CN111566089B - Ire1小分子抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于靶向IRE1蛋白质家族成员的小分子抑制剂。结合可以是直接的或间接的。本文进一步提供使用IRE1小分子抑制剂治疗或改善个体的癌症的方法。此外，本文所述的IRE1小分子抑制剂是用于治疗癌症，其中所述癌症为实体癌或血液癌。

Description

IRE1小分子抑制剂
交叉引用
本申请要求2018年5月31日提交的美国临时专利申请第62/678,723号和2017年11月10日提交的美国临时专利申请第62/584,575号的权益，其全部内容在此参考并入。
序列表
本申请含有序列表，所述序列表以ASCII格式以电子方式提交，并且其全部内容特此参考并入。在2018年10月29日创建的所述ASCII副本被命名为51089-715_601_SL.txt并且大小为28,620字节。
背景技术
侵袭性肿瘤已经进化出使得其能够在恒定的不良条件下盛长的策略。举例来说，癌细胞通过经由内质网(ER)应激响应路径调节其蛋白质折叠能力而对低氧、养分不足、氧化应激和高代谢需求作出响应。需要改良的方法和组合物来靶向癌细胞并且抵消其存活机制。
发明内容
在一个方面中提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
各Z独立地为N或CR1，其限制条件为至少一个Z为N；
各R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基；
各R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
各R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
各R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
各R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基；其限制条件为RA1和RA2皆不为H；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在另一个方面中提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
各Z独立地为N或CR1，其限制条件为至少一个Z为N；
各R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基；
各R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
各R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基或R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3；
各R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
各R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基；其限制条件为RA1和RA2皆不为H；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
本文中涵盖上文或下文针对各种变量所描述的群组的任何组合。在整个说明书中，本领域的技术人员选择其基团和取代基以提供稳定部分和化合物。
本文提供在一个或多个结合位点选择性结合于IRE1a的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，IRE1a包含RNA酶结构域、激酶结构域或其任何组合。在一些实施例中，激酶结构域为自身转磷酸化的激酶结构域。在一些实施例中，激酶结构域包含ATP-结合袋。在一些实施例中，激酶结构域包含活化环。在一些实施例中，至少一个结合位点在RNA酶结构域内。在一些实施例中，至少一个结合位点在激酶结构域内。在一些实施例中，至少一个结合位点在激酶结构域的ATP-结合袋内。在一些实施例中，至少一个结合位点在激酶结构域的活化环内。在一些实施例中，结合在第一结合位点发生。在一些实施例中，第一结合位点位于RNA酶结构域、激酶结构域、ATP结合袋或活化环内。在一些实施例中，第一结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基465-977内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第一结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基568-833内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第一结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基577-586、597、599、626、642-643、645、648、688、692-693、695或711内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第一结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基710-725或729-736内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第一结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基835-963内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，结合进一步在第二结合位点发生。在一些实施例中，第二结合位点位于RNA酶结构域、激酶结构域、ATP-结合袋或活化环内。在一些实施例中，第二结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基465-977内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第二结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基568-833内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第二结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基577-586、597、599、626、642-643、645、648、688、692-693、695或711内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第二结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基710-725或729-736内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，第二结合位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基835-963内的至少一个氨基酸残基。在一些实施例中，当IRE1a呈同源二聚构象时发生结合。在一些实施例中，当IRE1a呈寡聚构象时发生结合。在一些实施例中，当IRE1a呈非寡聚或非二聚构象时发生结合。在一些实施例中，当IRE1a呈ATP结合状态时发生结合。在一些实施例中，当IRE1a呈非ATP结合状态时发生结合。在一些实施例中，化合物选择性结合到第一IRE1a。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第一IRE1a与第二IRE1a的二聚化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第一IRE1a的自身转磷酸化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第二IRE1a的自身转磷酸化，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第一IRE1a的活化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第二IRE1a的活化，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第一IRE1a的激酶活性。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第二IRE1a的激酶活性，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第一IRE1a的RNA酶活性。在一些实施例中，选择性结合于第一IRE1a会阻断第二IRE1a的RNA酶活性，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。
在另一方面，本文提供在两个或更多个位点选择性结合第一IRE1a的化合物，其中当化合物结合到第一IRE1a蛋白质时，化合物结合到第一IRE1a的ATP-结合袋并且阻断ATP与第一IRE1a的结合。在一些实施例中，ATP结合袋包含于激酶结构域内。在一些实施例中，ATP结合袋包含于SEQ ID NO:1的氨基酸残基465-977内。在一些实施例中，ATP结合袋包含于SEQ ID NO:1的氨基酸残基568-833内。在一些实施例中，ATP结合袋包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基577-586、597、599、626、642-643、645、648、688、692-693、695或711中的一个或多个。
在另一方面，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，药物组合物进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本文提供治疗与变化的IRE1信号传导相关的疾病或改善所述疾病的效应的方法，所述方法包含向有需要的个体施用药物组合物，其中所述药物组合物包含本文所述的化合物中的任一种的化合物。在一些实施例中，疾病为癌症。在一些实施例中，癌症为实体癌或血液癌。在一些实施例中，癌症为卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌或肺癌。在一些实施例中，乳腺癌为三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施例中，癌症为白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在一些实施例中，向个体静脉内或经口施用药物组合物。
在另一方面，本文提供治疗或改善细胞增殖性病症的方法，所述方法包含施用药物组合物，其包含选择性结合到包含RNA酶结构域和激酶结构域的IRE1家族蛋白质的至少一个氨基酸残基的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1a。在一些实施例中，化合物结合到IRE1a的ATP-结合位点。在一些实施例中，细胞增殖性病症为癌症。在一些实施例中，癌症为实体癌或血液癌。
附图说明
本发明的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。将参考以下详细说明和附图来获得对本发明特征和优势的更好理解，以下详细说明阐述利用了本发明原理的说明性实施例，在附图中：
图1显示IRE1a的域结构的实例图。指示了信号肽(P)和跨膜(TM)区。
图2显示来自酵母(ScIre1)、人类(HsIre1)、小鼠(MmIre1)和大鼠(RnIRE1)的C端半IRE1直系同源物的实例比对。星形指示激酶结构域二聚体界面残基。圆形指示激酶延伸核酸酶(KEN)结构域二聚体界面残基。三角形指示推定的核酸酶活性位点残基。
图3A描绘在静脉内(IV)、口服(PO)和腹膜内(IP)给药之后本发明化合物A的平均血浆浓度的比较。
图3B描绘在静脉内(IV)、口服(PO)和腹膜内(IP)给药之后本发明化合物C的平均血浆浓度的比较。
图4A描绘在静脉内(IV)、口服(PO)和腹膜内(IP)给药之后本发明化合物B的平均血浆浓度的比较。
图4B描绘在静脉内(IV)、口服(PO)和腹膜内(IP)给药之后本发明化合物D的平均血浆浓度的比较。
图5描绘在用对照、化合物B、化合物C或化合物D处理之后在胰组织(上部绘图)和唾液组织(下部绘图)中的基因表达分析的绘图。
图6A描绘在应激诱导之后用化合物A或化合物C处理的293T细胞中的XBP1剪接事件发生的药物动力学分析的绘图。
图6B描绘在应激诱导之后用化合物B或化合物D处理的293T细胞中的XBP1剪接事件发生的药物动力学分析的绘图。
图7描绘用通过FACS分离的化合物C处理并且分析基因表达的转移性卵巢肿瘤细胞、树突状细胞(DC)和CD4+ T细胞的绘图。
图8描绘自衣霉素处理的和任选地化合物C处理的293T细胞的裂解物的免疫印迹分析。针对IRE1a、磷酸化-IRE1a、XBP1和TBP进行细胞染色。
图9描绘用通过FACS分离的化合物D处理并且分析基因表达的转移性卵巢肿瘤细胞和树突状细胞(DC)的绘图。
实施方式
某些术语
除非另外说明，否则本申请中所使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包括(including)”以及诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”等其它形式的使用不具限制性。本文中所用的章节标题仅出于组织目的并且不应理解为限制所述主题。
如在本文中和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a)”、“和(and)”和“所述(the)”包括复数指代物，除非上下文另有明确指示。因此，例如，提及“试剂”时包括多个此类试剂，并且提及“所述细胞”时包括提及本领域技术人员已知的一个或多个细胞(或多个细胞)及其等效物等。当本文使用范围用于物理特性，如分子量或化学特性，如化学式时，旨在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施例。当提及数字或数值范围时，术语“约”是指所提及的数字或数值范围是实验可变性(或统计实验误差内)的近似值，因此数字或数值范围可在所陈述的数字或数值范围的1％到15％之间变化。术语“包含(comprising)”(以及相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”)无意排除在其它某些实施例中，例如，本文所述的任何物质组成、组合物、方法或过程等的实施例可“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”。
定义
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，除非相反地指明，否则以下术语具有下文所指示的含义。
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧杂”是指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅举例来说，表示为“C1-C4”的基团指示部分中存在一到四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅举例来说，“C1-C4烷基”指示烷基中存在一到四个碳原子，即烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”是指脂肪族烃基。烷基为支链或直链。除非另外指出，否则“烷基”具有1到10个碳原子，即C1-C10烷基，优选地1到6个碳原子。每当本文中呈现时，如“1到10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如“1到10个碳原子”表示烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子等，至多且包括10个碳原子组成，但本发明定义还涵盖其中不指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施例中，烷基为C1-C6烷基。在一个方面中，烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。烷基包括烯基(一个或多个碳-碳双键)和炔基(一个或多个碳-碳三键)。
“亚烷基”是指二价烷基。上述单价烷基中的任一个可通过从烷基提取氢原子而成为亚烷基。除非另外指出，否则亚烷基为C1-C6亚烷基。在其它实施例中，亚烷基为C1-C4亚烷基。在某些实施例中，亚烷基包含一到四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含一到三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含一到两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含两个碳原子(例如，C2亚烷基)。在其它实施例中，亚烷基包含两到四个碳原子(例如，C2-C4亚烷基)。典型亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-等。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳香族”是指具有含有4n+2π个电子的离域π-电子系统的平面环，其中n是整数。术语“芳香族基”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香族基”)(例如吡啶)两者。所述术语包括单环或稠环多环(即共用相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的(carbocyclic)”或“碳环(carbocycle)”是指形成环的骨架的原子都是碳原子的环或环系统。术语因此区分碳环与环骨架含有至少一个不同于碳的原子的“杂环”环或“杂环”。在一些实施例中，双环碳环的两个环中的至少一者为芳香族。在一些实施例中，双环碳环的两个环为芳香族。碳环包括环烷基和芳基。
如本文所用，术语“芳基”是指芳香族环，其中形成所述环的每个原子皆是碳原子。在一个方面中，芳基为苯基或萘基。在一些实施例中，芳基为苯基。除非另外指出，否则芳基为C6-C10芳基。取决于结构，芳基为单价基或二基(即亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂肪族非芳香族基团，其中形成环的原子(即骨架原子)中的每一个是碳原子。在一些实施例中，环烷基为螺环或桥连化合物。在一些实施例中，环烷基任选地与芳香族环稠合且附接点在不是芳香族环碳原子的碳处。除非另外指出，否则环烷基具有3到10个环原子，优选地3到6个环原子。在一些实施例中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片烷基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施例中，环烷基为C3-C6环烷基。在一些实施例中，环烷基为单环环烷基。单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片烷基(即双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。
术语“环烷基烷基”是指式-RbRd的部分，其中Rb是如本文所定义的亚烷基并且Rd是如本文所定义的环烷基部分。在一些实施例中，环烷基烷基部分为C3-C10环烷基烷基部分。在此情况下，C3-C10环烷基烷基包括C3-C10环烷基。在一些实施例中，环烷基烷基部分为C3-C6环烷基烷基部分。在此情况下，C3-C6环烷基烷基包括C3-C6环烷基。
术语“卤基”或替代地，“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施例中，卤基是氟、氯或溴。
术语“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子置换的烷基。在一个方面中，氟烷基为C1-C6氟烷基。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子置换的烷基。在一个方面中，氟烷基为C1-C6氟烷基。在一些实施例中，氟烷基选自三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。
除非另外说明，否则术语“杂烷基”是指包含至少一个碳原子和至少一个杂原子的直链或支链烷基，如O、N(例如，-NH-、-N(烷基)-)、P、Si、S和Se。在一些实施例中，一个或多个杂原子可被氧化。杂原子可以位于烷基部分内，例如-CH2-O-CH2-；在与分子的其余部分的连接点处，例如-S(＝O)2CH(CH3)CH2-；或其组合，例如-NHCH2CH2S(＝O)2CH2-。在一个方面中，杂烷基为C1-C6杂烷基。
如本文所用，术语“杂原子”是指除碳或氢以外的任何元素的原子。除非另外指出，否则杂原子为氮、氧或硫。在一些实施例中，杂原子为氮或氧。在一些实施例中，杂原子为氮。
术语“杂环(heterocycle)”或“杂环的(heterocyclic)”是指在环中含有一到四个杂原子的杂芳香族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基)，其中环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基在其环系统(其包含2到10个碳原子和1到4个杂原子)中包含3到14个原子，并且其条件是任何环不含两个相邻的O或S原子。在一些实施例中，杂环为单环、双环、多环、螺环或桥连化合物。非芳香族杂环基(也称为异环烷基)包括在其环系统中具有3到10个原子的环，并且芳香族杂环基包括在其环系统中具有5到10个原子的环。杂环基包括苯并稠环系统。非芳香族杂环基的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、吖丙啶基、吖丁啶基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、噁氮呯基、二氮呯基、噻氮呯基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3-二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳香族杂环基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲哚嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基以及呋喃并吡啶基。若可以，前述基团是C-连接(或C-联接)或N-连接。举例来说，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)两者。另外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者皆是N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部皆是C-连接)。杂环基包括苯并稠环系统。非芳香族杂环任选地经一个或两个氧代(＝O)部分(如吡咯烷-2-酮)取代。在一些实施例中，双环杂环的两个环中的至少一者为芳香族。在一些实施例中，双环杂环的两个环为芳香族。
术语“杂芳基”或，可替代地，“杂芳族基”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲哚嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和喋啶。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施例中，杂芳基为C1-C9杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基为C1-C5杂芳基。在一些实施例中，单环杂芳基为5元或6元杂芳基。在一些实施例中，双环杂芳基为C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施例中，杂环烷基为螺环或桥连化合物。在一些实施例中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施例中，杂环烷基为噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑啶-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和低聚糖。在一个方面中，杂环烷基为C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基为C4-C10杂环烷基。在一些实施例中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施例中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由所述键接合的原子被认为是更大子结构的一部分时，是指两个部分之间的化学键。在一个方面中，当本文所述的基团是键时，所提到的基团不存在，由此允许在其余的确定基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定链段或官能团。化学部分通常是内嵌于或附接到分子的公认化学实体。
术语“任选地经取代”或“经取代”是指所提到的基团任选地经一个或多个额外的基团取代，所述一个或多个额外的基团单独且独立地选自氘、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-CH2N(烷基)2、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-CH2NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-CH2NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施例中，任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施例中，经取代的基团经前述基团中的一个或两个取代。在一些实施例中，脂肪族碳原子(非环状或环状)上的任选的取代基包括氧代(＝O)。
“互变异构体”是指其中质子有可能从分子的一个原子移位到相同分子的另一原子的分子。在某些实施例中，本文呈现的化合物可以互变异构体形式存在。在可能存在互变异构的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，且所述描述包括事件或情形发生时的实例和其中其不发生的实例。举例来说，“任选地经取代的芳基”是指芳基可经取代或可不经取代，并且所述描述包括经取代的芳基和不具有取代的芳基。
“药学上可接受的盐”包括酸和碱加成盐。本文所述的吡唑化合物中的任一种的药学上可接受的盐意图涵盖任何和所有药学上适合的盐形式。本文所述的化合物的优选药学上可接受的盐为药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留游离碱的生物有效性和特性的那些盐，所述游离碱不是生物的或以其它方式非所需的，并且用无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等)形成。还包括用有机酸形成的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸等，且包括例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示范性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、苯甲酸甲酯盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还涵盖氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,“药用盐(Pharmaceutical Salts),”《药物科学杂志》(Journal ofPharmaceutical Science),66:1-19(1997))。碱性化合物的酸加成盐可以根据所属领域的技术人员熟悉的方法和技术通过使游离碱形式与足够量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留游离酸的生物有效性和特性的那些盐，所述游离酸不是生物的或以其它方式非所需的。这些盐由将无机碱或有机碱添加到游离酸制备。可用金属或胺，如碱金属和碱土金属或有机胺形成药学上可接受的碱加成盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺，经取代胺(包括天然存在的经取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海卓胺、胆碱、甜菜碱、乙二胺、乙二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多元胺树脂等的盐。参见前述Berge等人。
“前药”意指可以在生理条件下转化为或通过溶剂溶解为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前驱体。前药在向个体施用时可为非活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物通常提供哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如Bundgard,H.,前药设计(Design of Prodrugs)(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam)。
前药的论述提供于Higuchi,T.,等人，“前药作为新颖递送系统(Pro-drugs asNovel Delivery Systems),”A.C.S.研讨会丛刊(A.C.S.Symposium Series)，第14卷中，和于药物设计中的生物转化载体(Bioreversible Carriers in Drug Design),EdwardB.Roche编，美国药学协会与培格曼出版社(American Pharmaceutical Association andPergamon Press)，1987中。
术语“前药”还意图包括任何共价键结载剂，当将此类前药施用至哺乳动物个体时，其在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以如下方式修饰活性化合物中存在的官能团来制备：所述方式使得所述修饰在常规操作中或在体内裂解为母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键结到任何基团的化合物，当将活性化合物的前药施用至哺乳动物个体时，所述基团分别裂解而形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物等中的醇或胺官能团的乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐衍生物。
如本文所用的关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的个体的一般健康状况不具有持久的有害影响。
如本文所用，术语“调节”是指与目标直接或间接地相互作用，以便改变目标的活性，包括(仅举例来说)增强目标的活性、抑制目标的活性、限制目标的活性或扩展目标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接与目标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施例中，调节剂为激动剂。
如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可以用于实现将化合物或组合物递送到所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于经口途径、十二指肠内途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和经直肠施用。所属领域的技术人员熟悉可与本文所述的化合物和方法一起采用的施用技术。在一些实施例中，本文所述的化合物和组合物经口施用。
如本文所用，术语“共施用”或其类似术语意图涵盖所选治疗剂施用到单个患者，且旨在包括其中药剂通过相同或不同施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指足够量的施用药剂或化合物，其在某种程度上将减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的病征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其它所需改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著减少所需的组合物的量，所述组合物包含本文所公开的化合物。任选地使用例如剂量递增研究的技术确定任何个别情况下的适当“有效”量。
如本文所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”是指在效力或持续时间上增加或延长所需作用。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指能够在效力或持续时间上增加或延长其它治疗剂对系统的作用。如本文所用，“增强有效量”是指足以增强另一治疗剂在所需系统中的作用的量。
如本文所用，术语“药物组合”是指通过混合或组合超过一种活性成分所产生，且包括固定组合和非固定组合的活性成分的产物。术语“固定组合”意指活性成分(例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和助剂都以单一实体或剂量的形式同时施用到患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐)和助剂同时、并行或依次(无特定的中间时间限制)作为分别的实体向患者施用，其中此类施用在患者体内提供有效量的两种化合物。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人类、非人类灵长类动物，如黑猩猩和其它猿和猴物种；农畜，如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜，如兔、狗和猫；以及实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和天竺鼠等。在一个方面中，哺乳动物为人类。
如本文所用，在本文中可以互换地使用“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“减轻”或“改善”。这些术语是指获得有益或所需结果，包括但不限于治疗益处和/或预防益处的方法。“治疗益处”意指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状以使得在患者中观察到改进而实现治疗益处，但所述患者可能仍然罹患潜在病症。为了实现预防益处，组合物可以向处于患上特定疾病的风险下的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用，即使此疾病可能还没有被诊断。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物，直接或间接调节IRE1介导的信号传导。
在一个方面中提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基；
每个R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
每个R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基；条件是RA1和RA2皆不为H；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在第二方面中提供式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1、RA2、n和q如在前述段落中所提供；R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；且R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基或R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。R7可为例如甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。替代地，R7可为例如任选经取代的C3-C6环烷基烷基或-CH2-环丁基。R6可为例如，氢、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。替代地，R6可为例如任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。替代地，R6可为例如甲基。
在一些实施例中，为/> 在此类实施例中，R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，为/>在此类实施例中，R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，为/>在此类实施例中，R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，为/>在此类实施例中，R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。在此类实施例中，Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，每个R1独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。在此类实施例中，Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，每个R1独立地为H。在一些实施例中，每个R1独立地为卤素。在一些实施例中，每个R1独立地为-CN。在一些实施例中，每个R1独立地为-OR8。在一些实施例中，每个R1独立地为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，每个R1独立地为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，每个R1独立地为任选经取代的C1-C4杂烷基。在所有此类实施例中，Z、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R3为-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的-O-C3-C6环烷基。在此类实施例中，Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R3为-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。在此类实施例中，Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R3为-CN。在一些实施例中，R3为-OR8。在一些实施例中，R3为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R3为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R3为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，R3为任选经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R3为任选经取代的-O-C3-C6环烷基。在所有此类实施例中，Z、R1、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R8为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C3-C6环烷基。
在一些实施例中，R8为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R8为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，R8为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R8为任选经取代的C3-C6环烷基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为卤素、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为卤素。在一些实施例中，R4为-Cl、-Br、-F或-I。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为-OR8。在一些实施例中，R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R4为甲基、乙基、丙基或丁基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R4为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R4为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R5为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R5为H。在一些实施例中，R5为卤素。在一些实施例中，R5为-Cl、-Br、-F或-I。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R5为-OR8。在一些实施例中，R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R5为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R5为甲基、乙基、丙基或丁基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R5为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R5为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以如对于呈其任何组合的那些取代基如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ia)的结构
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ib)的结构
在一些实施例中，每个R2独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，q为0、1、2或3。在一些实施例中，q为0、1或2。在一些实施例中，q为0。在一些实施例中，q为1。在一些实施例中，q为2。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、RA2和n可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R6为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R6为甲基。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为丙基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R6为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，R6为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，R6为任选经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R6为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。在一些实施例中，R6为H。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R7、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，R7为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R7为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，R7为任选经取代的C3-C6环烷基。在一些实施例中，R7为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。在一些实施例中，R7选自以下群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、RA1、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，RA1为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，RA1为H。在一些实施例中，RA1为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，RA1为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，RA1为任选经取代的C1-C4氟烷基。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，RA2为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。在此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，RA2为任选经取代的C1-C4烷基。在一些实施例中，RA2为甲基、乙基、丙基或丁基。在一些实施例中，RA2为乙基。在一些实施例中，RA2为任选经取代的C1-C4杂烷基。在一些实施例中，RA2为任选经取代的C1-C4氟烷基。在一些实施例中，RA2为H。在所有此类实施例中，Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1、n和q可以如上文式(I)所定义，或可以呈其任何组合如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ic)的结构
