾患、およびがんを含む、様々な病的状態に関与し得る。場合によっては、この経路の調節は、そのような疾患の処置について有用な治療法を提供する。
いくつかの場合において、本明細書に開示される化合物は、抗腫瘍メカニズム強化するために使用される。場合によっては、抗腫瘍メカニズムは、腫瘍増殖の直接的阻害を含む。場合によっては、抗腫瘍メカニズムは、抗腫瘍免疫の誘導を含む。場合によっては、抗腫瘍メカニズムは、腫瘍増殖の直接的阻害および抗腫瘍免疫の同時誘導を含む。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、卵巣がん由来の腹水上澄みへ曝露された骨髄性細胞中の脂質蓄積を防ぐことができる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、腫瘍関連因子によって媒介される骨髄性細胞免疫抑制を遮断することができる。場合によっては、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における樹状細胞およびT細胞抗腫瘍活性を増強する治療用化合物として用いることができる。例えば、本明細書に開示される化合物は、マウスおよびヒト卵巣がんを処置するために使用することができる。
投薬方法および処置レジメン
一態様において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、開示される化合物のいずれか1つの投与から利益を得るであろう哺乳動物における疾患または状態の処置についての医薬の調製において使用される。そのような処置の必要がある哺乳動物における本明細書に記載される疾患または状態のいずれかを処置するための方法は、該哺乳動物への治療有効量での、少なくとも1つの本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩、活性代謝物、プロドラッグ、もしくは薬学的に許容される溶媒和物を含む薬学的組成物の投与を伴う。
ある態様において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、予防的および／または治療的処置のために投与される。ある治療的適用において、組成物は、疾患または状態を既に患っている患者へ、疾患または状態の症状のうちの少なくとも1つを治癒するかまたは少なくとも部分的に阻止するために十分な量で、投与される。この使用について有効な量は、疾患または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物に対する反応、ならびに処置医の判断に依存する。治療有効量は、用量漸増および／または用量範囲探索臨床試験を含むが、これらに限定されない方法によって、任意で決定される。
予防的適用において、本明細書に記載される化合物を含有する組成物は、特定の疾患、障害または状態に罹りやすいかまたはそうでなければその危険性がある患者へ投与される。そのような量は、「予防的有効量または用量」であると定義される。この使用において、正確な量はまた患者の健康状態、体重などに依存する。患者において使用される場合、この使用についての有効量は、疾患、障害または状態の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、ならびに処置医の判断に依存する。一局面において、予防的処置は、処置される疾患の少なくとも1つの症状を以前に経験し、現在は寛解期にある哺乳動物へ、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、疾患または状態の症状の再発を予防するために投与することを含む。
患者の状態が改善されないある態様において、医師の裁量で、化合物の投与は、患者の疾患または状態の症状を改善またはそうでなければ制御もしくは制限するために、慢性的に、即ち、患者の寿命の全体を含む、長期間にわたって、投与される。
患者の状態が改善するある態様において、投与される薬物の用量は、一定期間一時的に減らされるかまたは一時的に停止される（例えば、「休薬期間」）。特定の態様において、休薬期間の長さは、2日間～1年間、例えば、ほんの一例として、2日間、3日間、4日間、5日間、6日間、7日間、10日間、12日間、15日間、20日間、28日間、または28日間以上である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、10%～100%、例えば、ほんの一例として、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、および100%である。
いったん患者の状態の改善が生じると、維持用量が必要に応じて投与される。続いて、特定の態様において、投薬量または投与頻度、または両方が、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで、症状に応じて、減らされる。ある態様において、しかし、患者は、症状の再発時に、長期的に間欠的処置を必要とする。
そのような量に対応する所与の剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置の必要がある対象またはホストのアイデンティティー（例えば、体重、性別）のような因子に応じて変動するが、それにもかかわらず、例えば、投与される特定の剤、投与経路、処置される状態、および処置される対象またはホストを含む、そのケースを取り巻く特定の状況に従って決定される。
一般に、しかし、成人処置に用いられる用量は、典型的に、1日当たり0.01 mg～5000 mgの範囲内である。一局面において、成人処置に用いられる用量は、1日当たり約1 mg～約1000 mgである。一態様において、所望の用量は、単一用量で、または同時にもしくは適切な間隔にて投与される分割用量で、例えば、1日当たり2、3、4もしくはそれ以上のサブ用量で、好都合に提示される。
一態様において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩に適した1日投薬量は、体重当たり約0.01 mg/kg～約50 mg/kgである。いくつかの態様において、投薬形態中の活性物の1日投薬量または量は、個々の処置レジメンに関する多数の変数に基づいて、本明細書に示される範囲よりも低いかまたは高い。様々な態様において、1日および単位投薬量は、使用される化合物の活性、処置される疾患または状態、投与様式、個々の対象の要件、処置される疾患または状態の重症度、および実施者の判断を含むがこれらに限定されない多数の変数に依存して変更される。
そのような治療レジメンの毒性および治療効能は、LD50およびED50の決定を含むがこれらに限定されない、細胞培養物または実験動物における標準製剤手順によって決定される。毒性効果および治療効果間の用量比率は治療指数であり、それはLD50およびED50間の比率として表される。ある態様において、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られるデータは、ヒトを含む、哺乳動物における使用についての治療有効1日投薬量範囲および／または治療有効単位投薬量の定式化において使用される。いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物の1日投薬量は、最小限の毒性を伴うED50を含む循環濃度の範囲内にある。ある態様において、1日投薬量範囲および／または単位投薬量は、用いられる投薬形態および利用される投与経路に依存してこの範囲内で変動する。
前述の局面のいずれかにおいて、有効量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を：(a)哺乳動物へ全身投与し；かつ／または(b)哺乳動物へ経口投与し；かつ／または(c)哺乳動物へ静脈内投与し；かつ／または(d)哺乳動物へ注射によって投与し；かつ／または(e)哺乳動物へ局所投与し；かつ／または(f)哺乳動物へ非全身的にもしくは局所的に投与する、さらなる態様がある。
前述の局面のいずれかにおいて、(i)化合物を1日1回投与する；または(ii)化合物を哺乳動物へ1日にわたって複数回、例えば、1日2回、3回、4回またはそれ以上投与するさらなる態様を含む、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる態様がある。
前述の局面のいずれかにおいて、(i)化合物を単一用量でとして連続的にまたは間欠的に投与する；(ii)複数回投与間の時間が6時間毎である；(iii)化合物を哺乳動物へ8時間毎に投与する；(iv)化合物を哺乳動物へ12時間毎に投与する；(v)化合物を哺乳動物へ24時間毎に投与するさらなる態様を含む、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる態様がある。さらなるまたは代替の態様において、方法は休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に停止されるか、または投与される化合物の用量が一時的に減らされ；休薬期間の終了時に、化合物の投薬が再開される。一態様において、休薬期間の長さは2日間から1年間まで変動する。
ある場合において、少なくとも1つの本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を、1つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて投与することが、適切である。一態様において、本明細書に記載される化合物のうちの1つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（即ち、それ自体でアジュバントは最小限の治療的利益を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療的利益が増強される）。または、いくつかの態様において、患者によって経験される利益は、本明細書に記載される化合物のうちの1つを、これも治療的利益を有する別の剤（治療レジメンも含む）と共に投与することによって増大される。
軽減が求められる状態を処置、予防、または改善するための投薬レジメンは、様々な因子（例えば、対象が患っている疾患、障害または状態；対象の年齢、体重、性別、食事、および医学的状態）に従って改変されることが理解される。従って、いくつかの場合において、実際に用いられる投薬レジメンは変動し、いくつかの態様において、本明細書に記載される投薬レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法について、同時投与される化合物の投薬量は、用いられる共薬のタイプ、用いられる特定の薬物、処置される疾患または状態などに依存して、変動する。追加の態様において、1つまたは複数の他の治療剤と同時投与される場合、本明細書に提供される化合物は、1つまたは複数の他の治療剤と同時に、または連続して、投与される。
併用療法において、複数の治療剤（このうちの1つは本明細書に記載される化合物のうちの1つである）は、任意の順序でまたはさらには同時に投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の一体化形態でまたは複数の形態で（例えば、単一の丸剤としてまたは2つの分離した丸剤として）提供される。
本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに併用療法は、疾患または状態の発症前、発症中または発症後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。従って、一態様において、本明細書に記載される化合物は、予防薬として使用され、疾患または状態の発症を予防するために、状態または疾患を発症する傾向を有する対象へ継続的に投与される。別の態様において、化合物および組成物は、症状の発症中または症状の発症後できるだけ早く、対象へ投与される。特定の態様において、本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発症が検出されたかまたは疑われた後可能な限り早く、疾患の処置に必要な時間の長さの間、投与される。いくつかの態様において、処置に必要な長さは変動し、処置の長さは、各対象の特定の要求に合うように調節される。例えば、特定の態様において、本明細書に記載される化合物または化合物を含有する製剤は、少なくとも2週間、約1ヵ月間から約5年間、投与される。
コンジュゲート
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、標的へ化合物を向けることを可能にする分子へ、任意でリンカーを介して、コンジュゲートされる。例示的な標的としては、非限定的に、腫瘍、細菌、真菌、ウイルス、または寄生生物が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、細胞表面標的へ化合物を向けることを可能にする分子へ、任意でリンカーを介して、コンジュゲートされる。例示的な細胞表面標的としては、非限定的に、タンパク質、脂質、および糖類が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物へコンジュゲートされる分子は、ペプチド、抗体または抗体断片である。いくつかの態様において、IgA、IgD、IgE、IgGまたはIgMクラスの免疫グロブリンが使用される。いくつかの態様において、コンジュゲートされたインヒビター／細胞ターゲッティング組成物は、特定の細胞への化合物のターゲッティング、コンジュゲートされた組成物のインターナリゼーション、細胞におけるビヒクルからの化合物の分離、および次いで細胞内標的への化合物のターゲッティングを提供する。いくつかの態様において、コンジュゲートにおける使用のための抗体断片としては、非限定的に、ハーフ抗体分子（単一の重鎖／軽鎖対）、Fab、Fab'、(Fab')2（単一特異性、二重特異性もしくは三重特異性）、scFv、二重特異性ダイアボディ、三重特異性ダイアボディ、scFv-Fc、またはミニボディ断片が挙げられる。いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物は、分解についての細胞機構への動員を可能にする分子へコンジュゲートされる。例えば、いくつかの態様において、タンパク質分解誘導キメラ分子(PROTAC)システムが使用される。そのような組成物において、ユビキチンE3リガーゼ結合タンパク質が、本明細書に記載される化合物へリンカーによって連結される。いくつかの態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、表1中の本明細書に記載される化合物である。
代表的な例示的態様
第1の例示的な態様において、本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を含む：
Figure 0007271538000053
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R3は、-CN、-OR8、-SR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよい-O-C1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C6ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルであり；
各R5は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各R2は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-S(=O)R9、-S(=O)2R9、-S(=O)2N(R8)2、-NR8S(=O)2R9、-C(=O)R9、-OC(=O)R9、-C(=O)OR8、-OC(=O)OR9、-N(R8)2、-OC(=O)N(R8)2、-NR8C(=O)R9、-NR8C(=O)OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、R6およびR7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R8は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
または、2つのR8は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環を形成し；
各R9は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリールであり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、ハロゲン、-OR9、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいアリールであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
第2態様において、態様1記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Figure 0007271538000054
である。
第3態様において、態様1または2記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Figure 0007271538000055
である。
第4態様において、態様1または2記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Figure 0007271538000056
である。
第5態様において、態様1～3記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Figure 0007271538000057
である。
第6態様において、態様1～5記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、各R1は、独立して、H、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第7態様において、態様1～6記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、各R1は、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第8態様において、態様1～7記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3は、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C3-C6シクロアルキルである。
第9態様において、態様1～8記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3は、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第10態様において、態様1～9記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第11態様において、態様10記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
第12態様において、態様1～9記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3は-OR8である。
第13態様において、態様12記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R8は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルである。
第14態様において、態様1～13記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第15態様において、態様1～14記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、ハロゲン、-CN、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第16態様において、態様1～14記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、ハロゲン、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第17態様において、態様15記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4はハロゲンである。
第18態様において、態様17記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、-Cl、-Br、-F、または-Iであり、またはここで、R4は-Clである。
第19態様において、態様15記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は-OR8である。
第20態様において、態様19記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R8は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第21態様において、態様15記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第22態様において、態様21記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
第23態様において、態様15記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第24態様において、態様23記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R4は、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である。
第25態様において、態様1～24記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、H、ハロゲン、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第26態様において、態様25記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5はHである。
第27態様において、態様25記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5はハロゲンである。
第28態様において、態様27記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、-Cl、-Br、-F、または-Iである。
第29態様において、態様25記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は-OR8である。
第30態様において、態様29記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R8は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第31態様において、態様25記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第32態様において、態様31記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
第33態様において、態様25記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第34態様において、態様33記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R5は、-CF3、-CF2CH3、または-CH2CF3である。
第35態様において、化合物が式(Ia)の構造
Figure 0007271538000058
を有する、態様1記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
第36態様において、化合物が式(Ib)の構造
Figure 0007271538000059
を有する、態様1記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
第37態様において、態様1～36記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、各R2は、独立して、H、ハロゲン、-OR8、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルであり、または代わりにここで、各R2は水素である。
第38態様において、態様1～37記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、qは、0、1、または2であり、または代わりにここで、qは0である。
第39態様において、態様1～38記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。
第40態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第41態様において、態様40記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6はメチルである。
第42態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第43態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第44態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである。
第45態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。
第46態様において、態様39記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6はHである。
第47態様において、態様1～46記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキル、または置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。
第48態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第49態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第50態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルである。
第51態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第52態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキルアルキルである。
第53態様において、態様47記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3の群より選択され、または代わりにR7はCH2-シクロブチルである。
第54態様において、態様1～53記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA1は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第55態様において、態様54記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA1はHである。
第56態様において、態様54記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA1は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第57態様において、態様1～56記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2は、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第58態様において、態様57記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2は、置換されていてもよいC1-C4アルキルである。
第59態様において、態様58記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2は、メチル、エチル、プロピル、またはブチルである。
第60態様において、態様59記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2はエチルである。
第61態様において、態様57記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2は、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキルである。
第62態様において、態様57記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2は、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキルである。
第63態様において、態様57記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA2はHである。
第64態様において、化合物が式(Ic)、(Id)、または(Ie)の構造：
Figure 0007271538000060
を有する、態様1～63記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
第65態様において、態様1～64のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、各R8は、独立して、H、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキルであり、かつ、各R9は、独立して、置換されていてもよいC1-C4アルキル、置換されていてもよいC1-C4ヘテロアルキル、置換されていてもよいC1-C4フルオロアルキル、置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル、または置換されていてもよいC2-C10ヘテロシクロアルキルである。
第66態様において、態様1～65のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、任意選択の置換基が、独立して、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4アルキル)、-CH2NH2、-C(=O)NH2、-C(=O)NH(C1-C4アルキル)、-C(=O)N(C1-C4アルキル)2、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(C1-C4アルキル)、-S(=O)2N(C1-C4アルキル)2、C1-C4アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C4アルコキシ、C1-C4フルオロアルコキシ、-SC1-C4アルキル、-S(=O)C1-C4アルキル、および-S(=O)2C1-C4アルキルより（より好ましくは、D、ハロゲン、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3、および-OCF3より）選択される。
第67態様において、態様1～65のいずれか一つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、任意選択の置換基はない。
第68態様において、式(I*)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する：
Figure 0007271538000061
式中、
各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；
各R1は、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；
R3は、-CN、置換されていてもよいC1-C3アルキル、置換されていてもよいC3-C4シクロアルキル、置換されていてもよい-O-C3-C4シクロアルキル、または置換されていてもよい-O-C1-C3アルキルであり；
R4は、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R5は、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；
各R2は、独立して、水素、フッ素、-CH3、または-OHであり；
R6は、H、またはC1-C3アルキルであり；
R7は、置換されていてもよいC1-C3アルキル；C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、またはC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキルであり；
または、R6およびR7は、それらが結合されているN原子と一緒になって、置換されていてもよい4～6員環を形成し、環原子の残りは炭素であり；
RA1およびRA2は、各々独立して、H、置換されていてもよいC1-C3アルキル；置換されていてもよいC1-C3フルオロアルキル、置換されていてもよいC1-C3ヘテロアルキル、または置換されていてもよいC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキルであり、但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；または代わりに、RA1およびRA2は、各々独立して、H；C1-C3フルオロアルキル、C1-C3ヘテロアルキル、またはC3-C4 シクロアルキル-C1-C3アルキルまたは置換されていてもよいC1-C3アルキルであり、但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
nは、0、1、2、3、または4であり；かつ
qは、0、1、2、3、または4である。
第69態様において、化合物が式(Ib*)または(Ic*)の構造
Figure 0007271538000062
を有する、態様68記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供する。
第70態様において、態様68～69記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、RA1はHまたはC1-C3アルキルである。
第71態様において、態様68～70記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数は置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基は、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)、または-N(CH3)2より選択される。
第72態様において、態様68～70記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R3、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数は置換されていてもよく、ここで、任意選択の置換基は、各々独立して、フッ素、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH(CH3)、または-N(CH3)2より選択される。
第73態様において、態様68～72記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R7、RA1、およびRA2のうちの1つまたは複数はC1-C3ヘテロアルキルであり、ここで、C1-C3ヘテロアルキル中のヘテロ原子は酸素である。
第74態様において、態様68～73記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6はHまたはメチルであり、かつ、R7は、メチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピル、またはCH2CH2OCH3である。
第75態様において、態様68～74記載の化合物のいずれか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物を提供し、ここで、R6はメチルであり、かつ、R7は、メチル、エチル、CH2CF3、CH2-シクロプロピル、またはCH2CH2OCH3である。
第76態様において、態様68～75のいずれかに記載の化合物を提供し、ここで、qは0である。
第77態様において、態様68～76のいずれかに記載の化合物を提供し、ここで、各Zは独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZはNであり；各R1は、独立して、水素、フッ素、塩素またはシアノであり；R3は、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；RA1は、水素、またはC1-C3アルキルであり；RA2は、C1-C3アルキル、C1-C3フルオロアルキル、またはC1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；R4は塩素であり；各R5は、独立して、水素、塩素、-CH3、シアノ、-OCH3、またはCF3であり；nは、0、1、2、3、または4であり；かつ、qは0である。
第78態様において、式(Id*)を有する態様1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し：
Figure 0007271538000063
式中、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA1、およびRA2は、態様1記載の化合物について記載される通りである。
第79態様において、態様78記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し：
式中：
各R5は、独立して、水素、塩素、フッ素、またはC1-C3アルキル（好ましくは水素）であり；
R4は、塩素またはC1-C3アルキル（好ましくは塩素）であり；
R3は、C1-C3アルキルまたは-OC1-C3アルキルであり；
RA1は、フッ素、塩素、水素、またはC1-C3アルキルであり；
RA2は、C1-C3アルキル、-OC1-C3アルキル、水素、C1-C3フルオロアルキル、フッ素、塩素またはC1-C3ヘテロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
各R2は、独立して、水素またはフッ素（好ましくは水素）であり；
R1は、水素またはフッ素（好ましくは水素）であり；
Zは独立してNまたはCR1であり；
かつ、ここで、1つのZが窒素であり、2つのZが窒素であり、または3つのZが窒素であり、または、ここで：
Figure 0007271538000064
である。
第80態様において、態様79記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、
各R5は、独立して、水素、塩素、フッ素、または-CH3（好ましくは水素）であり；
R4は、塩素または-CH3（好ましくは塩素）であり；
R3は、-CH3、-CH2CH3、または-OCH3であり；
RA1は、フッ素、塩素、水素、または-CH3であり；
RA2は、水素、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3、またはフッ素であり；但し、RA1およびRA2の両方ともが水素であるわけではなく；
各R2は、独立して、水素またはフッ素（好ましくは水素）であり；
R1は、水素またはフッ素（好ましくは水素）であり；
かつ、Zは、態様79記載の化合物について記載される通りである。
第81態様において、態様78、79、または80記載の化合物を提供し、ここで、R6およびR7は、本明細書に記載される態様のいずれかに記載される通りであり得る。（例えば、R7は、置換されていてもよいC3-C6 シクロアルキルアルキルであり得るか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、もしくは-CH2CH2OCH3の群より選択され得るか、またはR7は、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、-CH2-シクロブチル、もしくは-CH2CH2OCH3の群より選択され得；かつ、R6は、態様のいずれかについて本明細書に記載される通りであり得る（例えば、R6は、水素またはC1-4アルキル、より好ましくは水素またはメチルであり得る））。
その薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む本明細書に記載される化合物のいずれかと、1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤とを含む薬学的組成物、ならびに変化したIRE1シグナル伝達に関連する疾患を処置または疾患の影響を改善するために化合物および組成物を使用する方法をさらに提供する。そのような方法は、本発明の薬学的組成物または化合物をその必要がある対象へ投与する工程を含む。疾患は、例えば、本明細書に記載される疾患のいずれかであり得る。
本明細書に提供される化合物および組成物は医薬としての使用のためのものであり得る。医薬は、例えば、本明細書に記載される疾患のいずれかを含む、疾患を処置するために、使用され得る。
以下の実施例は、開示される態様を説明するように意図されるが、限定するようには意図されない。
I．化学合成
実施例1A：tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1A)の合成
Figure 0007271538000065
ステップ1：6-ブロモキナゾリン-2-アミン(1A-2)
DMA (700 mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(20.0 g, 98.5 mmol)溶液へ、グアニジン-炭酸(26.6 g, 147.7 mmol)を添加した。混合物を160℃で0.5時間撹拌し、室温へ冷却し、濃縮した。残渣をH2O (300 mL)で希釈し、酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(100 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をDCM (300 mL)で洗浄し、化合物1A-2 (4.0 g, 粗製)が得られた。
ステップ2：6-ブロモ-2-ヨードキナゾリン(1A-3)
N2下でTHF (20.0 mL)中の化合物1A-2 (2.0 g, 8.9 mmol)の溶液へ、亜硝酸イソアミル(3.1 g, 26.8 mmol, 3.6 mL)、ジヨードメタン(11.9 g, 44.7 mmol, 3.6 mL)およびCuI (1.7 g, 8.9 mmol)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌し、室温へ冷却し、氷水(100 mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(100 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(100 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物1A-3 (2.1 g, 粗製)が得られた。
ステップ3：1-tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-ブロモキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カーバメート(1A-4)
IPA (120.0 mL)中の化合物1A-3 (4.0 g, 11.9 mmol)の溶液へ、DIEA (4.6 g, 35.8 mmol, 6.2 mL)およびtert-ブチル ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(7.6 g, 35.8 mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌し、室温へ冷却し、濾過した。集めた固体をジクロロメタン/メタノール(10/1, 60 mL)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、残渣が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物1A-4 (3.6 g, 6.8 mmol, 57.2%収率)が得られた。
Figure 0007271538000066
ステップ4：tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(1A)
ジオキサン(50 mL)中の化合物1A-4 (2.0 g, 4.7 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(1.3 g, 5.2 mmol)、AcOK (1.4 g, 14.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (347 mg, 474.6 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、N2下にて90℃で12時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物1A (2.7 g, 粗製)が得られた。M+H+ = 469.2 (LCMS)。
実施例2A：tert-ブチル ((1r,4r)-4-((8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2A)の合成
Figure 0007271538000067
ステップ1：1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)エタン-1-オール(2A-2)
THF (500.0 mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(55.0 g, 270.9 mmol)の溶液を0℃へ冷却した。次いで、MeMgBr (3 M, 94.8 mL)を添加した。混合物を0℃で0.5時間撹拌し、NH4Cl (500 mL)でクエンチし、酢酸エチル(500 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(500 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物2A-2 (46.0 g, 粗製)が得られた。
ステップ2：4-ブロモ-2-エチル-1-フルオロベンゼン(2A-3)
DCM (500.0 mL)中の化合物2A-2 (46.0 g, 210.0 mmol)およびトリエチルシラン(48.8 g, 420.0 mmol, 66.9 mL)の溶液へ、0℃でBF3.Et2O (59.6 g, 420.0 mmol, 51.8 mL)を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、濃縮し、0℃で飽和NaHCO3 (200 mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(200 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物2A-3 (24.0 g, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000068
ステップ3：5-ブロモ-3-エチル-2-フルオロベンズアルデヒド(2A-4)
THF (500 mL)中の化合物2A-3 (24.0 g, 82.7 mmol)の溶液へ、-78℃でLDA (2 M, 49.6 mL)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、ジメチルホルムアミド(7.8 g, 107.5 mmol, 8.3 mL)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl (100 mL)の添加によってクエンチし、結果として生じた混合物を酢酸エチル(200 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(100 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物2A-4 (13.0 g, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000069
ステップ4：6-ブロモ-8-エチルキナゾリン-2-アミン(2A-5)
DMA (20 mL)中の炭酸-グアニジン(3.5 g, 19.4 mmol)およびDIEA (5.0 g, 38.9 mmol, 6.8 mL)の溶液へ、DMA (5 mL)中の化合物2A-4 (3.0 g, 12.98 mmol)の溶液を添加した。混合物を160℃で1時間撹拌し、氷水(30 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(40 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物2A-5 (1.2 g, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000070
ステップ5：6-ブロモ-8-エチル-2-ヨードキナゾリン(2A-6)
テトラヒドロフラン(24.0 mL)中の化合物2A-5 (1.2 g, 4.76 mmol)およびCH2I2 (6.3 g, 23.8 mmol, 1.92 mL)の混合物へ、CuI (906 mg, 4.7 mmol)および亜硝酸イソアミル(1.6 g, 14.3 mmol, 2.0 mL)を添加した。混合物をN2下にて80℃で2時間撹拌した後、NH3.H2O (30 mL)を添加した。結果として生じた混合物を酢酸エチル(50 mL x 3)で抽出し、合わせた有機層を鹹水(50 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、化合物2A-6 (400 mg, 粗製)が得られた。
ステップ6：tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-ブロモ-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2A-7)
イソプロパノール(10 mL)中の化合物2A-6 (350 mg, 964.2 umol)およびDIEA (373 mg, 2.8 mmol, 505.2 uL)の混合物へ、tert-ブチル ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)カルバメート(413 mg, 1.9 mmol)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌し、室温へ冷却し、濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、化合物2A-7 (350 mg, 粗製)が得られた。
ステップ7：tert-ブチル ((1r,4r)-4-((8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(2A)
ジオキサン(2 mL)中の化合物2A-7 (150 mg, 333.7 umol)およびKOAc (98 mg, 1.0 mmol)の混合物へ、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(101 mg, 400.5 umol)およびPd(dppf)Cl2 (24 mg, 33.3 umol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌し、室温へ冷却し、濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、化合物2A (100 mg, 粗製)が得られた。
例示的な化合物を本明細書に記載される手順に従って合成した。本明細書に記載される特定の合成スキームを有さない化合物について、そのような化合物は、本明細書に示されるガイダンスおよび当技術分野における技能を有して、当業者によって型通りに合成することができる。
Figure 0007271538000071
Figure 0007271538000072
Figure 0007271538000073
Figure 0007271538000074
Figure 0007271538000075
Figure 0007271538000076
Figure 0007271538000077
Figure 0007271538000078
Figure 0007271538000079
Figure 0007271538000080
Figure 0007271538000081
Figure 0007271538000082
Figure 0007271538000083
Figure 0007271538000084
Figure 0007271538000085
Figure 0007271538000086
Figure 0007271538000087
Figure 0007271538000088
Figure 0007271538000089
Figure 0007271538000090
Figure 0007271538000091
Figure 0007271538000092
Figure 0007271538000093
実施例1：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(91)の合成
Figure 0007271538000094
ステップ1：
DMA (60.0 mL)中のグアニジン(1.7 g, 13.8 mmol, H2CO3)およびK2CO3 (5.7 g, 41.4 mmol)の溶液へ、DMA (9.0 ml)中の5-ブロモ-3-エチル-2-フルオロベンズアルデヒド(3.0 g, 13.8 mmol)を滴下した。混合物を160℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 50/1→10/1)によって精製し、6-ブロモ-8-エチルキナゾリン-2-アミン(1.4 g, 3.4 mmol, 24.7%収率)が得られた。M+H+ = 257.8 (LCMS)。
ステップ2：
ピリジン(100.0 mL)中の6-ブロモ-8-エチルキナゾリン-2-アミン(10 g, 39.6 mmol)の溶液へ、-40℃でピリジンヒドロフルオリド(220.0 g, 2.2 mol, 200.0 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(8.2 g, 79.3 mmol, 9.4 mL)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を氷水中へ注ぎ、飽和NaHCO3でpH = 7に調節し、酢酸エチル(500.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(200.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 1/0→10/1)によって精製し、6-ブロモ-8-エチル-2-フルオロキナゾリン(11.4 g, 43.9 mmol, 55.4%収率)が得られた。
Figure 0007271538000095
ステップ3：
ジオキサン(100.0 mL)中の6-ブロモ-8-エチル-2-フルオロキナゾリン(6.0 g, 23.5 mmol)およびKOAc (3.5 g, 35.3 mmol)の溶液へ、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (7.2 g, 28.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (1.7 g, 2.3 mmol)を添加した。混合物をN2下にて90°で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 1/0→3/1)によって精製し、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(7.1 g, 23.5 mmol, 99.9%収率)が得られた。
ステップ4：
ジオキサン(150.0 mL)およびH2O (15.0 mL)中の8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(7.1 g, 23.5 mmol)およびK2CO3 (9.7 g, 70.4 mmol)の溶液へ、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(10.2 g, 28.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (859 mg, 1.1 mmol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 1/0→0/1)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.5 g, 15.3 mmol, 65.2%収率)が得られた。M+H+ = 457.1 (LCMS)。
ステップ5：
n-BuOH (60.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(8.5 g, 18.6 mmol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(13.3 g, 74.4 mmol, HCl)およびDIEA (16.8 g, 130.2 mmol, 22.6 mL)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.6 g, 5.7 mmol, 30.7%収率, ギ酸塩(FA))が得られた。
Figure 0007271538000096
実施例2：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(95)の合成
Figure 0007271538000097
ステップ1：
ピリジン(20.0 mL)中の5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-アミン(815 mg, 4.2 mmol)の溶液へ、2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.4 g, 6.4 mmol, 871.5 uL)を添加した。混合物を45℃で24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(1.2 g, 2.0 mmol, 47.6%収率)が得られた。M+H+ = 366.8 (LCMS)。
ステップ2：
ジオキサン(30.0 mL)およびH2O (3.0 mL)中のN-(5-ブロモ-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(1.2 g, 3.2 mmol)および8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-アミン(1.2 g, 3.8 mmol)の溶液へ、K2CO3 (1.3 g, 9.6 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (236 mg, 322.7 umol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧中で濃縮し、残渣が得られた。残渣をH2O (20.0 mL x 3)および酢酸エチル(20.0 mL x 3)で洗浄した。次いで、残渣にMeOH (30.0 mL)、THF (30.0 mL)を添加し、25℃で12時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-(2-アミノ-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(429 mg, 粗製)が得られた。M+H+ = 458.2 (LCMS)。
ステップ3：
THF (5.0 mL)中のN-(5-(2-アミノ-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(200 mg, 436.7 umol)およびCuI (83 mg, 436.7 umol)の溶液へ、CH2I2 (584 mg, 2.1 mmol, 176.1 uL)および亜硝酸イソペンチル(153 mg, 1.3 mmol, 176.4 uL)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物をNH3.H2O (25%溶液)でpH 8～9へ塩基性化した。次いで、混合物に水(20.0 mL)を添加し、酢酸エチル(40.0 mL x 4)で抽出した。合わせた有機相を鹹水(10.0 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-ヨードキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(42 mg, 61.4 umol, 15.1%収率, FA)が得られた。M+H+ = 569.0 (LCMS)。