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Id)的结构
在一些实施例中，式(I)化合物具有式(Ie)的结构
在另一方面，本文提供式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为氢、氟、氯或氰基；
R3为-CN、任选经取代的C1-C3烷基、任选经取代的C3-C4环烷基、任选经取代的-O-C3-C4环烷基或任选经取代的-O-C1-C3烷基；
R4为氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；
每个R5独立地为氢、氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；
每个R2独立地为氢、氟、-CH3或-OH；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为任选经取代的C1-C3烷基；C1-C3氟烷基、C1-C3杂烷基或C3-C4环烷基-C1-C3烷基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的4到6元环，环原子的其余部分为碳；
RA1和RA2各自独立地为H、任选经取代的C1-C3烷基；C1-C3氟烷基、C1-C3杂烷基或C3-C4环烷基-C1-C3烷基、条件是RA1和RA2皆不为氢；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，RA1为H或C1-3烷基且Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA2、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，R3、R7、RA1和RA2中的一个或多个任选地经取代，其中任选的取代基各自独立地选自氟、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2且Z、R1、R4、R5、R2、R6、R8、R9、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，R3、R7、RA1和RA2中的一个或多个任选地经取代，其中任选的取代基各自独立地选自氟、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2且Z、R1、R4、R5、R2、R6、R8、R9、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，R7、RA1和RA2中的一个或多个为C1-C3杂烷基，其中C1-C3杂烷基中的杂原子为氧且Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R8、R9、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，R6为H或甲基且R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3且Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1和RA2、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，R6为甲基且R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3且Z、R1、R3、R4、R5、R2、R8、R9、RA1和RA2、n和q可以如上文式(I*)、(Ib*)或(Ic*)所定义，或可以如对于呈其任何组合的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)如本文所述的实施例中的任一个所定义。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，q为零。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；每个R1独立地为氢、氟、氯或氰基；R3为C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；RA1为氢或C1-C3烷基；RA2为C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3杂烷基；条件是RA1和RA2皆不为氢；R4为氯；每个R5独立地为氢、氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；n为0、1、2、3或4；且q为零。
在式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的式(I*)、(Ib*)或(Ic*)的一些此类方面中，
R1为氟；
R3为甲基、乙基、或-OCH3，
R4为氯或-CH3；
R6为H或甲基；
R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3；
RA2为乙基、氢、CF2CH3、CF3、CH2OCH3或CH3；
RA2为甲基或H；
n为0；且
q为0。
在另一方面，本文提供式(Id*)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中Z、R1、R3、R4、R5、R2、R6、R7、R8、R9、RA1和RA2如式(I)所描述。在一些此类实施例中，每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；每个R5独立地为氢、氯、氟或C1-C3烷基；R4为氯或C1-C3烷基；R3为C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；RA1为氟、氯、氢或C1-C3烷基；RA2为C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、氢、C1-C3氟烷基、氟、氯或C1-C3杂烷基；条件是RA1和RA2皆不为氢；每个R2独立地为氢或氟；和R1为氢或氟；且其中一个、两个或三个Z为氮。在说明性实例中，为/>在一些此类方面中，每个R5独立地为氢、氯、氟或-CH3；R4为氯或-CH3；R3为-CH3、-CH2CH3或-OCH3；
RA1为氟、氯、氢或-CH3；RA2为氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3或氟；条件是RA1和RA2皆不为氢；每个R2独立地为氢或氟；和R1为氢或氟。R6和R7可以如本文所阐述的实施例中的任一项所描述。举例而言，R7可为任选经取代的C3-C6环烷基烷基或R7可选自以下群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3或R7可选自以下群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基或-CH2CH2OCH3；且R6对于实施例中的任一个如本文所描述。举例而言，R6可为氢或C1-4烷基或R6可为氢或甲基。在一些此类实施例中，每个R5为氢；R4为氯；每个R2为氢；和R1为氢。
在一些实施例中，本文所述的化合物选自表1的化合物中的任一种。
表1
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在一个方面中，本文提供表1中所描述的化合物的药学上可接受的盐或其溶剂化物。本文中涵盖上文或下文针对各种变量所描述的群组的任何组合。在整个说明书中，本领域的技术人员选择其基团和取代基以提供稳定部分和化合物。
IRE1样蛋白质家族
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶/核糖核酸内切酶需要肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)蛋白质家族的蛋白质。在人类中，IRE1由ERN1基因编码。示范性IRE1家族蛋白质包括亚型IRE1和IRE1a。其它示范性IRE1家族蛋白质包括其它有机体中的IRE1同源物或直系同源物。示范性有机体包括表2中列出的人类、非人类灵长类动物、小鼠、大鼠、鸡、果蝇、酵母等。在一些实施例中，IRE1蛋白质为人类IRE1a。
表2
有机体 寄存编号
智人 NP_001424.3
小鼠 NP_076402.1
褐家鼠 XP_006247696.1
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到包含激酶结构域和/或RNA酶结构域的IRE1家族蛋白质。在一些实施例中，激酶结构域为转自身磷酸化激酶结构域。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1a。IRE1a蛋白质内域的示例性布置描绘于图1中。IRE1家族蛋白质直系同源物的示例性比对描绘于图2中。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域，例如在SEQ ID NO:1的氨基酸残基568-833或其等效氨基酸残基内。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域内的ATP-结合袋。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域内的ATP-结合袋，例如SEQ ID NO:1的氨基酸残基577-711、577-586、597、599、626、642-643、645、648、688、692-693、695或711中的一个或多个，或其等效氨基酸残基。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域内的活化环。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的转自身磷酸化激酶结构域区域内的活化环，例如SEQ ID NO:1的氨基酸残基710-736、710-725或729-736中的一个或多个，或其等效氨基酸残基。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的RNA酶结构域区域。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的RNA酶结构域区域，例如在SEQID NO:1的氨基酸残基835-963或其等效氨基酸残基内。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到激酶结构域二聚体界面氨基酸残基。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到激酶结构域二聚体界面氨基酸残基，例如SEQ ID NO:1的氨基酸残基569-701、569、591、592、594、617、620、627、628、631、674、678或701中的一个或多个。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，并且阻断第一IRE1a和第二IRE1a的激酶结构域二聚体界面氨基酸残基之间的二聚化。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，并且抑制SEQ ID NO:1的氨基酸残基569-701、569、591、592、594、617、620、627、628、631、674、678或701中的一个或多个处的二聚化。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的激酶延伸核酸酶(KEN)域二聚体界面氨基酸残基。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到KEN域二聚体界面氨基酸残基，例如SEQ ID NO:1的氨基酸残基840-925、840、844、851、908、912或925中的一个或多个。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到核酸酶活性位点的氨基酸残基。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到核酸酶活性位点的氨基酸残基，如SEQ ID NO:1的氨基酸残基847-910、847、850、886、888、889、890、892、902、905、906或910中的一个或多个。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的RNA酶结构域和转自身磷酸化激酶结构域区域。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的RNA酶结构域和转自身磷酸化激酶结构域区域内的ATP-结合袋。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a的RNA酶结构域和转自身磷酸化激酶结构域区域内的活化环。
在一些实施例中，本文所公开的化合物在位于RNA酶结构域、转自身磷酸化激酶结构域区域、ATP-结合袋、活化环或其任何组合中的两个位点处选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，本文所公开的化合物在两个或更多个位点选择性地结合到IRE1a。在一些实施例中，本文所公开的化合物在位于RNA酶结构域、转自身磷酸化激酶结构域区域、ATP-结合袋、活化环或其任何组合中的两个或更多个位点处选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，本文所公开的化合物在位于RNA酶结构域、转自身磷酸化激酶结构域区域、ATP-结合袋、活化环或其任何组合中的三个位点处选择性结合到IRE1a。
在一些实施例中，本文所公开的化合物在位于RNA酶结构域、转自身磷酸化激酶结构域区域、ATP-结合袋或活化环的第一位点处选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，第一位点包含SEQ ID NO:1的氨基酸残基465-977内的任何氨基酸残基中的一个或多个。在一些实施例中，本文所公开的化合物在位于RNA酶结构域、转自身磷酸化激酶结构域区域、ATP-结合袋或活化环的第二位点处选择性结合到IRE1a。在一些实例中，第一位点位于与第二位点相同的域或区域内。在一些实例中，第一位点位于与第二位点不同的域或区域内。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，由此阻断第一IRE1a与第二IRE1a的二聚化。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，由此阻断第一IRE1a或第二IRE1a的自身转磷酸化，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，由此阻断第一IRE1a或第二IRE1a的活化，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，由此阻断第一IRE1a或第二IRE1a的激酶活性，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到第一IRE1a，由此阻断第一IRE1a或第二IRE1a的RNA酶活性，其中第一IRE1a与第二IRE1a二聚化。
在一些实施例中，当呈同源二聚构象时，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，当呈寡聚构形时，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，当呈非寡聚或非二聚构形时，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，当呈ATP结合状态时，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1a。在一些实施例中，当呈非ATP结合状态时，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质。在一些实施例中，化合物为药学上可接受的盐或其溶剂化物。
IRE1信号传导路径
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且改变下游信号传导路径。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质，并且改变免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)、蛋白激酶R(PKR)样内质网激酶(PERK)、葡萄糖调节蛋白78(Grp78)、真核翻译起始因子2α(eIF2α)、X-盒结合蛋白1(XBP1)、活化转录因子6α(ATF6α)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、生长停滞与DNA损伤-可诱导蛋白34(GADD34)、肿瘤坏死因子受体相关的因子2(TRAF2)、JUN N端激酶(JNK)、调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)、转录活性XBP1(XBP1s)或未剪接的XBP1(XBP1u)的信号传导。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且改变下游细胞过程。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1、IRE1a或ERN1。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且减少或阻断下游信号传导路径。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质，并且减少或阻断TXNIP、半胱氨酸蛋白酶1、白介素1-β、JNK、Bim、细胞色素C、半胱氨酸蛋白酶3、半胱氨酸蛋白酶8、mRNA降解、miRNA降解、细胞凋亡诱导蛋白质或发炎诱导蛋白质的活性或信号传导。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且降低XBP1 mRNA含量。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且降低转录活性XBP1(XBP1s)mRNA含量。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且降低剪接的XBP1 mRNA含量。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1、IRE1a或ERN1。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质，并且增加、活化下游信号传导路径或去除下游信号传导路径的阻断。在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质并且增加、活化Bcl2、Bcl-XL、Mcl-1、Bax、Bak、其它抗细胞凋亡蛋白质或mRNA易位子蛋白的活性或信号传导或去除其活性或信号传导的阻断。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1、IRE1a或ERN1。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质，并且破坏与效应蛋白的结合。在一些情况下，当呈二聚或寡聚状态时，效应蛋白结合到IRE1家族蛋白质。在一些情况下，当呈非二聚或非寡聚状态时，效应蛋白结合到IRE1家族蛋白质。在一些情况下，效应蛋白为免疫球蛋白重链结合蛋白(BIP)、蛋白激酶R(PKR)样内质网激酶(PERK)、葡萄糖调节蛋白78(Grp78)、肿瘤坏死因子受体相关的因子2(TRAF2)、JUN N端激酶(JNK)、转录活性XBP1(XBP1s)、未剪接的XBP1(XBP1u)、调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)、热激蛋白90kDaα(HSP 90-α)或错误折叠蛋白。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1、IRE1a或ERN1。
在一些实施例中，本文所公开的化合物选择性结合到IRE1家族蛋白质，并且改变细胞过程或细胞功能的活性，例如调节IRE1-依赖性衰解(RIDD)、RNA衰解、翻译、自噬、细胞存活、ER蛋白质折叠、ERAD、活性氧的产生、转运、ER相关蛋白质降解(ERAD)、蛋白质合成或细胞凋亡。在细胞过程或细胞功能的改变或缺乏与疾病病况相关联的一些实施例中，本文所公开的化合物的选择性结合促使抑制或缓解疾病病况，或抑制与疾病病况相关的有害活性。在一些实施例中，IRE1家族蛋白质为IRE1、IRE1a或ERN1。
与变化的IRE1路径信号传导相关的疾病
在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本文所公开的化合物用于治疗或改善与变化的IRE1a路径信号传导相关的疾病。在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本文所公开的化合物用于治疗或改善与变化的IRE1a路径信号传导相关的疾病的影响。与变化的IRE1a信号传导相关的示范性疾病包括癌症。在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本文所公开的化合物用于治疗或改善癌症。示范性癌症包括肿瘤、实体癌和血液癌。在一些情况下，当向有需要的个体施用时，本文所公开的化合物用于治疗或改善细胞增殖性病症。在一些情况下，细胞增殖性病症为癌症。在一些情况下，实体癌为卵巢癌、肺癌、乳腺癌、膀胱癌或三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些情况下，血液癌为白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。
IRE1a路径可涉及多种病理病况，包括神经退化性疾病、发炎、代谢障碍、肝功能障碍、脑缺血、心脏缺血、自身免疫疾病和癌症。在一些情况下，此路径的调节提供适用于治疗此类疾病的治疗方法。
在一些情况下，本文所公开的化合物用于加强抗肿瘤机制。在一些情况下，抗肿瘤机制包含直接抑制肿瘤生长。在一些情况下，抗肿瘤机制包含诱导抗肿瘤免疫性。在一些情况下，抗肿瘤机制包含直接抑制肿瘤生长和同时诱导抗肿瘤免疫性。在一些情况下，本文所公开的化合物可预防暴露于卵巢癌衍生的腹水上清液的骨髓细胞中的脂质积聚。在一些情况下，本文所公开的化合物可以阻断由肿瘤相关因子介导的骨髓细胞免疫抑制。在一些情况下，本文所公开的化合物可用作增强哺乳动物中的树突状细胞和T细胞抗肿瘤活性的治疗性化合物。举例来说，本文所公开的化合物可以用于治疗鼠类和人类卵巢癌。
给药方法与治疗方案
在一个实施例中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用以治疗哺乳动物的疾病或病况的药剂，所述哺乳动物将受益于施用所公开的化合物中的任一种。治疗需要此类治疗的哺乳动物中本文所描述的疾病或病况中的任一种的方法涉及向所述哺乳动物施用治疗有效量的包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物的药物组合物。
在某些实施例中，施用含有本文所述的化合物的组合物用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗应用中，以足以治愈或至少部分遏止疾病或病况的症状中的至少一者的量向已经患有疾病或病况的患者施用组合物。此用途的有效量取决于疾病或病况的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态、体重和对药物的反应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法来确定。
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或病况或另外处于其风险下的患者施用含有本文所述的化合物的组合物。此类量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确量还取决于患者的健康状态、体重等。当用于患者时，此用途的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和过程、先前疗法、患者的健康状态和对药物的反应以及治疗医师的判断。在一个方面中，预防性治疗包括向先前经历所治疗的疾病的至少一种症状并且当前在缓解中的哺乳动物施用包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便预防疾病或病况的症状的复发。
在患者的病况并未改善的某些实施例中，在医生判断之后，长期施用，也就是说，持续延长的时间段，包括在患者生命的整个持续时间内施用化合物，以便改善或以其它方式控制或限制患者的疾病或病况的症状。
在其中患者的状态确实改善的某些实施例中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停一定时间长度(例如“药物假期”)。在特定实施例中，药物假期的长度在2天与1年之间，包括仅举例来说，2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或大于28天。药物假期期间的剂量减少仅举例来说为10％-100％，包括仅举例来说，10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
患者的病况一旦出现改善，必要时就施用维持剂量。随后，在特定实施例中，施用的剂量或频率或这两者随症状而降低到维持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施例中，患者需要长期的就症状的任何复发的间歇治疗。
对应于此类量的给定药剂的量取决于例如特定化合物、疾病病况和其严重程度、需要治疗的个体或宿主的身份(例如体重、性别)的因素而变化，但仍根据周围情况的特定情形来确定，所述情况包括例如所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病况和所治疗的个体或宿主。
然而，一般来说，用于成年人类治疗的剂量通常在每天0.01mg到5000mg的范围内。在一个方面中，用于成年人类治疗的剂量为每天约1mg到约1000mg。在一个实施例中，所需剂量宜以单次剂量或以同时或以适当间隔的分次剂量(例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用呈现。
在一个实施例中，适合于本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为每体重约0.01mg/kg到约50mg/kg。在一些实施例中，基于一些关于个别治疗方案的变量，剂型中活性物的日剂量或量低于或高于本文所指示的范围。在各种实施例中，日剂量和单位剂量取决于多种变量而改变，所述变量包括但不限于所使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病况、施用模式、个别个体的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及从业者的判断。
此类治疗方案的毒性和疗效通过细胞培养物或实验动物中的标准药学程序确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性与治疗效果之间的剂量比为治疗指数并且所述治疗指数表示为LD50和ED50之比。在某些实施例中，从细胞培养分析和动物研究获得的数据用于调配供哺乳动物(包括人类)使用的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施例中，本文所述的化合物的日剂量在循环浓度的范围内，所述循环浓度包括具有最小毒性的ED50。在某些实施例中，日剂量范围和/或单位剂量取决于所采用的剂型和所利用的施用途径而在此范围内变化。
在前述方面中的任一项中为其它实施例，其中有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身性施用至哺乳动物；和/或(b)经口施用至哺乳动物；和/或(c)静脉内施用至哺乳动物；和/或(d)通过注射施用至哺乳动物；和/或(e)局部施用至哺乳动物；和/或(f)非全身性或局部施用至哺乳动物。
在前述方面中的任一项中为包含单次施用有效量的化合物的其它实施例，包括其它实施例，其中(i)化合物一天施用一次；或(ii)化合物在整一天内多次，例如每天两次、三次、四次或更多次施用至哺乳动物。
在前述方面中的任一项中为包含多次施用有效量的化合物的其它实施例，包括其它实施例，其中(i)化合物连续或间歇地施用：如以单一剂量；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)化合物每8小时施用至哺乳动物；(iv)化合物每12小时施用至哺乳动物；(v)化合物每24小时施用至哺乳动物。在其它或替代实施例中，所述方法包含药物假期，其中化合物的施用暂时暂停或所施用的化合物的剂量暂时减少；在药物假期结束时，恢复化合物的剂量。在一个实施例中，药物假期的长度在2天到1年范围内变化。
在某些情况下，适合于施用本文所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种其它治疗剂。在一个实施例中，本文所述的化合物中的一者的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂自身具有极小治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施例中，患者经历的益处通过施用本文所述的化合物中的一者以及也具有治疗益处的另一药剂(其还包括治疗方案)而增加。
应理解，根据多种因素(例如个体患有的疾病、病症或病况；个体的年龄、体重、性别、饮食和医疗病况)修改治疗、预防或改善寻求缓解的病况的给药方案。因此，在一些情况下，实际上采用的给药方案变化，并且在一些实施例中，偏离本文所阐述的给药方案。
对于本文所述的组合疗法来说，取决于所用辅药的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病况等，改变共施用化合物的剂量。在额外实施例中，当与一种或多种其它治疗剂共施用时，本文所提供的化合物与一种或多种其它治疗剂同时施用，或依序施用。
在组合疗法中，以任何次序或甚至同时施用多种治疗剂(其中的一者为本文所述的化合物中的一者)。如果同时施用，那么多种治疗剂仅举例来说以单一、统一形式或以多种形式(例如，以单一丸剂或以两种独立丸剂形式)提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及组合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，且施用含有化合物的组合物的时序变化。因此，在一个实施例中，本文所述的化合物用作预防剂，并且向具有患上病况或疾病的倾向的个体连续施用，以便预防疾病或病况的发生。在另一实施例中，在症状发作期间或在症状发作之后尽可能快地向个体施用化合物和组合物。在特定实施例中，在检测到或疑似疾病或病况发作之后尽可能可行地施用本文所述的化合物，且持续必需时长以治疗疾病。在一些实施例中，治疗所需的时长变化，并且调节治疗时长以符合每个个体的特定需要。举例来说，在特定实施例中，施用本文所述的化合物或含有所述化合物的制剂持续至少2周、约1个月到约5年。
缀合物
在一些实施例中，本文所述的化合物任选地经由连接子缀合到允许将化合物引导到靶标的分子。示范性目标包括但不限于肿瘤、细菌、真菌、病毒或寄生虫。在一些实施例中，本文所述的化合物任选地经由连接子缀合到允许将化合物引导到细胞表面靶标的分子。示范性细胞表面靶标包括但不限于蛋白质、脂质和糖。在一些实施例中，缀合到本文所述的化合物的分子为肽、抗体或抗体片段。在一些实施例中，使用IgA、IgD、IgE、IgG或IgM类别的免疫球蛋白。在一些实施例中，缀合的抑制剂/细胞靶向组合物实现将化合物靶向到特定细胞、内化缀合的组合物、在细胞内将化合物从媒剂分离，并且然后将化合物靶向到细胞内靶标。在一些实施例中，适用于缀合物的抗体片段包括但不限于半抗体分子(单个重链/轻链对)、Fab、Fab'、(Fab')2(单特异性、双特异性或三特异性)、scFv、双特异性双功能抗体、三特异性双功能抗体、scFv-Fc或微抗体片段。在一些实施例中，本文所述的化合物轭合到允许将其募集至细胞器以进行降解的分子。举例来说，在一些实施例中，使用蛋白水解靶向嵌合分子(PROTAC)系统。在此类组合物中，泛素E3连接酶结合蛋白通过连接子接合到本文所述的化合物。在一些实施例中，化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物为本文中在表1中所描述的化合物。
代表性说明性实施例
在第一说明性实施例中，本发明包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R3为-CN、-OR8、-SR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的-O-C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的-O-C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6杂环烷基、任选经取代的-O-C3-C6杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基；
每个R5独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
每个R2独立地为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-S(＝O)R9、-S(＝O)2R9、-S(＝O)2N(R8)2、-NR8S(＝O)2R9、-C(＝O)R9、-OC(＝O)R9、-C(＝O)OR8、-OC(＝O)OR9、-N(R8)2、-OC(＝O)N(R8)2、-NR8C(＝O)R9、-NR8C(＝O)OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
或两个R8与其所连接的N原子一起形成任选经取代的杂环；
每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基、任选经取代的C2-C10杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的芳基；条件是RA1和RA2皆不为H；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在第二实施例中，提供实施例1的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为/>
在第三实施例中，提供实施例1或2的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为/>
在第四实施例中，提供实施例1或2的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为/>
在第五实施例中，提供实施例1-3的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：
为/>
在第六实施例中，提供实施例1-5的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第七实施例中，提供实施例1-6的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R1独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第八实施例中，提供实施例1-7的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的-O-C3-C6环烷基。
在第九实施例中，提供实施例1-8的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第十实施例中，提供实施例1-9的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为任选经取代的C1-C4烷基。
在第十一实施例中，提供实施例10的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为甲基、乙基、丙基或丁基。
在第十二实施例中，提供实施例1-9的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3为-OR8。
在第十三实施例中，提供实施例12的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基或任选经取代的C3-C6环烷基。
在第十四实施例中，提供实施例1-13的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第十五实施例中，提供实施例1-14的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素、-CN、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第十六实施例中，提供实施例1-14的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第十七实施例中，提供实施例15的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为卤素。
在第十八实施例中，提供实施例17的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-Cl、-Br、-F或-I或当R4为-Cl时。
在第十九实施例中，提供实施例15的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-OR8。
在第二十实施例中，提供实施例19的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第二十一实施例中，提供实施例15的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为任选经取代的C1-C4烷基。
在第二十二实施例中，提供实施例21的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为甲基、乙基、丙基或丁基。
在第二十三实施例中，提供实施例15的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第二十四实施例中，提供实施例23的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在第二十五实施例中，提供实施例1-24的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为H、卤素、-CN、-OR8、-SR8、-N(R8)2、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第二十六实施例中，提供实施例25的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为H。
在第二十七实施例中，提供实施例25的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为卤素。
在第二十八实施例中，提供实施例27的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-Cl、-Br、-F或-I。
在第二十九实施例中，提供实施例25的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-OR8。
在第三十实施例中，提供实施例29的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8为H、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第三十一实施例中，提供实施例25的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为任选经取代的C1-C4烷基。
在第三十二实施例中，提供实施例31的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为甲基、乙基、丙基或丁基。
在第三十三实施例中，提供实施例25的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第三十四实施例中，提供实施例33的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R5为-CF3、-CF2CH3或-CH2CF3。
在第三十五实施例中，实施例，提供实施例1的化合物中的任一种，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物
在第三十六实施例中，提供实施例1的化合物中的任一种，其中所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，
在第三十七实施例中，提供实施例1-36的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R2独立地为H、卤素、-OR8、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基或替代地其中每个R2为氢。
在第三十八实施例中，提供实施例1-37的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q为0、1或2或替代地其中q为0。
在第三十九实施例中，提供实施例1-38的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。
在第四十实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为任选经取代的C1-C4烷基。
在第四十一实施例中，提供实施例40的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为甲基。
在第四十二实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第四十三实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第四十四实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为任选经取代的C3-C6环烷基。
在第四十五实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。
在第四十六实施例中，提供实施例39的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H。
在第四十七实施例中，提供实施例1-46的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基。
在第四十八实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C1-C4烷基。
在第四十九实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第五十实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C3-C6环烷基。
在第五十一实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C1-C4烷基。
在第五十二实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基。
在第五十三实施例中，提供实施例47的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7为选自以下的群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3或替代地R7为CH2-环丁基。
在第五十四实施例中，提供实施例1-53的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA1为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第五十五实施例中，提供实施例54的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA1为H。
在第五十六实施例中，提供实施例54的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA1为任选经取代的C1-C4烷基。
在第五十七实施例中，提供实施例1-56的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第五十八实施例中，提供实施例57的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为任选经取代的C1-C4烷基。