ステップ4：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-ヨードキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(37 mg, 65.0 umol)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(133 mg, 520.4 umol, TFA)の溶液へ、DIEAでpH 8へ塩基性化し、DIEA (25 mg, 195.1 umol, 33.9 uL)を添加した。混合物をマイクロ波管中に取った。密封管をマイクロ波下にて150℃で6時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をpre-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(5.2 mg, 7.6 umol, 11.7%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000098
実施例3：N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-エチルピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(96)の合成
Figure 0007271538000099
ステップ1：
THF (20.0 mL)中の2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(2.0 g, 9.5 mmol, 1.3 mL)の溶液へ、0℃でNH3.H2O (3.3 g, 28.4 mmol, 3.7 mL, 25%溶液)を添加した。混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで、20℃へ2時間加温した。反応混合物を濃縮し、2-クロロベンゼンスルホンアミド(1.8 g, 9.4 mmol, 99.1%収率)が得られた。
Figure 0007271538000100
ステップ2：
THF (30.0 mL)中の3,6-ジクロロ-4-エチルピリダジン(500 mg, 2.8 mmol)、2-クロロベンゼンスルホンアミド(595 mg, 3.1 mmol)、Cs2CO3 (2.7g, 8.5 mmol)、ジシクロヘキシル-[2-(2,6-ジイソプロポキシフェニル)フェニル]ホスファン(132 mg, 282.4 umol)および[2-(2-アミノエチル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(194 mg, 282.4 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、粗生成物(280 mg)が得られた。粗生成物をprep-HPLC (TFA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(6-クロロ-5-エチルピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(20 mg, 54.2 umol, 1.9%収率)
Figure 0007271538000101
；および2-クロロ-N-(6-クロロ-4-エチルピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(100 mg, 270.9 umol, 10.7%収率)
Figure 0007271538000102
が得られた。
ステップ3：
2-クロロ-N-(6-クロロ-4-エチルピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(54 mg, 161.1 umol)、tert-ブチル ((1r,4r)-4-((8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(80 mg, 161.1 umol)、K3PO4 (0.5 M, 644.6 uL)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(11 mg, 16.1 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、2-メチルテトラヒドロフラン(2.5 mL)中のマイクロ波管中に取った。密封管をマイクロ波下にて120℃で180分間加熱した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-4-エチルピリダジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(60 mg, 粗製)が得られた。M+H+ = 666.3 (LCMS)。
ステップ4：
DCM (2.0 mL)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-(2-クロロフェニルスルホンアミド)-4-エチルピリダジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバメート(60 mg, 90.1 umol)溶液へ、TFA (1.0 mL)を添加した。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をMeOH (1.0 mL)中に溶解し、NH3.H2O (25%溶液)でpHを7へ塩基性化した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、N-(6-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-エチルピリダジン-3-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(5.1 mg, 7.9 umol, 8.8%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000103
実施例4：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(97)の合成
Figure 0007271538000104
ステップ1：
MeCN (15.0 mL)中の3-フルオロ-6-メチル-ピリジン-2-アミン(500 mg, 3.9 mmol)の溶液へ、0℃でNBS (705 mg, 3.9 mmol)を添加した。添加後、結果として生じた混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(750 mg, 3.1 mmol, 78.4%収率)が得られた。
Figure 0007271538000105
ステップ2：
ピリジン(20.0 mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-アミン(700 mg, 3.41 mmol)、2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(720 mg, 3.4 mmol, 464.9 uL)の混合物へ、45℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(500 mg, 1.1 mmol, 34.7%収率)が得られた。
Figure 0007271538000106
ステップ3：
ジオキサン(3.0 mL)およびH2O (0.3 mL)中のN-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(200 mg, 526.8 umol)、8-エチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン-2-アミン(131 mg, 439.0 umol)、K2CO3 (60 mg, 439.0 umol)、Pd(dppf)Cl2 (32 mg, 43.9 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、N-(5-(2-アミノ-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(116 mg, 196.6umol, 44.7%収率)が得られた。
ステップ4：
THF (5.0 mL)中N-(5-(2-アミノ-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(116 mg, 245.8 umol)、CuI (46 mg, 245.8 umol)の溶液へ、CH2I2 (329 mg, 1.2 mmol, 99.1 uL)および亜硝酸イソアミル(86 mg, 737.3 umol, 99.2 uL)を添加した。混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-ヨードキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(46 mg, 62.5 umol, 25.4%収率)が得られた。M+H+ = 582.9 (LCMS)。
ステップ5：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-ヨードキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(46 mg, 78.9 umol)、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(161 mg, 631.4 umol, TFA)の溶液へ、DIEAでpH 8～9に調節した。次いで、DIEA (30 mg, 236.7 umol, 41.2 uL)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(161 mg)を添加した。反応物を100℃でさらに12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.1 mg, 3.1 umol, 4.0%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000107
実施例5：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(99)の合成
Figure 0007271538000108
ステップ1：
H2O (2.0 mL)およびジオキサン(20.0 mL)中のN-(5-ブロモ-6-メトキシ-2-ピリジル)-2-クロロ-ベンゼンスルホンアミド(2.5 g, 6.6 mmol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(2.0 g, 6.6 mmol)、K2CO3 (2.7 g, 19.8 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 661.9 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 10/1→0/1)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.0 g, 3.6 mmol, 粗製)が得られた。M+H+ = 473.1 (LCMS)。
ステップ2：
n-BuOH (30.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.5 g, 3.1 mmol)の溶液へ、DIEA (2.9 g, 22.2 mmol, 3.9 mL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(2.3 g, 12.7 mmol, HCl)を添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.13 g, 1.6 mmol, 52.1%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000109
実施例6：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(108)の合成
Figure 0007271538000110
標題化合物を、N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-7-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(7.5 mg, 11.2 umol, 4.5%収率, FA)。
Figure 0007271538000111
実施例7：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-エチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(117)の合成
Figure 0007271538000112
ステップ1：
CHCl3 (50.0 mL)中の6-エチルピリジン-2-アミン(1.8 g, 15.1 mmol)の溶液へ、0℃でNBS (2.7 g, 15.1 mmol)を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-ブロモ-6-エチルピリジン-2-アミン(3 g, 14.7 mmol, 97.5%収率)が得られた。
Figure 0007271538000113
ステップ2：
ピリジン(20.0 mL)中の5-ブロモ-6-エチルピリジン-2-アミン(1.0 g, 5.0 mmol)の溶液へ、2-クロロベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.3 g, 5.9 mmol, 812.7 uL)を添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-ブロモ-6-エチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 2.3 mmol, 47.5%収率)が得られた。M+H+ = 375.0 (LCMS)。
ステップ3：
ジオキサン(4.0 mL)およびH2O (0.4 mL)中のN-(5-ブロモ-6-エチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(149 mg, 397.1 umol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(100 mg, 330.9 umol)、K2CO3 (137.2 mg, 992.9 umol)、Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 33.1 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(6-エチル-5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(110 mg, 217.2 umol, 65.6%収率)が得られた。M+H+ = 471.2 (LCMS)。
ステップ4：
n-BuOH (4.0 mL)中の2-クロロ-N-(6-エチル-5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(110 mg, 233.6 umol)の溶液へ、DIEA (242 mg, 1.9 mmol, 325.5 uL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(133 mg, 934.3 umol, HCl)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-エチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(27.1 mg, 42.2 umol, 18.1%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000114
実施例8：N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(118)の合成
Figure 0007271538000115
ステップ1：
n-BuOH (5.0 mL)中のN-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(0.4 g, 883.9 umol)の溶液へ、DIEA (799 mg, 6.1 mmol, 1.0 mL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(403 mg, 1.7 mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル ((1r,4r)-4-((8-エチル-6-(2-メトキシ-6-(2-メチルフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(260 mg, 330.5 umol, 37.3%収率)が得られた。M+H+ = 661.3 (LCMS)。
ステップ2：
DCM (5.0 mL)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-((8-エチル-6-(2-メトキシ-6-(2-メチルフェニルスルホンアミド)ピリジン-3-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(260 mg, 393.4 umol)の溶液へ、TFA (2.0 mL)を添加した。混合物を25℃で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にジクロロメタン(2.0 mL)およびNH3.H2O (25%溶液)をpH 7まで添加し、再び減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(116.8 mg, 185.5 umol, 47.1%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000116
実施例9：N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(119)の合成
Figure 0007271538000117
ステップ1：
NaOMe (7.0 mL, 30%溶液)中の5-ブロモ-6-クロロ-ピリジン-2-アミン(500 mg, 2.4 mmol)の溶液へ、70℃で12時間撹拌した。残渣に水(25.0 mL)を添加し、酢酸エチル(30.0 ml x 3)で抽出した。合わせた有機相を鹹水(15.0 mL x 2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(480 mg, 粗製)が得られた。
ステップ2：
DCM (20.0 mL)中の5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-アミン(1.0 g, 4.9 mmol)の溶液へ、2-メチルベンゼンスルホニルクロリド(1.1 g, 5.9 mmol, 853.6 uL)およびピリジン(1.2 g, 14.8 mmol, 1.2 mL)を添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 100/1→50/1)によって精製し、N-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 2.5 mmol, 52.2%収率)が得られた。M+H+ = 357.0 (LCMS)。
ステップ3：
H2O (1.0 mL)およびジオキサン(10.0 mL)中の8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(0.5 g, 1.6 mmol)、N-(5-ブロモ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(591 mg, 1.6 mmol)、K2CO3 (686 mg, 4.9 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (121 mg, 165.4 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2, 石油エーテル/酢酸エチル= 10/1→0/1)によって精製し、N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(0.6 g, 464.0 umol, 28.0%収率)が得られた。M+H+=452.9 (LCMS)。
ステップ4：
n-BuOH (5.0 mL)中のN-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(200 mg, 441.9 umol)の溶液へ、DIEA (399 mg, 3.0 mmol, 538.8 uL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(315 mg, 1.7 mmol, HCl)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド(46.4 mg, 72.3 umol, 16.3%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000118
実施例10：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(122)の合成
Figure 0007271538000119
ステップ1：
n-BuOH (15.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.6 g, 1.3 mmol)の溶液へ、DIEA (509 mg, 3.9 mmol, 686.0 uL)およびtert-ブチル ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)カルバメート(600 mg, 2.6 mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-(2-クロロフェニルスルホンアミド)-2-メチルピリジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(700 mg, 1.1 mmol, 80.1%収率)が得られた。
ステップ2：
HCl/MeOH (4M, 15.0 mL)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-(2-クロロフェニルスルホンアミド)-2-メチルピリジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(700 mg, 1.1 mmol)の混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣(30 mg)をMeOH (2.0 mL)中に溶解し、NH3.H2O (25%溶液)でpHを7へ塩基性化し、次いで、prep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(19 mg, 31.2 umol, FA)が得られた。
Figure 0007271538000120
残渣(500 mg)をMeOH (10.0 mL)中に溶解し、NH3.H2O (25%溶液)でpHを7へ塩基性化し、次いで、prep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(270 mg, 397.61 umol, 37.79%収率, FA)が得られた。
実施例11：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(125)
Figure 0007271538000121
ステップ1A：
ジオキサン(45.0 mL)およびH2O (4.5 mL)中の8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(2.0 g, 6.6 mmol)、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(2.8 g, 7.9 mmol)、K2CO3 (2.7 g, 19.86 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 661.9 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(1.2 g, 1.8 mmol, 27.7%収率)が得られた。M+H+ = 457.1 (LCMS)。
ステップ1：
MeOH (15.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(447 mg, 1.4 mmol, HCl)の溶液へ、TEA (146 mg, 1.4 mmol, 201.7 uL)を添加することによってpH = 7に調節し、CH3COOH (87 mg, 1.4 mmol, 82.9 uL)を添加することによってpH = 5に調節し、次いで、アセトアルデヒド(798 mg, 7.2 mmol, 1.0 mL, H2O中40%)を添加し、混合物を30℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN (455 mg, 7.2 mmol)を添加し、混合物を30℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNaHCO3 (10.0 mL)で希釈し、酢酸エチル(5.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣が得られ、粗製(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-エチル-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(440 mg, 粗製)が得られた。
ステップ2：
THF (10.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-エチル-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(440 mg, 1.3 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてPd/C (0.4 g, 10% Pd基準)を添加した。懸濁液を3回H2 (50 psi)で脱気およびパージした。混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物をメタノール(60.0 mL)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗製(1r,4r)-N1-エチル-N1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(200 mg, 粗製)が得られた。
ステップ3：
n-BuOH (2.0 mL)中の(1r,4r)-N1-エチル-N1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(51 mg, 328.2 umol)の溶液へ、DIEA (42 mg, 328.2 umol, 57.1 uL)および2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 109.4 umol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(16.1 mg, 25.2 umol, 23.0%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000122
実施例12：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(126)の合成
Figure 0007271538000123
ステップ1：
MeCN (20.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(0.7 g, 2.3 mmol, HCl)の溶液へ、NaHCO3 (763 mg, 9.1 mmol, 353.1 uL)および2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(790 mg, 3.4 mmol)を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-メチル-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(800 mg, 1.1 mmol, 47.0%収率)が得られた。M+H+ = 391.3 (LCMS)。
ステップ2：
THF (15.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジベンジル-N4-メチル-N4-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(0.8 g, 2.1 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてPd/C (0.8 g, 10%) Pd基準)を添加した。懸濁液を3回H2で脱気およびパージした。混合物をH2 (50 Psi)下にて60℃で24時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、(1r,4r)-N1-メチル-N1-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(350 mg, 粗製)が得られた。
ステップ3：
n-BuOH (4.0 mL)中の(1r,4r)-N1-メチル-N1-(2,2,2-トリフルオロエチル)シクロヘキサン-1,4-ジアミン(69 mg, 328.3 umol)の溶液へ、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 109.4 umol)およびDIEA (42 mg, 328.3 umol, 57.2 uL)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(29.8 mg, 42.4 umol, 38.8%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000124
実施例13：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(127)の合成
Figure 0007271538000125
ステップ1：
n-BuOH (6.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(130 mg, 264.8 umol)の溶液へ、tert-ブチル ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)カルバメート(181 mg, 794.4 umol)およびDIEA (103 mg, 794.4 umol, 138.4 uL)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-(2-クロロフェニルスルホンアミド)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(170 mg, 243.12 umol, 91.81%収率)が得られた。
ステップ2：
DCM (3.0 mL)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-(2-クロロフェニルスルホンアミド)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)-8-エチルキナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(170 mg, 243.1 umol)の溶液へ、TFA (1.5 mL)を添加した。混合物を20℃で0.5時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をMeOH (2.0 mL)中に溶解し、NH3.H2O (25%溶液)でpHを7へ塩基性化した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(26.8 mg, 40.3 umol, 16.6%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000126
実施例14：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(128)の合成
Figure 0007271538000127
ステップ1：
ジオキサン(12.0 mL)中の2,3,6-トリフルオロピリジン(2.4 g, 18.0 mmol)の溶液へ、NH3.H2O (12.0 mL, 25%溶液)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(15.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を鹹水(15.0 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、3,6-ジフルオロピリジン-2-アミン(2.0 g, 15.4 mmol, 85.2%収率)が得られた。
ステップ2：
NaOMe (30.0 mL, 30%溶液)中の3,6-ジフルオロピリジン-2-アミン(2.0 g, 15.4 mmol)の混合物を、70℃で1時間撹拌した。水(30.0 mL)を反応混合物へ添加し、酢酸エチル(30 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を鹹水(30 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (中性条件)によって精製し、3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-アミン(0.8 g, 5.1 mmol, 33%収率)が得られた。
Figure 0007271538000128
ステップ3：
DMF (12.0 mL)中の3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-アミン(300 mg, 2.1 mmol)の溶液へ、0℃でNBS (376 mg, 2.1 mmol)を添加した。混合物を0℃で2時間撹拌した。冷H2O (10.0 mL)を反応混合物へ添加し、酢酸エチル(10.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を鹹水(10.0 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-アミン(420 mg, 1.7 mmol, 81.0%収率)が得られた。
Figure 0007271538000129
ステップ4：
ピリジン(10.0 mL)中の5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-アミン(400 mg, 1.8 mmol)の溶液へ、2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(420 mg, 2.0 mmol, 271.1 uL)を添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(680 mg)が得られた。M+H+ = 396.9 (LCMS)。
ステップ5：
ジオキサン(15.0 mL)およびH2O (1.5 mL)中の8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(300 mg, 992.9 umol)、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(471 mg, 1.2 mmol)、K2CO3 (206 mg, 1.5 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (73 mg, 99.3 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(230 mg, 364.2 umol, 36.7%収率)が得られた。M+H+ = 491.2 (LCMS)。
ステップ6：
n-BuOH (4.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(100 mg, 203.7 umol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(109 mg, 611.1 umol, HCl)およびDIEA (210.6 mg, 1.6 mmol, 283.9 uL)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(37.2 mg, 54.6 umol, 26.8%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000130
実施例15：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((シクロブチルメチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(130)の合成
Figure 0007271538000131
DCE (2.0 mL)およびDCM (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(60 mg, 98.2 umol, FA)の溶液へ、TEAを添加してpHを7へ塩基性化し、次いで、シクロブタンカルバルデヒド(33 mg, 294.5 umol, 128.6 uL)を添加した。AcOH (0.05 mL)を上記混合物へ添加し、pHを5へ調節し、混合物を30℃で2時間撹拌した。NaBH(OAc)3 (104 mg, 490.9 umol)を混合物へ添加し、反応物を30℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((シクロブチルメチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(34.8 mg, 51.2 umol, 52.1%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000132
実施例16：2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(131)の合成
Figure 0007271538000133
ステップ1：
DAST (12.2 g, 75.6 mmol, 10.0 mL)中の1-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)エタノン(1.0 g, 4.6 mmol)の溶液へ、45℃で12時間撹拌した。混合物を氷冷飽和NaHCO3 (100.0 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(10.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(10.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、4-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-フルオロベンゼン(1.0 g, 4.1 mmol, 90.8%収率)が得られた。
Figure 0007271538000134
ステップ2：
THF (10.0 mL)中の4-ブロモ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-1-フルオロベンゼン(450 mg, 1.8 mmol)の溶液へ、-78℃でLDA (2 M, 1.2 mL)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、DMF (165 mg, 2.2 mmol, 173.8 uL)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl (10.0 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(10.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(10.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロベンズアルデヒド(0.4 g, 1.5 mmol, 79.5%収率)が得られた。
Figure 0007271538000135
ステップ3：
DMA (10.0 mL)中のグアニジン(181 mg, 1.5 mmol, H2CO3)およびK2CO3 (621 mg, 4.4 mmol, 4.8 mL)の溶液へ、DMA (1.5 mL)中の5-ブロモ-3-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロベンズアルデヒド(0.4 g, 1.5 mmol)の溶液を添加した。次いで、混合物を160℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られ、H2O (30.0 mL)を添加し、酢酸エチル(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-8-(1,1-ジフルオロエチル)キナゾリン-2-アミン(0.4 g, 1.39 mmol, 92.69%収率)が得られた。
ステップ4：
ピリジン(3.5 mL)中の6-ブロモ-8-(1,1-ジフルオロエチル)キナゾリン-2-アミン(0.4 g, 1.3 mmol)の溶液へ、-40℃でピリジン;ヒドロフルオリド(7.7 g, 77.7 mmol, 7.00 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(286 mg, 2.7 mmol, 330.2 uL)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を氷水中へ注ぎ、飽和NaHCO3でpH = 7に調節し、酢酸エチル(50.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロキナゾリン(0.3 g, 1.0 mmol, 74.2%収率)が得られた。
Figure 0007271538000136
ステップ5：
ジオキサン(6.0 mL)中の6-ブロモ-8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロキナゾリン(0.3 g, 1.03 mmol)およびKOAc (151 mg, 1.5 mmol)の溶液へ、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (314 mg, 1.2 mmol)およびPd(dppf)Cl2 (75 mg, 103.0 umol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(0.3 g, 粗製)が得られた。
ステップ6：
ジオキサン(2.0 mL)およびH2O (0.2 mL)中の8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(150 mg, 443.6 umol)およびK2CO3 (183 mg, 1.3 mmol)の溶液へ、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(192 mg, 532.3 umol)およびPd(dppf)Cl2 (32 mg, 44.3 umol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(90 mg, 粗製)が得られた。
ステップ7：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(90 mg, 182.5 umol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(103 mg, 730.3 umol, HCl)およびDIEA (188 mg, 1.4 mmol, 254.4 uL)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(6.8 mg, 10.4 umol, 5.7%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000137
実施例17：2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(124)の合成
Figure 0007271538000138
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(5.4 mg, 7.7 umol, 7.8%収率, FA)。
Figure 0007271538000139
実施例18：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(132)の合成
Figure 0007271538000140
ステップ1：
DMF (60.0 mL)中のイソインドリン-1,3-ジオン(10.0 g, 67.9 mmol)、TEA (8.9 g, 88.3 mmol, 12.3 mL)の溶液へ、カルボノクロリジン酸エチル(8.8 g, 81.5 mmol, 7.7 mL)を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、エチル 1,3-ジオキソイソインドリン-2-カルボキシレート(700 mg, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000141
ステップ2：
H2O (20.0 mL)中のエチル 1,3-ジオキソイソインドリン-2-カルボキシレート(700 mg, 3.1 mmol)、tert-ブチル ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)(メチル)カルバメート(875 mg, 3.8 mmol)の溶液へ、Na2CO3 (406 mg, 3.8 mmol)を添加した。混合物を15℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキが得られ、ケーキをMeOH (20.0 mL x 3)によって洗浄し、tert-ブチル ((1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(800 mg, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000142
ステップ3：
HCl/MeOH (40.0 mL, 4M)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(767 mg, 2.1 mmol)の溶液へ、25℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2-((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(600 mg, 粗製, HCl)が得られた。
Figure 0007271538000143
ステップ4：
H2O (40.0 mL)およびHCl (1.0 mL, 1M)中の1,1,2-トリメトキシエタン(4.9 g, 40.8 mmol, 5.2 mL)の溶液へ、60℃で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタン(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濾液が得られた。濾液へ、2-((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(600 mg, 2.0 mmol, HCl)の溶液を添加し、これにTEAを添加し、MeOH (100.0 mL)中pH = 7に調節した。次いで、CH3COOH (183 mg, 3.0 mmol, 175.0 uL)を添加し、pH = 5に調節した。そして次いで、NaBH3CN (256 mg, 4.0 mmol)を上記反応混合物へ添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、2-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(800 mg, 粗製)が得られた。
Figure 0007271538000144
ステップ5：
EtOH (5.0 mL)中の2-((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)イソインドリン-1,3-ジオン(400 mg, 1.2 mmol)の溶液へ、N2H4.H2O (645 mg, 12.6 mmol, 626.9 uL)を添加した。混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCM (50.0 mL x 3)で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、(1r,4r)-N1-(2-メトキシエチル)-N1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(150 mg, 粗製)が得られた。
ステップ6：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 109.4 umol)の溶液へ、DIEA (42 mg, 328.2 umol, 57.1 uL)および(1r,4r)-N1-(2-メトキシエチル)-N1-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(40.7 mg, 218.8 umol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をpre-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(6.5 mg, 9.6 umol, 8.8%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000145
実施例19：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(133)の合成
Figure 0007271538000146
ステップ1：
ピリジン(5.0 mL)中の6-ブロモ-8-メチルキナゾリン-2-アミン(0.5 g, 2.1 mmol)の溶液へ、-40℃でピリジン;ヒドロフルオリド(11.0 g, 110.9 mmol, 10.0 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(866 mg, 8.4 mmol, 999.1 uL)を添加した。混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をpH 7までのNaHCO3 (50.0 mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(20.0 mL x 3)で希釈した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-2-フルオロ-8-メチルキナゾリン(130 mg, 534.5 umol, 25.4%収率)が得られた。M+H+ = 243.1 (LCMS)。
ステップ2：
ジオキサン(4.0 mL)およびH2O (0.4 mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-8-メチルキナゾリン(130 mg, 539.2 umol)、2-クロロ-N-(6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(229 mg, 539.2 umol)、K2CO3 (223 mg, 1.6 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (39 mg, 53.9 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-フルオロ-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(130 mg, 181.3 umol, 33.6%収率)が得られた。M+H+ = 458.9 (LCMS)。
ステップ3：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(2-フルオロ-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(130 mg, 283.2 umol)の溶液へ、DIEA (292 mg, 2.2 mmol, 394.7 uL)、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(253 mg, 1.4 mmol, HCl)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(25.7 mg, 39.9 umol, 14.1%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000147
実施例20：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(135)の合成
Figure 0007271538000148
ステップ1：
THF (50.0 mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.0 g, 20.5 mmol, 2.9 mL)の溶液へ、-78℃でのLDA (2 M, 13.3 mL)を添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで、DMF (1.8 g, 24.6 mmol, 1.9 mL)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl (20.0 mL)中へ注ぎ、酢酸エチル(20.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(4 g, 14.7 mmol, 71.7%収率)が得られた。
Figure 0007271538000149
ステップ2：
DMA (60.0 mL)中のグアニジン(1.3 g, 11.0 mmol, H2CO3)およびK2CO3 (4.5 g, 33.2 mmol)の溶液へ、DMA (9.0 mL)中の5-ブロモ-2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.0 g, 11.0 mmol)の溶液を添加した。次いで、混合物を160℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られ、H2O (30.0 mL)を添加し、酢酸エチル(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-アミン(1.6 g, 4.6 mmol, 42.0%収率)が得られた。
Figure 0007271538000150
ステップ3：
ピリジン(13.0 mL)中の6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-アミン(1.5 g, 5.1 mmol)の溶液へ、-40℃でピリジン;ヒドロフルオリド(28.6 g, 288.5 mmol, 26.0 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(1.0 g, 10.2 mmol, 1.2 mL)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。混合物を氷水中へ注ぎ、飽和NaHCO3でpH = 7に調節し、酢酸エチル(50.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-2-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン(1.0 g, 3.3 mmol, 64.9%収率)が得られた。M+H+ = 294.9 (LCMS)。
ステップ4：
n-BuOH (20.0 mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン(0.5 g, 1.69 mmol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(363 mg, 2.0 mmol, HCl)、DIEA (1.1 g, 8.4 mmol, 1.4 mL)を添加した。混合物を100℃で4時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られ、MTBE (20.0 mL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、(1r,4r)-N1-(6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(0.4 g, 粗製)が得られた。
ステップ5：
ジオキサン(2.0 mL)およびH2O (0.2 mL)中の(1r,4r)-N1-(6-ブロモ-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)-N4,N4-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(0.2 g, 479.3 umol)およびK2CO3 (198 mg, 1.4 mmol)の溶液へ、2-クロロ-N-(6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(244 mg, 575.1 umol)およびPd(dppf)Cl2 (35 mg, 47.9 umol)を添加した。混合物をN2下にて90℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(144 mg, 207.0 umol, 43.2%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000151
実施例21：2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4- (メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(116)の合成
Figure 0007271538000152
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(114 mg, FA)。
Figure 0007271538000153
実施例21A：(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
Figure 0007271538000154
標題化合物を、N1,N1-ジメチルビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジアミンの調製について報告した合成手順に従って合成した(8.3 g, 46.4 mmol, 99.6%収率, HCl)。
Figure 0007271538000155
実施例21B：(1s,4s)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミンの合成
Figure 0007271538000156
標題化合物を、N1,N1-ジメチルビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジアミンの調製について報告した合成手順に従って合成した(1.7 g, 粗製, HCl)。
Figure 0007271538000157
実施例22：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(137)の合成
Figure 0007271538000158
ステップ1：
Boc2O (100.0 mL)中の6-ブロモ-8-メチルキナゾリン-2-アミン(6.6 g, 27.8 mmol)の溶液へ、DMAP (3.4 g, 27.8 mmol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル N-(6-ブロモ-8-メチル-キナゾリン-2-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(4.1 g, 6.6 mmol, 24.0%収率)が得られた。