在第五十九实施例中，提供实施例58的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为甲基、乙基、丙基或丁基。
在第六十实施例中，提供实施例59的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为乙基。
在第六十一实施例中，提供实施例57的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为任选经取代的C1-C4杂烷基。
在第六十二实施例中，提供实施例57的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为任选经取代的C1-C4氟烷基。
在第六十三实施例中，提供实施例57的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA2为H。
在第六十四实施例中，提供实施例1-63的化合物中的任一种，其中所述化合物具有式(Ic)、(Id)或(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在第六十五实施例中，提供实施例1至64中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R8独立地为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C2-C10杂环烷基，且每个R9独立地为任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基、任选经取代的C1-C4氟烷基、任选经取代的C3-C6环烷基或任选经取代的C2-C10杂环烷基。
在第六十六实施例中，提供实施例1至65中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-CH2NH2、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基(更优选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2NH2、-CF3、-OCH3和-OCF3)。
在第六十七实施例中，提供实施例1至65中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中不存在任选的取代基。
在第六十八实施例中，提供式(I*)之化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为氢、氟、氯或氰基；
R3为-CN、任选经取代的C1-C3烷基、任选经取代的C3-C4环烷基、任选经取代的-O-C3-C4环烷基或任选经取代的-O-C1-C3烷基；
R4为氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；
每个R5独立地为氢、氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；
每个R2独立地为氢、氟、-CH3或-OH；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为任选经取代的C1-C3烷基；C1-C3氟烷基、C1-C3杂烷基或C3-C4环烷基-C1-C3烷基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成任选经取代的4到6元环，环原子的其余部分为碳；
RA1和RA2各自独立地为H、任选经取代的C1-C3烷基；任选经取代的C1-C3氟烷基、任选经取代的C1-C3杂烷基或任选经取代的C3-C4环烷基-C1-C3烷基、条件是RA1和RA2皆不为氢；或替代地RA1和RA2各自独立地为H；C1-C3氟烷基、C1-C3杂烷基或C3-C4环烷基-C1-C3烷基或任选经取代的C1-C3烷基条件是RA1和RA2皆不为氢；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
在第六十九实施例中，提供实施例68的化合物中的任一种，其中所述化合物具有式(Ib*)或(Ic*)的结构，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
/>
在第七十实施例中，提供实施例68-69的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中RA1为H或C1-C3烷基。
在第七十一实施例中，提供实施例68-70的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3、R7、RA1和RA2中的一个或多个任选地经取代，其中任选的取代基各自独立地选自氟、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH2、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
在第七十二实施例中，提供实施例68-70的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3、R7、RA1和RA2中的一个或多个任选地经取代，其中任选的取代基各自独立地选自氟、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-NH(CH3)或-N(CH3)2。
在第七十三实施例中，提供实施例68-72的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R7、RA1和RA2中的一个或多个为C1-C3杂烷基，其中C1-C3杂烷基中的杂原子为氧。
在第七十四实施例中，提供实施例68-73的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为H或甲基和R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3。
在第七十五实施例中，提供实施例68-74的化合物中的任一种，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R6为甲基和R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3。
在第七十六实施例中，提供实施例68-75中任一项的化合物，其中q为0。
在第七十七实施例中，提供实施例68-76中任一项的化合物，其中每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；每个R1独立地为氢、氟、氯或氰基；R3为C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；RA1为氢或C1-C3烷基；RA2为C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3杂烷基；条件是RA1和RA2皆不为氢；R4为氯；每个R5独立地为氢、氯、-CH3、氰基、-OCH3或CF3；n为0、1、2、3或4；且q为0。
在第七十八实施例中，提供具有式(Id*)之实施例1的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、RA1和RA2如针对实施例1的化合物所描述。
在第七十九实施例中，提供实施例78的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中：
每个R5独立地为氢、氯、氟或C1-C3烷基(优选为氢)；
R4为氯或C1-C3烷基(优选为氯)；
R3为C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
RA1为氟、氯、氢或C1-C3烷基；
RA2为C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、氢、C1-C3氟烷基、氟、氯或C1-C3杂烷基；条件是RA1和RA2皆不为氢；
每个R2独立地为氢或氟(优选为氢)；
R1为氢或氟(优选为氢)；
Z独立地为N或CR1；
且其中一个Z为氮、两个Z为氮或三个Z为氮或其中：
为/>
在第八十实施例中，提供实施例79的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
每个R5独立地为氢、氯、氟或-CH3(优选为氢)；
R4为氯或-CH3(优选为氯)；
R3为-CH3、-CH2CH3或-OCH3；
RA1为氟、氯、氢或-CH3；
RA2为氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3或氟；条件是RA1和RA2皆不为氢；
每个R2独立地为氢或氟(优选为氢)；
R1为氢或氟(优选为氢)；
且Z如实施例79中之化合物所阐述。
在第八十一实施例中，提供实施例78、79或80的化合物，其中R6和R7可以如本文所阐述的实施例中的任一项所描述。(例如，R7可为任选经取代的C3-C6环烷基烷基或R7可选自以下群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3或R7可选自以下群组：甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基、-CH2-环丁基或-CH2CH2OCH3；和R6可针对实施例中的任一项如本文所描述(例如，R6可为氢或C1-4烷基，更优选为氢或甲基)。
还提供药物组合物，其包含本文所述的化合物中的任一种，其包括其药学上可接受的盐和溶剂化物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，以及使用所述化合物和组合物治疗与变化的IRE1信号传导有关的疾病或改善所述疾病的影响的方法。此类方法包含向有需要的个体施用本发明的药物组合物或化合物。疾病可以是例如本文所描述的疾病中的任一种。
本文所提供的化合物和组合物可用作药剂。药剂可以例如用于治疗疾病，包括本文所描述的疾病中的任一种。
实例
以下实例旨在说明但不限制本公开实施例。
I.化学合成
实例1A：合成((1r,4r)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1A)
步骤1：6-溴喹唑啉-2-胺(1A-2)
向5-溴-2-氟-苯甲醛(20.0g，98.5mmol)于DMA(700mL)中的溶液中添加胍-碳酸(26.6g，147.7mmol)。在160℃下搅拌混合物0.5小时，冷却到室温且浓缩。残余物用H2O(300mL)稀释且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。残余物用DCM(300mL)洗涤，得到化合物1A-2(4.0g，粗物质)。
步骤2：6-溴-2-碘喹唑啉(1A-3)
在N2下向化合物1A-2(2.0g，8.9mmol)于THF(20.0mL)中的溶液中添加亚硝酸异戊酯(3.1g，26.8mmol，3.6mL)、二碘甲烷(11.9g，44.7mmol，3.6mL)和CuI(1.7g，8.9mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时，冷却到室温，通过添加冰水(100mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物1A-3(2.1g，粗物质)。
步骤3：((1r,4r)-4-((6-溴喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸1-叔丁酯(1A-4)
向化合物1A-3(4.0g，11.9mmol)于IPA(120.0mL)中的溶液中添加DIEA(4.6g，35.8mmol，6.2mL)和((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(7.6g，35.8mmol)。在80℃下搅拌混合物12小时，冷却到室温且过滤。所收集的固体用二氯甲烷/甲醇(10/1，60mL)洗涤。浓缩经合并的滤液，得到残余物，其通过柱色谱(SiO2)纯化，获得化合物1A-4(3.6g，6.8mmol，57.2％产率)。M+H+＝421.1(LCMS)；1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ8.87(s,1H),7.78(d,J＝1.8Hz,1H),7.71(dd,J＝2.0,9.0Hz,1H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.19(br d,J＝7.9Hz,1H),4.43(br s,1H),3.93(br d,J＝7.5Hz,1H),3.49(br s,1H),2.27-2.00(m,4H),1.46(s,9H),1.40-1.29(m,4H)。
步骤4：((1r,4r)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(1A)
化合物1A-4(2.0g，4.7mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(1.3g，5.2mmol)、AcOK(1.4g，14.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(347mg，474.6umol)于二噁烷(50mL)中的混合物经脱气且用N2吹扫三次，且在N2下在90℃下加热12小时。将反应物冷却到室温且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物1A(2.7g，粗物质)。M+H+＝469.2(LCMS)。
实例2A：合成((1r,4r)-4-((8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2A)
步骤1：1-(5-溴-2-氟苯基)乙-1-醇(2A-2)
将5-溴-2-氟-苯甲醛(55.0g，270.9mmol)于THF(500.0mL)中的溶液冷却到0℃。然后添加MeMgBr(3M，94.8mL)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，用NH4Cl(500mL)淬灭且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(500mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-2(46.0g，粗物质)。
步骤2：4-溴-2-乙基-1-氟苯(2A-3)
在0℃下向化合物2A-2(46.0g，210.0mmol)和三乙基硅烷(48.8g，420.0mmol，66.9mL)于DCM(500.0mL)中的溶液中添加BF3.Et2O(59.6g，420.0mmol，51.8mL)。在25℃下搅拌混合物2小时，浓缩，通过在0℃下添加饱和NaHCO3(200mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(200mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-3(24.0g，粗物质)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz)δ7.31(dd,J＝2.2,6.6Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.87(t,J＝9.2Hz,1H),2.62(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：5-溴-3-乙基-2-氟苯甲醛(2A-4)
在-78℃下向化合物2A-3(24.0g，82.7mmol)于THF(500mL)中的溶液中添加LDA(2M，49.6mL)。在-78℃下搅拌混合物1小时。然后添加二甲基甲酰胺(7.8g，107.5mmol，8.3mL)并且在-78℃下搅拌1小时。通过添加NH4Cl(100mL)来淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取所得混合物。经合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-4(13.0g，粗物质)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ10.30(s,1H),7.81(dd,J＝2.6,5.7Hz,1H),7.58(dd,J＝2.6,6.4Hz,1H),2.73(q,J＝7.6Hz,2H),1.30-1.25(m,3H)。
步骤4：6-溴-8-乙基喹唑啉-2-胺(2A-5)
向碳酸-胍(3.5g，19.4mmol)和DIEA(5.0g，38.9mmol，6.8mL)于DMA(20mL)中的溶液中添加化合物2A-4(3.0g，12.98mmol)于DMA(5mL)中的溶液。在160℃下搅拌混合物1小时，倾入冰水(30mL)中并且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(30mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-5(1.2g，粗物质)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.03(s,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(s,2H),2.98-2.88(m,2H),1.22-1.17(m,3H)。
步骤5：6-溴-8-乙基-2-碘喹唑啉(2A-6)
向化合物2A-5(1.2g，4.76mmol)和CH2I2(6.3g，23.8mmol，1.92mL)于四氢呋喃(24.0mL)中的混合物中添加CuI(906mg，4.7mmol)和亚硝酸异戊酯(1.6g，14.3mmol，2.0mL)。在N2下在80℃下搅拌混合物2小时之后，添加NH3.H2O(30mL)。所得混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，且合并的有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-6(400mg，粗物质)。
步骤6：((1r,4r)-4-((6-溴-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2A-7)
向化合物2A-6(350mg，964.2umol)和DIEA(373mg，2.8mmol，505.2uL)于异丙醇(10mL)中的混合物中添加((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(413mg，1.9mmol)。在80℃下搅拌混合物12小时，冷却到室温且浓缩。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A-7(350mg，粗物质)。
步骤7：((1r,4r)-4-((8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(2A)
向化合物2A-7(150mg，333.7umol)和KOAc(98mg，1.0mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊烷(101mg，400.5umol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，33.3umol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时，冷却到室温且浓缩。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得化合物2A(100mg，粗物质)。
根据本文所述的程序合成示范性化合物。对于不具有本文中所述的特定合成方案的化合物，此类化合物可由熟练技术人员常规地合成，所述熟练技术人员具备本文中所呈现的引导和所属领域的技术。
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实例1：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(91)
步骤1：
向胍(1.7g，13.8mmol，H2CO3)和K2CO3(5.7g，41.4mmol)于DMA(60.0mL)中的溶液逐滴添加含5-溴-3-乙基-2-氟苯甲醛(3.0g，13.8mmol)的DMA(9.0ml)。在160℃下搅拌混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化残余物，得到6-溴-8-乙基喹唑啉-2-胺(1.4g，3.4mmol，24.7产率)。M+H+＝257.8(LCMS)。
步骤2：
在-40℃下向6-溴-8-乙基喹唑啉-2-胺(10g，39.6mmol)于吡啶(100.0mL)中的溶液中添加吡啶氢氟化物(220.0g，2.2mol，200.0mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(8.2g，79.3mmol，9.4mL)。在20℃下搅拌混合物12小时。将混合物倾入冰水中并且用饱和NaHCO3调节pH＝7，用乙酸乙酯(500.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(200.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1)纯化残余物，获得6-溴-8-乙基-2-氟喹唑啉(11.4g，43.9mmol，55.4产率)。M+H+＝257.0(LCMS)；1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.26(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.87(d,J＝1.1Hz,1H),3.18(q,J＝7.5Hz,2H),1.37(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤3：
向6-溴-8-乙基-2-氟喹唑啉(6.0g，23.5mmol)和KOAc(3.5g，35.3mmol)于二噁烷(100.0mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊烷)(7.2g，28.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.7g，2.3mmol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至3/1)纯化残余物，得到8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(7.1g，23.5mmol，99.9％产率)。
步骤4：
向8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(7.1g，23.5mmol)和K2CO3(9.7g，70.4mmol)于二噁烷(150.0mL)和H2O(15.0mL)中的溶液中添加N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(10.2g，28.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(859mg,1.1mmol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至0/1)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(8.5g，15.3mmol，65.2％产率)。M+H+＝457.1(LCMS)
步骤5：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(8.5g，18.6mmol)于n-BuOH(60.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(13.3g，74.4mmol，HCl)和DIEA(16.8g，130.2mmol，22.6mL)。在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(3.6g，5.7mmol，30.7％产率，甲酸盐(FA))。M+H+＝579.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.99(s,1H),8.32(s,2H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.42(m,5H),7.20(d,J＝8.9Hz,1H),4.04-3.92(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.89(s,6H),2.37(s,5H),2.19(br d,J＝11.7Hz,2H),1.81-1.66(m,2H),1.56-1.41(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例2：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(95)
步骤1：
向5-溴-3-氟吡啶-2-胺(815mg，4.2mmol)于吡啶(20.0mL)中的溶液中添加2-氯苯-1-磺酰氯(1.4g，6.4mmol，871.5uL)。在45℃下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(1.2g，2.0mmol，47.6％产率)。M+H+＝366.8(LCMS)。
步骤2：
向N-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(1.2g，3.2mmol)和8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-胺(1.2g，3.8mmol)于二噁烷(30.0mL)和H2O(3.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.3g，9.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(236mg，322.7umol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。残余物用H2O(20.0mL×3)和乙酸乙酯(20.0mL×3)洗涤。然后，向残余物添加MeOH(30.0mL)、THF(30.0mL)并且在25℃下搅拌12小时。然后过滤混合物。在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到N-(5-(2-氨基-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(429mg，粗物质)。M+H+＝458.2(LCMS)。
步骤3：
向N-(5-(2-氨基-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(200mg，436.7umol)和CuI(83mg，436.7umol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加CH2I2(584mg，2.1mmol，176.1uL)和亚硝酸异苯酯(153mg，1.3mmol，176.4uL)。在80℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物用NH3.H2O(25％溶液)碱化pH至8-9。然后向混合物添加水(20.0mL)且用乙酸乙酯(40.0mL×4)萃取。经合并的有机相用盐水(10.0mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到2-氯-N-(5-(8-乙基-2-碘喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(42mg，61.4umol，15.1％产率，FA)。M+H+＝569.0(LCMS)。
步骤4：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-碘喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(37mg，65.0umol)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(133mg，520.4umol，TFA)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中用DIEA碱化pH至8且添加DIEA(25mg，195.1umol，33.9uL)。将混合物放入微波管中。在微波下在150℃下加热密封管6小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺(5.2mg，7.6umol，11.7％产率，FA)。M+H+＝583.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(br s,1H),8.17(br s,1H),8.09-7.94(m,2H),7.79(s,2H),7.60(br d,J＝13.0Hz,1H),7.41-7.23(m,4H),3.79(br s,1H),3.03-2.86(m,3H),2.61(s,6H),2.16(br s,2H),2.00(br d,J＝10.4Hz,2H),1.58-1.44(m,2H),1.42-1.22(m,5H)。
实例3：合成N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-乙基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺(96)
步骤1：
在0℃下向2-氯苯-1-磺酰氯(2.0g，9.5mmol，1.3mL)于THF(20.0mL)中的溶液中添加NH3.H2O(3.3g，28.4mmol，3.7mL，25％溶液)。在0℃下搅拌混合物10分钟，且然后升温至20℃持续2小时。浓缩反应混合物，获得2-氯苯磺酰胺(1.8g，9.4mmol，99.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.65-7.55(m,2H),7.54-7.34(m,7H)。
步骤2：
将3,6-二氯-4-乙基哒嗪(500mg，2.8mmol)、2-氯苯磺酰胺(595mg，3.1mmol)、Cs2CO3(2.7g，8.5mmol)、二环己基-[2-(2,6-二异丙氧基苯基)苯基]膦(132mg，282.4umol)和[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(194mg，282.4umol)于THF(30.0mL)的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到粗产物(280mg)。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化粗产物，获得2-氯-N-(6-氯-5-乙基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(20mg，54.2umol，1.9％产率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(br s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.52-7.46(m,1H),2.71(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H)；和2-氯-N-(6-氯-4-乙基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(100mg，270.9umol，10.7％产率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.56(m,2H),7.56-7.48(m,2H),2.61(br d,J＝6.7Hz,2H),1.18(br t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3：
将2-氯-N-(6-氯-4-乙基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(54mg，161.1umol)、((1r,4r)-4-((8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，161.1umol)、K3PO4(0.5M，644.6uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(11mg，16.1umol)的混合物脱气且用N2吹扫3次，并放入于2-甲基四氢呋喃(2.5mL)中的微波管中。在微波下在120℃下加热密封管180分钟。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，得到((1r,4r)-4-((6-(6-((2-氯苯基)磺酰胺基)-4-乙基哒嗪-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，粗物质)。M+H+＝666.3(LCMS)。
步骤4：
向((1r,4r)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰胺基)-4-乙基哒嗪-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，90.1umol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。浓缩反应物，得到残余物。将残余物溶解于MeOH(1.0mL)，且用NH3.H2O(25％溶液)碱化pH至7。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-乙基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺(5.1mg，7.9umol，8.8％产率，FA)。M+H+＝566.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.08(br s,1H),8.23(br s,1H),8.03-7.38(m,7H),3.99(br s,1H),3.23-3.01(m,3H),2.67(br s,2H),2.31(br d,J＝10.1Hz,2H),2.14(br d,J＝11.0Hz,2H),1.66-1.44(m,4H),1.33(br t,J＝7.4Hz,3H),1.10(br t,J＝7.1Hz,3H)。
实例4：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(97)
步骤1：
在0℃下向3-氟-6-甲基-吡啶-2-胺(500mg，3.9mmol)于MeCN(15.0mL)中的溶液中添加NBS(705mg，3.9mmol)。在添加后，在25℃下搅拌所得混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺(750mg，3.1mmol，78.4％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ7.33(d,J＝9.5Hz,1H),4.81-4.57(m,2H),2.44(d,J＝1.1Hz,3H)。
步骤2：
在45℃下向5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-胺(700mg，3.41mmol)、2-氯苯磺酰氯(720mg，3.4mmol，464.9uL)于吡啶(20.0mL)中的混合物搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得N-(5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(500mg，1.1mmol，34.7％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ8.27(d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.33(m,4H),2.24(s,3H)。
步骤3：
将N-(5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(200mg，526.8umol)、8-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉-2-胺(131mg，439.0umol)、K2CO3(60mg，439.0umol)、Pd(dppf)Cl2(32mg，43.9umol)于二噁烷和H2O(0.3mL)中的混合物(3.0mL)脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得N-(5-(2-氨基-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(116mg，196.6umol，44.7％产率)。
步骤4：
向N-(5-(2-氨基-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(116mg，245.8umol)、CuI(46mg，245.8umol)于THF(5.0mL)中的溶液中添加CH2I2(329mg，1.2mmol，99.1uL)和亚硝酸异戊酯(86mg，737.3umol，99.2uL)。在80℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-碘喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(46mg，62.5umol，25.4％产率)。M+H+＝582.9(LCMS)。
步骤5：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-碘喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(46mg，78.9umol)、(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(161mg，631.4umol，TFA)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中用DIEA调节pH至8-9。然后添加DIEA(30mg，236.7umol，41.2uL)。在100℃下搅拌混合物12小时。添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(161mg)。反应物在100℃下再搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(2.1mg，3.1umol，4.0％产率，FA)。M+H+＝597.2(LCMS)；1HNMR(METHANOL-d4,400MHz)δ8.97(s,1H),8.50(s,1H),8.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.43(m,4H),7.38(d,J＝10.8Hz,1H),3.96(br t,J＝11.8Hz,1H),3.18-3.09(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.81(s,6H),2.37(br d,J＝13.2Hz,2H),2.22-2.11(m,5H),1.75-1.61(m,2H),1.53-1.41(m,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例5：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(99)
步骤1：
将N-(5-溴-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-氯-苯磺酰胺(2.5g，6.6mmol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(2.0g，6.6mmol)、K2CO3(2.7g，19.8mmol)、Pd(dppf)Cl2(484mg，661.9umol)于H2O(2.0mL)和二噁烷(20.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(2.0g，3.6mmol，粗物质)。M+H+＝473.1(LCMS)
步骤2：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(1.5g，3.1mmol)于n-BuOH(30.0mL)中的溶液中添加DIEA(2.9g，22.2mmol，3.9mL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(2.3g，12.7mmol，HCl)。在100℃下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(1.13g，1.6mmol，52.1％产率，FA)。M+H+＝595.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.96(s,1H),8.41(br s,1H),8.35-8.30(m,1H),7.71-7.64(m,3H),7.62-7.57(m,2H),7.55-7.50(m,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),3.99(tt,J＝3.9,11.6Hz,1H),3.68(s,3H),3.31-3.24(m,1H),3.05(q,J＝7.4Hz,2H),2.90(s,6H),2.41(br d,J＝11.6Hz,2H),2.20(br d,J＝12.1Hz,2H),1.81-1.66(m,2H),1.57-1.44(m,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例6：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(108)
根据所报告用于制备N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-7-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(7.5mg，11.2umol，4.5％产率，FA)。M+H+＝581.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.93(s,1H),8.57(brs,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.63-7.58(m,2H),7.52(ddd,J＝3.1,5.4,8.1Hz,1H),7.46-7.41(m,2H),7.37(s,1H),6.64(d,J＝7.8Hz,1H),4.04-3.89(m,1H),3.59(s,3H),3.19-3.08(m,1H),2.89-2.65(m,6H),2.30(br d,J＝12.1Hz,2H),2.23-2.09(m,5H),1.79-1.62(m,2H),1.57-1.39(m,2H)。
实例7：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-乙基吡啶-2-基)苯磺酰胺(117)
步骤1：
在0℃下向6-乙基吡啶-2-胺(1.8g，15.1mmol)于CHCl3(50.0mL)中的溶液中添加NBS(2.7g，15.1mmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到5-溴-6-乙基吡啶-2-胺(3g，14.7mmol，97.5％产率)。M+H+＝201.0(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.15-1.08(m,3H)。
步骤2：
向5-溴-6-乙基吡啶-2-胺(1.0g，5.0mmol)于吡啶(20.0mL)中的溶液中添加2-氯苯-1-磺酰氯(1.3g，5.9mmol，812.7uL)。在45℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到N-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(1.0g，2.3mmol，47.5％产率)。M+H+＝375.0(LCMS)。
步骤3：
将N-(5-溴-6-乙基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(149mg，397.1umol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(100mg，330.9umol)、K2CO3(137.2mg，992.9umol)、Pd(dppf)Cl2(24mg，33.1umol)于二噁烷(4.0mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(6-乙基-5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(110mg，217.2umol，65.6％产率)。M+H+＝471.2(LCMS)。
步骤4：