Figure 0007271538000159
ステップ2：
ACN (90.0 mL)中のtert-ブチル N-(6-ブロモ-8-メチル-キナゾリン-2-イル)-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(3.5 g, 8.1 mmol)およびNBS (4.3 g, 24.5 mmol)の溶液へ、AIBN (1.3 g, 8.1 mmol)を添加した。混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル N-[6-ブロモ-8-(ブロモメチル)キナゾリン-2-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(2.3 g, 3.1 mmol, 38.1%収率)が得られた。
ステップ3：
NaOMe (10.0 mL, 30%溶液)中のtert-ブチル N-[6-ブロモ-8-(ブロモメチル)キナゾリン-2-イル]-N-tert-ブトキシカルボニル-カルバメート(0.5 g, 966.7 umol)の溶液へ、30℃で12時間撹拌した。反応混合物をH2O (10 mL)中へ添加し、次いで、濾過し、固体は所望のtert-ブチル N-[6-ブロモ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-2-イル]カルバメート(0.3 g, 粗製)であった。
ステップ4：
HCl/EtOAc (10.0 mL, 4M)中のtert-ブチル N-[6-ブロモ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-2-イル]カルバメート(0.3 g, 814.7 umol)の溶液へ、25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にDCM (10.0 mL)およびTFA (4.0 mL)を添加した。混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。反応混合物をNaHCO3 (9.0 mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、6-ブロモ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-2-アミン(200 mg, 粗製)が得られた。
ステップ5：
ピリジン(2.0 mL)中の6-ブロモ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-2-アミン(170 mg, 634.0 umol)の溶液へ、-40℃でピリジン;ヒドロフルオリド(4.4 g, 44.4 mmol, 4.0 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(261 mg, 2.5 mmol, 301.6 uL)を添加した。混合物を20℃で1時間撹拌した。反応混合物をpH 7までのNaHCO3 (5.0 mL)の添加によってクエンチし、次いで、酢酸エチル(3.0 mL x 3)で希釈した。合わせた有機層を鹹水(3.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、6-ブロモ-2-フルオロ-8-(メトキシメチル)キナゾリン(100 mg)が得られた。M+H+ = 271.0 (LCMS)。
ステップ6：
ジオキサン(2.0 mL)およびH2O (0.2 mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-8-(メトキシメチル)キナゾリン(100 mg, 368.8 umol)、2-クロロ-N-(6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(172 mg, 405.7 umol)、K2CO3 (152 mg, 1.1 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 36.8 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-フルオロ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(0.1 g, 188.1 umol, 51.0%収率)が得られた。M+H+ = 489.0 (LCMS)。
ステップ7：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(2-フルオロ-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(100 mg, 204.5 umol)の溶液へ、DIEA (158 mg, 1.2 mmol, 213.7 uL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(73 mg, 409.0 umol, HCl)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(33.3 mg, 44.8 umol, 21.9%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000160
実施例23：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(145)の合成
Figure 0007271538000161
ステップ1：
ジオキサン(20.0 mL)中の6-ブロモ-2-フルオロ-8-メチルキナゾリン(500 mg, 2.0 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (632 mg, 2.4 mmol)、KOAc (610 mg, 6.22 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 207.4 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-フルオロ-8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(590 mg, 1.9 mmol, 95.7%収率)が得られた。M+H+ = 289.2 (LCMS)。
ステップ2：
ジオキサン(15.0 mL)およびH2O (1.5 mL)中の2-フルオロ-8-メチル-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(349 mg, 1.2 mmol)、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(400 mg, 1.0 mmol)、K2CO3 (419 mg, 3.0 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (73 mg, 101 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(450 mg, 802 umol, 79.3%収率)が得られた。M+H+ = 477.2 (LCMS)。
ステップ3：
n-BuOH (7.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(281 mg, 1.5 mmol, HCl)の溶液へ、DIEA (325 mg, 2.5 mmol, 438.3 uL)および2-クロロ-N-(3-フルオロ-5-(2-フルオロ-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(150 mg, 314.5 umol)を添加した。混合物を100℃で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(54.9 mg, 82.9 umol, 26.3%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000162
実施例24：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(139)の合成
Figure 0007271538000163
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(64.6 mg, 100.7 umol, 29.6%収率, FA)。
Figure 0007271538000164
実施例25：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(147)の合成
Figure 0007271538000165
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(72.4 mg, 111.1 umol, 35.3%収率, FA)。
Figure 0007271538000166
実施例26：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(142)の合成
Figure 0007271538000167
ステップ1：
ジオキサン(15.0 mL)およびH2O (1.5 mL)中の8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(100 mg, 331 umol)、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(131 mg, 331 umol)、K2CO3 (69 mg, 496.4 umol)およびPd(dppf)Cl2 (24 mg, 33.1 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(90 mg, 47.7 umol, 14.4%収率)が得られた。M+H+ = 491.0 (LCMS)。
ステップ2：
n-BuOH (4.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(90 mg, 183.3 umol)の溶液へ、DIEA (190 mg, 1.5 mmol, 255.5 uL)および(1s,4s)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(131 mg, 733.3 umol, HCl)を添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(60.3 mg, 85.3 umol, 46.5%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000168
実施例27：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(141)の合成
Figure 0007271538000169
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(51.8 mg, 74.5 umol, 17.6%収率, FA)。
Figure 0007271538000170
実施例28：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(144)の合成
Figure 0007271538000171
ステップ1：
EtOH (20.0 mL)中のtert-ブチル (1-メチル-4-オキソシクロヘキシル)カルバメート(900 mg, 4 mmol)の溶液へ、0℃でフェニルメタンアミン(509 mg, 4.7 mmol, 517.9 uL)およびAcOH (238 mg, 4 mmol, 226.5 uL)を添加した。結果として生じた混合物を0℃で15分間撹拌した。続いてNaBH3CN (498 mg, 7.9 mmol)を連続的に追加し、混合物を20℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣を飽和水性NaHCO3 (20.0 mL)中に溶解し、酢酸エチル(20.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、tert-ブチル (4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.3 g, 粗製)が得られた。
ステップ2：
DMF (20.0 mL)中のtert-ブチル (4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.2 g, 3.7 mmol)の溶液へ、K2CO3 (1.6 g, 11.3 mmol)およびブロモメチルベンゼン(773 mg, 4.5 mmol, 537.1 uL)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌した。反応物をH2O (30.0 mL)でクエンチし、酢酸エチル(20 mL x 3)で抽出した。合わせた有機物を鹹水(20 mL x 3)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、tert-ブチル (4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバメート(1.5 g, 3.4 mmol, 90%収率)が得られた。
Figure 0007271538000172
ステップ3：
HCl/MeOH (4M, 10.0 mL)中のtert-ブチル (4-(ジベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキシル)カルバメート(500 mg, 1.2 mmol)の混合物を、20℃で1時間撹拌した。反応物を濃縮し、N1,N1-ジベンジル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(400 mg, 粗製, HCl)が得られた。
ステップ4：
MeOH (10.0 mL)中のN1,N1-ジベンジル-4-メチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(350 mg, 1 mmol, HCl)の溶液へ、TEAを添加してpHを7へ塩基性化し、次いで、(HCHO)n (274 mg, 3 mmol)を添加した。AcOH (61 mg, 1 mmol, 58 uL,)を添加し、pHを5へ調節し、次いで、混合物を60℃で2時間撹拌した。NaBH3CN (255 mg, 4.1 mmol)を添加し、混合物を60℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣を飽和NaHCO3 (10.0 mL)中に溶解し、酢酸エチル(10.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機相を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、N4,N4-ジベンジル-N1,N1,1-トリメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(330 mg, 粗製)が得られた。
ステップ5：
THF (10.0 mL)およびAcOH (0.1 mL)中のN4,N4-ジベンジル-N1,N1,1-トリメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(330 mg, 980.6 umol)の溶液へ、N2雰囲気下にてPd(OH)2/C (400 mg, 980.6 umol, 10% Pd基準)を添加した。懸濁液を3回H2で脱気およびパージした。混合物をH2 (50 Psi)下にて50℃で12時間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、N1,N1,1-トリメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(150 mg, 粗製)が得られた。
ステップ6：
n-BuOH (3.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(30 mg, 61.1 umol)の溶液へ、DIEA (63 mg, 488.9 umol, 85.2 uL)およびN1N1-1-トリメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(38 mg, 244.4 umol)を添加した。混合物を120℃で12時間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.7 mg, 5.4 umol, 8.9%収率, FA)が得られた。
Figure 0007271538000173
実施例29：2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(143)の合成
Figure 0007271538000174
標題化合物を、2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドの調製について報告した合成手順に従って合成した(6.4 mg, 9.4%収率)。
Figure 0007271538000175
実施例30：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(148)の合成
Figure 0007271538000176
ステップ1：
ジオキサン(4.0 mL)およびH2O (0.4 mL)中の6-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン(90 mg, 344.2 umol)、2-クロロ-N-(6-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(146 mg, 344.2 umol)、K2CO3 (142 mg, 1.0 mmol、Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 34.4 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(95 mg, 29.9%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 479.1。
ステップ2：
n-BuOH (3.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(55 mg, 312.9 umol, HCl)の溶液へ、DIEA (60 mg, 469.4 umol, 81.7 uL)、2-クロロ-N-(5-(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(75 mg, 156.4 umol)およびCsF (23 mg, 156.4 umol, 5.7 uL)を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下にて140℃で2時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(13.2 mg, 13.1%収率, FA)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000177
実施例31：2-クロロ-N-(3-フルオロ-6-メトキシ-5-(2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(150)の合成
Figure 0007271538000178
ステップ1：
EtOH (12.0 mL)中の化合物2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(200 mg, 729.6 umol)およびK3PO4 (0.5 M, 2.9 mL)の溶液へ、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(317 mg, 802.6 umol)および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(48 mg, 72.9 umol)を添加した。混合物をN2下にて80℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、2-クロロ-N-(3-フルオロ-5-(2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(200 mg, 粗製)が黄色オイルとして得られた。
ステップ2：
n-BuOH (4.0 mL)中の化合物2-クロロ-N-(3-フルオロ-5-(2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(150 mg, 324.0 umol)の溶液へ、DIEA (209 mg, 1.6 mmol, 282.2 uL)および化合物2A (147 mg, 648 1 umol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物tert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(50 mg, 22.9%収率)が黄色オイルとして得られた。
ステップ3：
DCM (2.0 mL)およびTFA (1.0 mL)中のtert-ブチル ((1r,4r)-4-((6-(6-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)キナゾリン-2-イル)アミノ)シクロヘキシル)(メチル)カルバメート(50 mg, 74.5 umol)の溶液を、25℃で10分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をMeOH (2.0 mL)中に溶解し、NH3.H2O (25%純度)でpHを8へ塩基性化し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(3-フルオロ-6-メトキシ-5-(2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(31.5 mg, 68.5%収率, FA)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000179
実施例32：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(149)の合成
Figure 0007271538000180
標題化合物を実施例31に記載の合成手順に従って合成し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(12.6 mg, 19.9 umol, 18.4%収率, FA)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000181
実施例33：2-クロロ-N-(5-(2-(((1R,2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(151)の合成
Figure 0007271538000182
ステップ1：
トルエン(360.0 mL)中のシクロヘキサ-3-エンカルボン酸(20.0 g, 158.5 mmol)の溶液へ、TEA (17.6 g, 174.3 mmol, 24.2 mL)およびDPPA (45.8 g, 166.4 mmol, 36.0 mL)を添加した。混合物を3回N2で脱気およびパージし、それをN2雰囲気下にて25℃で1.5時間撹拌した。次いで、それを110℃へ加温し、さらに2.5時間撹拌した。BnOH (18.8 g, 174.3 mmol, 18.1 mL)を混合物へ添加し、結果として生じた混合物を110℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル シクロヘキサ-3-エン-1-イルカルバメート(33.0 g, 81.0%収率)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000183
ステップ2：
DCM (180.0 mL)中のベンジル シクロヘキサ-3-エン-1-イルカルバメート(15.0 g, 64.8 mmol)の溶液へ、25℃で少しずつm-CPBA (18.1 g, 84.3 mmol, 80%純度)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液（filtrated）をNa2SO3 (100 mL x 2)水溶液で洗浄し、次いで、有機相を飽和NaHCO3 (100 mL x 2)水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル ((1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)カルバメート(10.6 g, 52.8%収率)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000184
ステップ3：
ベンジル ((1R,3R,6S)-7-オキサビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)カルバメート(10.6 g, 42.8 mmol)およびN,N-ジエチルエタンアミン;トリヒドロフルオリド(34.5 g, 214.3 mmol, 34.9 mL)の混合物を、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を20℃へ冷却し、H2O (600.0 ml)中のK2CO3 (29.6 g, 214.3 mmol)へ徐々に注いだ。次いで、混合物を酢酸エチル(50 ml x 3)で抽出した。合わせた有機層を飽和鹹水(50 ml x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣が得られた。残渣をHPLC (TFA条件)によって精製し、ベンジル ((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(3 g)が淡黄色オイルとして得られた。
ステップ4：
THF (100.0 mL)中のイソインドリン-1,3-ジオン(1.6 g, 11.2 mmol)、ベンジル ((1R,3S,4S)-3-フルオロ-4-ヒドロキシシクロヘキシル)カルバメート(3.0 g, 11.2 mmol)およびPPh3 (3.8 g, 14.5 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてDIAD (2.9 g, 14.5 mmol, 2.8 mL)を添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。MeCN (50 mL)を残渣へ添加した。結果として生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをMeCN (20 mL X 3)で洗浄し、真空乾燥させ、ベンジル ((1R,3 S,4R)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(2.3 g, 粗製)が白色固体として得られた。M+Na+ = 419.1 (LCMS)。
Figure 0007271538000185
ステップ5：
EtOH (10.0 mL)中のベンジル ((1R,3S,4R)-4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-3-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(0.8 g, 2.0 mmol)の溶液へ、N2H4.H2O (2.5 mL, 純度98%)を添加した。混合物を80℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。DCM (30.0 mL)を残渣へ添加した。結果として生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをDCM (10 mL x 3)で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、ベンジル ((1R,3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(530 mg, 粗製)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000186
ステップ6：
DCM (15 mL)中のベンジル ((1R,3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(430 mg, 1.61 mmol)の溶液へ、Boc2O (704 mg, 3.2 mmol, 741.8 uL)およびTEA (490 mg, 4.8 mmol, 674.2 uL)を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル tert-ブチル ((1R,2S,4R)-2-フルオロシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(530 mg, 1.1 mmol, 71.6%収率)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000187
ステップ7：
MeOH (10.0 mL)およびTHF (10.0 mL)中のベンジル tert-ブチル ((1R,2S,4R)-2-フルオロシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(530 mg, 1.4 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてPd(OH)2/C (400 mg, 20%純度)を添加した。懸濁液を3回H2で脱気およびパージした。混合物をH2 (15 Psi)下にて25℃で4時間撹拌した。懸濁液をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケーキをMeOH (20.0 mL x 3)で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、ベンジル tert-ブチル ((1R,2S,4R)-2-フルオロシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(330 mg, 粗製)が黄色オイルとして得られた。
ステップ8：