向2-氯-N-(6-乙基-5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(110mg，233.6umol)于n-BuOH(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(242mg，1.9mmol，325.5uL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(133mg，934.3umol，HCl)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-乙基吡啶-2-基)苯磺酰胺(27.1mg，42.2umol，18.1％产率，FA)。M+H+＝593.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.01(s,1H),8.42(br s,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝3.9Hz,2H),7.54-7.46(m,3H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),4.06-3.95(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.09(q,J＝7.3Hz,2H),2.91(s,6H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),2.41(br d,J＝11.6Hz,2H),2.21(br d,J＝11.5Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.60-1.44(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H),1.11(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例8：合成N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(118)
步骤1：
向N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(0.4g，883.9umol)于n-BuOH(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(799mg，6.1mmol，1.0mL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(403mg，1.7mmol)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得((1r,4r)-4-((8-乙基-6-(2-甲氧基-6-(2-甲基苯基磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，330.5umol，37.3％产率)。M+H+＝661.3(LCMS)。
步骤2：
向((1r,4r)-4-((8-乙基-6-(2-甲氧基-6-(2-甲基苯基磺酰胺基)吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(260mg，393.4umol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加TFA(2.0mL)。在25℃下搅拌混合物10分钟。在减压下浓缩反应混合物。向残余物添加二氯甲烷(2.0mL)和NH3.H2O(25％溶液)至pH 7，再次在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(116.8mg，185.5umol，47.1％产率，FA)。M+H+＝561.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.93(s,1H),8.49(br s,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(dd,J＝9.0,11.7Hz,3H),7.52-7.45(m,1H),7.39-7.32(m,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),4.01-3.88(m,1H),3.70(s,3H),3.15-2.96(m,3H),2.71(d,J＝10.6Hz,6H),2.33(br d,J＝11.9Hz,2H),2.23(br d,J＝12.1Hz,2H),1.66-1.38(m,4H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例9：合成N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(119)
步骤1：
在70℃下向5-溴-6-氯-吡啶-2-胺(500mg，2.4mmol)于NaOMe(7.0mL，30％溶液)中的溶液中搅拌12小时。向残余物添加水(25.0mL)且用乙酸乙酯(30.0ml×3)萃取。经合并的有机相用盐水(15.0mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤且在真空下浓缩，获得5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(480mg，粗物质)。
步骤2：
向5-溴-6-甲氧基吡啶-2-胺(1.0g，4.9mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加2-甲基苯磺酰氯(1.1g，5.9mmol，853.6uL)和吡啶(1.2g，14.8mmol，1.2mL)。在45℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至50/1)纯化残余物，获得N-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(1.0g，2.5mmol，52.2％产率)。M+H+＝357.0(LCMS)。
步骤3：
将8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(0.5g，1.6mmol)、N-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(591mg，1.6mmol)、K2CO3(686mg，4.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(121mg，165.4umol)于H2O(1.0mL)和二噁烷(10.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0/1)纯化残余物，获得N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(0.6g，464.0umol，28.0％产率)。M+H+＝452.9(LCMS)。
步骤4：
向N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(200mg，441.9umol)于n-BuOH(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(399mg，3.0mmol，538.8uL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(315mg，1.7mmol，HCl)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺(46.4mg，72.3umol，16.3％产率，FA)。M+H+＝575.3(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.93(s,1H),8.49-8.29(m,1H),8.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.71-7.58(m,3H),7.52-7.43(m,1H),7.42-7.27(m,2H),6.64(d,J＝7.9Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),3.70(s,3H),3.28-3.20(m,1H),3.07-2.96(m,2H),2.88(s,6H),2.69(s,3H),2.39(br d,J＝14.3Hz,2H),2.18(br d,J＝11.9Hz,2H),1.81-1.63(m,2H),1.55-1.39(m,2H),1.29(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例10：合成2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(122)
步骤1：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.6g，1.3mmol)于n-BuOH(15.0mL)中的溶液中添加DIEA(509mg，3.9mmol，686.0uL)和((1r,4r)-4-氨基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.6mmol)。在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过急骤硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，获得((1r,4r)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.1mmol，80.1％产率)。
步骤2：
将((1r,4r)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰胺基)-2-甲基吡啶-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.1mmol)于HCl/MeOH(4M，15.0mL)中的混合物在20℃下搅拌0.5小时。浓缩反应物，得到残余物。将残余物(30mg)溶解于MeOH(2.0mL)，用NH3.H2O(25％溶液)碱化pH至7，且然后通过制备型HPLC(FA条件)纯化，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(19mg，31.2umol，FA)。M+H+＝565.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.00(s,1H),8.56(br s,1H),8.28-8.20(m,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),7.58-7.44(m,5H),7.22(d,J＝8.9Hz,1H),4.06-3.93(m,1H),3.17-3.00(m,3H),2.74(s,3H),2.39(m,5H),2.26(br d,J＝12.2Hz,2H),1.67-1.42(m,4H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。将残余物(500mg)溶解于MeOH(10.0mL)，用NH3.H2O(25％溶液)碱化pH至7，且然后通过制备型HPLC(FA条件)纯化，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(270mg，397.61umol，37.79％产率，FA)。
实例11：2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(125)
步骤1A：
将8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(2.0g，6.6mmol)、N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(2.8g，7.9mmol)、K2CO3(2.7g，19.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(484mg，661.9umol)于二噁烷(45.0mL)和H2O(4.5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(1.2g，1.8mmol，27.7％产率)。M+H+＝457.1(LCMS)。
步骤1：
向(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-甲基环己烷-1,4-二胺(447mg，1.4mmol，HCl)于MeOH(15.0mL)中的溶液中通过添加TEA(146mg，1.4mmol，201.7uL)调节pH＝7且通过添加CH3COOH(87mg，1.4mmol，82.9uL)调节pH＝5，且然后添加乙醛(798mg，7.2mmol，1.0mL，40％于H2O中)，在30℃下搅拌混合物1小时。且然后添加NaBH3CN(455mg，7.2mmol)，在30℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。用NaHCO3(10.0mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(5.0mL×3)萃取。在减压下浓缩经合并的有机层，得到残余物，得到粗(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-乙基-N4-甲基环己烷-1,4-二胺(440mg，粗物质)。
步骤2：
在N2气氛下向(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-乙基-N4-甲基环己烷-1,4-二胺(440mg，1.3mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd/C(0.4g，10％Pd计量)。将悬浮液脱气且用H2(50psi)吹扫3次。在60℃下搅拌混合物24小时。用甲醇(60.0mL)过滤反应混合物，且在减压下浓缩滤液，获得粗(1r,4r)-N1-乙基-N1-甲基环己烷-1,4-二胺(200mg，粗物质)。
步骤3：
向(1r,4r)-N1-乙基-N1-甲基环己烷-1,4-二胺(51mg，328.2umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(42mg，328.2umol，57.1uL)和2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(50mg，109.4umol)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(16.1mg，25.2umol，23.0％产率，FA)。M+H+＝593.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.98(s,1H),8.54(s,1H),8.26-8.18(m,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.42(m,5H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),4.04-3.90(m,1H),3.34(br d,J＝2.9Hz,1H),3.23(q,J＝7.2Hz,2H),3.13-2.99(m,2H),2.81(s,3H),2.37(s,5H),2.14(br d,J＝11.7Hz,2H),1.83-1.69(m,2H),1.58-1.38(m,2H),1.33(td,J＝7.4,17.4Hz,6H)。
实例12：合成2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(126)
步骤1：
向(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-甲基环己烷-1,4-二胺(0.7g，2.3mmol，HCl)于MeCN(20.0mL)中的溶液中添加NaHCO3(763mg，9.1mmol，353.1uL)和三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙酯(790mg，3.4mmol)。在70℃下搅拌混合物12小时。过滤反应物且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-甲基-N4-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(800mg，1.1mmol，47.0％产率)。M+H+＝391.3(LCMS)。
步骤2：
在N2气氛下向(1r,4r)-N1,N1-二苄基-N4-甲基-N4-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(0.8g，2.1mmol)于THF(15.0mL)中的溶液中添加Pd/C(0.8g，10％Pd计量)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在60℃下在H2(50Psi)下搅拌混合物24小时。过滤反应物且浓缩，得到(1r,4r)-N1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(350mg，粗物质)。
步骤3：
向(1r,4r)-N1-甲基-N1-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺(69mg，328.3umol)于n-BuOH(4.0mL)中的溶液中添加2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(50mg，109.4umol)和DIEA(42mg，328.3umol，57.2uL)。在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(29.8mg，42.4umol，38.8％产率，FA)。M+H+＝647.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.96(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(br d,J＝9.0Hz,1H),7.57-7.42(m,5H),7.21(br s,1H),3.89(br t,J＝11.1Hz,1H),3.16-3.02(m,4H),2.57(brt,J＝11.0Hz,1H),2.47(s,3H),2.37(s,3H),2.25(br d,J＝11.9Hz,2H),1.92(br d,J＝11.9Hz,2H),1.52-1.35(m,4H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例13：合成2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(127)
步骤1：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(130mg，264.8umol)于n-BuOH(6.0mL)中的溶液中添加((1r,4r)-4-氨基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(181mg，794.4umol)和DIEA(103mg，794.4umol，138.4uL)。在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得((1r,4r)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰胺基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，243.12umol，91.81％产率)。
步骤2：
向((1r,4r)-4-((6-(6-(2-氯苯基磺酰胺基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，243.1umol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加TFA(1.5mL)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。浓缩反应物，得到残余物。将残余物溶解于MeOH(2.0mL)，且用NH3.H2O(25％溶液)碱化pH至7。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(26.8mg，40.3umol，16.6％产率，FA)。M+H+＝599.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(br s,1H),8.19-8.07(m,2H),7.64(s,2H),7.39-7.31(m,4H),7.26(br s,1H),3.77(br s,1H),3.20(s,3H),3.03-2.86(m,3H),2.57(s,3H),2.09(br d,J＝11.0Hz,4H),1.47-1.27(m,4H),1.22(br t,J＝7.4Hz,3H)。
实例14：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(128)
步骤1：
向2,3,6-三氟吡啶(2.4g，18.0mmol)于二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加NH3.H2O(12.0mL，25％溶液)。在100℃下搅拌混合物12小时。用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取反应物。经合并的有机相用盐水(15.0mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到3,6-二氟吡啶-2-胺(2.0g，15.4mmol，85.2％产率)。
步骤2：
在70℃下将3,6-二氟吡啶-2-胺(2.0g，15.4mmol)于NaOMe(30.0mL，30％溶液)中的混合物搅拌1小时。将水(30.0mL)添加到反应混合物且用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。经合并的有机相用盐水(30mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(中性条件)纯化残余物，得到3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(0.8g，5.1mmol，33％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.17(dd,J＝8.7,9.6Hz,1H),6.01(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),4.42(br s,2H),3.82(s,3H)。
步骤3：
在0℃下向3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(300mg，2.1mmol)于DMF(12.0mL)中的溶液中添加NBS(376mg，2.1mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时。将冷H2O(10.0mL)添加到反应混合物且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。经合并的有机相用盐水(10.0mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(420mg，1.7mmol，81.0％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.41(d,J＝9.0Hz,1H),4.45(br s,2H),3.90(s,3H)。
步骤4：
向5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-胺(400mg，1.8mmol)于吡啶(10.0mL)中的溶液中添加2-氯苯磺酰氯(420mg，2.0mmol，271.1uL)。在45℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到N-(5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(680mg)。M+H+＝396.9(LCMS)。
步骤5：
将8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(300mg，992.9umol)、N-(5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(471mg，1.2mmol)、K2CO3(206mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(73mg，99.3umol)于二噁烷(15.0mL)和H2O(1.5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过急骤硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(230mg，364.2umol，36.7％产率)。M+H+＝491.2(LCMS)。
步骤6：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(100mg，203.7umol)于n-BuOH(4.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(109mg，611.1umol，HCl)和DIEA(210.6mg，1.6mmol，283.9uL)。在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(37.2mg，54.6umol，26.8％产率，FA)。M+H+＝613.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.93(br s,1H),8.32(br d,J＝7.5Hz,3H),7.71-7.43(m,6H),3.95(br s,1H),3.47(s,3H),3.27-3.19(m,1H),3.01(br d,J＝7.1Hz,2H),2.88(br s,6H),2.37(brd,J＝9.8Hz,2H),2.18(br d,J＝8.7Hz,2H),1.72(br d,J＝10.5Hz,2H),1.47(br d,J＝12.3Hz,2H),1.28(br t,J＝7.0Hz,3H),1.20(s,1H)。
实例15：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((环丁基甲基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(130)
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(60mg，98.2umol，FA)于DCE(2.0mL)和DCM(2.0mL)中的溶液中添加TEA以碱化pH至7，且然后添加环丁烷甲醛(33mg，294.5umol，128.6uL)。将AcOH(0.05mL)添加至上述混合物以调节pH至5，且在30℃下搅拌混合物2小时。将NaBH(OAc)3(104mg，490.9umol)添加至混合物，且在30℃下搅拌反应物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((环丁基甲基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(34.8mg，51.2umol，52.1％产率，FA)。M+H+＝633.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.98(s,1H),8.50(br s,1H),8.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.41(m,5H),7.20(br d,J＝8.6Hz,1H),3.98(br t,J＝11.4Hz,1H),3.23(br d,J＝7.1Hz,3H),3.06(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(m,4H),2.43-2.32(m,5H),2.26-2.09(m,4H),2.08-1.97(m,1H),1.96-1.84(m,3H),1.77(q,J＝12.4Hz,2H),1.55-1.42(m,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例16：合成2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(131)
步骤1：
在45℃下向1-(5-溴-2-氟-苯基)乙酮(1.0g，4.6mmol)于DAST(12.2g，75.6mmol，10.0mL)中的溶液中搅拌12小时。将混合物倾入冰饱和NaHCO3(100.0mL)，且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(10.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(1.0g，4.1mmol，90.8％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ7.68(dd,J＝2.4,6.6Hz,1H),7.57-7.50(m,1H),7.07-6.98(m,1H),1.99(dt,J＝1.1,18.5Hz,3H)。
步骤2：
在-78℃下向4-溴-2-(1,1-二氟乙基)-1-氟苯(450mg，1.8mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加LDA(2M，1.2mL)。在-78℃下搅拌混合物1小时。然后添加DMF(165mg，2.2mmol，173.8uL)且在-78℃下搅拌1小时。将混合物倾入饱和NH4Cl(10.0mL)且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(10.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得5-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(0.4g，1.5mmol，79.5％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ10.33(s,1H),8.07(dd,J＝2.4,5.5Hz,1H),7.92(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),2.05(t,J＝18.6Hz,3H)。
步骤3：
向胍(181mg，1.5mmol，H2CO3)和K2CO3(621mg，4.4mmol，4.8mL)于DMA(10.0mL)中的溶液中添加5-溴-3-(1,1-二氟乙基)-2-氟苯甲醛(0.4g，1.5mmol)于DMA(1.5mL)中的溶液。然后在160℃下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，得到粗残余物，添加H2O(30.0mL)且用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-8-(1,1-二氟乙基)喹唑啉-2-胺(0.4g，1.39mmol，92.69％产率)。
步骤4：
在-40℃下向6-溴-8-(1,1-二氟乙基)喹唑啉-2-胺(0.4g，1.3mmol)于吡啶(3.5mL)中的溶液中添加吡啶；氢氟化物(7.7g，77.7mmol，7.00mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(286mg，2.7mmol，330.2uL)。在20℃下搅拌混合物12小时。将混合物倾入冰水且用饱和NaHCO3调节pH＝7，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-8-(1,1-二氟乙基)-2-氟喹唑啉(0.3g，1.0mmol，74.2％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ9.35(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J＝2.1Hz,1H),2.30(t,J＝19.0Hz,3H)。
步骤5：
向6-溴-8-(1,1-二氟乙基)-2-氟喹唑啉(0.3g，1.03mmol)和KOAc(151mg，1.5mmol)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊烷)(314mg，1.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(75mg，103.0umol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得8-(1,1-二氟乙基)-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(0.3g，粗物质)。
步骤6：
向8-(1,1-二氟乙基)-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(150mg，443.6umol)和K2CO3(183mg，1.3mmol)于二噁烷(2.0mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(192mg，532.3umol)和Pd(dppf)Cl2(32mg，44.3umol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(90mg，粗物质)。
步骤7：
向2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(90mg，182.5umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(103mg，730.3umol，HCl)和DIEA(188mg，1.4mmol，254.4uL)。在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(6.8mg，10.4umol，5.7％产率，FA)。M+H+＝615.2(LCMS)；1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.13(s,1H),8.24(s,1H),8.17-8.08(m,1H),7.87(s,1H),7.79(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.59-7.45(m,3H),7.06(br d,J＝9.0Hz,1H),3.69(br s,1H),2.38-2.22(m,13H),2.17-2.05(m,2H),1.91(br s,2H),1.33(br d,J＝6.4Hz,4H)。
实例17：合成2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(124)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(5.4mg，7.7umol，7.8％产率，FA)。M+H+＝631.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.02(s,1H),8.47(br s,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),8.04(s,1H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,1H),7.63-7.55(m,2H),7.55-7.49(m,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),3.90(brs,1H),3.67(s,3H),3.29-3.21(m,1H),2.88(s,6H),2.39(br d,J＝10.6Hz,2H),2.32-2.12(m,5H),1.77-1.60(m,2H),1.57-1.41(m,2H)。
实例18：合成2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(132)
步骤1：
向异吲哚啉-1,3-二酮(10.0g，67.9mmol)、TEA(8.9g，88.3mmol，12.3mL)于DMF(60.0mL)中的溶液中添加氯甲酸乙酯(8.8g，81.5mmol，7.7mL)。在25℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物，得到1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(700mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.03-7.93(m,2H),7.88-7.78(m,2H),4.50(q,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：
向1,3-二氧代异吲哚啉-2-甲酸乙酯(700mg，3.1mmol)、((1r,4r)-4-氨基环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(875mg，3.8mmol)于H2O(20.0mL)中的溶液中添加Na2CO3(406mg，3.8mmol)。在15℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物，得到滤饼，通过MeOH(20.0mL×3)洗涤滤饼，得到((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.76(m,4H),4.10-3.94(m,1H),2.70(s,3H),2.19(br s,2H),1.77(br d,J＝12.1Hz,2H),1.65(br s,4H),1.41(s,9H),1.38(s,1H)。
步骤3：
在25℃下向((1r,4r)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(767mg，2.1mmol)于HCl/MeOH(40.0mL，4M)中的溶液中搅拌30分钟。在减压下浓缩反应混合物，得到2-((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，粗物质，HCl)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.78(m,4H),4.04-3.90(m,1H),3.57(br s,2H),3.16(s,2H),3.08-2.93(m,1H),2.24-2.13(m,3H),2.13-2.05(m,1H),1.83(br d,J＝10.8Hz,2H),1.59-1.42(m,2H)。
步骤4：
在60℃下向1,1,2-三甲氧基乙烷(4.9g，40.8mmol，5.2mL)于H2O(40.0mL)和HCl(1.0mL，1M)中的溶液中搅拌2小时。然后用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取反应混合物。经合并的有机层用盐水(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，得到滤液。向所述滤液添加2-((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(600mg，2.0mmol，HCl)的溶液，向其中添加TEA以调节pH＝7于MeOH(100.0mL)中。然后添加CH3COOH(183mg，3.0mmol，175.0uL)以调节pH＝5。且然后添加NaBH3CN(256mg，4.0mmol)至上述反应混合物。在45℃下搅拌混合物12小时。用二氯甲烷(30.0mL×3)萃取反应混合物。经合并的有机层用盐水(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到2-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(800mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.84-7.78(m,2H),7.74-7.69(m,2H),4.14(tt,J＝4.1,12.1Hz,1H),3.94-3.86(m,2H),3.70-3.63(m,1H),3.48(s,3H),3.31-3.21(m,2H),2.81(s,3H),2.48-2.32(m,4H),1.94(br d,J＝10.8Hz,2H),1.74-1.58(m,2H)。
步骤5：
向2-((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)异吲哚啉-1,3-二酮(400mg，1.2mmol)于EtOH(5.0mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(645mg，12.6mmol，626.9uL)。在80℃下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。用DCM(50.0mL×3)洗涤残余物。在减压下浓缩经合并的有机层，得到(1r,4r)-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺(150mg，粗物质)。
步骤6：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(50mg，109.4umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(42mg，328.2umol，57.1uL)和(1r,4r)-N1-(2-甲氧基乙基)-N1-甲基环己烷-1,4-二胺(40.7mg，218.8umol)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(6.5mg，9.6umol，8.8％产率，FA)。M+H+＝623.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.99(s,1H),8.53(br s,1H),8.28-8.17(m,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.58-7.42(m,5H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(tt,J＝4.0,11.4Hz,1H),3.71(t,J＝5.0Hz,2H),3.44(s,3H),3.36-3.32(m,3H),3.13-3.02(m,2H),2.85(s,3H),2.37(s,5H),2.14(br d,J＝12.1Hz,2H),1.84-1.67(m,2H),1.57-1.42(m,2H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例19：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(133)
步骤1：
在-40℃下向6-溴-8-甲基喹唑啉-2-胺(0.5g，2.1mmol)于吡啶(5.0mL)中的溶液中添加吡啶；氢氟化物(11.0g，110.9mmol，10.0mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(866mg，8.4mmol，999.1uL)。在20℃下搅拌混合物4小时。通过添加NaHCO3(50.0mL)淬灭反应混合物至pH 7，且然后用乙酸乙酯(20.0mL×3)稀释。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-2-氟-8-甲基喹唑啉(130mg，534.5umol，25.4％产率)。M+H+＝243.1(LCMS)
步骤2：
将6-溴-2-氟-8-甲基喹唑啉(130mg，539.2umol)、2-氯-N-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(229mg，539.2umol)、K2CO3(223mg，1.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(39mg，53.9umol)于二噁烷(4.0mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-氟-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(130mg，181.3umol，33.6％产率)。M+H+＝458.9(LCMS)。
步骤3：
向2-氯-N-(5-(2-氟-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(130mg，283.2umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(292mg，2.2mmol，394.7uL)、(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(253mg，1.4mmol，HCl)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(25.7mg，39.9umol，14.1％产率，FA)。M+H+＝581.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.96(s,1H),8.50(br s,1H),8.37-8.31(m,1H),7.73-7.58(m,5H),7.57-7.51(m,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),4.01(br t,J＝11.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.28-3.20(m,1H),2.89(s,6H),2.55(s,3H),2.40(br d,J＝12.1Hz,2H),2.19(br d,J＝11.6Hz,2H),1.86-1.66(m,2H),1.60-1.43(m,2H)。