MeOH (15.0 mL)中のベンジル tert-ブチル ((1R,2S,4R)-2-フルオロシクロヘキサン-1,4-ジイル)ジカルバメート(330 mg, 1.4 mmol)の溶液へ、25℃で1時間、(HCHO)n (570 mg, 6.3 mmol)およびAcOH (8 mg, 142.0 umol, 8.1 uL)を添加した。NaBH3CN (446 mg, 7.1 mmol)を次いで添加し、混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を飽和水性NaHCO3 (20.0 mL)で希釈し、DCM (10 x 3)で抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、tert-ブチル ((1R,2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(300 mg, 粗製)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000188
ステップ9：
HCl/EtOAc (5.0 mL, 4 M)中のtert-ブチル ((1R,2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)カルバメート(300 mg, 1.1 mmol)の溶液を、25℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、(1R,3S,4R)-3-フルオロ-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(226 mg, 粗製, HCl)が白色固体として得られた。
ステップ10：
n-BuOH (3.0 mL)中の(1R,3S,4R)-3-フルオロ-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(50 mg, 254.2 umol, HCl)の溶液へ、DIEA (98 mg, 762.6 umol, 132.8 uL)および2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(116 mg, 254.2 umol)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1R,2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(37.7 mg, 55.8 umol, 21.9%収率, FA)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000189
実施例34：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(158)の合成
Figure 0007271538000190
ステップ1：
ジオキサン(20.0 mL)中の1-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(1 g, 4.7 mmol)、フェニルメタンチオール(712 mg, 5.7 mmol)、Pd2(dba)3 (875 mg, 954.9 umol)、DIEA (1.9 g, 14.3 mmol)およびキサントホス(552.5 mg, 954.9 umol,)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、ベンジル(2-クロロ-3-フルオロフェニル)スルファン(800 mg, 46.4%収率)が黄色オイルとして得られた。
Figure 0007271538000191
ステップ2：
MeCN (10.0 mL)中のベンジル(2-クロロ-3-フルオロフェニル)スルファン(550 mg, 2.2 mmol)の溶液へ、TCCA (505 mg, 2.2 mmol)およびAcOH (13 mg, 217.6 umol)、H2O (7 mg, 435.2 umol)を添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O (10.0 mL)で希釈し、酢酸エチル(10.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(5.0 mL x 2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホン酸(300 mg, 30.1%収率)が無色オイルとして得られた。M-H+ = 208.9 (LCMS)。
ステップ3：
SOCl2 (5.0 mL)中の2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホン酸(400 mg, 1.9 mmol)の溶液を、60℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(360 mg, 粗製)が褐色オイルとして得られた。
ステップ4：
ピリジン(2.0 mL)中の2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホニルクロリド(100 mg, 436.6 umol)の溶液へ、5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-アミン(81 mg, 436.6 umol)を添加した。混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(50 mg, 24.8%収率)が黄色オイルとして得られた。M+H+ = 381.0 (LCMS)。
ステップ5：
ジオキサン(2.0 mL)中のN-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロ-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(50 mg, 65.9 umol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(29.9 mg, 988 umol)、K2CO3 (27 mg, 197.6 umol)、Pd(dppf)Cl2 (4.8 mg, 6.6 umol)およびH2O (0.2 mL)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミドが淡黄色固体(50 mg)として得られた。M+H+ = 475.1 (LCMS)。
ステップ6：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(50 mg, 105.3 umol)の溶液へ、DIEA (68.0 mg, 526.4 umol)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(37 mg, 210.6 umol, HCl)を添加した。混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド(9.9 mg, 14.7%収率, FA)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000192
実施例35：2,3-ジクロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(152)の合成
Figure 0007271538000193
標題化合物を実施例34に記載の合成手順に従って合成し、2,3-ジクロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(37.7 mg, 31.1%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000194
実施例36：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(153)の合成
Figure 0007271538000195
標題化合物を実施例34に記載の合成手順に従って合成し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(18.9 mg, 16.9%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000196
実施例37：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(154)の合成
Figure 0007271538000197
ステップ1：
ピリジン(6.0 mL)中の5-ブロモ-4-メトキシピリミジン-2-アミン(400 mg, 1.9 mmol)の溶液へ、2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(620 mg, 2.9 mmol, 400.4 uL)を添加した。混合物を45℃で16時間撹拌した。追加の2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(827 mg, 3.9 mmol, 533.9 uL)を添加し、混合物を45℃で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、25℃で15分間、MTBE (5.0 mL)、酢酸エチル(5.0 mL)、およびメタノール(2.0 mL)で粉砕した。次いで、混合物を濾過し、N-(5-ブロモ-4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(170 mg, 17.7%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 379.8 (LCMS)。
ステップ2：
THF (5.0 mL)中のN-(5-ブロモ-4-メトキシピリミジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(90 mg, 237.7 umol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(71 mg, 237.7 umol)、K3PO4 (0.5 M, 1.4 mL)、および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(15 mg, 23.7 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(104 mg, 28.2%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 474.3 (LCMS)。
ステップ3：
n-BuOH (2.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(62 mg, 438.9 umol, HCl)、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(104 mg, 219.4 umol)、DIEA (141.8 mg, 1.1 mmol, 191.1 uL)の混合物、次いで、混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(10.2 mg, 7.1%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000198
実施例38：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(156)の合成
Figure 0007271538000199
ステップ1：
DCM (100.0 mL)中の2-アミノ-3-フルオロ-安息香酸(10.0 g, 64.4 mmol)の溶液へ、20℃で少しずつNBS (11.4 g, 64.4 mmol)を添加した。結果として生じた混合物を20℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過した。ケーキを集め、乾燥させ、2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(14.9 g, 粗製)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000200
ステップ2：
THF (10.0 mL)中の2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロ安息香酸(1.0 g, 4.2 mmol)の溶液へ、0℃でBH3-Me2S (10 M, 10.0 mL)を添加した。反応混合物を20℃で4時間撹拌した。反応混合物をMeOH (100.0 mL)でクエンチし、次いで、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水性炭酸水素ナトリウム(25.0 mL)で希釈し、酢酸エチル(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、(2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール(740 mg)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000201
ステップ3：
DCM (50.0 mL)中の(2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロフェニル)メタノール(740 mg, 3.3 mmol)の溶液へ、MnO2 (2.9 g, 33.6 mmol)を添加した。混合物を20℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(585 mg, 71.8%収率)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000202
ステップ4：
2-アミノ-5-ブロモ-3-フルオロベンズアルデヒド(585 mg, 2.68 mmol)および尿素(2.4 g, 40.2 mmol, 2.1 mL)の混合物を180℃で4時間加熱した。反応混合物H2O (30.0 mL)中へ注ぎ、結果として生じた混合物を濾過した。ケーキをH2O (10.0 mL x 3)で洗浄し、6-ブロモ-8-フルオロキナゾリン-2-オール(650 mg, 粗製)が黄色固体として得られた。
ステップ5：
POCl3 (7.0 mL)中の6-ブロモ-8-フルオロキナゾリン-2-オール(650 mg, 2.6 mmol)の溶液を、110℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をNaHCO3 (20.0 mL)で希釈し、酢酸エチル(15.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(15.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン(370 mg, 51.3%収率)が淡黄色固体として得られた。M+H+ = 262.8 (LCMS)。
ステップ6：
ジオキサン(12.0 mL)中の6-ブロモ-2-クロロ-8-フルオロキナゾリン(350 mg, 1.3 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン) (373 mg, 1.4 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (97 mg, 133.8 umol)、KOAc (394 mg, 4.0 mmol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。EtOAc (20.0 mL)を残渣へ添加した。結果として生じた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)ボロン酸(300 mg, 88.1%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 227.2 (LCMS)。
ステップ7：
ジオキサン(4.0 mL)およびH2O (0.4 mL)中の(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)ボロン酸(120 mg, 530.0 umol)、N-(5-ブロモ-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(201 mg, 530.0 umol)、Pd(dppf)Cl2 (38 mg, 53.0 umol)、およびNaHCO3 (133 mg, 1.5 mmol, 61.8 uL)の混合物を、3回N2で脱気およびパージした。反応混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。酢酸エチル(10.0 mL)を残渣へ添加した。結果として生じた混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(56 mg, 14.7%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 481.2 (LCMS)。
ステップ8：
n-BuOH (3.0 mL)中の(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(41 mg, 232.7 umol, HCl)の溶液へ、DIEA (45 mg, 349.0 umol, 60.8 uL)、2-クロロ-N-(5-(2-クロロ-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(56 mg, 116.3 umol)、およびCsF (17 mg, 116.3 umol)を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波下にて140℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(12.9 mg, 17.7%収率)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000203
実施例39：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(155)の合成
Figure 0007271538000204
標題化合物を実施例38に記載の合成手順に従って合成し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(2.1 mg, 5.0%収率, FA)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000205
実施例40：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(157)の合成
Figure 0007271538000206
ステップ1：
CHCl3 (25 mL)中の6-メトキシピラジン-2-アミン(0.5 g, 4.0 mmol)の溶液へ、NCS (533 mg, 4.0 mmol)を添加した。反応混合物を40℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、5-クロロ-6-メトキシピラジン-2-アミン(95 mg, 14.9%収率)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000207
ステップ2：
DCM (8.0 mL)中の5-クロロ-6-メトキシピラジン-2-アミン(95 mg, 595.3 umol)の溶液へ、ピリジン(141 mg, 1.7 mmol)および2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(188 mg, 893.0 umol)を添加した。反応混合物を45℃で12時間撹拌した。TLCは5-クロロ-6-メトキシピラジン-2-アミンが残っていることを示したため、2-クロロベンゼンスルホニルクロリド(62 mg, 293.7 umol)を添加し、混合物を45℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(131 mg, 59.4%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 333.9 (LCMS)。
ステップ3：
THF (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-クロロ-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 149.6 umol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(45 mg, 149.6 umol)、K3PO4 (0.5 M, 598.4 uL)、および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(10 mg, 14.9 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージした。混合物をN2雰囲気下にて80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(44 mg, 粗製)が黄色固体として得られた。
ステップ4：
n-BuOH (3.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(44 mg, 92.8 umol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(26 mg, 185.7 umol, HCl)およびDIEA (60 mg, 464.2 umol)を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。追加の(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(26 mg, 185.7 umol, HCl)およびDIEA (60 mg, 464.2 umol)を添加した。反応混合物を100℃でさらに20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(5.1 mg, 7.8%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000208
実施例41：2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(159)の合成
Figure 0007271538000209
ステップ1：
THF (40.0 mL)中の2-クロロベンゼンスルホンアミド(1.0 g, 5.4 mmol)の溶液へ、3,6-ジクロロ-4-メトキシピリダジン(0.6 g, 3.6 mmol)、[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-メチルスルホニルオキシ-パラジウム;ジtert-ブチル-[2-(2,4,6-トリイソプロピルフェニル)フェニル]ホスファン(288 mg, 363.1 umol)、およびCs2CO3 (2.3 g, 7.2 mmol)を添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣が得られた。残渣をH2O (20.0 mL)で希釈し、EtOAc (20.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(20.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (TFA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(6-クロロ-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(75 mg, 6.1%収率)が赤色固体として得られた。
Figure 0007271538000210
ステップ2：
THF (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(6-クロロ-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(50 mg, 149.6 umol)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(54 mg, 179.5 umol)、K3PO4 (0.5 M, 598.4 uL)、および[2-(2-アミノフェニル)フェニル]-クロロ-パラジウム;ビス(1-アダマンチル)-ブチル-ホスファン(10 mg, 14.9 umol)の混合物を、マイクロ波管中に取り、次いで、3回N2で脱気およびパージした。密封管をマイクロ波下にて120℃で4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(6-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(14 mg, 16.6%収率)が黄色固体として得られた。M+H+ = 474.1 (LCMS)。
ステップ3：
n-BuOH (1.0 mL)中の2-クロロ-N-(6-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(21 mg, 44.3 umol)の溶液へ、(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(15 mg, 88.6 umol, HCl)およびDIEA (28 mg, 221.5 umol)を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.8 mg, 12.8%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000211
実施例42：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(160)の合成
Figure 0007271538000212
ステップ1：
ジオキサン(60.0 mL)中の1-ブロモ-2-クロロ-3-メチル-ベンゼン(3.0 g, 14.6 mmol)、フェニルメタンチオール(2.1 g, 17.5 mmol, 2.0 mL)、(1E,4E)-1,5-ジフェニルペンタ-1,4-ジエン-3-オン;パラジウム(2.6 g, 2.9 mmol)、DIEA (5.6 g, 43.8 mmol, 7.6 mL)、および(5-ジフェニルホスファニル-9,9-ジメチル-キサンテン-4-イル)-ジフェニル-ホスファン(1.6 g, 2.9 mmol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2)によって精製し、ベンジル(2-クロロ-3-メチルフェニル)スルファン(2.6 g, 53.6%収率)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000213
ステップ2：
MeCN (5.0 mL)中のベンジル(2-クロロ-3-メチルフェニル)スルファン(0.5 g, 2.0 mmol)の溶液へ、H2O (7 mg, 401.9 umol, 7.2 uL)およびAcOH (12 mg, 200.9 umol, 11.4 uL)を添加し、次いで、0℃でトリクロロイソシアヌル酸(TCCA) (467 mg, 2.0 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (塩基性条件)によって精製し、2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホン酸(70 mg, 16.8%収率)が白色固体として得られた。
ステップ3：
SOCl2 (4.0 mL)およびDMF (0.1 mL)中の2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホン酸(100 mg, 483.9 umol)の溶液を、70℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(100 mg, 粗製)が黄色オイルとして得られた。
ステップ4：
ピリジン(2.0 mL)中の5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-アミン(80 mg, 427.7 umol)の溶液へ、2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホニルクロリド(96 mg, 427.7 umol)を添加した。反応混合物を45℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、N-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(16 mg, 8.8%収率, FA)が白色固体として得られた。
ステップ5：
ジオキサン(2.0 mL)およびH2O (0.2 mL)中のN-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド(6 mg, 14.2 umol FA)、8-エチル-2-フルオロ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キナゾリン(4. mg, 14.2 umol)、K2CO3 (5 mg, 42.6 umol)、およびPd(dppf)Cl2 (1 mg, 1.4 umol)の混合物を、3回N2で脱気およびパージし、次いで、混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を別の10mgバッチと組み合わせ、prep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(20 mg)が白色固体として得られた。M+H+ = 471.2 (LCMS)。
ステップ6：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(20 mg, 42.4 umol)の溶液へ、DIEA (27 mg, 212.3 umol, 36.9 uL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(15 mg, 84.9 umol, HCl)を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド(4.7 mg, 16.6%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000214
実施例43：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(163)の合成
Figure 0007271538000215
ステップ1：