实例20：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(135)
步骤1：
在-78℃下向4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯(5.0g，20.5mmol，2.9mL)于THF(50.0mL)中的溶液中添加LDA(2M，13.3mL)。在-78℃下搅拌混合物1小时。然后添加DMF(1.8g，24.6mmol，1.9mL)且在-78℃下搅拌1小时。将混合物倾入饱和NH4Cl(20.0mL)且用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(4g，14.7mmol，71.7％产率)。1H NMR(CHLOROFORM-d,400MHz):δ10.35(s,1H),8.19(dd,J＝2.5,5.4Hz,1H),7.98(dd,J＝2.1,6.1Hz,1H)
步骤2：
向胍(1.3g，11.0mmol，H2CO3)和K2CO3(4.5g，33.2mmol)于DMA(60.0mL)中的溶液中添加5-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯甲醛(3.0g，11.0mmol)于DMA(9.0mL)中的溶液。然后在160℃下搅拌混合物1小时。浓缩混合物，得到粗残余物，添加H2O(30.0mL)且用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺(1.6g，4.6mmol，42.0％产率)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ9.19(s,1H),8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.12(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(s,2H)。
步骤3：
在-40℃下向6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-2-胺(1.5g，5.1mmol)于吡啶(13.0mL)中的溶液中添加吡啶；氢氟化物(28.6g，288.5mmol，26.0mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(1.0g，10.2mmol，1.2mL)。在20℃下搅拌混合物12小时。将混合物倾入冰水且用饱和NaHCO3调节pH＝7，用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-2-氟-8-(三氟甲基)喹唑啉(1.0g，3.3mmol，64.9％产率)。M+H+＝294.9(LCMS)；
步骤4：
向6-溴-2-氟-8-(三氟甲基)喹唑啉(0.5g，1.69mmol)于n-BuOH(20.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(363mg，2.0mmol，HCl)、DIEA(1.1g，8.4mmol，1.4mL)。在100℃下搅拌混合物4小时。浓缩混合物，得到粗残余物且添加MTBE(20.0mL)。在25℃下搅拌混合物1小时。然后过滤混合物，获得(1r,4r)-N1-(6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.4g，粗物质)。
步骤5：
向(1r,4r)-N1-(6-溴-8-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-N4,N4-二甲基环己烷-1,4-二胺(0.2g，479.3umol)和K2CO3(198mg，1.4mmol)于二噁烷(2.0mL)和H2O(0.2mL)中的溶液中添加2-氯-N-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(244mg，575.1umol)和Pd(dppf)Cl2(35mg，47.9umol)。在N2下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，得到粗残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(144mg，207.0umol，43.2％产率，FA)。M+H+＝635.2(LCMS)；1H NMR(METHANOL-d4,400MHz)δ9.07(br s,1H),8.55(s,1H),8.36-8.29(m,1H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.56-7.49(m,1H),6.66(d,J＝7.9Hz,1H),3.91(br s,1H),3.68(s,3H),3.26-3.08(m,1H),2.82(br s,6H),2.39(br s,2H),2.18(br d,J＝8.3Hz,2H),1.80-1.59(m,2H),1.56-1.39(m,2H)。
实例21：合成2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(116)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(114mg，FA)。M+H+＝581.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.96(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.62-7.56(m,2H),7.56-7.49(m,1H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),4.06-3.91(m,1H),3.67(s,3H),3.18-2.99(m,3H),2.74(s,3H),2.45-2.16(m,4H),1.64-1.43(m,4H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例21A：合成(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺
根据所报告用于制备N1,N1-二甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺的合成程序合成标题化合物(8.3g，46.4mmol，99.6％产率，HCl)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(br s,1H),8.31(br s,3H),3.62-3.36(m,1H),3.15-3.03(m,1H),2.96(br d,J＝4.0Hz,1H),2.65(d,J＝4.9Hz,6H),2.09(br s,4H),1.65-1.31(m,4H)。
实例21B：合成(1s,4s)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺
根据所报告用于制备N1,N1-二甲基双环[2.2.2]辛烷-1,4-二胺的合成程序合成标题化合物(1.7g，粗物质，HCl)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ3.53(br s,1H),3.41-3.33(m,1H),2.89(s,6H),2.13-1.88(m,9H)。
实例22：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(137)
步骤1：
向6-溴-8-甲基喹唑啉-2-胺(6.6g，27.8mmol)于Boc2O(100.0mL)中的溶液中添加DMAP(3.4g，27.8mmol)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得N-(6-溴-8-甲基-喹唑啉-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(4.1g，6.6mmol，24.0％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.59(s,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.12-8.06(m,1H),2.63(s,3H),1.39(s,22H)。
步骤2：
向N-(6-溴-8-甲基-喹唑啉-2-基)-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，8.1mmol)和NBS(4.3g，24.5mmol)于ACN(90.0mL)中的溶液中添加AIBN(1.3g，8.1mmol)。在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得N-[6-溴-8-(溴甲基)喹唑啉-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(2.3g，3.1mmol，38.1％产率)。
步骤3：
在30℃下向N-[6-溴-8-(溴甲基)喹唑啉-2-基]-N-叔丁氧基羰基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，966.7umol)于NaOMe(10.0mL，30％溶液)中的溶液中搅拌12小时。将反应混合物添加至H2O(10mL)中，然后过滤且得到所需固体N-[6-溴-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g，粗物质)。
步骤4：
在25℃下向N-[6-溴-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.3g，814.7umol)于HCl/EtOAc(10.0mL，4M)中的溶液中搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应混合物。向残余物添加DCM(10.0mL)和TFA(4.0mL)。在25℃下搅拌混合物4小时。在减压下浓缩反应混合物。通过添加NaHCO3(9.0mL)淬灭反应混合物，且然后用乙酸乙酯(3.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(3.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到6-溴-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-胺(200mg，粗物质)。
步骤5：
在-40℃下向6-溴-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-2-胺(170mg，634.0umol)于吡啶(2.0mL)中的溶液中添加吡啶；氢氟化物(4.4g，44.4mmol，4.0mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(261mg，2.5mmol，301.6uL)。在20℃下搅拌混合物1小时。通过添加NaHCO3(5.0mL)淬灭反应混合物至pH 7，且然后用乙酸乙酯(3.0mL×3)稀释。经合并的有机层用盐水(3.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得6-溴-2-氟-8-(甲氧基甲基)喹唑啉(100mg)。M+H+＝271.0(LCMS)。
步骤6：
将6-溴-2-氟-8-(甲氧基甲基)喹唑啉(100mg，368.8umol)、2-氯-N-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(172mg，405.7umol)、K2CO3(152mg，1.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(26mg，36.8umol)于二噁烷(2.0mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-氟-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(0.1g，188.1umol，51.0％产率)。M+H+＝489.0(LCMS)。
步骤7：
向2-氯-N-(5-(2-氟-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(100mg，204.5umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(158mg，1.2mmol，213.7uL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(73mg，409.0umol，HCl)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(33.3mg，44.8umol，21.9％产率，FA)。M+H+＝611.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.95(s,1H),8.43(br s,1H),8.34-8.23(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.53-7.45(m,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),3.94(tt,J＝3.8,11.5Hz,1H),3.64(s,3H),3.46(s,3H),3.29-3.19(m,1H),2.87(s,5H),2.36(br d,J＝12.1Hz,2H),2.23-2.12(m,2H),1.81-1.62(m,2H),1.55-1.36(m,2H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(br s,1H),8.29-8.15(m,2H),7.75(dd,J＝2.0,9.7Hz,2H),7.64-7.47(m,4H),7.37(br s,1H),6.53(br d,J＝7.9Hz,1H),4.80(s,2H),3.76(br s,1H),3.48(s,3H),3.39(s,3H),2.74-2.62(m,1H),2.48(br s,6H),2.14(br s,2H),1.96(br d,J＝8.9Hz,2H),1.56-1.20(m,4H)。
实例23：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(145)
步骤1：
将6-溴-2-氟-8-甲基喹唑啉(500mg，2.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊烷)(632mg，2.4mmol)、KOAc(610mg，6.22mmol)、Pd(dppf)Cl2(151mg，207.4umol)于二噁烷(20.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氟-8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(590mg，1.9mmol，95.7％产率)。M+H+＝289.2(LCMS)。
步骤2：
将2-氟-8-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(349mg，1.2mmol)、N-(5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(400mg，1.0mmol)、K2CO3(419mg，3.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(73mg，101umol)于二噁烷(15.0mL)和H2O(1.5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(3-氟-5-(2-氟-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(450mg，802umol，79.3％产率)。M+H+＝477.2(LCMS)。
步骤3：
向(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(281mg，1.5mmol，HCl)于n-BuOH(7.0mL)中的溶液中添加DIEA(325mg，2.5mmol，438.3uL)和2-氯-N-(3-氟-5-(2-氟-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(150mg，314.5umol)。在100℃下搅拌混合物24小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(54.9mg，82.9umol，26.3％产率，FA)。M+H+＝599.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(br s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.67(br d,J＝7.7Hz,2H),7.36(br d,J＝7.6Hz,4H),7.27(br s,1H),3.82(br s,1H),3.22(s,3H),3.09(br s,1H),2.70(s,6H),2.46(s,3H),2.19(br s,2H),2.01(br d,J＝11.7Hz,2H),1.64-1.47(m,2H),1.36(q,J＝11.5Hz,2H)。
实例24：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(139)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(64.6mg，100.7umol，29.6％产率，FA)。M+H+＝581.1(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.95(s,1H),8.55(br s,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.71-7.53(m,5H),7.53-7.44(m,1H),6.61(d,J＝7.9Hz,1H),4.28(br s,1H),3.63(s,3H),3.25-3.10(m,1H),2.82(s,6H),2.51(s,3H),2.28(br d,J＝12.8Hz,2H),2.00-1.67(m,6H)。
实例25：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(147)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(72.4mg，111.1umol，35.3％产率，FA)。M+H+＝599.1(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),8.18-8.11(m,2H),7.68(s,2H),7.43-7.37(m,3H),7.36(br d,J＝2.6Hz,1H),4.21(br s,1H),3.22(s,3H),3.11(br s,1H),2.77-2.62(m,6H),2.46(s,3H),2.07(br d,J＝12.1Hz,2H),1.94-1.54(m,6H)。
实例26：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(142)
步骤1：
将8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(100mg，331umol)、N-(5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(131mg，331umol)、K2CO3(69mg，496.4umol)和Pd(dppf)Cl2(24mg，33.1umol)于二噁烷(15.0mL)和H2O(1.5mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(90mg，47.7umol，14.4％产率)。M+H+＝491.0(LCMS)。
步骤2：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(90mg，183.3umol)于n-BuOH(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(190mg，1.5mmol，255.5uL)和(1s,4s)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(131mg，733.3umol，HCl)。在120℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(60.3mg，85.3umol，46.5％产率，FA)。M+H+＝613.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.19-8.12(m,1H),7.68(d,J＝2.9Hz,2H),7.44-7.33(m,5H),4.18(br s,1H),3.23(s,3H),3.10(br s,1H),2.95(q,J＝7.4Hz,2H),2.74-2.65(m,6H),2.08(br d,J＝13.1Hz,2H),1.92-1.58(m,6H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例27：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(141)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(51.8mg，74.5umol，17.6％产率，FA)。M+H+＝595.1(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.97(s,1H),8.42(s,1H),8.34-8.27(m,1H),7.70-7.46(m,6H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),4.28(br t,J＝2.9Hz,1H),3.65(s,3H),3.33(t,1H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.87(s,6H),2.30(br d,J＝13.0Hz,2H),2.02-1.71(m,6H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例28：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(144)
步骤1：
在0℃下向(1-甲基-4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，4mmol)于EtOH(20.0mL)中的溶液中添加苯甲胺(509mg，4.7mmol，517.9uL)和AcOH(238mg，4mmol，226.5uL)。在0℃下搅拌所得混合物15分钟。在连续添加NaBH3CN(498mg，7.9mmol)之后，在20℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。将残余物溶解于饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)且用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到(4-(苯甲基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，粗物质)。
步骤2：
向(4-(苯甲基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，3.7mmol)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加K2CO3(1.6g，11.3mmol)和溴甲基苯(773mg，4.5mmol，537.1uL)。在40℃下搅拌混合物12小时。用H2O(30.0mL)淬灭反应物且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。经合并的有机用盐水(20mL×3)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱(SiO2)纯化残余物，获得(4-(二苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.4mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.42-7.35(m,4H),7.34-7.29(m,4H),7.26-7.19(m,2H),3.69-3.63(m,4H),2.60-2.46(m,1H),2.13(br d,J＝11.9Hz,1H),1.94(br d,J＝9.3Hz,1H),1.84-1.66(m,2H),1.61-1.50(m,3H),1.47-1.39(m,9H),1.36-1.24(m,4H)。
步骤3：
在20℃下将(4-(二苄基氨基)-1-甲基环己基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)于HCl/MeOH(4M，10.0mL)中的混合物搅拌1小时。浓缩反应物，得到N1,N1-二苄基-4-甲基环己烷-1,4-二胺(400mg，粗物质，HCl)。
步骤4：
向N1,N1-二苄基-4-甲基环己烷-1,4-二胺(350mg，1mmol，HCl)于MeOH(10.0mL)中的溶液中添加TEA以碱化pH至7，且然后添加(HCHO)n(274mg，3mmol)。添加AcOH(61mg，1mmol，58uL)以调节pH至5，且然后在60℃下搅拌混合物2小时。添加NaBH3CN(255mg，4.1mmol)且在60℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。将残余物溶解于饱和NaHCO3(10.0mL)且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。经合并的有机相经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到N4,N4-二苄基-N1,N1,1-三甲基环己烷-1,4-二胺(330mg，粗物质)。
步骤5：
在N2气氛下向N4,N4-二苄基-N1,N1,1-三甲基环己烷-1,4-二胺(330mg，980.6umol)于THF(10.0mL)和AcOH(0.1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(400mg，980.6umol，10％Pd计量)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在50℃下在H2(50Psi)下搅拌混合物12小时。过滤反应物且浓缩，得到N1,N1,1-三甲基环己烷-1,4-二胺(150mg，粗物质)。
步骤6：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(30mg，61.1umol)于n-BuOH(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(63mg，488.9umol，85.2uL)和N1,N1,1-三甲基环己烷-1,4-二胺(38mg，244.4umol)。在120℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(3.7mg，5.4umol，8.9％产率，FA)。M+H+＝627.3(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.98(br s,1H),8.53(br s,1H),8.32(br d,J＝7.8Hz,1H),7.69(s,2H),7.62-7.47(m,4H),4.16(br s,1H),3.46(s,3H),3.03(q,J＝7.4Hz,2H),2.85(s,6H),2.13-1.92(m,6H),1.86(br d,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,3H),1.29(br t,J＝7.4Hz,3H)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.18-8.12(m,1H),7.66(s,2H),7.44-7.32(m,4H),3.99(br s,1H),3.31(s,3H),2.96(q,J＝7.5Hz,2H),2.51(br s,6H),2.01-1.75(m,6H),1.58-1.47(m,2H),1.24(t,J＝7.5Hz,3H),1.13(s,3H)。
实例29：合成2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(143)
根据所报告用于制备2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺的合成程序合成标题化合物(6.4mg，9.4％产率)。M+H+＝609.3(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.94(s,1H),8.33-8.27(m,1H),7.64(dd,J＝1.9,13.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.58-7.54(m,2H),7.52-7.46(m,1H),6.60(d,J＝7.9Hz,1H),4.10(br t,J＝5.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.02(q,J＝7.5Hz,2H),2.68-2.59(m,6H),2.06-1.89(m,6H),1.73-1.62(m,2H),1.31-1.22(m,6H)。
实例30：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(148)
步骤1：
将6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(90mg，344.2umol)、2-氯-N-(6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(146mg，344.2umol)、K2CO3(142mg，1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(25mg，34.4umol)于二噁烷(4.0mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(95mg，29.9％产率)。M+H+＝479.1。
步骤2：
向(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(55mg，312.9umol，HCl)于n-BuOH(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(60mg，469.4umol，81.7uL)、2-氯-N-(5-(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(75mg，156.4umol)和CsF(23mg，156.4umol，5.7uL)。密封反应容器且在140℃下在微波下加热2小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(13.2mg，13.1％产率，FA)。M+H+＝585.1；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.03(br s,1H),8.55(br s,1H),8.33-8.28(m,1H),7.71-7.54(m,5H),7.54-7.46(m,1H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),4.07-3.95(m,1H),3.67(s,3H),3.09(br t,J＝12.1Hz,1H),2.77(s,6H),2.29(br d,J＝10.8Hz,2H),2.13(br d,J＝11.2Hz,2H),1.76-1.61(m,2H),1.53-1.39(m,2H)。
实例31：合成2-氯-N-(3-氟-6-甲氧基-5-(2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(150)
步骤1：
向化合物2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(200mg，729.6umol)和K3PO4(0.5M，2.9mL)于EtOH(12.0mL)中的溶液中添加N-(5-溴-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(317mg，802.6umol)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(48mg，72.9umol)。在N2下在80℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物，获得呈黄色油状的2-氯-N-(3-氟-5-(2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(200mg，粗物质)。
步骤2：
向化合物2-氯-N-(3-氟-5-(2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(150mg，324.0umol)于n-BuOH(4.0mL)中的溶液中添加DIEA(209mg，1.6mmol，282.2uL)和化合物2A(147mg，648.1umol)。在100℃下搅拌混合物12小时。浓缩混合物且通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈黄色油状的化合物((1r,4r)-4-((6-(6-((2-氯苯基)磺酰胺基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，22.9％产率)。
步骤3：
在25℃下将((1r,4r)-4-((6-(6-((2-氯苯基)磺酰胺基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)喹唑啉-2-基)氨基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，74.5umol)于DCM(2.0mL)和TFA(1.0mL)中的溶液搅拌10分钟。浓缩混合物，得到残余物。将残余物溶解于MeOH(2.0mL)且用NH3.H2O(25％纯度)碱化pH至8，浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(3-氟-6-甲氧基-5-(2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺(31.5mg，68.5％产率，FA)。M+H+＝571.2(LCMS)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.18-8.12(m,2H),7.85-7.79(m,2H),7.42-7.32(m,5H),7.29(br d,J＝8.1Hz,1H),3.82(br s,1H),3.23(s,3H),2.98(br s,1H),2.58(s,3H),2.08(br d,J＝9.9Hz,4H),1.53-1.25(m,4H)。
实例32：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(149)
根据实例31所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(12.6mg，19.9umol，18.4％产率，FA)。M+H+＝585.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.17-8.10(m,2H),7.81(qd,J＝2.2,4.6Hz,2H),7.42-7.32(m,5H),7.29(brd,J＝7.9Hz,1H),3.92-3.78(m,1H),3.23(s,3H),3.13-3.01(m,1H),2.69(s,6H),2.10(brd,J＝10.4Hz,2H),1.99(br d,J＝11.5Hz,2H),1.57(q,J＝12.1Hz,2H),1.35(q,J＝11.5Hz,2H)。
实例33：合成2-氯-N-(5-(2-(((1R,2S,4R)-4-(二甲基氨基)-2-氟环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(151)
步骤1：
向环己-3-烯甲酸(20.0g，158.5mmol)于甲苯(360.0mL)中的溶液中添加TEA(17.6g，174.3mmol，24.2mL)和DPPA(45.8g，166.4mmol，36.0mL)。将混合物脱气且用N2吹扫3次，在N2气氛下在25℃下搅拌混合物1.5小时。然后将其升温至110℃且再搅拌2.5小时。将BnOH(18.8g，174.3mmol，18.1mL)添加至混合物且在110℃下搅拌所得混合物12小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的环己-3-烯-1-基氨基甲酸苯甲酯(33.0g，81.0％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.44-7.29(m,5H),5.73-5.65(m,1H),5.63-5.56(m,1H),5.11(s,2H),4.81(br s,1H),3.88(brs,1H),2.41(br d,J＝17.2Hz,1H),2.19-2.09(m,2H),1.96-1.84(m,2H),1.66-1.52(m,1H)。
步骤2：
在25℃下向环己-3-烯-1-基氨基甲酸苯甲酯(15.0g，64.8mmol)于DCM(180.0mL)中的溶液中逐份添加m-CPBA(18.1g，84.3mmol，80％纯度)。在25℃下搅拌混合物3小时。过滤反应混合物且用Na2SO3(100mL×2)水溶液洗涤滤液，且然后用饱和NaHCO3(100mL×2)水溶液洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的((1R,3R,6S)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-基)氨基甲酸苯甲酯(10.6g，52.8％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.39-7.29(m,5H),5.18-5.03(m,3H),3.74(br s,1H),3.18(br s,2H),2.30-2.18(m,1H),2.04-1.81(m,2H),1.58-1.43(m,2H)
步骤3：
在100℃下将((1R,3R,6S)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-基)氨基甲酸苯甲酯(10.6g，42.8mmol)和N,N-二乙基乙胺；三氢氟化物(34.5g，214.3mmol，34.9mL)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却到20℃且缓慢倾入K2CO3(29.6g，214.3mmol)于H2O(600.0ml)中。然后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取混合物。经合并的有机层用饱和盐水(50ml×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到残余物。通过HPLC(TFA条件)纯化残余物，获得呈淡黄色油状的((1R,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)氨基甲酸苯甲酯(3g)。
步骤4：
在N2气氛下向异吲哚啉-1,3-二酮(1.6g，11.2mmol)、((1R,3S,4S)-3-氟-4-羟基环己基)氨基甲酸苯甲酯(3.0g，11.2mmol)和PPh3(3.8g，14.5mmol)于THF(100.0mL)中的溶液中添加DIAD(2.9g，14.5mmol，2.8mL)。在45℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。将MeCN(50mL)添加到残余物。过滤所得混合物且用MeCN(20mL×3)洗涤滤饼，在真空中干燥，得到呈白色固体状的((1R,3S,4R)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氟环己基)氨基甲酸苯甲酯(2.3g，粗物质)。M+Na+＝419.1(LCMS)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.79(m,4H),7.42-7.29(m,5H),5.02(s,2H),4.96-4.76(m,1H),4.23-4.03(m,1H),3.75-3.58(m,1H),3.01-2.82(m,1H),2.18(br s,1H),1.98(br d,J＝12.3Hz,1H),1.84-1.54(m,2H),1.48-1.32(m,1H)。
步骤5：
向((1R,3S,4R)-4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-3-氟环己基)氨基甲酸苯甲酯(0.8g，2.0mmol)于EtOH(10.0mL)中的溶液中添加N2H4.H2O(2.5mL，纯度98％)。在80℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。将DCM(30.0mL)添加到残余物。过滤所得混合物且用DCM(10mL×3)洗涤滤饼。浓缩经合并的有机层，得到呈白色固体状的((1R,3S,4R)-4-氨基-3-氟环己基)氨基甲酸苯甲酯(530mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.38-7.25(m,5H),5.06(s,2H),4.81-4.65(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.76-2.60(m,1H),2.31-2.19(m,1H),1.98-1.89(m,1H),1.81-1.71(m,1H),1.66-1.41(m,2H),1.33(dq,J＝3.7,12.4Hz,1H)。
步骤6：
向((1R,3S,4R)-4-氨基-3-氟环己基)氨基甲酸苯甲酯(430mg，1.61mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加Boc2O(704mg，3.2mmol，741.8uL)和TEA(490mg，4.8mmol，674.2uL)。在25℃下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈白色固体状的((1R,2S,4R)-2-氟环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(530mg，1.1mmol，71.6％产率)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.48-7.22(m,5H),5.06(s,2H),4.71(br s,1H),3.72(tt,J＝4.1,12.0Hz,1H),3.58-3.39(m,1H),2.31-2.19(m,1H),2.01-1.89(m,1H),1.76-1.66(m,2H),1.63-1.34(m,11H)。
步骤7：
在N2气氛下向((1R,2S,4R)-2-氟环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(530mg，1.4mmol)于MeOH(10.0mL)和THF(10.0mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(400mg，20％纯度)。将悬浮液脱气且用H2吹扫3次。在25℃下在H2(15Psi)下搅拌混合物4小时。将悬浮液通过硅藻土垫过滤且用MeOH(20.0mL×3)洗涤滤饼。经合并的滤液浓缩至干燥，得到呈黄色油状的((1R,2S,4R)-2-氟环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苯甲酯叔丁酯(330mg，粗物质)。
步骤8：
在25℃下向叔丁基((1R,2S,4R)-2-氟环己烷-1,4-二基)二氨基甲酸苯甲酯(330mg，1.4mmol)于MeOH(15.0mL)中的溶液中添加(HCHO)n(570mg，6.3mmol)和AcOH(8mg，142.0umol，8.1uL)持续1小时。然后添加NaBH3CN(446mg，7.1mmol)且在45℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物用饱和NaHCO3水溶液(20.0mL)稀释且用DCM(10×3)萃取。经合并的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的((1R,2S,4R)-4-(二甲基氨基)-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，粗物质)。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ4.89(br s,0.5H),4.77(br s,0.5H),3.55-3.39(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.27(s,6H),2.22(td,J＝4.2,8.8Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.63(dq,J＝3.9,12.7Hz,2H),1.56-1.31(m,10H)。
步骤9：
在25℃下将((1R,2S,4R)-4-(二甲基氨基)-2-氟环己基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.1mmol)于HCl/EtOAc(5.0mL，4M)中的溶液搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的(1R,3S,4R)-3-氟-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(226mg，粗物质，HCl)。
步骤10：
向(1R,3S,4R)-3-氟-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(50mg，254.2umol，HCl)于n-BuOH(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(98mg，762.6umol，132.8uL)和2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(116mg，254.2umol)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得呈白色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1R,2S,4R)-4-(二甲基氨基)-2-氟环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(37.7mg，55.8umol，21.9％产率，FA)。M+H+＝597.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.03(s,1H),8.43(br s,1H),8.25-8.20(m,1H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.56-7.43(m,5H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),5.38-5.17(m,1H),4.34-4.18(m,1H),3.62-3.51(m,1H),3.07(q,J＝7.5Hz,2H),2.88(s,6H),2.55(dt,J＝3.9,8.5Hz,1H),2.37(s,3H),2.27-2.14(m,2H),2.13-1.75(m,3H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例34：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺(158)
步骤1：
将1-溴-2-氯-3-氟-苯(1g，4.7mmol)、苯基甲硫醇(712mg，5.7mmol)、Pd2(dba)3(875mg，954.9umol)、DIEA(1.9g，14.3mmol)和Xantphos(552.5mg，954.9umol)于二噁烷(20.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的苯甲基(2-氯-3-氟苯基)硫烷(800mg，46.4％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.28-7.16(m,5H),7.06-7.01(m,1H),6.95-6.93(m,1H),6.87(dt,J＝1.3,8.4Hz,1H),4.08(s,2H)。
步骤2：
向苯甲基(2-氯-3-氟苯基)硫烷(550mg，2.2mmol)于MeCN(10.0mL)中的溶液中添加TCCA(505mg，2.2mmol)和AcOH(13mg，217.6umol)、H2O(7mg，435.2umol)。在0℃下搅拌混合物1小时。用H2O(10.0mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(5.0mL×2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得呈无色油状的2-氯-3-氟苯磺酸(300mg，30.1％产率)。M-H+＝208.9(LCMS)。
步骤3：
在60℃下将2-氯-3-氟苯磺酸(400mg，1.9mmol)于SOCl2(5.0mL)中的溶液搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，获得呈棕色油状的2-氯-3-氟苯磺酰氯(360mg，粗物质)。
步骤4：
向2-氯-3-氟苯磺酰氯(100mg，436.6umol)于吡啶(2.0mL)中的溶液中添加5-溴-6-甲基-吡啶-2-胺(81mg，436.6umol)。在45℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯-3-氟苯磺酰胺(50mg，24.8％产率)。M+H+＝381.0(LCMS)。
步骤5：
将N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯-3-氟苯磺酰胺(50mg，65.9umol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(29.9mg，988umol)、K2CO3(27mg，197.6umol)、Pd(dppf)Cl2(4.8mg，6.6umol)和H2O(0.2mL)于二噁烷(2.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺(50mg)。M+H+＝475.1(LCMS)。
步骤6：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺(50mg，105.3umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(68.0mg，526.4umol)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(37mg，210.6umol，HCl)。在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得呈白色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺(9.9mg，14.7％产率，FA)。M+H+＝597.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.01(s,1H),8.57(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.57-7.43(m,4H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),4.04-3.92(m,1H),3.16-3.04(m,2H),2.94(br t,J＝11.6Hz,1H),2.70(s,6H),2.41(s,3H),2.37(br d,J＝11.7Hz,2H),2.15(br d,J＝11.7Hz,2H),1.71-1.58(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.34(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例35：合成2,3-二氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(152)
根据实例34所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈淡黄色固体状的2,3-二氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(37.7mg，31.1％产率，FA)。M+H+＝613.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,甲醇(METHANOL)-d4)δ8.99(s,1H),8.37(br s,1H),8.18(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.55-7.48(m,2H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.25(d,J＝9.0Hz,1H),4.03-3.93(m,1H),3.29-3.23(m,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.89(s,6H)2.39(s,5H),2.19(br d,J＝12.1Hz,2H),1.80-1.66(m,2H),1.55-1.43(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例36：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(153)
根据实例34所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(18.9mg，16.9％产率，FA)。M+H+＝569.2(LCMS).1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.05(s,1H),8.55(br s,1H),8.33(dd,J＝1.4,7.6Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.61-7.50(m,4H),7.43(d,J＝10.6Hz,1H),4.10-3.91(m,1H),3.28-3.15(m,1H),2.87(s,6H),2.38-2.26(m,2H),2.23-2.15(m,5H),1.80-1.67(m,2H),1.57-1.43(m,2H)。
实例37：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)苯磺酰胺(154)
步骤1：
向5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-胺(400mg，1.9mmol)于吡啶(6.0mL)中的溶液中添加2-氯苯磺酰氯(620mg，2.9mmol，400.4uL)。在45℃下搅拌混合物16小时。添加额外2-氯苯磺酰氯(827mg，3.9mmol，533.9uL)且在45℃下搅拌混合物5小时。在减压下浓缩反应混合物。在25℃下用MTBE(5.0mL)、乙酸乙酯(5.0mL)和甲醇(2.0mL)湿磨粗产物15分钟。然后过滤混合物，得到呈黄色固体状的N-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(170mg，17.7％产率)。M+H+＝379.8(LCMS)。
步骤2：
将N-(5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(90mg，237.7umol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(71mg，237.7umol)、K3PO4(0.5M，1.4mL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(15mg，23.7umol)于THF(5.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)苯磺酰胺(104mg，28.2％产率)。M+H+＝474.3(LCMS)。
步骤3：
将(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(62mg，438.9umol，HCl)、2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)苯磺酰胺(104mg，219.4umol)、DIEA(141.8mg，1.1mmol，191.1uL)于n-BuOH(2.0mL)中的混合物，且然后在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，获得呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)苯磺酰胺(10.2mg，7.1％产率，FA)。M+H+＝596.2；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.94(s,1H),8.53(br s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),8.12(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.55-7.44(m,3H),4.02-3.88(m,1H),3.67(s,3H),3.15(br d,J＝6.0Hz,1H),3.02(q,J＝7.4Hz,2H),2.87-2.77(m,6H),2.36(br d,J＝10.8Hz,2H),2.16(br d,J＝11.9Hz,2H),1.76-1.62(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.32-1.24(m,3H)。
实例38：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(156)
步骤1：
在20℃下向2-氨基-3-氟-苯甲酸(10.0g，64.4mmol)于DCM(100.0mL)中的溶液中以小份添加NBS(11.4g，64.4mmol)。在20℃下搅拌所得混合物3小时。过滤反应混合物。收集滤饼且干燥，得到呈黄色固体状的2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸(14.9g，粗物质)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(br s,1H),7.66-7.60(m,1H),7.52(dd,J＝2.4,10.7Hz,1H)。
步骤2：
在0℃下向2-氨基-5-溴-3-氟苯甲酸(1.0g，4.2mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，10.0mL)。在20℃下搅拌反应混合物4小时。用MeOH(100.0mL)淬灭反应混合物且然后在减压下浓缩混合物。用碳酸氢钠水溶液(25.0mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈白色固体状的(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(740mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(dd,J＝2.3,10.6Hz,1H),7.12(s,1H),5.26(t,J＝5.6Hz,1H),5.06(s,2H),4.40(d,J＝5.5Hz,2H)。
步骤3：
向(2-氨基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(740mg，3.3mmol)于DCM(50.0mL)中的溶液中添加MnO2(2.9g，33.6mmol)。在20℃下搅拌混合物12小时。过滤反应混合物。在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氨基-5-溴-3-氟苯甲醛(585mg，71.8％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.30(dd,J＝2.1,10.5Hz,1H),6.50-5.84(m,2H)。
步骤4：
将2-氨基-5-溴-3-氟苯甲醛(585mg，2.68mmol)和尿素(2.4g，40.2mmol，2.1mL)的混合物加热180℃持续4小时。将反应混合物倾入H2O(30.0mL)且过滤所得混合物。用H2O(10.0mL×3)洗涤滤饼，得到呈黄色固体状的6-溴-8-氟喹唑啉-2-醇(650mg，粗物质)。
步骤5：
在110℃下将6-溴-8-氟喹唑啉-2-醇(650mg，2.6mmol)于POCl3(7.0mL)中的溶液搅拌2小时。在减压下浓缩反应混合物。用NaHCO3(20.0mL)稀释残余物且用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(15.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(370mg，51.3％产率)。M+H+＝262.8(LCMS)。
步骤6：
将6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(350mg，1.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼戊烷)(373mg，1.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(97mg，133.8umol)、KOAc(394mg，4.0mmol)于二噁烷(12.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。将EtOAc(20.0mL)添加至残余物。过滤所得混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)硼酸(300mg，88.1％产率)。M+H+＝227.2(LCMS)。
步骤7：
将(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)硼酸(120mg，530.0umol)、N-(5-溴-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(201mg，530.0umol)、Pd(dppf)Cl2(38mg，53.0umol)和NaHCO3(133mg，1.5mmol，61.8uL)于二噁烷(4.0mL)和H2O(0.4mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次。在N2气氛下在80℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。将乙酸乙酯(10.0mL)添加至残余物。过滤所得混合物且浓缩滤液，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(56mg，14.7％产率)。M+H+＝481.2(LCMS)。
步骤8：
向(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(41mg，232.7umol，HCl)于n-BuOH(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(45mg，349.0umol，60.8uL)、2-氯-N-(5-(2-氯-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(56mg，116.3umol)和CsF(17mg，116.3umol)。密封反应容器且在140℃下在微波下加热4小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(12.9mg，17.7％产率)。M+H+＝587.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.03(br s,1H),8.52(brs,1H),8.31(d,J＝7.7Hz,1H),7.58-7.44(m,4H),7.41(d,J＝10.8Hz,2H),4.02(tt,J＝3.9,11.5Hz,1H),3.23(br t,J＝12.0Hz,1H),2.86(s,6H),2.30(br d,J＝11.0Hz,2H),2.21-2.12(m,5H),1.79-1.65(m,2H),1.54-1.39(m,2H)。
实例39：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(155)
根据实例38所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(2.1mg，5.0％产率，FA)。M+H+＝603.1；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.04(s,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.65-7.62(m,1H),7.59-7.55(m,2H),7.53-7.46(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.49(s,3H),3.28-3.19(m,1H),2.87(s,6H),2.32(br d,J＝10.6Hz,2H),2.16(br d,J＝11.9Hz,2H),1.81-1.63(m,2H),1.57-1.37(m,2H)。
实例40：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(157)
步骤1：
向6-甲氧基吡嗪-2-胺(0.5g，4.0mmol)于CHCl3(25mL)中的溶液中添加NCS(533mg，4.0mmol)。在40℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-氯-6-甲氧基吡嗪-2-胺(95mg，14.9％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.32(s,1H),4.42(s,2H),3.96(s,3H)。
步骤2：
向5-氯-6-甲氧基吡嗪-2-胺(95mg，595.3umol)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加吡啶(141mg，1.7mmol)和2-氯苯磺酰氯(188mg，893.0umol)。在45℃下搅拌反应混合物12小时。TLC指示5-氯-6-甲氧基吡嗪-2-胺有剩余，所以添加2-氯苯磺酰氯(62mg，293.7umol)且在45℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(5-氯-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(131mg，59.4％产率)。M+H+＝333.9(LCMS)。
步骤3：
将2-氯-N-(5-氯-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(50mg，149.6umol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(45mg，149.6umol)、K3PO4(0.5M，598.4uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(10mg，14.9umol)于THF(2.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次。在N2气氛下在80℃下搅拌混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(44mg，粗物质)。
步骤4：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(44mg，92.8umol)于n-BuOH(3.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(26mg，185.7umol，HCl)和DIEA(60mg，464.2umol)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。添加额外的(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(26mg，185.7umol，HCl)和DIEA(60mg，464.2umol)。在100℃下再搅拌反应混合物20小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺(5.1mg，7.8％产率，FA)。M+H+＝596.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.98(s,1H),8.56-8.44(m,1H),8.33(d,J＝7.9Hz,1H),8.14(s,2H),7.86(s,1H),7.61-7.48(m,3H),4.03-3.92(m,1H),3.73(s,3H),3.27-3.17(m,1H),3.10-3.02(m,2H),2.88(s,6H),2.44-2.34(m,2H),2.18(br dd,J＝1.7,12.7Hz,2H),1.81-1.66(m,2H),1.57-1.41(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例41：合成2-氯-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(159)
步骤1：
向2-氯苯磺酰胺(1.0g，5.4mmol)于THF(40.0mL)中的溶液中添加3,6-二氯-4-甲氧基哒嗪(0.6g，3.6mmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰基氧基-钯；二叔丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(288mg，363.1umol)和Cs2CO3(2.3g，7.2mmol)。在80℃下搅拌反应混合物12小时。浓缩反应混合物，得到残余物。用H2O(20.0mL)稀释残余物且用EtOAc(20.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(20.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(TFA条件)纯化残余物，得到呈红色固体状的2-氯-N-(6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(75mg，6.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,J＝7.3Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.57-7.48(m,1H),7.24(br d,J＝7.7Hz,1H),3.95(s,3H)。
步骤2：
将2-氯-N-(6-氯-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(50mg，149.6umol)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(54mg，179.5umol)、K3PO4(0.5M，598.4uL)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；双(1-金刚烷基)-丁基-膦(10mg，14.9umol)于THF(2.0mL)中的混合物放入微波管中，然后脱气且用N2吹扫3次。在微波下在120℃下将密封管加热4小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色固体状的2-氯-N-(6-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(14mg，16.6％产率)。M+H+＝474.1(LCMS)。
步骤3：
向2-氯-N-(6-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(21mg，44.3umol)于n-BuOH(1.0mL)中的溶液中添加(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(15mg，88.6umol，HCl)和DIEA(28mg，221.5umol)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺(3.8mg，12.8％产率，FA)。M+H+＝596.2(LCMS)；1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.03(s,1H),8.59-8.50(m,1H),8.27-8.18(m,1H),8.06(d,J＝1.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.63-7.44(m,3H),7.33(s,1H),4.01(s,3H),3.99-3.94(m,1H),3.15-3.01(m,3H),2.77(s,6H),2.37(br dd,J＝1.9,11.1Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.82-1.60(m,2H),1.57-1.42(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例42：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(160)
步骤1：
将1-溴-2-氯-3-甲基-苯(3.0g，14.6mmol)、苯基甲硫醇(2.1g，17.5mmol，2.0mL)、(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮；钯(2.6g，2.9mmol)、DIEA(5.6g，43.8mmol，7.6mL)和(5-二苯基膦基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-膦(1.6g，2.9mmol)于二噁烷(60.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在100℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过柱色谱(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色固体状的苯甲基(2-氯-3-甲基苯基)硫烷(2.6g，53.6％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.44-7.37(m,2H),7.36-7.23(m,3H),7.16-7.03(m,3H),4.42-3.93(m,2H),2.73-2.22(m,3H)。
步骤2：
在0℃下向苯甲基(2-氯-3-甲基苯基)硫烷(0.5g，2.0mmol)于MeCN(5.0mL)中的溶液中添加H2O(7mg，401.9umol，7.2uL)和AcOH(12mg，200.9umol，11.4uL)，然后添加三氯异氰脲酸(TCCA)(467mg，2.0mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(基本条件)纯化残余物，获得呈白色固体状的2-氯-3-甲基苯磺酸(70mg，16.8％产率)。
步骤3：
在70℃下将2-氯-3-甲基苯磺酸(100mg，483.9umol)于SOCl2(4.0mL)和DMF(0.1mL)中的溶液搅拌12小时。在减压下浓缩反应混合物，获得呈黄色油状的2-氯-3-甲基苯磺酰氯(100mg，粗物质)。
步骤4：
向5-溴-6-甲基-吡啶-2-胺(80mg，427.7umol)于吡啶(2.0mL)中的溶液中添加2-氯-3-甲基苯磺酰氯(96mg，427.7umol)。在45℃下搅拌反应混合物2小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯-3-甲基苯磺酰胺(16mg，8.8％产率，FA)。
步骤5：
将N-(5-溴-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯-3-甲基苯磺酰胺(6mg，14.2umol FA)、8-乙基-2-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)喹唑啉(4.mg，14.2umol)、K2CO3(5mg，42.6umol)和Pd(dppf)Cl2(1mg，1.4umol)于二噁烷(2.0mL)和H2O(0.2mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次，且然后在N2气氛下在90℃下搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。残余物与另一10mg批料合并且通过制备型TLC(SiO2)纯化，获得呈白色固体状的2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(20mg)。M+H+＝471.2(LCMS)。
步骤6：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(20mg，42.4umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(27mg，212.3umol，36.9uL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(15mg，84.9umol，HCl)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺(4.7mg，16.6％产率，FA)。M+H+＝593.2(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.00(s,1H),8.58(br s,1H),8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.9Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),7.41-7.33(m,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,1H),3.98(ddd,J＝4.0,7.8,11.5Hz,1H),3.13-3.06(m,2H),3.00(br t,J＝11.7Hz,1H),2.73(s,6H),2.44(s,3H),2.41-2.31(m,5H),2.16(br d,J＝12.0Hz,2H),1.75-1.57(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.33(t,J＝7.5Hz,3H)。
实例43：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(163)
步骤1：
在N2气氛下在-78℃下向3-溴-2,6-二氟-苯甲醛(20g，90.5mmol)于THF(320.0mL)中的溶液中逐滴添加MeMgBr(3M，42.2mL)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，然后在0℃下搅拌1.5小时。通过添加饱和NH4Cl(300.0mL)水溶液淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(80.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(80.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈黄色油状的1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-醇(21.0g，78.3％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.39(ddd,J＝5.8,7.8,8.8Hz,1H),6.77(dt,J＝1.7,9.3Hz,1H),5.30-5.14(m,1H),2.79(br d,J＝3.1Hz,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：
在N2气氛下在0℃下向1-(3-溴-2,6-二氟苯基)乙-1-醇(21.0g，88.5mmol)和Et3SiH(20.6g，177.1mmol，28.3mL)于DCM(800.0mL)中的溶液中添加BF3.Et2O(44.9g，310.0mmol，39.0mL，98％纯度)。在35℃下搅拌反应混合物72小时。通过在0℃下添加饱和NaHCO3(500.0mL)水溶液淬灭反应混合物且用DCM(100.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(100.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，得到呈无色油状的1-溴-3-乙基-2,4-二氟苯(9.8g，40.0％产率)。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.35(ddd,J＝5.9,7.9,8.9Hz,1H),6.78(dt,J＝1.7,8.8Hz,1H),2.73(tq,J＝1.3,7.5Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H)。
步骤3：
在-78℃下向1-溴-3-乙基-2,4-二氟苯(9.8g，44.3mmol)于THF(100.0mL)中的溶液中逐滴添加LDA(2M，26.6mL)。在添加后，在此温度下搅拌混合物1小时，且然后在-78℃下逐滴添加DMF(4.2g，57.6mmol，4.4mL)。在-78℃下搅拌所得混合物1小时。通过添加饱和NH4Cl(100.0mL)水溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈黄色油状的5-溴-3-乙基-2,4-二氟苯甲醛(3.3g，20.9％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ10.24(s,1H),7.95(t,J＝7.5Hz,1H),2.79(tq,J＝1.4,7.6Hz,2H),1.29-1.21(m,3H)。
步骤4：
向5-溴-3-乙基-2,4-二氟苯甲醛(3.3g，13.2mmol)于DMA(65.0mL)中的溶液中添加胍(1.6g，13.2mmol，H2CO3)和DIEA(1.7g，13.2mmol，2.3mL)。在160℃下搅拌混合物1小时。通过添加H2O(200.0mL)淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(30.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈黄色油状的6-溴-8-乙基-7-氟喹唑啉-2-胺(318mg，7.1％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.89(s,1H),7.78(d,J＝7.5Hz,1H),5.24(br s,2H),3.09(dq,J＝2.2,7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤5：
在-40℃下向6-溴-8-乙基-7-氟喹唑啉-2-胺(318mg，1.1mmol)于吡啶(3.0mL)中的溶液中添加吡啶；氢氟化物(6.6g，66.6mmol，6.0mL)。在-40℃下搅拌混合物15分钟。然后添加亚硝酸叔丁酯(242mg，2.3mmol，280.0uL)。在25℃下搅拌混合物1小时。通过添加饱和NaHCO3(400.0mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(50.0mL×3)萃取。经合并的有机层用盐水(50.0mL×3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。通过急骤硅胶色谱纯化残余物，获得呈黄色固体状的6-溴-8-乙基-2,7-二氟喹唑啉(180mg，54.3％产率)。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.22(dq,J＝2.1,7.5Hz,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤6：
将6-溴-8-乙基-2,7-二氟喹唑啉(40mg，146.4umol)、(6-((2-氯苯基)磺酰胺基)-5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(105mg，292.9umol)、K2CO3(60mg，439.4umol)、Pd(dppf)Cl2(10mg，14.6umol)和H2O(0.1mL)于二噁烷(1.0mL)中的混合物脱气且用N2吹扫3次。在N2气氛下在90℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型TLC(SiO2)纯化残余物，获得呈黄色油状的2-氯-N-(5-(8-乙基-2,7-二氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(27mg，21.2％产率)。M+H+＝509.1(LCMS)。
步骤7：
向2-氯-N-(5-(8-乙基-2,7-二氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(27mg，53.0umol)于n-BuOH(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(34mg，265.2umol，46.2uL)和(1r,4r)-N1,N1-二甲基环己烷-1,4-二胺(18mg，106.1umol，HCl)。在100℃下搅拌反应混合物12小时。在减压下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(FA条件)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺(3.0mg，7.8％产率，FA)。M+H+＝631.2(LCMS)；1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.87(br s,1H),8.30(br d,J＝7.9Hz,1H),7.53-7.47(m,3H),7.45(br s,1H),7.37(br d,J＝9.7Hz,1H),3.93(br s,1H),3.36(s,3H),3.15(br d,J＝12.8Hz,1H),3.01(br d,J＝6.6Hz,2H),2.83(s,6H),2.34(br d,J＝10.8Hz,2H),2.15(brd,J＝10.4Hz,2H),1.75-1.58(m,2H),1.53-1.37(m,2H),1.19(br t,J＝6.5Hz,3H)。
实例44：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(161)
根据实例43所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈淡黄色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(7.9mg，12.6％产率，FA)。M+H+＝597.3(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.95(s,1H),8.52(br s,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.51-7.45(m,1H),7.17(br d,J＝8.6Hz,1H),4.04-3.93(m,1H),3.23(br t,J＝10.8Hz,1H),3.08(q,J＝7.5Hz,2H),2.86(s,6H),2.38(br d,J＝10.4Hz,2H),2.25(s,3H),2.19(br d,J＝11.7Hz,2H),1.79-1.65(m,2H),1.58-1.42(m,2H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H)。
实例45：合成2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(162)
根据实例43所描述的合成程序合成标题化合物，获得呈白色固体状的2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺(3.4mg，6.4％产率，FA)。M+H+＝615.3(LCMS)；1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.94(br s,1H),8.55(br s,1H),8.31(br d,J＝7.7Hz,1H),7.60-7.46(m,4H),7.38(br d,J＝10.4Hz,1H),3.98(br s,1H),3.23(br s,1H),3.07(br d,J＝7.1Hz,2H),2.86(s,6H),2.38(br d,J＝9.3Hz,2H),2.18(br d,J＝10.8Hz,2H),2.03(s,3H),1.80-1.63(m,2H),1.57-1.38(m,2H),1.23(br t,J＝7.0Hz,3H)。
II.生物评估
实例1：体外FRET分析
进行体外FRET分析以评估所选化合物抑制IRE1的能力，其结果概述于表3中。为了进行体外FRET分析，使用1×完整分析缓冲液(CAB；1M DTT，50mM柠檬酸钠，pH 7.15，1mM乙酸镁，0.02％tween 20)将SignalChem IRE1a蛋白质稀释到2nM的最终浓度。所选化合物在非结合黑色384孔板中用DMSO连续稀释，每个孔中总共15ul。然后将2ul经连续稀释的化合物或DMSO对照组添加到含有98ul 1×CAB的新孔中，总体积为100ul，然后将其中的10ul转移到新板的各孔中。然后将5ul经稀释的IRE1a添加到每个孔中。然后将5ul 400mM XBP1RNA探针添加到每个孔中。然后在动力学模型(485/515nm)中在30分钟内读取荧光。