-78℃でTHF (320.0 mL)中の3-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンズアルデヒド(20 g, 90.5 mmol)の溶液へ、N2雰囲気下にてMeMgBr (3 M, 42.2 mL)を滴下した。反応混合物を-78℃で30分間、次いで0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (300.0 mL)水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチル(80.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(80.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(21.0 g, 78.3%収率)が黄色オイルとして得られた。
Figure 0007271538000216
ステップ2：
DCM (800.0 mL)中の1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタン-1-オール(21.0 g, 88.5 mmol)およびEt3SiH (20.6 g, 177.1 mmol, 28.3 mL)の溶液へ、N2雰囲気下にて0℃でBF3.Et2O (44.9 g, 310.0 mmol, 39.0 mL, 98%純度)を添加した。反応混合物を35℃で72時間撹拌した。反応混合物を0℃で飽和NaHCO3 (500.0 mL)水溶液の添加によってクエンチし、DCM (100.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(100.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-ブロモ-3-エチル-2,4-ジフルオロベンゼン(9.8 g, 40.0%収率)が無色オイルとして得られた。
Figure 0007271538000217
ステップ3：
THF (100.0 mL)中の1-ブロモ-3-エチル-2,4-ジフルオロベンゼン(9.8 g, 44.3 mmol)の溶液へ、-78℃でLDA (2 M, 26.6 mL)を滴下した。添加後、混合物をこの温度で1時間撹拌し、次いで、DMF (4.2 g, 57.6 mmol, 4.4 mL)を-78℃で滴下した。結果として生じた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (100.0 mL)水溶液の添加によってクエンチし、酢酸エチル(50.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(50.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(3.3 g, 20.9%収率)が黄色オイルとして得られた。
Figure 0007271538000218
ステップ4：
DMA (65.0 mL)中の5-ブロモ-3-エチル-2,4-ジフルオロベンズアルデヒド(3.3 g, 13.2 mmol)の溶液へ、グアニジン(1.6 g, 13.2 mmol, H2CO3)およびDIEA (1.7 g, 13.2 mmol, 2.3 mL)を添加した。混合物を160℃で1時間撹拌した。反応混合物をH2O (200.0 mL)の添加によってクエンチし、酢酸エチル(30.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣が得られた。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-2-アミン(318 mg, 7.1%収率)が黄色オイルとして得られた。
Figure 0007271538000219
ステップ5：
ピリジン(3.0 mL)中の6-ブロモ-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-2-アミン(318 mg, 1.1 mmol)の溶液へ、-40℃でピリジン;ヒドロフルオリド(6.6 g, 66.6 mmol, 6.0 mL)を添加した。混合物を-40℃で15分間撹拌した。次いで、亜硝酸tert-ブチル(242 mg, 2.3 mmol, 280.0 uL)を添加した。混合物を25℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 (400.0 mL)の添加によってクエンチし、EtOAc (50.0 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(50.0 mL x 3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6-ブロモ-8-エチル-2,7-ジフルオロキナゾリン(180 mg, 54.3%収率)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000220
ステップ6：
ジオキサン(1.0 mL)中の6-ブロモ-8-エチル-2,7-ジフルオロキナゾリン(40 mg, 146.4 umol)、(6-((2-クロロフェニル)スルホンアミド)-5-フルオロ-2-メトキシピリジン-3-イル)ボロン酸(105 mg, 292.9 umol)、K2CO3 (60 mg, 439.4 umol)、Pd(dppf)Cl2 (10 mg, 14.6 umol)、およびH2O (0.1 mL)の混合物を、3回N2で脱気およびパージした。反応混合物をN2雰囲気下にて90℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-TLC (SiO2)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2,7-ジフルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(27 mg, 21.2%収率)が黄色オイルとして得られた。M+H+ = 509.1 (LCMS)。
ステップ7：
n-BuOH (2.0 mL)中の2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2,7-ジフルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(27 mg, 53.0 umol)の溶液へ、DIEA (34 mg, 265.2 umol, 46.2 uL)および(1r,4r)-N1,N1-ジメチルシクロヘキサン-1,4-ジアミン(18 mg, 106.1 umol, HCl)を添加した。反応混合物を100℃で12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をprep-HPLC (FA条件)によって精製し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.0 mg, 7.8%収率, FA)が黄色固体として得られた。
Figure 0007271538000221
実施例44：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(161)の合成
Figure 0007271538000222
標題化合物を実施例43に記載の合成手順に従って合成し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(7.9 mg, 12.6%収率, FA)が淡黄色固体として得られた。M+H+ = 597.3 (LCMS)。
Figure 0007271538000223
実施例45：2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(162)の合成
Figure 0007271538000224
標題化合物を実施例43に記載の合成手順に従って合成し、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド(3.4 mg, 6.4%収率, FA)が白色固体として得られた。
Figure 0007271538000225
II．生物学的評価
実施例1：インビトロFRETアッセイ
インビトロFRETアッセイを行い、IRE1を阻害する選択した化合物の能力を評価し、その結果を表3に要約する。インビトロFRETアッセイを行うために、1X完全アッセイ緩衝液(CAB; 1M DTT、50 mMクエン酸ナトリウムpH 7.15、1 mM酢酸マグネシウム、0.02% tween 20)を使用し、SignalChem IRE1aタンパク質を最終濃度2 nMへ希釈した。非結合性黒色384-ウェルプレート中で、選択した化合物をDMSOで連続希釈した（各ウェル中合計15 ul）。次いで、2 ulの連続希釈された化合物またはDMSO対照を、98 ulの1X CABを含有する新しいウェルへ添加し（総体積100 ul）、次いで、このうちの10 ulを新しいプレートのウェルへ移した。次に、5 ulの希釈IRE1aを各ウェルへ添加した。次いで、5 ulの400 mM XBP1 RNAプローブを各ウェルへ添加した。その後、蛍光を動態モードで30分間にわたって読み取った(485/515 nm)。
2つのRNAプローブ：活性IRE1aによってスプライシングされることができるXBP1野生体(SEQ ID NO: 2)；またはスプライシングされることができないXBP1突然変異体(SEQ ID NO: 3)、を使用した。各プローブは、5' 6-FAM修飾および3' IOWA Black FQ修飾を含有した。
第2のFRETアッセイを行い、ATP媒介阻害を評価した。この場合、化合物およびIRE1aを、上記のように調製し、組み合わせ、ATPを最高で1 mMの最終濃度まで添加した。この混合物を室温で60分間インキュベートし、次いで、5 ulの400 nMのXBP1野生体または突然変異体RNAプローブを添加した。その後、プレートを動態モードで30分間にわたって読み取った(485/515 nm)。
Figure 0007271538000226
Figure 0007271538000227
Figure 0007271538000228
Figure 0007271538000229
注釈：生化学アッセイ平均IC50データを以下の範囲内に指定する：
A：≦5 nM； B：＞5 nM～≦50 nM； C：＞50 nM～≦100 nM；および、D：＞100 nM～≦10 uM。
実施例2：インビトロルシフェラーゼアッセイ
本明細書に開示される化合物を、IRE1aエンドリボヌクレアーゼナノルシフェラーゼアッセイを使用してIRE1シグナル伝達の崩壊について評価した。簡潔には、2.5 x 106個の293T細胞を10 cm2組織培養皿中に播種した。約24時間後、細胞にEffecteneをトランスフェクトした。15 mLチューブ中に、以下：2 ug XBP1ルシフェラーゼレポータープラスミド(PGK-Luc2-P2A-XBP1u-ナノルシフェラーゼ-PEST)；300 ul EC緩衝液；および16 ulエンハンサー、を添加し、続いて、室温で5分間インキュベーションした。次に、60 ul Effectene (Qiagen 301427)を添加し、続いて、室温で10分間インキュベーションした。2.6 mL cDMEM培地を添加した。古い培地を細胞から吸引し、続いて、7 mLの新鮮な培地を添加した。完全トランスフェクション混合物を細胞へ滴下した。細胞を6時間インキュベートし、続いて、トリプシン処理し、遠心分離し、11 mLの新鮮なcDMEM培地中に再懸濁した。96ウェルプレート中に1ウェル当たり100 uLの細胞を平板培養した。1日後、最適なERストレッサー+/-インヒビターを添加した。採取するために、培地を細胞から完全に吸引し、次いで、1ウェル当たり50 uLの1xパッシブ溶解緩衝液(Promega: E1941)を添加し、室温で30分間撹拌器(300rpm)上に置いた。細胞を遠心分離し、1ウェル当たり15 uLのサンプルを新しい乳白色384ウェルプレート(Corning 3570)へ添加した。15 uLのOneGlo (ナノルシフェラーゼキット, Promega N1630)を添加した。プレートを遠沈させ、10分間撹拌器(300rpm)上に置いた。プレートを1ウェル当たり1000 ms積分時間で照度計において読み取った。15 uLのStop and Glo (ナノルシフェラーゼキット)を添加した。プレートを遠沈させ、10分間、撹拌器(300rpm)上に置いた。プレートを1ウェル当たり1000 ms第2積分時間で照度計において読み取った。記録を下記表4に提供する。
Figure 0007271538000230
Figure 0007271538000231
Figure 0007271538000232
Figure 0007271538000233
注釈：生化学アッセイ平均EC50データを以下の範囲内に指定する：
A：≦5 nM； B：＞5 nM～≦50 nM； C：＞50 nM～≦100 nM；および、D：＞100 nM～≦10 uM。
実施例3：増殖アッセイ
増殖アッセイを行い、本明細書に開示される化合物を細胞毒性について評価した。簡潔には、5,000,000個の293T細胞を、277,777個の細胞/mLの最終濃度のために、18 mLのcDMEM中に再懸濁した。表5に示されるように、96ウェル平底プレート中に1ウェル当たり180 uL(50,000細胞) cDMEMを播種し、「培地」ウェルは空のままにした。別の96ウェル希釈プレートにおいて、199 uLのcDMEM、および1 uLのDMSOまたは本明細書に開示される化合物のいずれか1つ（下記に試験化合物1、2、3、4、5、または6として示される）を、ウェルA4、A8、C4、C8、E4、E8、G4、およびG8へ添加した。133.3 uLのcDMEMを、希釈プレートの行A、C、EおよびGにおけるウェル1、2、3、5、6、および7へ添加した。化合物を3倍希釈で左方向に連続希釈した（133.3 uLのcDMEM中へ66.7 uL）。20 uLの各希釈物を、下記に示される総濃度まで、表5に示される96-ウェルプレート中に平板培養された細胞へ二つ組（垂直の対のウェルにおける二つ組）で移した。200 uLのcDMEMを培地ウェル（ウェルG5～H8）へ添加した。次いで、プレートを2日間インキュベーションのために加湿チャンバ中に置き、その後撮影した（培地は、強力な細胞増殖を伴うウェルにおいて、より黄色であった）。その後、吸光度を約535 nM（より酸性の培地について、より低い）および約450 nM（より酸性の培地について、より高い）で測定した。増殖アッセイの結果は表6に示される通りである。
Figure 0007271538000234
Figure 0007271538000235
 注釈：%増殖データを以下の範囲内に指定する：
A：≦25%； B：＞25%～≦50%； C：＞50%～≦75%； D：＞75%～≦100%。
実施例4：ELISAアッセイ
総ヒトまたはマウスCD4 T細胞を、Miltenyi MACSビーズでのネガティブ選択によって単離する。マウスCD4 T細胞をマウス脾臓から単離し、一方、ヒトCD4 T細胞をヒトPBMCから単離した。CD4 T細胞を洗浄し、次いで8 pmにてCD3/CD28アクチベーターDynabeadsと混合する。36時間インキュベーション後、選択したIRE1aインヒビター化合物またはIRE1aインヒビター対照を添加し、2時間インキュベートする。
2時間インキュベーション後、マウスまたはヒト無細胞悪性腹水上澄みまたはcRPMI対照を添加する。10時間インキュベーション後、上澄みを単離し、IFN-g ELISAアッセイにおいて使用する。RNAを単離するために、T細胞を含有する各ELISAウェルへ、トリゾールを添加する。ELISAアッセイを、製造業者の推奨プロトコルに従ってeBioscience Ready-Set-Go IFN-g ELISAキットを用いて行う。
実施例5：T細胞代謝アッセイ
総ヒトまたはマウスCD4 T細胞を、Miltenyi MACSビーズでネガティブ選択によって単離する。マウスCD4 T細胞をマウス脾臓から単離し、一方、ヒトCD4 T細胞をヒトPBMCから単離する。150万個のCD4 T細胞を洗浄し、次いで、CD3/CD28アクチベーターDynabeadsと1:1のビーズ:細胞比で混合し、6ウェルプレートで、完全RPMIで平板培養する。24時間インキュベーション後、選択したIRE1aインヒビター化合物またはIRE1aインヒビター対照化合物を添加し、2時間インキュベートする。2時間インキュベーション後、マウスまたはヒト無細胞悪性腹水上澄みまたはcRPMI対照を添加する。16時間インキュベーション後、Dynabeadsを磁気分離によって除去し、ミトコンドリア酸素消費速度(OCR)および解糖細胞外酸性化速度(ECAR)をSeahorse XFe96 Analyzer (Agilent)で測定する。サンプルを、アッセイプレートの各ウェル中に平板培養された150,000個の生存細胞を用いて三つ組みでアッセイする。上澄みをさらに単離し、下流のIFN-g ELISAアッセイにおいて使用する。IRE1a活性をまた、定量的PCRでXBP1スプライシングを定量化することによって、またはXBP1s特異的モノクローナル抗体（クローン: Q3-695; BD Pharmingen）での細胞内フローサイトメトリー染色によって、測定する。
実施例6：炎症性サイトカイン産生アッセイ
およそ3x106個のマウス骨髄細胞（RBC溶解後）を、ペトリ皿中の、20 ng/mL GM-CSFを含む10 mL cRPMI中に播種する。培養3日目に、10 mLのcRPMI + 20 ng/mL GM-CSFを添加する。培養6日目に、各プレートからの非接着性細胞を収集し、20 mLの新鮮なcRPMI + 20 ng/mL GM-CSF中に再懸濁する。培養7日目に、懸濁細胞を採取し、カウントし、新鮮なcRPMI + 20 ng/mL GM-CSF + 110%最終濃度のIRE1aインヒビター化合物または対照としてのDMSO中に、180マイクロリットル当たり500,000個の細胞で再懸濁する。180マイクロリットルの細胞懸濁液を96ウェル平底TC処理プレートの各ウェルへ添加し、2時間インキュベートする。cRPMI + 20 ng/mL GM-CSF中に調製された20 ulの10X LPS (1 ug/mL)を、示されるウェルへ添加し、さらに6時間インキュベートする。細胞を遠沈させ、上澄みを新しい96-ウェルV底プレート中に保存した。200マイクロリットルのトリゾールを、後のRNA解析のために、ペレット化された細胞へ添加する。
実施例7：ID8マウスモデルにおけるXbp1活性化
転移性同所性卵巣がんについての同系マウスモデルを使用し、本明細書に記載される化合物のインビボ効果を分析する。第1の解析において、IRE1a/XBP1活性化を、卵巣がんについてのID8マウスモデルにおいて評価する。
親ID8または悪性ID8-Defb29/Vegf-A腹腔内卵巣腫瘍を作製する。約1～2 x 106個の腫瘍細胞を野生型雌性C57BL/6マウス中に注入する。3週間後、3～5匹の腫瘍担持マウス（親ID8およびID8-Defb29/Vegf-Aマウス）および腫瘍フリーナイーブマウスの第1群に、表1からの化合物を腹腔内注射する。3～5匹の腫瘍担持マウスおよびナイーブマウスの追加の群に、対照としてビヒクル(PBS)を注射する。腫瘍微小環境におけるIRE1a経路活性化を分析するために、化合物投与から12～24時間後、腫瘍を切除し、腹水をマウスから排出させる。
次いで、蛍光活性化細胞選別(FACS)を行い、腫瘍および腹水から細胞を精製する。腫瘍樹状細胞(tDC)(CD45+CD11c+CD11b+MHC-II+CD8αlow)、腫瘍細胞(CD45- SSChi)、CD4+ T細胞(CD45+CD3+CD4+)およびCD8+ T細胞(CD45+CD3+CD8+)を、親ID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-Aマウスの腫瘍および腹水から単離する。対照脾臓樹状細胞(sDC)(CD45+CD11c+CD11b+MHC-II+CD8α-)または脾臓T細胞(CD45+CD3+CD4+もしくはCD45+CD3+CD8+)を、ナイーブマウスまたはID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-Aマウスの脾臓から単離する。選別中、LIVE/DEAD Fixable Yellow Dead Cell Stain Kit (Life Technologies)を使用して生存細胞を同定する。
総Xbp1 mRNA発現およびスプライシングされたXbp1(Xbp1s)を、ナイーブマウスからの脾臓DCおよびT細胞、親ID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-Aマウスからの脾臓DCおよびT細胞、ならびに、ビヒクルまたは表1からの化合物のいずれかが投与された親ID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-AマウスからのtDC、腫瘍細胞および腫瘍浸潤T細胞において定量化する。簡潔には、選別された細胞からのRNAを、トリゾール試薬を使用して単離する。0.1～1 ugのRNAを使用し、High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (Life Technologies)を用いてcDNAを作製する。マウスXbp1スプライシングアッセイを、従来の逆転写PCR(RT-PCR)および表8に示されるプライマーを使用して行う。遺伝子発現解析はまた、Stratagene Mx3005機器およびSYBR green I (Life Technologies)を使用して逆転写定量的PCR(RT-qPCR)によって行う。ERdj4、Sec24d、およびSec61a1ならびに一般的なERストレス応答マーカーHspa5 (BiP)およびDdit3 (CHOP)を含む、Xbp1標的遺伝子の遺伝子発現を測定する。マウスXbp1s転写物発現を、スプライシングジャンクション部位に広がるプライマーを使用して分析する。
（表８）
Figure 0007271538000236
XBP1Sのタンパク質解析を、ナイーブマウスからの脾臓DCおよびT細胞、親ID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-Aマウスからの脾臓DCおよびT細胞、ならびに、ビヒクルまたは表1からの化合物のいずれかが投与された親ID8マウスおよびID8-Defb29/Vegf-AマウスからのtDC、腫瘍細胞および腫瘍浸潤T細胞の、ウェスタンブロットまたは細胞内フローサイトメトリー解析によって行う。簡潔には、ウェスタンブロッティングのために、5 x 106個のsDC、腫瘍細胞、T細胞、またはtDCを1X冷PBS中で2回洗浄し、核タンパク質を、Nuclear Extraction Kit (Life Technologies)を使用して精製する。タンパク質を、BCA法(Pierce)を使用して定量化し、15～20 ugの核タンパク質をSDS-PAGEによって分離し、ニトロセルロース膜上へ移す。抗マウスXBP1s(Biolegend, クローン9D11A43)を、XBP1s C末端に対応する部分的マウスXBP1s組換えタンパク質(162-267 aa)を使用してマウスにおいて惹起させ、免疫ブロット法のために1:500希釈で使用する。ウサギ抗マウスラミンB (Cell Signaling, #12586)を1:1000で使用する。ウサギおよびマウスに対するHRPコンジュゲート化二次抗体(Biorad)を1:5000希釈で使用する。SuperSignal West Femto (Pierce)を、化学発光基質として使用し、ブロットを、ChemiDoc Touch機器(Biorad)を使用して画像化する。XBP1sタンパク質の細胞内フローサイトメトリーのために、100万～200万個の脾細胞または固形腫瘍もしくは腹水からの解離細胞を、冷PBSにおいて洗浄し、氷上で30分間、1 ml PBS中に1:1000希釈されたGhost Dye 510フィクサブルバイアビリティ色素で染色する。染色反応を2 mLのFACS緩衝液（2%ウシ胎仔血清および1 mM EDTAを含むPBS）でクエンチし、細胞を300xgで5分間の遠心分離によってペレット化し、次いで、氷上でFACS緩衝液中30分間、CD45/CD3/CD4/CD8（T細胞について）またはCD45/CD11c/MHC-II（DCについて）のような重要な系統定義マーカーに向けられた抗体で、表面を染色する。細胞をFACS緩衝液で2回洗浄し、次いで、製造業者のプロトコルに従ってeBioscience FoxP3核染色キットで30分間、固定および透過処理する。細胞を1x透過処理緩衝液で2回洗浄し、次いで、Fc受容体を、室温で15分間、Truestain FcX抗マウスCD16/32 (Biolegend)でブロッキングする。最後に、5マイクロリットルのXBP1s抗体(BD Pharmingen, クローンQ3-695)または等モル量のアイソタイプ対照抗体を、細胞へ直接添加し、光から保護された状態にて室温で30分間染色する。細胞を1x透過処理緩衝液で2回洗浄し、FACS緩衝液中に再懸濁し、次いで、BD LSR IIのようなフローサイトメーターにおいて分析する。
実施例8：卵巣がん進行
腫瘍進行を、ビヒクルまたは表1からの化合物が投与された親ID8および悪性ID8-Defb29/Vegf-Aマウスにおいて測定する。実施例1と同様に、親ID8または悪性ID8-Defb29/Vegf-A腹腔内卵巣腫瘍を作製する。簡潔には、1～2 x 106個の腫瘍細胞を野生型C57BL/6マウス中へ注入する。2週間後、8～10匹の腫瘍担持マウス（親ID8およびID8-Defb29/Vegf-Aマウス）の第1群ならびにナイーブマウスの別個の群に、表1からの化合物を1日1回腹腔内注射する。腫瘍担持マウスおよびナイーブマウスの追加の群に、対照としてPBSを注射する。併用療法研究において、追加の群のマウスに、200 ugのアイソタイプ対照抗体またはCTLA-4もしくはPD-1に対する遮断抗体を一日おきに注射する。最終群のマウスは、表1からの化合物と、CTLA-4またはPD-1のいずれかに対して向けられた200 ugのチェックポイント遮断抗体とからなる併用療法を受ける。
腫瘍サイズ、腫瘍体積、腫瘍塊数ならびに脾臓サイズを、次いで、ビヒクルまたは化合物処置されたナイーブマウス、親ID8マウス、および悪性ID8-Defb29/Vegf-Aマウスから測定する。化合物処置からの病的状態または死の徴候についてナイーブマウスを毎週モニターする。悪性腹水蓄積を体重増加のパーセンテージとして毎週測定し、40%体重増加に達したら動物を安楽死させる。ビヒクルまたは表1からの化合物で処置される親ID8腫瘍または悪性ID8-Defb29/Vegf-A腫瘍を担持するマウスの生存を、腫瘍細胞が最初に注射されてから40%体重増加に達するのに必要な日数として計算する。表1に列挙される化合物を、ビヒクル対照処置動物と比較しての腫瘍関連体重増加の低下および全生存期間の増加について評価する。
実施例9：脂質分析および転写プロファイリング
脂質過酸化副産物を、実施例1～2に記載されるマウスにおいて測定する。細胞内脂質含有量を、4,4-ジフルオロ1,3,5,7,8-ペンタメチル-4-ボラ-3a,4a-ジアザ-s-インダセン(BODIPY 493/503; Life Technologies)を使用してフローサイトメトリーによって評価する。簡潔には、ビヒクルまたは表1からの化合物が投与されるナイーブマウス、親ID8マウス、および悪性ID8-Defb29/Vegf-Aマウスからの5 x 106個の脾細胞または樹状細胞を、BODIPY 493/503と重複しない抗体、即ち、CD11c-APC、CD45-APC-Cy7、およびCD11b-Pacific Blueを使用して表面マーカーについて染色し、続いて暗所において室温で15分間、PBS中0.5 mg/mLで、500 mLのBODIPY 493/503で染色する。BODIPY 493/503染色を、次いで、PEまたはFITCチャネルにおいて検出する。電子顕微鏡分析および質量分析を使用して、脂質分析も行う。脂質含有量に加えて、細胞内活性酸素種(ROS)および4-HNE付加物を、それぞれ、2’,7’-ジクロロフルオレシンジアセタート(DCFDA)および競合ELISAアッセイ(Cell Biolabs)を用いて測定する。
転写プロファイリングを、ビヒクルまたは表1からの化合物で処置されるナイーブマウス、親ID8マウス、および悪性ID8-Defb29/Vegf-Aマウスにおいて行う。変性タンパク質応答(UPR)/小胞体(ER)ストレスに関与する遺伝子および脂質代謝に関与する遺伝子の遺伝子発現を、FACSによって精製されたtDCにおいて測定する。これらとしては、Sec24d、Sec61a1、P4hb、Fasn、Agpat4、およびAgpat6が挙げられるが、これらに限定されない。XBP1経路活性化および重要なエフェクター機能もまた、FACSによって精製された腫瘍浸潤リンパ球において定量的PCRによって測定する。表1に列挙される化合物を、腫瘍関連DCにおけるXBP1s標的遺伝子発現およびBODIPY 493/503蛍光の減少について評価する。
実施例10：T細胞活性化
T細胞活性化を、本明細書に記載される化合物の投与後に卵巣がん担持マウスにおいて決定する。インビボ抗原提示実験を、親ID8またはID8-Defb29/Vegf-A卵巣腫瘍を担持する野生型C57BL/6雌性マウスにおいて行う。3週間後、ナイーブマウス、親ID8マウス、またはID8-Defb29/Vegf-Aマウスに、0.6 mgの完全長 内毒素フリー オボアルブミン(OVA) (SIGMA, グレードVII)を腹腔内注射する。次いで、3時間後に、ビヒクルまたは表1からの化合物をマウスに注射する。18時間後、マウスに、OT-1トランスジェニックマウスからネガティブ精製された2 x 106個のCFSE標識T細胞を腹腔内に受容させる。腹腔洗浄サンプル(10 mL)を、72時間後に収集し、FACSによってCFSE希釈化について分析し、T細胞分裂の数を計算する。FlowJoバージョン9または10を使用してデータを解析する。
インビトロ抗原提示実験を、親ID8またはID8-Defb29/Vegf-A卵巣腫瘍を担持する野生型C57BL/6雌性マウスからの単離tDCで行う。腫瘍負荷の3～4週間後、tDCを、ナイーブマウス、親ID8マウス、またはID8-Defb29/Vegf-Aの腹膜腔からFACSによって精製し、37℃で一晩、25%無細胞卵巣がん腹水上澄みを含有するcRPMIにおいて完全長内毒素フリーオボアルブミンタンパク質(Sigma, グレードVII)でパルスする。抗原が負荷されたtDCを、次いで、cRPMIで2回洗浄し、1:10（DC対T細胞）比で、OT-1マウスから免疫精製されたCFSE標識OT-I CD8+ T細胞と共培養する。3～5日間後、培養物を、FACSによってCFSE希釈化について分析し、T細胞分裂の数を計算する。FlowJoバージョン9または10を使用してデータを解析する。表1からの化合物で処置された動物からの単離tDCを、ビヒクル処置対照から単離されたtDCと比べてのT細胞増殖の増強について評価する。
実施例11：抗腫瘍免疫