使用两种RNA探针，能够通过活性IRE1a剪接的XBP1野生型(SEQ ID NO:2)，或不能够经剪接的XBP1突变体(SEQ ID NO:3)。每个探针含有5'6-FAM修饰和3'IOWA Black FQ修饰。
进行第二FRET分析以评定ATP介导的抑制。在此情况下，制备化合物和IRE1a并且如上文所论述组合，其中添加ATP直到最终浓度为1mM。此混合物在室温下培育60分钟，且然后添加5ul的400nM XBP1野生型或突变型RNA探针。然后在动力学模型(485/515nm)中在30分钟内读取板。
表3
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注释：生物化学分析平均IC50数据指定于以下范围内：A：≤5nM；B：>5nM至≤50nM；C：>50nM至≤100nM；以及D：>100nM至≤10uM。
实例2：体外荧光素酶分析
使用IRE1a核糖核酸内切酶纳米荧光素酶(Nanoluciferase)分析评定本文所公开的化合物对IRE1信号传导的干扰。简单来说，将2.5×106 293T细胞接种于10cm2组织培养板中。约24小时后，用Effectene转染细胞。在15mL试管中，添加以下各者：2ug XBP1荧光素酶报告质粒(PGK-Luc2-P2A-XBP1u-纳米荧光素酶-PEST)；300ul EC缓冲液；和16ul增强剂，随后在室温下培育5分钟。接着，添加60ul Effectene(凯杰(Qiagen)301427)，随后在室温下培育10分钟。添加2.6mL cDMEM培养基。从细胞抽吸出旧培养基，随后添加7mL新鲜培养基。将全部转染混合物逐滴添加到细胞中。将细胞培育6小时，接着在11mL新鲜cDMEM培养基中进行胰蛋白酶处理、离心和再悬浮。在96孔板中每孔涂覆100uL细胞。第二天，添加所选择的ER应激源+/-抑制剂。为了收集，从细胞中完全抽吸出培养基，然后每孔添加50uL 1×被动裂解缓冲液(普洛麦格(Promega)：E1941)并且在室温下放置于振荡器(300rpm)上30分钟。将细胞离心，并且将每孔15uL样品添加到新的不透明白色384孔板(康宁(Corning)3570)中。添加15uL OneGlo(纳米荧光素酶试剂盒，普洛麦格N1630)。将板旋转向下，放置于振荡器(300rpm)上10分钟。在光度计上读取板，每孔1000ms整合时间。添加15uL Stop与Glo(纳米荧光素酶试剂盒)。将板旋转向下，放置于振荡器(300rpm)上10分钟。在光度计上读取板，每孔1000ms的第二整合时间。下文在表4中提供记录。
表4
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注释：生物化学分析平均EC50数据指定于以下范围内：
A：≤5nM；B：>5nM至≤50nM；C：>50nM至≤100nM；以及D：>100nM至≤10uM。
实例3：生长率分析
进行生长率分析以评估本文所公开的化合物的细胞毒性。简单来说，将5,000,000293T细胞再悬浮于18mL cDMEM中，最终浓度为277,777个细胞/毫升。将180uL(50,000个细胞)cDMEM在如表5中所示的96孔平底板中每孔接种，其中“培养基”各孔保持未填充。在独立96孔稀释板中，将199uL cDMEM和1uL DMSO或本文所公开的化合物中的任一种(显示为以下测试化合物1、2、3、4、5或6)添加到孔A4、A8、C4、C8、E4、E8、G4和G8中。将133.3uL cDMEM添加到稀释板的行A、C、E和G中的孔1、2、3、5、6和7中。在三倍稀释液(66.7uL到133.3uL cDMEM中)中向左连续稀释化合物。将20uL的各稀释液一式两份(在垂直配对孔中复制)转移到表5中显示的96孔板中涂覆的细胞，以达至下文显示的总浓度。将200uL cDMEM添加到培养基孔中(孔G5-H8)。然后将板放置于潮湿腔室中培育2天，并且然后拍照(培养基在具有强力细胞生长的孔中更黄)。然后在约535nM(对于较酸性培养基更低)和约450nM(对于较酸性培养基更高)下测量吸光度。如表6中所示的生长率分析的结果。
表5
表6
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注释：生长率％数据指定于以下范围内：
A：≤25％；B：>25％至≤50％；C：>50％至≤75％；D：>75％至≤100％；
实例4：ELISA分析
通过用Miltenyi MACS珠粒进行负选择来分离全部人或小鼠CD4 T细胞。从小鼠脾脏分离小鼠CD4 T细胞，从人类PBMC分离人类CD4 T细胞。洗涤CD4 T细胞，且然后在8pm下与CD3/CD28活化剂戴诺磁珠(Dynabead)混合。在培育36小时之后，添加所选IRE1a抑制剂化合物或IRE1a抑制剂对照组，并且培育2小时。
在培育两小时之后，添加无小鼠或人类细胞的恶性腹水上清液或cRPMI对照组。在培育10小时之后，分离上清液并且将其用于IFN-g ELISA分析中。将Trizol添加到含有用于分离RNA的T细胞的各ELISA孔中。根据制造商建议的方案使用eBioscience Ready-Set-GoIFN-g ELISA试剂盒进行ELISA分析。
实例5：T细胞代谢分析
通过用Miltenyi MACS珠粒进行负选择来分离全部人或小鼠CD4 T细胞。从小鼠脾脏分离小鼠CD4 T细胞，从人类PBMC分离人类CD4 T细胞。洗涤一百五十万个CD4 T细胞，并且然后以1:1珠粒:细胞比与CD3/CD28活化剂戴诺磁珠混合，并且在6孔板中在完整RPMI中涂覆。在培育24小时之后，添加所选IRE1a抑制剂化合物或IRE1a抑制剂对照化合物，并且培育2小时。在培育两小时之后，添加无小鼠或人类细胞的恶性腹水上清液或cRPMI对照组。在培育16小时之后，通过磁性分离去除戴诺磁珠并且用Seahorse XFe96分析仪(安捷伦(Agilent))测量线粒体耗氧速率(OCR)和糖分解胞外酸化速率(ECAR)。用涂覆于分析板的每个孔中的150,000个活细胞重复三次分析样品。上清液另外经分离且用于下游IFN-gELISA分析中。还通过用定量PCR对XBP1剪接进行量化或通过用XBP1s-特异性单克隆抗体染色的细胞内流式细胞测量术来测量IRE1a活性(克隆系：Q3-695；BD Pharmingen)。
实例6：发炎性细胞因子产生分析
将约3×106个小鼠骨髓细胞(在RBC裂解之后)在皮氏培养皿(petri dish)中用20ng/mL GM-CSF接种于10mL cRPMI中。在培养第3天，添加10mL cRPMI+20ng/mL GM-CSF。在培养第6天，收集来自每个板的非粘附性细胞并且将其再悬浮于20mL新鲜cRPMI+20ng/mLGM-CSF中。在培养第7天，收集、计数悬浮细胞，并且将其以每180微升500,000个细胞再悬浮于新鲜cRPMI+20ng/mL GM-CSF+110％最终浓度的IRE1a抑制剂化合物或作为对照的DMSO中。将180微升细胞悬浮液添加到96孔平底TC处理的板的每个孔中，并且培育2小时。将20ul于cRPMI+20ng/mL GM-CSF中制备的10×LPS(1ug/ml)添加到指定孔中并且再培育6小时。将细胞旋转向下并且将上清液储存于新的96孔V型底板中。将200微升trizol添加到粒化细胞中用于后续RNA分析。
实例7：ID8小鼠模型中的Xbp1活化
用于转移性原位卵巢癌的同系小鼠模型用于分析本文所述的化合物的体内作用。在第一分析中，在用于卵巢癌的ID8小鼠模型中评定IRE1a/XBP1活化。
生成亲本ID8或侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A腹膜内卵巢肿瘤。将约1-2×106个肿瘤细胞注射到野生型雌性C57BL/6小鼠中。3周之后，用来自表1的化合物腹膜内注射第一组具有3-5个肿瘤的小鼠(亲本ID8和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠)和无肿瘤的年幼小鼠。用媒剂(PBS)注射其他组的具有3-5个肿瘤的小鼠和年幼小鼠作为对照组。切除肿瘤并且在化合物施用之后12-24小时腹水从小鼠排出，以分析肿瘤微环境中的IRE1a路径活化。
然后进行荧光活化的细胞分选(FACS)以纯化来自肿瘤和腹水的细胞。肿瘤树突状细胞(tDC)(CD45+CD11c+CD11b+MHC-II+CD8α低)、肿瘤细胞(CD45-SSChi)、CD4+T细胞(CD45+CD3+CD4+)和CD8+T细胞(CD45+CD3+CD8+)从亲本ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的肿瘤和腹水中分离。对照组脾脏树突状细胞(sDC)(CD45+CD11c+CD11b+MHC-II+CD8α-)或脾脏T细胞(CD45+CD3+CD4+或CD45+CD3+CD8+)从年幼小鼠或ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的脾脏分离。在分选期间，使用LIVE/DEAD Fixable Yellow Dead细胞染色试剂盒(生命技术公司(Life Technologies))识别活细胞。
对年幼小鼠的脾脏DC和T细胞、亲本ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的脾脏DC和T细胞以及亲本ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的tDC、肿瘤细胞和肿瘤浸润T细胞中的总Xbp1 mRNA表达和剪接的Xbp1(Xbp1s)(施用媒剂或来自表1的化合物)进行定量。简单来说，使用Trizol试剂分离来自分选细胞的RNA。使用高容量cDNA反转录试剂盒(生命技术公司)由0.1-1ug RNA生成cDNA。使用常规逆转录PCR(RT-PCR)和表8中显示的引物进行小鼠Xbp1剪接分析。还使用Stratagene Mx3005仪器和SYBR绿色I(生命技术公司)经由逆转录定量PCR(RT-qPCR)进行基因表达分析。测量Xbp1目标基因的基因表达，所述基因包括ERdj4、Sec24d和Sec61a1以及一般ER应激反应标记Hspa5(BiP)和Ddit3(CHOP)。使用跨越剪接接合位点的引物分析鼠类Xbp1s转录物表达。
表8
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通过西方印迹或细胞内流式细胞测量术分析对年幼小鼠的脾脏DC和T细胞、亲本ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的脾脏DC和T细胞以及亲本ID8小鼠和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠的tDC、肿瘤细胞和肿瘤浸润T细胞来进行XBP1S的蛋白质分析(施用媒剂或来自表1的化合物)。简单来说，对于西方印迹，5×106个sDC、肿瘤细胞、T细胞或tDC在1×冷PBS中洗涤两次，并且使用Nuclear Extraction试剂盒(生命技术公司)纯化核蛋白质。使用BCA方法(皮尔斯(Pierce))定量蛋白质，且15-20ug核蛋白质经由SDS-PAGE分离且转移到硝化纤维膜上。使用对应于XBP1s C端的部分小鼠XBP1s重组蛋白(162-267aa)在小鼠中产生抗小鼠XBP1s(百进(Biolegend)，克隆系9D11A43)，并且在免疫印迹的1:500稀释度下使用。在1:1000下使用兔抗小鼠Lamin B(赛信通(Cell Signaling))，12586号)。在1:5000稀释度下使用针对兔和小鼠的HRP-共轭二级抗体(伯乐(Biorad))。SuperSignal West Femto(皮尔斯)用作化学发光底物，且印迹使用ChemiDoc触摸仪器(伯乐)成像。对于XBP1s蛋白质的细胞内流式细胞测量术，1-2百万个来自实体肿瘤或腹水的脾脏细胞或离散细胞在冷PBS中洗涤，并且使用在1ml PBS中以1:1000稀释的Ghost Dye 510可固定的死活细胞鉴定染料在冰上染色30分钟。染色反应用2mL FACS缓冲液(具有2％胎牛血清和1mM EDTA的PBS)淬灭，细胞通过在300×g下离心5分钟而粒化，且然后用针对关键谱系界定标记(如CD45/CD3/CD4/CD8(对于T细胞)或CD45/CD11c/MHC-II(对于DC))的抗体在冰上在FACS缓冲液中表面染色30分钟。用FACS缓冲液洗涤细胞两次，并且然后根据制造商方案用eBioscience FoxP3核染色试剂盒固定且渗透30分钟。用1×渗透缓冲液洗涤细胞两次，然后在室温下用TruestainFcX抗小鼠CD16/32(百进)阻断Fc受体15分钟。最后，将5微升XBP1s抗体(BD Pharmingen，克隆系Q3-695)或相等摩尔量的同型对照抗体直接添加到细胞中并且在避光保护的室温下染色30分钟。细胞用1×渗透缓冲液洗涤两次，并且再悬浮于FACS缓冲液中，然后在流式细胞仪(如BD LSR II)上分析。
实例8：卵巢癌进展
在施用媒剂或来自表1的化合物的亲本ID8和侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A小鼠中测量肿瘤进展。类似于实例1，生成亲本ID8或侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A腹膜内卵巢肿瘤。简单来说，将1-2×106个肿瘤细胞注射到野生型C57BL/6小鼠中。2周之后，用来自表1的化合物每天一次腹膜内注射第一组的具有8-10个肿瘤的小鼠(亲本ID8和ID8-Defb29/Vegf-A小鼠)和单独组的年幼小鼠。用PBS注射其他组的具有肿瘤的小鼠和年幼小鼠作为对照组。在组合疗法研究中，用200ug同型对照抗体或针对CTLA-4或PD-1的阻断抗体每隔一天注射其他组的小鼠。最后一组小鼠接受由来自表1的化合物和针对CTLA-4或PD-1的200ug检查点阻断抗体组成的组合疗法。
然后自媒剂或化合物处理的年幼小鼠、亲本ID8小鼠和侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A小鼠测量肿瘤大小、肿瘤体积、肿瘤块状物的数目以及脾脏大小。每周监测年幼小鼠因化合物治疗而发病或死亡的迹象。按体重增加的百分比每周测量恶性腹水积聚，且一旦动物达到40％体重增加，就将其安乐死。具有亲本ID8肿瘤或侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A肿瘤的小鼠(其用媒剂或来自表1的化合物处理)的存活率计算为用自最初注射肿瘤细胞至达到40％重量增加所需的天数。对表1中列出的化合物与媒剂对照处理的动物相比的肿瘤相关的体重增加的降低和整体存活时间的增加进行评定。
实例9：脂质分析和转录概况分析
脂质过氧化副产物在实例1-2中所描述的小鼠中测量。细胞内脂质含量经由流式细胞测量术使用4,4-二氟1,3,5,7,8-五甲基-4-硼-3a,4a-二氮杂-s-引达省(Indacene)(BODIPY 493/503；生命技术公司)评估。简单来说，对5×106个来自年幼小鼠、亲本ID8小鼠和侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A小鼠(对其施用媒剂或来自表1的化合物)的脾脏细胞或树突状细胞的表面标记物用与BODIPY 493/503不重叠的抗体(即，CD11c-APC、CD45-APC-Cy7和CD11b-Pacific Blue)进行染色，随后在暗处在室温下使用500mL于PBS中的BODIPY 493/503(0.5mg/mL)染色15分钟。随后在PE或FITC通道中检测BODIPY 493/503染色。脂质分析还使用电子显微法分析和质谱进行。除脂质含量以外，用2',7'-二氯荧光素二乙酸盐(DCFDA)和竞争性ELISA分析(细胞生物实验室(Cell Biolab))分别测量细胞内反应性氧物质(ROS)和4-HNE加成物。
在用媒剂或来自表1的化合物处理的年幼小鼠、亲本ID8小鼠和侵袭性ID8-Defb29/Vegf-A小鼠中进行转录概况分析。在由FACS纯化的tDC中测量参与未折叠蛋白质反应(UPR)/内质网(ER)应激的基因以及参与脂质代谢的基因的基因表达。这些包括但不限于Sec24d、Sec61a1、P4hb、Fasn、Agpat4和Agpat6。还在由FACS纯化的肿瘤浸润淋巴细胞中通过定量PCR来测量XBP1路径活化和关键效应功能。对表1中列出的化合物在肿瘤相关的DC中的XBP1s目标基因表达和BODIPY 493/503荧光的减少进行评定。
实例10：T细胞活化
在施用本文所述的化合物之后，在具有卵巢癌的小鼠中测定T细胞活化。在具有亲本ID8或ID8-Defb29/Vegf-A卵巢肿瘤的野生型C57BL/6雌性小鼠中进行体内抗原呈现实验。在三周之后，用0.6mg全长无内毒素卵白蛋白(OVA)(西格玛(SIGMA)，VII级)腹膜内注射年幼小鼠、亲本ID8小鼠或ID8-Defb29/Vegf-A小鼠。然后在3小时之后用媒剂或来自表1的化合物注射小鼠。在18小时之后，小鼠腹膜内接受自OT-1转基因小鼠负纯化的2×106个CFSE标记的T细胞。在72小时之后收集腹膜洗涤样品(10mL)并且经由FACS分析CFSE稀释度以计算T细胞分裂的数目。使用FlowJo版本9或10分析数据。
用来自具有亲本ID8或ID8-Defb29/Vegf-A卵巢肿瘤的野生型C57BL/6雌性小鼠的经分离tDC进行体外抗原呈现实验。在3-4周肿瘤负荷之后，由FACS纯化来自年幼小鼠、亲本ID8小鼠或ID8-Defb29/Vegf-A的腹膜腔的tDC，并且在37℃下在含有25％无细胞卵巢癌腹水上清液的cRPMI中用全长无内毒素卵白蛋白蛋白质(西格玛，VII级)脉冲过夜。然后抗原负载型tDC用cRPMI洗涤两次，并且与CFSE标记的OT-I CD8+ T细胞(其自OT-I小鼠免疫纯化)以1:10(DC比T细胞)比共培养。在3-5天之后，经由FACS分析培养物的CFSE稀释度以计算T细胞分裂的数目。使用FlowJo版本9或10分析数据。对用来自表1的化合物处理的动物的经分离的tDC相对于自经媒剂处理的对照组中分离的tDC的T细胞增殖的增强进行评定。
实例11：抗肿瘤免疫
分析测试化合物在诱导抗肿瘤免疫性中的作用。用ID8-Defb29/Vegf-A卵巢癌细胞腹膜内注射小鼠，并且在肿瘤侵袭后第14天开始每天用来自表1的化合物(n＝3-7/组)或媒剂进行处理。在每天处理1-2周之后，分析腹膜灌洗样品的转移性癌细胞数目和腹膜腔中肿瘤腹水积聚。
还测量T细胞响应肿瘤抗原的能力。将新鲜分离的腹水细胞在96孔平底板中在PMA、离子霉素(Ionomycin)和布雷菲德菌素(Brefeldin)A的存在下培养6小时，以诱导细胞因子在分泌路径内的转化(translation)和滞留。在此刺激时段之后，细胞用FACS缓冲液(PBS+2％FBS和1mM EDTA)洗涤两次，并且根据制造商方案在冰上用PBS中的Ghost Dye 510Violet(Tonbo生物科学公司)染色30分钟。然后细胞用FACS缓冲液再洗涤两次，随后在冰上用针对CD45、CD3、CD4、CD8和CD44的抗体染色30分钟。Fc受体也在此时间用TrueStain FcX抗体(抗CD16/32，百进)阻断。在此染色时段之后，细胞用FACS缓冲液再洗涤两次，再悬浮于1×Fix/Perm试剂(eBioscience Foxp3/转录因子染色缓冲液组(Transcription FactorStaining Buffer Set))中，通过移液2-3次充分混合且在避光保护的室温下培育30分钟。然后细胞用1×渗透缓冲液洗涤两次，并且在室温下用针对鼠类Fc受体CD16/32(Fc嵌段)、IFN-γ和颗粒酶-B的抗体染色30分钟。在此培育时段之后，细胞用1×渗透缓冲液洗涤一次，用FACS缓冲液洗涤一次，并且再悬浮于FACS缓冲液中以用于流式细胞测量术分析。使用FlowJo版本9或10分析数据。
来自腹膜洗涤样品的总脾脏T细胞或富含Ficoll的白细胞(2-3×105)在RPMI中与2-3×104个骨髓源性的DC(其用ID8-Defb29/Vegf-A卵巢癌细胞裂解物脉冲过夜)共培养。在刺激48-72小时之后收集上清液。使用Ready-SET-Go试剂盒(eBioscience)通过ELISA测定IFN-γ和颗粒酶B分泌。对用来自表1的化合物处理的动物的肿瘤驻留T细胞相对于自经媒剂处理的对照组中分离的T细胞的增加的IFN-γ和颗粒酶B产生进行评定。
实例12：hERG钾离子通道的IC50测量
由hERG基因编码的心脏离子通道的阻断可导致心律失常。已发现许多小化合物结合到hERG基因，导致QT响应方面的问题。为了测定本文所公开的化合物作为不影响hERG通道阻断的药剂的可行性，采用标准自动平面夹紧方法来测定各种测试化合物对其通道抑制的IC50。准备电生理分析以通过应用平面夹紧方法来测量通过在稳定CHO细胞系中表达的hERG通道的电流。使用实现hERG离子通道的快速且准确电生理特征化和测试化合物的IC50值的测定的自动化QPatch平台(索菲恩(Sophion)，丹麦)进行此分析，如表9中所示。293T细胞中针对IRE1a介导的XBP1剪接的作用与对hERG通道的作用之间的显著分离(100-1000×)表明存在靶向IRE1a的良好安全界限。
表9
化合物参考编号 平均IC50
24；甲酸盐 C
37；HCl盐 B
69；甲酸盐 B
注释：hERG通道阻断平均IC50数据指定于以下范围内：
A：>50uM；B：>10uM至≤50uM，C：>1uM至≤10uM；以及D：≤1uM。
实例13：生物利用度分析
FRET分析和纳米-荧光素酶分析的结果显示，具有R6和R7 N,N-二甲基的化合物在抑制IRE1方面往往比其氢类似物(数据未显示)更有效。在药物动力学研究中，将具有R6和R7N,N-二甲基的化合物与其氢类似物进行比较，并且类似地显示出具有改良的小鼠口服生物利用度。举例来说，化合物91(化合物C)在小鼠研究中具有66％口服生物利用度，而二-氢形式，N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺(化合物A)仅具有4％口服生物利用度。这可以在静脉内(IV，1mg/kg)、口服(PO，10mg/kg)和腹膜内(IP，10mg/kg)给药之后的化合物A(图3A)与静脉内(IV，1mg/kg)、口服(PO，30mg/kg)和腹膜内(IP，30mg/kg)给药之后的化合物C相比(图3B)的平均血浆浓度的绘图中看到。在另一实例中，化合物99(化合物D)具有70％口服生物利用度，而二-氢形式化合物37(化合物B)仅具有17％口服生物利用度。这可以在静脉内(IV，1mg/kg)、口服(PO，30mg/kg)和腹膜内(IP，30mg/kg)给药之后的化合物B(图4A)与静脉内(IV，1mg/kg)、口服(PO，30mg/kg)和腹膜内给药(IP，30mg/kg)之后的化合物D相比(图4B)的平均血浆浓度的绘图中看到。
另外，N,N-二甲基化合物(如化合物C和D)的代谢分析显示甲基的去除以获得类似于二氢类似物的化合物。(数据未显示)。这表明在本文所描述的分析中与N,N-二甲基化合物相关的改良活性有可能与其甲基化状态相关。
实例14：胰腺和唾液腺中的目标接合的分析
小鼠(每组n＝3)经口灌用30mg/kg媒剂对照或溶解于H2O中的IRE1抑制剂。在6小时之后，将小鼠安乐死并且分离胰腺和唾液腺组织，在干冰上快速冷冻，并且用于后续的β-肌动蛋白、XBP1s和总XBP1的RT-qPCR分析。通过使用用于计算归一化基因表达的2(-ΔCT)方法对XBP1s和总XBP1转录物进行定量PCR来评估基因表达。将基因表达水平针对Actb转录物进行归一化。XBP1剪接被计算为XBP1s表达除以总XBP1表达。与对照和化合物D(化合物B)的二-氢形式相比，具有R6和R7 N,N-二甲基的化合物(化合物C和化合物D)在仅6小时之后在多个组织类型中有效抑制IRE1a介导的XBP1剪接。参见图5。
实例15：抑制内源性XBP1剪接的分析
使用具有R6和R7 N,N-二甲基的化合物(化合物C和化合物D)与其二氢类似物(分别为化合物A和化合物B)相比，进行对具有或不具有衣霉素(TM)(ER应激诱导剂)的293T细胞中的IRE1a/XBP1路径的剂量依赖性抑制剂作用(图6A和图6B)。通过使用用于计算归一化基因表达的2(-ΔCT)方法对XBP1s和总XBP1转录物进行定量PCR来评估基因表达。将基因表达水平针对Actb转录物进行归一化。XBP1剪接被计算为肌动蛋白-归一化的XBP1s表达除以肌动蛋白-归一化的总XBP1表达。将甲基添加到化合物增强了人类细胞系293T中IRE1a的抑制。化合物A与化合物C之间观察到的效力变化为约3.6×。
实例16：IRE1a磷酸化抑制分析
对人类293T细胞中的ER应激诱导的IRE1a磷酸化和XBP1s蛋白质积聚的抑制进行评定。对从在暴露于化学ER应激-诱导剂衣霉素以及任选的用化合物C处理之后的细胞获得的人类293T细胞裂解物进行免疫印迹分析。用识别IRE1a、磷酸化IRE1a、XBP1或TATA-结合蛋白(TBP)的抗体探测裂解物。TBP被印迹为蛋白质负载对照组。与具有R6和R7 N,N-二甲基的本发明化合物C一起预培育强烈抑制了IRE1a磷酸化并且完全消除XBP1s蛋白质的积聚。参见图8。20nM足以将XBP1s蛋白质水平降低至低于此分析的检测极限。
实例17：蛋白质结合-血浆蛋白质结合分析-HTD方法
根据以下步骤测定血浆蛋白质结合。来自不同个体的冷冻血浆或新鲜制备的血浆用作测试基质。其购自商业供应商或在家中自动物制备。华法林(Warfarin)用作阳性对照。可根据特定要求使用其它对照化合物。来自表1的一种或多种化合物以2μM的最终浓度(或基于特定要求的其它测试浓度)掺加到空白基质中。最终有机溶剂浓度≤1％。如果自生命内研究(in-life study)收集血浆样品，那么这些血浆样品在无掺加化合物的情况下用作测试基质。在培育之前去除适当体积的掺加血浆溶液以用于回收率计算(recoverycalculation)。将基质样品的等分试样(例如150uL)添加到96孔平衡透析器板(HTD透析装置)中的腔室(供体腔室)的一侧，且将等体积的透析缓冲液添加到腔室(受体腔室)的另一侧。进行重复三次培育(或根据特定要求的其它重复数)。将透析器板放入具有5％CO2的含湿气培育箱中，且在37℃下培育4到6小时。在培育之后，从供体腔室以及受体腔室取得样品。血浆样品与适当体积的空白缓冲液匹配；并且缓冲液样品与适当体积的空白血浆匹配。用含有内标的停止溶液淬灭基质匹配样品。通过LC/MS/MS分析样品。供体和受体样品中的测试化合物浓度表示为分析物/内标的峰面积比。如果需要定量分析，那么可包括一组校准曲线和质量对照组。
实例18：抑制三阴性乳腺癌
已知XBP1直接结合到三阴性乳腺癌中的HIF1a，并且这种协作结合增强HIF1a依赖性下游目标基因的上调。筛选表1中的化合物对XBP1蛋白质含量的影响，从而去除HIF1a的关键结合伴侣并且减少HIF1a依赖性目标基因(如VEGFA、PDK1、GLUT1和JMJD1A)的表达。具体来说，用媒剂对照组或表1中显示的化合物处理人类三阴性乳腺癌细胞系，然后在无葡萄糖的情况下在低氧(0.1％O2)下培养24小时。然后细胞用RLT缓冲液裂解，RNA用RNeasy 96试剂盒(凯杰)萃取并且互补DNA由纯RNA产生。然后使用半定量PCR和定量PCR对剪接的Xbp1转录物、总Xbp1转录物、由XBP1s调节的目标基因(例如SEC61A1、P4HB、EDEM1和SEC24D)和由HIF1a调节的目标基因(例如VEGFA、PDK1、GLUT1和JMJD1A)进行量化。通过测定剪接的Xbp1转录物的量除以剪接的和未剪接的Xbp1转录物的总数来计算XBP1的剪接比率，其为抑制TNBC肿瘤起始细胞功能和转移能力所需的关键细胞内信号传导的化合物的一个指标。对表1中显示的化合物的XBP1s、XBP1剪接比率、XBP1s依赖性目标基因表达和HIF1a目标基因表达相对于DMSO对照组处理的样品的下调进行评定。
实例19：软琼脂群落形成分析
将十万个三阴性乳腺癌细胞与2.0％琼脂糖在生长培养基中以4:1(v/v)混合以获得0.4％琼脂糖的最终浓度，所述生长培养基含有媒剂对照或在表1中列出的化合物。将细胞混合物涂覆在生长培养基中的0.8％琼脂糖的固化层的顶部。细胞每6-7天用含有0.4％琼脂糖和媒剂对照或来自表1的化合物的生长培养基喂养，与初始接种条件相匹配。在20天之后计数群落的数目，其中在生长时段结束时可见的群落的数目来识别具有减少的生长的群落。
实例20：抑制卵巢癌细胞中的IRE1a依赖性XBP1剪接
具有确定的转移性卵巢癌的小鼠(n＝3)经口灌喂45mg/kg媒剂对照或溶解于H2O中的抑制剂。抑制剂为化合物C。化合物C为2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺，本文所描述的化合物91。在24小时之后，将小鼠安乐死，提取腹水驻留细胞并且通过FACS分离肿瘤细胞、树突状细胞(DC)和CD4+ T细胞。样品用于后续的β-肌动蛋白、XBP1s和总XBP1的RT-qPCR分析。通过使用用于计算归一化基因表达的2(-ΔCT)方法对XBP1s和总XBP1转录物进行定量PCR来评估基因表达。将基因表达水平针对Actb转录物进行归一化。XBP1剪接被计算为XBP1s表达除以总XBP1表达。在24小时内，单一口服剂量的化合物C抑制肿瘤细胞和体内相关免疫细胞中的IRE1a依赖性XBP1剪接，图7。
具有确定的转移性卵巢癌的小鼠(n＝3)经口灌喂45mg/kg媒剂对照或溶解于H2O中的抑制剂。抑制剂为化合物D。化合物D为2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺，本文所描述的化合物99。在24小时之后，将小鼠安乐死，提取腹水驻留细胞并且通过FACS分离肿瘤细胞和树突状细胞(DC)。样品用于后续的β-肌动蛋白、XBP1s和总XBP1的RT-qPCR分析。通过使用用于计算归一化基因表达的2(-ΔCT)方法对XBP1s和总XBP1转录物进行定量PCR来评估基因表达。将基因表达水平针对Actb转录物进行归一化。XBP1剪接被计算为XBP1s表达除以总XBP1表达。在24小时内，单一口服剂量的化合物D抑制肿瘤细胞中和体内的IRE1a依赖性XBP1剪接，图9。
实例21：乳腺癌的抑制
向具有确定的原发性或转移性乳腺癌的小鼠施用表1中的化合物中的每一种。在12小时之后，将肿瘤切除、机械分离并且酶消化为单细胞悬浮液。然后，使用流动辅助细胞分选来纯化细胞的四种群体：肿瘤细胞、树突状细胞(DC)、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。将细胞直接分选到RLT缓冲液中以用于瞬时细胞裂解和RNA酶去活化。然后，用RNeasy 96试剂盒(凯杰)纯化细胞RNA，且互补DNA由纯RNA产生。然后使用半定量PCR和定量PCR对剪接的Xbp1转录物、总Xbp1转录物和由XBP1s调节的目标基因(如SEC61A1、P4HB、EDEM1和SEC24D)进行量化。通过测定剪接的Xbp1转录物的量除以剪接的和未剪接的Xbp1转录物的总数来计算XBP1的剪接比率，其为抑制原发性或转移性乳腺癌中的IRE1的化合物的一个指标。对表1中显示的化合物相对于媒剂对照处理的小鼠的XBP1s转录物、XBP1剪接和下游XBP1s目标基因的减少进行评定。
实例22：肺癌的抑制
向具有确定的原发性或转移性肺癌的小鼠施用表1中的化合物中的每一种。在12或24小时之后，将肿瘤切除、机械分离并且酶消化为单细胞悬浮液。然后，使用流动辅助细胞分选来纯化细胞的四种群体：肿瘤细胞、树突状细胞(DC)、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。将细胞直接分选到RLT缓冲液中以用于瞬时细胞裂解和RNA酶去活化。然后，用RNeasy 96试剂盒(凯杰)纯化细胞RNA，且互补DNA由纯RNA产生。然后使用半定量PCR和定量PCR对剪接的Xbp1转录物、总Xbp1转录物和由XBP1s调节的目标基因(如SEC61A1、P4HB、EDEM1和SEC24D)进行量化。通过测定剪接的Xbp1转录物的量除以剪接的和未剪接的Xbp1转录物的总数来计算XBP1的剪接比率，其为抑制原发性或转移性肺癌中的IRE1的化合物的一个指标。对表1中显示的化合物相对于媒剂对照处理的小鼠的XBP1s转录物的减少进行评定。
实例23：膀胱癌的抑制
向具有确定的原发性或转移性膀胱癌的小鼠施用表1中的化合物中的每一种。在12或24小时之后，将肿瘤切除、机械分离并且酶消化为单细胞悬浮液。然后，使用流动辅助细胞分选来纯化细胞的四种群体：肿瘤细胞、树突状细胞(DC)、CD4+ T细胞和CD8+ T细胞。将细胞直接分选到RLT缓冲液中以用于瞬时细胞裂解和RNA酶去活化。然后，用RNeasy 96试剂盒(凯杰)纯化细胞RNA，且互补DNA由纯RNA产生。然后使用半定量PCR和定量PCR对剪接的Xbp1转录物、总Xbp1转录物和由XBP1s调节的目标基因(如SEC61A1、P4HB、EDEM1和SEC24D)进行量化。通过测定剪接的Xbp1转录物的量除以剪接的和未剪接的Xbp1转录物的总数来计算XBP1的剪接比率，其为抑制原发性或转移性膀胱癌中的IRE1的化合物的一个指标。对表1中显示的化合物相对于媒剂对照处理的小鼠的XBP1s转录物、XBP1剪接和下游XBP1s目标基因的减少进行评定。
虽然已经在本文中显示和描述了本发明的优选实施例，但本领域的技术人员应清楚，此类实施例为仅举例来说而提供的。本领域的的技术人员现在将在不脱离本发明的情况下意识到大量变型、变化以及取代。应理解，本文所描述的本发明的实施例的各个替代方案都可以用于实践本发明。预期的是以下权利要求书限定了本发明的范围以及由此覆盖在这些权利要求和其等效物的范围内的方法和结构。
序列表
SEQ ID NO:1
SEQ ID NO:2
SEQ ID NO:3
/>
序列表
<110> 昆蒂斯医疗公司（QUENTIS THERAPEUTICS, INC.）
<120> IRE1小分子抑制剂
<130> 51089-715.601
<140>
<141>
<150> 62/678,723
<151> 2018-05-31
<150> 62/584,575
<151> 2017-11-10
<160> 28
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 977
<212> PRT
<213> 智人
<400> 1
Met Pro Ala Arg Arg Leu Leu Leu Leu Leu Thr Leu Leu Leu Pro Gly
1 5 10 15
Leu Gly Ile Phe Gly Ser Thr Ser Thr Val Thr Leu Pro Glu Thr Leu
20 25 30
Leu Phe Val Ser Thr Leu Asp Gly Ser Leu His Ala Val Ser Lys Arg
35 40 45
Thr Gly Ser Ile Lys Trp Thr Leu Lys Glu Asp Pro Val Leu Gln Val
50 55 60
Pro Thr His Val Glu Glu Pro Ala Phe Leu Pro Asp Pro Asn Asp Gly
65 70 75 80
Ser Leu Tyr Thr Leu Gly Ser Lys Asn Asn Glu Gly Leu Thr Lys Leu
85 90 95
Pro Phe Thr Ile Pro Glu Leu Val Gln Ala Ser Pro Cys Arg Ser Ser
100 105 110
Asp Gly Ile Leu Tyr Met Gly Lys Lys Gln Asp Ile Trp Tyr Val Ile
115 120 125
Asp Leu Leu Thr Gly Glu Lys Gln Gln Thr Leu Ser Ser Ala Phe Ala
130 135 140
Asp Ser Leu Cys Pro Ser Thr Ser Leu Leu Tyr Leu Gly Arg Thr Glu
145 150 155 160
Tyr Thr Ile Thr Met Tyr Asp Thr Lys Thr Arg Glu Leu Arg Trp Asn
165 170 175
Ala Thr Tyr Phe Asp Tyr Ala Ala Ser Leu Pro Glu Asp Asp Val Asp
180 185 190
Tyr Lys Met Ser His Phe Val Ser Asn Gly Asp Gly Leu Val Val Thr
195 200 205
Val Asp Ser Glu Ser Gly Asp Val Leu Trp Ile Gln Asn Tyr Ala Ser
210 215 220
Pro Val Val Ala Phe Tyr Val Trp Gln Arg Glu Gly Leu Arg Lys Val
225 230 235 240
Met His Ile Asn Val Ala Val Glu Thr Leu Arg Tyr Leu Thr Phe Met
245 250 255
Ser Gly Glu Val Gly Arg Ile Thr Lys Trp Lys Tyr Pro Phe Pro Lys
260 265 270
Glu Thr Glu Ala Lys Ser Lys Leu Thr Pro Thr Leu Tyr Val Gly Lys
275 280 285
Tyr Ser Thr Ser Leu Tyr Ala Ser Pro Ser Met Val His Glu Gly Val
290 295 300
Ala Val Val Pro Arg Gly Ser Thr Leu Pro Leu Leu Glu Gly Pro Gln
305 310 315 320
Thr Asp Gly Val Thr Ile Gly Asp Lys Gly Glu Cys Val Ile Thr Pro
325 330 335
Ser Thr Asp Val Lys Phe Asp Pro Gly Leu Lys Ser Lys Asn Lys Leu
340 345 350
Asn Tyr Leu Arg Asn Tyr Trp Leu Leu Ile Gly His His Glu Thr Pro
355 360 365
Leu Ser Ala Ser Thr Lys Met Leu Glu Arg Phe Pro Asn Asn Leu Pro
370 375 380
Lys His Arg Glu Asn Val Ile Pro Ala Asp Ser Glu Lys Lys Ser Phe
385 390 395 400
Glu Glu Val Ile Asn Leu Val Asp Gln Thr Ser Glu Asn Ala Pro Thr
405 410 415
Thr Val Ser Arg Asp Val Glu Glu Lys Pro Ala His Ala Pro Ala Arg
420 425 430
Pro Glu Ala Pro Val Asp Ser Met Leu Lys Asp Met Ala Thr Ile Ile
435 440 445
Leu Ser Thr Phe Leu Leu Ile Gly Trp Val Ala Phe Ile Ile Thr Tyr
450 455 460
Pro Leu Ser Met His Gln Gln Gln Gln Leu Gln His Gln Gln Phe Gln
465 470 475 480
Lys Glu Leu Glu Lys Ile Gln Leu Leu Gln Gln Gln Gln Gln Gln Leu
485 490 495
Pro Phe His Pro Pro Gly Asp Thr Ala Gln Asp Gly Glu Leu Leu Asp
500 505 510
Thr Ser Gly Pro Tyr Ser Glu Ser Ser Gly Thr Ser Ser Pro Ser Thr
515 520 525
Ser Pro Arg Ala Ser Asn His Ser Leu Cys Ser Gly Ser Ser Ala Ser
530 535 540
Lys Ala Gly Ser Ser Pro Ser Leu Glu Gln Asp Asp Gly Asp Glu Glu
545 550 555 560
Thr Ser Val Val Ile Val Gly Lys Ile Ser Phe Cys Pro Lys Asp Val
565 570 575
Leu Gly His Gly Ala Glu Gly Thr Ile Val Tyr Arg Gly Met Phe Asp
580 585 590
Asn Arg Asp Val Ala Val Lys Arg Ile Leu Pro Glu Cys Phe Ser Phe
595 600 605
Ala Asp Arg Glu Val Gln Leu Leu Arg Glu Ser Asp Glu His Pro Asn
610 615 620
Val Ile Arg Tyr Phe Cys Thr Glu Lys Asp Arg Gln Phe Gln Tyr Ile
625 630 635 640
Ala Ile Glu Leu Cys Ala Ala Thr Leu Gln Glu Tyr Val Glu Gln Lys
645 650 655
Asp Phe Ala His Leu Gly Leu Glu Pro Ile Thr Leu Leu Gln Gln Thr
660 665 670
Thr Ser Gly Leu Ala His Leu His Ser Leu Asn Ile Val His Arg Asp
675 680 685
Leu Lys Pro His Asn Ile Leu Ile Ser Met Pro Asn Ala His Gly Lys
690 695 700
Ile Lys Ala Met Ile Ser Asp Phe Gly Leu Cys Lys Lys Leu Ala Val
705 710 715 720
Gly Arg His Ser Phe Ser Arg Arg Ser Gly Val Pro Gly Thr Glu Gly
725 730 735
Trp Ile Ala Pro Glu Met Leu Ser Glu Asp Cys Lys Glu Asn Pro Thr
740 745 750
Tyr Thr Val Asp Ile Phe Ser Ala Gly Cys Val Phe Tyr Tyr Val Ile
755 760 765
Ser Glu Gly Ser His Pro Phe Gly Lys Ser Leu Gln Arg Gln Ala Asn
770 775 780
Ile Leu Leu Gly Ala Cys Ser Leu Asp Cys Leu His Pro Glu Lys His
785 790 795 800
Glu Asp Val Ile Ala Arg Glu Leu Ile Glu Lys Met Ile Ala Met Asp
805 810 815
Pro Gln Lys Arg Pro Ser Ala Lys His Val Leu Lys His Pro Phe Phe
820 825 830
Trp Ser Leu Glu Lys Gln Leu Gln Phe Phe Gln Asp Val Ser Asp Arg
835 840 845
Ile Glu Lys Glu Ser Leu Asp Gly Pro Ile Val Lys Gln Leu Glu Arg
850 855 860
Gly Gly Arg Ala Val Val Lys Met Asp Trp Arg Glu Asn Ile Thr Val
865 870 875 880
Pro Leu Gln Thr Asp Leu Arg Lys Phe Arg Thr Tyr Lys Gly Gly Ser
885 890 895
Val Arg Asp Leu Leu Arg Ala Met Arg Asn Lys Lys His His Tyr Arg
900 905 910
Glu Leu Pro Ala Glu Val Arg Glu Thr Leu Gly Ser Leu Pro Asp Asp
915 920 925
Phe Val Cys Tyr Phe Thr Ser Arg Phe Pro His Leu Leu Ala His Thr
930 935 940
Tyr Arg Ala Met Glu Leu Cys Ser His Glu Arg Leu Phe Gln Pro Tyr
945 950 955 960
Tyr Phe His Glu Pro Pro Glu Pro Gln Pro Pro Val Thr Pro Asp Ala
965 970 975
Leu
<210> 2
<211> 17
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成探针”
<400> 2
cauguccgca gcacaug 17
<210> 3
<211> 17
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成探针”
<400> 3
caugucccca gcacaug 17
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 4
acacgtttgg gaatggacac 20
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 5
ccatgggaag atgttctggg 20
<210> 6
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 6
ctcaggagga gcaatgatct tgat 24
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 7
taccaccatg tacccaggca 20
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 8
gacagagagt caaactaacg tgg 23
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 9
gtccagcagg caagaaggt 19
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 10
aagaacacgc ttgggaatgg 20
<210> 11
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 11
ctgcacctgc tgcggac 17