抗腫瘍免疫を誘導することにおける試験化合物の効果を分析する。マウスに、ID8-Defb29/Vegf-A卵巣がん細胞を腹腔内注射し、腫瘍負荷後14日目に開始して毎日、表1からの化合物(n=3-7/群)またはビヒクルで処置する。毎日の処置の1～2週間後、腹腔洗浄サンプルを、腹膜腔中の転移性がん細胞数および腫瘍腹水蓄積について分析する。
腫瘍抗原に反応するT細胞の能力も測定する。新たに単離された腹水細胞を、PMA、イオノマイシンおよびブレフェルジンAの存在下で6時間96-ウェル平底プレートにおいて培養し、サイトカインの翻訳と分泌経路内での保持を誘導する。この刺激期間後、細胞をFACS緩衝液(PBS + 2% FBSおよび1 mM EDTA)で2回洗浄し、製造業者のプロトコルに従って氷上でPBS中のGhost Dye 510 Violet (Tonbo Biosciences)で30分間染色する。細胞を次いで、FACS緩衝液でさらに2回洗浄し、次いで、30分間氷上で、CD45、CD3、CD4、CD8、およびCD44に対して向けられた抗体で染色する。Fc受容体もまた、TrueStain FcX抗体(抗CD 16/32, Biolegend)でこの時にブロッキングする。この染色期間後、細胞をFACS緩衝液でさらに2回洗浄し、1x Fix/Perm試薬(eBioscience Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set)中に再懸濁し、2～3回ピペッティングすることによって十分に混合し、光から保護された状態にて室温で30分間インキュベートする。細胞を、次いで、1x透過処理緩衝液で2回洗浄し、30分間、マウスFc受容体CD 16/32 (Fc Block)、IFN-γおよびグランザイム-Bに対して向けられた抗体で室温にて染色する。このインキュベーション期間後、細胞を1x透過処理緩衝液で1回、FACS緩衝液で1回洗浄し、フローサイトメトリーによる解析のためにFACS緩衝液中に再懸濁する。FlowJoバージョン9または10を使用してデータを解析する。
腹腔洗浄サンプルからの総脾臓T細胞またはフィコール濃縮白血球(2～3 x 105)を、ID8-Defb29/Vegf-A卵巣がん細胞溶解物で一晩パルスされる2～3 x 104個の骨髄由来DCと共にRPMIにおいて共培養する。上澄みを刺激の48～72時間後収集する。IFN-γおよびグランザイムB分泌を、Ready-SET-Go Kit (eBioscience)を使用してELISAによって決定する。表1からの化合物で処置された動物由来の腫瘍内在T細胞を、ビヒクル処置対照から単離されたT細胞と比べて増加したIFN-γおよびグランザイムB産生について評価する。
実施例12：hERGカリウムイオンチャネルについてのIC50測定
hERG遺伝子によってコードされる心臓イオンチャネルの遮断は、心不整脈をもたらし得る。多くの小さな化合物がhERG遺伝子へ結合し、QT反応において問題をもたらすことがわかった。hERGチャネル遮断に影響を与えない薬理学的剤としての本明細書に開示される化合物の実行可能性を決定するために、標準自動平面クランプ法を用いて、チャネルの阻害に対する様々な試験化合物についてのIC50を決定した。電気生理学的アッセイを準備し、平面クランプ法を適用することによって、安定CHO細胞株上に発現されたhERGチャネルを通過する電流を測定した。このアッセイを、自動QPatchプラットフォーム(Sophion, Denmark)を使用して行い、これは、hERGイオンチャネルの迅速かつ正確な電気生理学的特徴付け、および、表9に示されるような、試験化合物についてのIC50値の決定を可能にする。293T細胞中のIRE1a媒介XBP1スプライシングに対する効果と、hERGチャネルに対する効果とが有意に離れていること（100～1000x）は、IRE1aをターゲッティングすることについて十分な安全域が存在することを示唆している。
（表９）
Figure 0007271538000237
注釈：hERGチャネル遮断平均IC50データを以下の範囲内に指定する：
A：＞50 uM； B：＞10 uM～≦50 uM；C：＞1 uM～≦10 uM；および、D：≦1 uM。
実施例13：バイオアベイラビリティアッセイ
FRETアッセイおよびナノルシフェラーゼアッセイからの結果は、R6およびR7 Ν,Ν-ジメチル基を有する化合物が、それらの水素アナログと比較した場合、IRE1を阻害することにおいてより強力である傾向にあることを示した（データを示さず）。R6およびR7 Ν,Ν-ジメチル基を有する化合物を薬物動態研究においてそれらの水素アナログと比較し、これらは、改善されたマウス経口バイオアベイラビリティを有することが同様に示された。例えば、化合物91(化合物C)はマウス研究において66%の経口バイオアベイラビリティを有し、一方、二水素バージョン、N-(5-(2-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2-クロロベンゼンスルホンアミド(化合物A)は僅か4%の経口バイオアベイラビリティを有した。これは、静脈内(IV, 1 mg/kg)、経口(PO, 30 mg/kg)、および腹腔内(IP, 30 mg/kg)投薬後の化合物C(図3B)と比較しての、静脈内(IV, 1 mg/kg)、経口(PO, 10 mg/kg)、および腹腔内(IP, 10 mg kg)投薬後の化合物A(図3A)の平均血漿中濃度のプロットにおいて見られ得る。別の例において、化合物99(化合物D)は70%の経口バイオアベイラビリティを有し、一方、二水素バージョン化合物37(化合物B)は僅か17%の経口バイオアベイラビリティを有した。これは、静脈内(IV, 1 mg/kg)、経口(PO, 30 mg/kg)、および腹腔内投薬(IP, 30 mg/kg)後の化合物D(図4B)と比較しての、静脈内(IV, 1 mg/kg)、経口(PO, 30 mg/kg)、および腹腔内(IP, 30 mg/kg)投薬後の化合物B(図4A)の平均血漿中濃度のプロットにおいて見られ得る。
さらに、化合物CおよびDのような、Ν,Ν-ジメチル化合物の代謝アッセイは、二水素アナログと同様の化合物に達するためにメチル基の除去を示した（データを示さず）。これは、本明細書に記載されるアッセイにおいてN,N-ジメチル化合物に関連する改善された活性は、それらのメチル化状態に恐らく関連することを示している。
実施例14：膵臓および唾液腺におけるターゲットエンゲージメントについてのアッセイ
マウス(1群当たりn=3)に、H2O中に溶解された30 mg/kgビヒクル対照またはIRE1インヒビターを強制経口投与した。6時間後、マウスを安楽死させ、膵臓および唾液腺組織を単離し、ドライアイス上で急速冷凍し、β-アクチン、XBP1sおよび総XBP1の後のRT-qPCR解析のために使用した。正規化された遺伝子発現を計算するために2(-ΔCT)法を使用してXBP1sおよび総XBP1転写物についての定量的PCRによって、遺伝子発現を評価した。遺伝子発現レベルをActb転写物に対して正規化した。総XBP1発現で割ったXBP1s発現として、XBP1スプライシングを計算する。R6およびR7 Ν,Ν-ジメチル基を有する化合物（化合物Cおよび化合物D）は、対照および化合物Dの二水素バージョン（化合物B）と比較して、僅か6時間後に複数の組織タイプにおいてIRE1a媒介XBP1スプライシングを強力に抑制した。図5を参照のこと。
実施例15：内因性XBP1スプライシングの阻害についてのアッセイ
ツニカマイシン(TM)（ERストレス誘導因子）有りまたは無しでの293 T細胞におけるIRE1a/XBP1経路に対する用量依存的インヒビター効果を、R6およびR7 Ν,Ν-ジメチル基を有する化合物（化合物Cおよび化合物D）を用いて、それらの二水素アナログ（それぞれ、化合物Aおよび化合物B）と比較して行った（図6Aおよび図6B）。正規化された遺伝子発現を計算するために2(-ΔCT)法を使用してXBP1sおよび総XBP1転写物についての定量的PCRによって、遺伝子発現を評価した。遺伝子発現レベルをACTB転写物に対して正規化した。アクチン正規化総XBP1発現で割ったアクチン正規化XBP1s発現として、XBP1スプライシングを計算した。化合物へのメチル基の付加は、ヒト細胞株293TにおけるIRE1aの阻害を増強した。化合物Aおよび化合物C間に観察された効力のシフトはおよそ3.6xであった。
実施例16：IRE1aリン酸化阻害アッセイ
ヒト293T細胞におけるERストレス誘導IRE1aリン酸化およびXBP1sタンパク質蓄積の阻害を評価した。イムノブロット分析を、化学的ERストレス誘導剤ツニカマイシンへの曝露、および任意で化合物Cでの処理後に細胞から得られたヒト293T細胞溶解物において行った。IRE1a、リン酸化IRE1a、XBP1、またはTATA結合タンパク質(TBP)を認識する抗体を用いて溶解物をプローブした。タンパク質ローディング対照としてTBPをブロットした。R6およびR7 Ν,Ν-ジメチル基を有する、本開示の化合物Cと共にプレインキュベーションすると、IRE1aリン酸化を強く抑制し、XBP1sタンパク質の蓄積を完全に抑止した。図8を参照のこと。20 nMは、このアッセイにおいて検出限界未満にXBP1sタンパク質を減少させるために十分であった。
実施例17：タンパク質結合 - 血漿タンパク質結合アッセイ - HTD法
血漿タンパク質結合を以下のステップに従って決定する。様々な対象からの凍結血漿または新たに調製された血漿を、試験マトリックスとして使用する。それらは、商業的供給業者から購入されるか、または動物からインハウスで調製される。ワルファリンを陽性対照として使用する。他の対照化合物が特定の要件に従って使用され得る。表1からの1つまたは複数の化合物を、最終濃度2μM（または特定の要件に基づく他の試験濃度）でブランクマトリックス中へスパイクする。最終有機溶媒濃度は≦1%である。血漿サンプルがインライフ研究から収集される場合、それらは、スパイキング化合物無しで試験マトリックスとして使用される。スパイクされた血漿の適切な体積は、回復計算のためにインキュベーション前に取り出される。アリコート（例えば、150 uL）のマトリックスサンプルを、96-ウェル平衡透析器プレート（HTD透析装置）中のチャンバの一方のサイド（ドナーチャンバ）へ添加し、等体積の透析緩衝液をチャンバの他方のサイド（レシーバーチャンバ）へ添加する。三つ組みでインキュベーションを行う（または特定の要件に従う他のリプリケート数）。透析器プレートを、5% CO2を含む加湿インキュベータ中へ置き、37℃で4～6時間インキュベートする。インキュベーション後、サンプルをドナーチャンバならびにレシーバーチャンバから取り出す。血漿サンプルはブランク緩衝液の適切な体積と一致させ；緩衝液サンプルはブランク血漿の適切な体積と一致させる。マトリックスが一致したサンプルを、内部標準を含有する停止溶液でクエンチする。サンプルをLC/MS/MSによって分析する。ドナーおよびレシーバーサンプル中の試験化合物濃度を、分析物/内部標準のピーク面積比として表する。定量分析が必要とされる場合、一式の較正曲線および品質コントロールを含めることができる。
実施例18：トリプルネガティブ乳がんの阻害
XBP1は、トリプルネガティブ乳がん中のHIF1aへ直接結合することが公知であり、この協同的結合は、HIF1a依存性下流標的遺伝子のアップレギュレーションを増強する。表1中の化合物をXBP1タンパク質レベルに対する影響についてスクリーニングし、それによってHIF1aについての重要な結合パートナーが除去され、VEGFA、PDK1、GLUT1、およびJMJD1Aのような、HIF1a依存性標的遺伝子の発現が減少される。具体的には、ヒトトリプルネガティブ乳がん細胞株を、ビヒクル対照または表1に示される化合物で処理し、次いで、24時間グルコース無しで低酸素(0.1% O2)下にて培養する。細胞を次いでRLT緩衝液で溶解させ、RNAをRNeasy 96キット(Qiagen)で抽出し、相補DNAを純粋なRNAから作製する。次いで、半定量的PCRおよび定量的PCRを使用し、スプライシングされたXbp1転写物、総Xbp1転写物、XBP1sによって制御される標的遺伝子（例えば、SEC61A1、P4HB、EDEM1、およびSEC24D）ならびにHIF1aによって制御される標的遺伝子（例えば、VEGFA、PDK1、GLUT1、およびJMJD1A）を定量化する。XBP1のスプライシング比率は、スプライシングされたおよびスプライシングされていないXbp1転写物の総数で割った、スプライシングされたXbp1転写物の量を決定することによって計算され、これは、TNBC腫瘍開始細胞機能および転移能力について必要とされる重要な細胞内シグナル伝達を阻害する化合物についての指標である。表1に示される化合物を、DMSO対照処理サンプルと比べての、XBP1s、XBP1スプライシング比率、XBP1s依存性標的遺伝子発現、およびHIF1a標的遺伝子発現のダウンレギュレーションについて評価する。
実施例19：軟寒天コロニー形成アッセイ
10万個のトリプルネガティブ乳がん細胞を、0.4%アガロースの最終濃度のためにビヒクル対照または表1に列挙される化合物を含有する増殖培地において2.0%アガロースと4:1 (v/v)で混合する。細胞混合物を、増殖培地中0.8%アガロースの固化層の上部上に平板培養する。細胞に、0.4%アガロースおよびビヒクル対照または表1からの化合物を含有する増殖培地を6～7日間毎に供給し、最初の平板培養条件と一致させる。コロニーの数を20日間後にカウントし；コロニーの数は、減少した増殖を伴うコロニーを特定するために増殖期間の終了時に目に見えるものである。
実施例20：卵巣がん細胞におけるIRE1a依存性XBP1スプライシングの阻害
樹立された転移性卵巣がんを有するマウス(n=3)に、H2O中に溶解された45 mg/kgビヒクル対照またはインヒビターを強制経口投与した。インヒビターは化合物Cであった。化合物Cは、本明細書に記載される、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、化合物91である。24時間後、マウスを安楽死させ、腹水内在細胞を抽出し、腫瘍細胞、樹状細胞(DC)、およびCD4+ T細胞をFACSによって単離した。サンプルを、β-アクチン、XBP1sおよび総XBP1の、後のRT-qPCR解析のために使用した。正規化された遺伝子発現を計算するために2(-ΔCT)法を使用してXBP1sおよび総XBP1転写物についての定量的PCRによって、遺伝子発現を評価した。遺伝子発現レベルをActb転写物に対して正規化した。総XBP1発現で割ったXBP1s発現として、XBP1スプライシングを計算する。単一経口用量の化合物Cは、24時間にわたってインビボで腫瘍細胞および関連する免疫細胞においてIRE1a依存性XBP1スプライシングを抑制した（図7）。
樹立された転移性卵巣がんを有するマウス(n=3)に、H2O中に溶解された45 mg/kgビヒクル対照またはインヒビターを強制経口投与した。インヒビターは化合物Dであった。化合物Dは、本明細書に記載される、2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、化合物99である。24時間後、マウスを安楽死させ、腹水内在細胞を抽出し、腫瘍細胞および樹状細胞(DC)をFACSによって単離した。サンプルを、β-アクチン、XBP1s、および総XBP1の、後のRT-qPCR解析のために使用した。正規化された遺伝子発現を計算するために2(-ΔCT)法を使用してXBP1sおよび総XBP1転写物についての定量的PCRによって、遺伝子発現を評価した。遺伝子発現レベルをActb転写物に対して正規化した。総XBP1発現で割ったXBP1s発現として、XBP1スプライシングを計算する。単一経口用量の化合物Dは、24時間にわたって腫瘍細胞においておよびインビボでIRE1a依存性XBP1スプライシングを抑制した（図9）。
実施例21：乳がんの阻害
樹立された原発性または転移性乳がんを有するマウスに、表1中の化合物の各々を投与する。12時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液へ酵素的に消化する。次いで、フロー支援細胞選別を使用し、4つの細胞集団を精製する：腫瘍細胞；樹状細胞(DC)；CD4+ T細胞；および、CD8+ T細胞。細胞は、即時細胞溶解およびRNアーゼ失活のために、直接、RLT緩衝液中へ選別される。次いで、細胞内RNAをRNeasy 96キット(Qiagen)で精製し、相補DNAを純粋なRNAから作製する。半定量的PCRおよび定量的PCRを次いで使用し、スプライシングされたXbp1転写物、総Xbp1転写物、ならびにXBP1sによって制御される標的遺伝子（例えば、SEC61A1、P4HB、EDEM1、およびSEC24D）を定量化する。XBP1のスプライシング比率は、スプライシングされたおよびスプライシングされていないXbp1転写物の総数で割った、スプライシングされたXbp1転写物の量を決定することによって計算され、これは、原発性または転移性乳がんにおいてIRE1を阻害する化合物についての指標である。表1に示される化合物を、ビヒクル対照処置マウスと比べての、XBP1s転写物、XBP1スプライシングおよび下流XBP1s標的遺伝子の減少について評価する。
実施例22：肺がんの阻害
樹立された原発性または転移性肺がんを有するマウスに、表1中の化合物の各々を投与する。12または24時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液へ酵素的に消化する。次いで、フロー支援細胞選別を使用し、4つの細胞集団を精製する：腫瘍細胞；樹状細胞(DC)；CD4+ T細胞；およびCD8+ T細胞。細胞は、即時細胞溶解およびRNアーゼ失活のために、直接、RLT緩衝液中へ選別される。次いで、細胞内RNAをRNeasy 96キット(Qiagen)で精製し、相補DNAを純粋なRNAから作製する。半定量的PCRおよび定量的PCRを次いで使用し、スプライシングされたXbp1転写物、総Xbp1転写物、ならびにXBP1sによって制御される標的遺伝子（例えば、SEC61A1、P4HB、EDEM1、およびSEC24D）を定量化する。XBP1のスプライシング比率は、スプライシングされたおよびスプライシングされていないXbp1転写物の総数で割った、スプライシングされたXbp1転写物の量を決定することによって計算され、これは、原発性または転移性肺がんにおいてIRE1を阻害する化合物についての指標である。表1に示される化合物を、ビヒクル対照処置マウスと比べてのXBP1s転写物の減少について評価する。
実施例23：膀胱がんの阻害
樹立された原発性または転移性膀胱がんを有するマウスに、表1中の化合物の各々を投与する。12または24時間後、腫瘍を切除し、機械的に分離し、単一細胞懸濁液へ酵素的に消化する。次いで、フロー支援細胞選別を使用し、4つの細胞集団を精製する：腫瘍細胞；樹状細胞(DC)；CD4+ T細胞；およびCD8+ T細胞。細胞は、即時細胞溶解およびRNアーゼ失活のために、直接、RLT緩衝液中へ選別される。次いで、細胞内RNAをRNeasy 96キット(Qiagen)で精製し、相補DNAを純粋なRNAから作製する。半定量的PCRおよび定量的PCRを次いで使用し、スプライシングされたXbp1転写物、総Xbp1転写物、ならびにXBP1sによって制御される標的遺伝子（例えば、SEC61A1、P4HB、EDEM1、およびSEC24D）を定量化する。XBP1のスプライシング比率は、スプライシングされたおよびスプライシングされていないXbp1転写物の総数で割った、スプライシングされたXbp1転写物の量を決定することによって計算され、これは、原発性または転移性膀胱がんにおいてIRE1を阻害する化合物についての指標である。表1に示される化合物を、ビヒクル対照処置マウスと比べての、XBP1s転写物、XBP1スプライシングおよび下流XBP1s標的遺伝子の減少について評価する。
本発明の好ましい態様を本明細書において表示および記載したが、そのような態様はほんの一例として提供されることが、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく当業者に想到されるだろう。本明細書に記載される本発明の態様の様々な代替物が、本発明の実施において用いられ得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定すること、およびこの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造ならびにそれらの等価物はそれによって保護されることが、意図される。
配列表
Figure 0007271538000238

Claims (25)

  1. 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物であって：
    Figure 0007271538000239
    式中、
    各Zが独立してNまたはCR1であり、但し、少なくとも1つのZがNであり；
    各R1が、独立して、H、-OR8、またはC1-C4アルキルであり；
    R3が、C1-C4アルキル、または-O-C1-C4アルキルであり；
    R4が、ハロゲン、またはC1-C4アルキルであり；
    各R5が、独立して、H、ハロゲン、またはC1-C4アルキルであり；
    各R2が、独立して、H、またはC1-C4アルキルであり；
    R6が、H、またはC1-C4アルキルであり；
    R7が、C3-C6シクロアルキルアルキル、C1-C4アルキル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3であり；
    各R8が、C1-C4アルキルであり；
    各R9が、C1-C4アルキルであり；
    RA1およびRA2が、各々独立して、H、-OR9、C1-C4アルキル、またはC1-C4フルオロアルキルであり；但し、RA1およびRA2の両方ともがHであるわけではなく；
    nが、1、2、3、または4であり；かつ
    qが、1、2、3、または4であるが、
    ただし、該式(I)の化合物は、
    2-クロロ-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(4-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド：
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
    ではない、
    化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  2. R7が、メチル、エチル、-CH2CF3、-CH2-シクロプロピル、または-CH2CH2OCH3である、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  3. R6が、C1-C4アルキルである、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  4. R6がメチルである、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  5. R6がＨである、請求項1または2記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  6. 各R1が、独立して、H、またはC1-C4アルキルである、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  7. R3が、メチルである、請求項1～6のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  8. R1が、-OR8である、請求項1～5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  9. R4が、Cl、-F、-Br、メチル、またはエチルである、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  10. 化合物が、式(Ib)の構造：
    Figure 0007271538000240
    を有する、請求項1～9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  11. RA1が、H、またはC1-C4アルキルである、請求項1～10のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  12. RA2が、H、またはC1-C4アルキルである、請求項1～11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  13. RA2がエチルである、請求項12記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  14. 化合物が、式(Ic)、(Id)、または(Ie)の構造：
    Figure 0007271538000241
    を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  15. 2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  16. 2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-7-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-エチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
    N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(エチル(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチル(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((シクロブチルメチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-(1,1-ジフルオロエチル)-2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(トリフルオロメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-(メトキシメチル)キナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-メチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  17. 2-クロロ-N-(6-(8-エチル-2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)ピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-3-フルオロピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  18. 2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(3-フルオロ-6-メトキシ-5-(2-(((1r,4r)-4-(メチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1S,2S,4S)-4-(ジメチルアミノ)-2-フルオロシクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2,3-ジクロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)キナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-4-メトキシピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メトキシピラジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-フルオロベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-5-メトキシピリダジン-3-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチルキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メチルピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド；および
    2-クロロ-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(ジメチルアミノ)シクロヘキシル)アミノ)-8-エチル-7-フルオロキナゾリン-6-イル)-3-フルオロ-6-メトキシピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド
    より選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは溶媒和物。
  19. 式(Id*)：
    Figure 0007271538000242
    を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  20. R3が、C1-C3アルキルであり；
    RA1が、水素、またはC1-C3アルキルであり；
    RA2が、C1-C3アルキル、または水素であり；
    R4が、塩素またはC1-C3アルキルであり；
    R1が、水素である、請求項19記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  21. Figure 0007271538000243
    である、請求項19記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  22. 各R5が、独立して、水素、塩素、フッ素、または-CH3であり；
    R4が、塩素または-CH3であり；
    R3が、-CH3、または-CH2CH3であり；
    RA1が、-CH3であり；
    RA2が、水素、-CH3、-CH2CH3、または-OCH3であり；かつ
    R1が、水素である、請求項20記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  23. 各R5が水素であり；
    R4が塩素であり；
    各R2が水素であり；かつ
    R1が水素である、請求項20記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  24. 請求項1～23のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、薬学的組成物。
  25. 請求項1～23のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、がんの処置のための薬学的組成物。
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