<210> 12
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 12
cctgagcccg gaggagaa 18
<210> 13
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 13
ctcgagcagt ctgcgctg 18
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 14
taaaagccct gatgctgaag c 21
<210> 15
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 15
tccgactatt ggcatccga 19
<210> 16
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 16
ctatttccag ggcttccgag t 21
<210> 17
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 17
aggtgttgta ctggcctcgg t 21
<210> 18
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 18
aagccctctg gaacttgcg 19
<210> 19
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 19
aacccaatgg cctgtctgg 19
<210> 20
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 20
tcatcggacg cacttggaa 19
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 21
caaccacctt gaatggcaag a 21
<210> 22
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 22
gtccctagct tggctgacag a 21
<210> 23
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 23
tggagagcga gggctttg 18
<210> 24
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> 来源
<223> /注释=“人工序列的描述：合成引物”
<400> 24
agcttgattg tcaacctcct g 21
<210> 25
<211> 434
<212> PRT
<213> 酿酒酵母
<400> 25
Ser Arg Ile Ala Asn Ile Pro Asn Phe Glu Gln Ser Leu Lys Asn Leu
1 5 10 15
Val Val Ser Glu Lys Ile Leu Gly Tyr Gly Ser Ser Gly Thr Val Val
20 25 30
Phe Gln Gly Ser Phe Gln Gly Arg Pro Val Ala Val Lys Arg Met Leu
35 40 45
Ile Asp Phe Cys Asp Ile Ala Leu Met Glu Ile Lys Leu Leu Thr Glu
50 55 60
Ser Asp Asp His Pro Asn Val Ile Arg Tyr Tyr Cys Ser Glu Thr Thr
65 70 75 80
Asp Arg Phe Leu Tyr Ile Ala Leu Glu Leu Cys Asn Leu Asn Leu Gln
85 90 95
Asp Leu Val Glu Ser Lys Asn Val Ser Asp Glu Asn Leu Lys Leu Gln
100 105 110
Lys Glu Tyr Asn Pro Ile Ser Leu Leu Arg Gln Ile Ala Ser Gly Val
115 120 125
Ala His Leu His Ser Leu Lys Ile Ile His Arg Asp Leu Lys Pro Gln
130 135 140
Asn Ile Leu Val Ser Thr Ser Ser Arg Phe Thr Ala Asp Gln Gln Thr
145 150 155 160
Gly Ala Glu Asn Leu Arg Ile Leu Ile Ser Asp Phe Gly Leu Cys Lys
165 170 175
Lys Leu Asp Ser Gly Gln Ser Ser Phe Arg Thr Asn Leu Asn Asn Pro
180 185 190
Ser Gly Thr Ser Gly Trp Arg Ala Pro Glu Leu Leu Glu Glu Ser Asn
195 200 205
Asn Leu Gln Thr Lys Arg Arg Leu Thr Arg Ser Ile Asp Ile Phe Ser
210 215 220
Met Gly Cys Val Phe Tyr Tyr Ile Leu Ser Lys Gly Lys His Pro Phe
225 230 235 240
Gly Asp Lys Tyr Ser Arg Glu Ser Asn Ile Ile Arg Gly Ile Phe Ser
245 250 255
Leu Asp Glu Met Lys Cys Leu His Asp Arg Ser Leu Ile Ala Glu Ala
260 265 270
Thr Asp Leu Ile Ser Gln Met Ile Asp His Asp Pro Leu Lys Arg Pro
275 280 285
Thr Ala Met Lys Val Leu Arg His Pro Leu Phe Trp Pro Lys Ser Lys
290 295 300
Lys Leu Glu Phe Leu Leu Lys Val Ser Asp Arg Leu Glu Ile Glu Asn
305 310 315 320
Arg Asp Pro Pro Ser Ala Leu Leu Met Lys Phe Asp Ala Gly Ser Asp
325 330 335
Phe Val Ile Pro Ser Gly Asp Trp Thr Val Lys Phe Asp Lys Ile Phe
340 345 350
Met Asp Asn Leu Glu Arg Tyr Arg Lys Tyr His Ser Ser Lys Leu Met
355 360 365
Asp Leu Leu Arg Ala Leu Arg Asn Lys Tyr His His Phe Met Asp Leu
370 375 380
Pro Glu Asp Ile Ala Glu Leu Met Gly Pro Val Pro Asp Gly Phe Tyr
385 390 395 400
Asp Tyr Phe Ile Lys Arg Phe Pro Asn Leu Leu Ile Gly Val Tyr Met
405 410 415
Ile Val Lys Glu Asn Leu Ser Asp Asp Gln Ile Leu Arg Glu Phe Leu
420 425 430
Tyr Ser
<210> 26
<211> 424
<212> PRT
<213> 智人
<400> 26
Asp Asp Gly Asp Glu Glu Thr Ser Val Val Ile Val Gly Lys Ile Ser
1 5 10 15
Phe Cys Pro Lys Asp Val Leu Gly His Gly Ala Glu Gly Thr Ile Val
20 25 30
Tyr Arg Gly Met Phe Asp Asn Arg Asp Val Ala Val Lys Arg Ile Leu
35 40 45
Pro Glu Cys Phe Ser Phe Ala Asp Arg Glu Val Gln Leu Leu Arg Glu
50 55 60
Ser Asp Glu His Pro Asn Val Ile Arg Tyr Phe Cys Thr Glu Lys Asp
65 70 75 80
Arg Gln Phe Gln Tyr Ile Ala Ile Glu Leu Cys Ala Ala Thr Leu Gln
85 90 95
Glu Tyr Val Glu Gln Lys Asp Cys Phe Ala His Leu Gly Leu Glu Pro
100 105 110
Ile Thr Leu Leu Gln Gln Thr Thr Ser Gly Leu Ala His Leu His Ser
115 120 125
Leu Asn Ile Val His Arg Asp Leu Lys Pro His Asn Ile Leu Ile Ser
130 135 140
Met Pro Asn Ala His Gly Lys Ile Lys Ala Met Ile Ser Asp Phe Gly
145 150 155 160
Leu Cys Lys Lys Leu Ala Val Gly Arg His Ser Phe Ser Arg Arg Ser
165 170 175
Gly Val Pro Gly Thr Glu Gly Trp Ile Ala Pro Glu Met Leu Ser Glu
180 185 190
Asp Cys Lys Glu Asn Pro Thr Tyr Thr Val Asp Ile Phe Ser Ala Gly
195 200 205
Cys Val Phe Tyr Tyr Val Val Ser Glu Gly Ser His Pro Phe Gly Lys
210 215 220
Ser Leu Gln Arg Gln Ala Asn Ile Leu Leu Gly Ala Cys Ser Leu Asp
225 230 235 240
Cys Leu His Pro Glu Lys His Glu Asp Val Ile Ala Arg Glu Leu Ile
245 250 255
Glu Lys Met Ile Ala Met Asp Pro Gln Lys Arg Pro Ser Ala Asn Asp
260 265 270
Val Leu Lys His Pro Phe Phe Trp Ser Leu Glu Lys Gln Leu Gln Phe
275 280 285
Phe Gln Asp Val Ser Asp Arg Ile Glu Lys Glu Ser Leu Asp Gly Pro
290 295 300
Ile Val Lys Gln Leu Glu Arg Gly Gly Arg Ala Val Val Lys Met Asp
305 310 315 320
Trp Arg Glu Asn Ile Thr Asp Pro Leu Gln Thr Asp Leu Arg Lys Phe
325 330 335
Arg Thr Tyr Lys Gly Gly Ser Val Arg Asp Leu Leu Arg Ala Met Arg
340 345 350
Asn Lys Lys His His Tyr Arg Asp Leu Pro Glu Glu Val Arg Glu Thr
355 360 365
Leu Gly Thr Leu Pro Asp Asp Phe Val Cys Tyr Phe Thr Ser Arg Phe
370 375 380
Pro His Leu Leu Ala His Thr Tyr Arg Ala Met Glu Leu Cys Ser His
385 390 395 400
Glu Arg Leu Phe Gln Pro Tyr Tyr Phe His Glu Pro Pro Glu Pro Gln
405 410 415
Pro Pro Val Thr Pro Asp Ala Leu
420
<210> 27
<211> 423
<212> PRT
<213> 小鼠
<400> 27
Asp Asp Glu Asp Glu Glu Thr Arg Met Val Ile Val Gly Lys Ile Ser
1 5 10 15
Phe Cys Pro Lys Asp Val Leu Gly His Gly Ala Glu Gly Thr Ile Val
20 25 30
Tyr Lys Gly Met Phe Asp Asn Arg Asp Val Ala Val Lys Arg Ile Leu
35 40 45
Pro Glu Cys Phe Ser Phe Ala Asp Arg Glu Val Gln Leu Leu Arg Glu
50 55 60
Ser Asp Glu His Pro Asn Val Ile Arg Tyr Phe Cys Thr Glu Lys Asp
65 70 75 80
Arg Gln Phe Gln Tyr Ile Ala Ile Glu Leu Cys Ala Ala Thr Leu Gln
85 90 95
Glu Tyr Val Glu Gln Lys Asp Phe Ala His Leu Gly Leu Glu Pro Ile
100 105 110
Thr Leu Leu His Gln Thr Thr Ser Gly Leu Ala His Leu His Ser Leu
115 120 125
Asn Ile Val His Arg Asp Leu Lys Pro His Asn Ile Leu Leu Ser Met
130 135 140
Pro Asn Ala His Gly Arg Ile Lys Ala Met Ile Ser Asp Phe Gly Leu
145 150 155 160
Cys Lys Lys Leu Ala Val Gly Arg His Ser Phe Ser Arg Arg Ser Gly
165 170 175
Val Pro Gly Thr Glu Gly Trp Ile Ala Pro Glu Met Leu Ser Glu Asp
180 185 190
Cys Lys Asp Asn Pro Thr Tyr Thr Val Asp Ile Phe Ser Ala Gly Cys
195 200 205
Val Phe Tyr Tyr Val Ile Ser Glu Gly Asn His Pro Phe Gly Lys Ser
210 215 220
Leu Gln Arg Gln Ala Asn Ile Leu Leu Gly Ala Cys Asn Leu Asp Cys
225 230 235 240
Phe His Ser Asp Lys His Glu Asp Val Ile Ala Arg Glu Leu Ile Glu
245 250 255
Lys Met Ile Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Pro Ser Ala Lys His Val
260 265 270
Leu Lys His Pro Phe Phe Trp Ser Leu Glu Lys Gln Leu Gln Phe Phe
275 280 285
Gln Asp Val Ser Asp Arg Ile Glu Lys Glu Ala Leu Asp Gly Pro Ile
290 295 300
Val Arg Gln Leu Glu Arg Gly Gly Arg Ala Val Val Lys Met Asp Trp
305 310 315 320
Arg Glu Asn Ile Thr Val Pro Leu Gln Thr Asp Leu Arg Lys Phe Arg
325 330 335
Thr Tyr Lys Gly Gly Ser Val Arg Asp Leu Leu Arg Ala Met Arg Asn
340 345 350
Lys Lys His His Tyr Arg Glu Leu Pro Ala Glu Val Gln Glu Thr Leu
355 360 365
Gly Ser Ile Pro Asp Asp Phe Val Arg Tyr Phe Thr Ser Arg Phe Pro
370 375 380
His Leu Leu Ser His Thr Tyr Gln Ala Met Glu Leu Cys Arg His Glu
385 390 395 400
Arg Leu Phe Gln Thr Tyr Tyr Trp His Glu Pro Thr Glu Pro Gln Pro
405 410 415
Pro Val Ile Pro Tyr Ala Leu
420
<210> 28
<211> 423
<212> PRT
<213> 褐家鼠
<400> 28
Asp Asp Glu Asp Glu Glu Thr Arg Met Val Ile Val Gly Lys Ile Ser
1 5 10 15
Phe Cys Pro Lys Asp Val Leu Gly His Gly Ala Glu Gly Thr Ile Val
20 25 30
Tyr Lys Gly Met Phe Asp Asn Arg Asp Val Ala Val Lys Arg Ile Leu
35 40 45
Pro Glu Cys Phe Ser Phe Ala Asp Arg Glu Val Gln Leu Leu Arg Glu
50 55 60
Ser Asp Glu His Pro Asn Val Ile Arg Tyr Phe Cys Thr Glu Lys Asp
65 70 75 80
Arg Gln Phe Gln Tyr Ile Ala Ile Glu Leu Cys Ala Ala Thr Leu Gln
85 90 95
Glu Tyr Val Glu Gln Lys Asp Phe Ala His Leu Gly Leu Glu Pro Ile
100 105 110
Thr Leu Leu His Gln Thr Thr Ser Gly Leu Ala His Leu His Ser Leu
115 120 125
Asn Ile Val His Arg Asp Leu Lys Pro His Asn Ile Leu Leu Ser Met
130 135 140
Pro Asn Ala His Gly Arg Ile Lys Ala Met Ile Ser Asp Phe Gly Leu
145 150 155 160
Cys Lys Lys Leu Ala Val Gly Arg His Ser Phe Ser Arg Arg Ser Gly
165 170 175
Val Pro Gly Thr Glu Gly Trp Ile Ala Pro Glu Met Leu Ser Glu Asp
180 185 190
Cys Lys Glu Asn Pro Thr Tyr Thr Val Asp Ile Phe Ser Ala Gly Cys
195 200 205
Val Phe Tyr Tyr Val Ile Ser Glu Gly Asn His Pro Phe Gly Lys Ser
210 215 220
Leu Gln Arg Gln Ala Asn Ile Leu Leu Gly Ala Cys Ser Leu Asp Cys
225 230 235 240
Phe His Ser Asp Lys His Glu Asp Val Ile Ala Arg Glu Leu Ile Glu
245 250 255
Lys Met Ile Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Pro Ser Ala Lys His Val
260 265 270
Leu Lys His Pro Phe Phe Trp Ser Leu Glu Lys Gln Leu Gln Phe Phe
275 280 285
Gln Asp Val Ser Asp Arg Ile Glu Lys Glu Ser Leu Asp Gly Pro Ile
290 295 300
Val Arg Gln Leu Glu Arg Gly Gly Arg Ala Val Val Lys Met Asp Trp
305 310 315 320
Arg Glu Asn Ile Thr Val Pro Leu Gln Thr Asp Leu Arg Lys Phe Arg
325 330 335
Thr Tyr Lys Gly Gly Ser Val Arg Asp Leu Leu Arg Ala Met Arg Asn
340 345 350
Lys Arg His His Tyr Arg Glu Leu Pro Leu Glu Val Gln Glu Thr Leu
355 360 365
Gly Ser Ile Pro Asp Asp Phe Val Arg Tyr Phe Thr Ser Arg Phe Pro
370 375 380
His Leu Leu Ser His Thr Tyr Arg Ala Met Glu Leu Cys Arg His Glu
385 390 395 400
Arg Leu Phe Gln Thr Tyr Tyr Trp His Glu Pro Thr Glu Ala Gln Pro
405 410 415
Pro Gly Ile Pro Asp Ala Leu
420

Claims (74)

1.一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为H、卤素、-OR8或C1-C4烷基；
R3为-OR8或C1-C4烷基；
R4为卤素或C1-C4烷基；
每个R5独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
每个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R6为H、任选经取代的C1-C4烷基、任选经取代的C1-C4杂烷基或任选经取代的C3-C6环烷基烷基，其中任选的取代基独立地选自卤素、-NH2或氧代；
R7为任选经取代的C3-C6环烷基烷基、任选经取代的C1-C4烷基或任选经取代的C1-C4杂烷基，其中任选的取代基独立地选自卤素、-NH2或氧代；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成杂环；
每个R8独立地为C1-C4烷基；
每个R9独立地为C1-C4烷基；
RA1和RA2各自独立地为H、卤素、-OR9、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基或C1-C4氟烷基；条件是RA1和RA2不同时为H；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为甲基、乙基、-CH2CF3、-CH2-环丙基或-CH2CH2OCH3。
3.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为C3-C6环烷基烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为任选经取代的C1-C4烷基，其中任选的取代基独立地选自卤素、-NH2或氧代。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为任选经取代的C1-C4杂烷基，其中任选的取代基独立地选自卤素、-NH2或氧代。
6.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为任选经取代的C1-C4烷基，其中任选的取代基独立地选自卤素、-NH2或氧代。
7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基。
8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-C4杂烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为C1-C4氟烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为C3-C6环烷基烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为H。
12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
13.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
14.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
15.根据权利要求12所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
16.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为H。
17.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R1独立地为卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为C1-C4烷基。
19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为甲基、乙基、丙基或丁基。
20.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3为-OR8。
21.根据权利要求20所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R8为C1-C4烷基。
22.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为卤素。
23.根据权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为-Cl、-Br、-F或-I。
24.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为C1-C4烷基。
25.根据权利要求24所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为甲基、乙基、丙基或丁基。
26.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为H。
27.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为卤素。
28.根据权利要求27所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为-Cl、-Br、-F或-I。
29.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为C1-C4烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为甲基、乙基、丙基或丁基。
31.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐，
32.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐，
33.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为0、1或2。
34.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA1为H。
35.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA1为C1-C4烷基。
36.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为C1-C4烷基。
37.根据权利要求36所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为甲基、乙基、丙基或丁基。
38.根据权利要求37所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为乙基。
39.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为C1-C4杂烷基。
40.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为C1-C4氟烷基。
41.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA2为H。
42.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为氯。
43.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)或(Id)的结构，或其药学上可接受的盐：
44.根据权利要求43所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)的结构，或其药学上可接受的盐：
45.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7为-CH2-环丁基。
46.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为0。
47.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中不存在任选的取代基。
48.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；和
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺。
49.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-7-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-乙基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-甲基苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(乙基(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基(2,2,2-三氟乙基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-((环丁基甲基)(甲基)氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-(1,1-二氟乙基)-2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(三氟甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-(甲氧基甲基)喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)-4-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；和
2-氯-N-(5-(2-(((1s,4s)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-甲基喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺。
50.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲基嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)吡嗪-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)吡啶-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-羟基喹唑啉-6-基)-3-甲基苯基)-2-氯-N-甲基苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-甲基苯基)-2-氯-N-甲基苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(2-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)嘧啶-5-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-乙基苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲氧基喹唑啉-6-基)-3-甲基苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲基噻唑-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-异丙基喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)噻唑-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟-5-甲氧基苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(1-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-1H-吡唑-4-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)异噁唑-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-甲氧基喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-丙基喹唑啉-6-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-氟吡啶-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2,3-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(3-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)异喹啉-7-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
(S)-2-氨基-N-((1r,4S)-4-((6-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)-3-甲基丁酰胺；
N-((1r,4r)-4-((6-(4-((2-氯苯基)磺酰胺基)-3-氟苯基)-8-乙基喹唑啉-2-基)氨基)环己基)乙酰胺；
2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(6-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)哒嗪-3-基)苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,5-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2,6-二氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
2-氯-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)哒嗪-3-基)苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-甲基嘧啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3R,4S)-4-氨基-3-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟-3-甲基苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
(S)-2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(哌啶-3-基氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3R,4R)-4-氨基-3-甲基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
(S)-2-氯-N-(2-氟-4-(2-(哌啶-3-基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3R)-3-氨基环戊基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3R)-3-氨基环戊基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1R,3S)-3-氨基环戊基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((2r,5r)-5-氨基八氢戊搭烯-2-基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((2r,5r)-5-氨基八氢戊搭烯-2-基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((2s,5s)-5-氨基八氢戊搭烯-2-基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((2s,5s)-5-氨基八氢戊搭烯-2-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-((4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-((4-氨基双环[2.2.2]辛烷-1-基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
2-氯-N-(4-(8-乙基-2-(((1r,4r)-4-(吡咯烷-1-基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(4-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-7-甲基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基吡啶-3-基)-2-氯苯磺酰胺；
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡嗪-2-基)-2-氯苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-3-氟吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(6-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-乙基哒嗪-3-基)-2-氯苯磺酰胺；和
N-(5-(2-(((1r,4r)-4-氨基环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-氯苯磺酰胺。
51.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(3-氟-6-甲氧基-5-(2-(((1r,4r)-4-(甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1S,2S,4S)-4-(二甲基氨基)-2-氟环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2,3-二氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-4-甲氧基嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-氟苯磺酰胺；
2-氯-N-(6-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-5-甲氧基哒嗪-3-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲基吡啶-2-基)苯磺酰胺；和
2-氯-N-(5-(2-(((1r,4r)-4-(二甲基氨基)环己基)氨基)-8-乙基-7-氟喹唑啉-6-基)-3-氟-6-甲氧基吡啶-2-基)苯磺酰胺。
52.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(I*)，或其药学上可接受的盐：
其中，
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R1独立地为氢、氟或氯；
R3为C1-C3烷基或-O-C1-C3烷基；
R4为氯或-CH3；
每个R5独立地为氢、氯或-CH3；
每个R2独立地为氢、氟或-CH3；
R6为H或C1-C3烷基；
R7为C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3杂烷基或C3-C4环烷基-C1-C3烷基；
或R6和R7与其所连接的N原子一起形成4到6元环，环原子的其余部分为碳；
RA1和RA2各自独立地为H、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3杂烷基，条件是
RA1和RA2不同时为氢；
n为0、1、2、3或4；且
q为0、1、2、3或4。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib*)的结构，或其药学上可接受的盐：
54.根据权利要求52所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic*)的结构，或其药学上可接受的盐：
55.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为H或甲基，且R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3。
56.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为甲基，且R7为甲基、乙基、CH2CF3、CH2-环丙基或CH2CH2OCH3。
57.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R7、RA1和RA2中的一个或多个为C1-C3杂烷基，其中所述C1-C3杂烷基中的杂原子为氧。
58.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中RA1为H或C1-C3烷基。
59.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中q为0。
60.根据权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
RA1为氢或C1-C3烷基；
RA2为C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3杂烷基；条件是RA1和RA2不同时为氢；
R4为氯；且
q为0。
61.根据权利要求1所述的化合物，其具有式(Id*)，或其药学上可接受的盐：
其中：
R3为C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；
RA1为氟、氯、氢或C1-C3烷基；
RA2为C1-C3烷基、-OC1-C3烷基、氢、C1-C3氟烷基、氟、氯；或
每个Z独立地为N或CR1，条件是至少一个Z为N；
每个R5独立地为氢、氯、氟或C1-C3烷基；
R4为氯或C1-C3烷基；条件是RA1和RA2不同时为氢；
每个R2独立地为氢或氟；
R1为氢或氟。
62.根据权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中一个Z为氮。
63.根据权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中两个Z为氮。
64.根据权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中三个Z为氮。
65.根据权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
为/>
66.根据权利要求61所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R5独立地为氢、氯、氟或-CH3；
R4为氯或-CH3；
R3为-CH3、-CH2CH3或-OCH3；
RA1为氟、氯、氢或-CH3；
RA2为氢、-CH3、-CH2CH3、-OCH3、CF3、CF2CH3、CH2OCH3或氟；条件是RA1和RA2不同时为氢；
每个R2独立地为氢或氟；且
R1为氢或氟。
67.根据权利要求66所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
每个R5为氢；
R4为氯；
每个R2为氢；且
R1为氢。
68.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
69.根据权利要求1至67中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者根据权利要求68所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在有需要的个体中治疗与改变的IRE1信号传导相关的疾病或改善所述疾病的影响。
70.根据权利要求69所述的用途，其中所述疾病为癌症。
71.根据权利要求70所述的用途，其中所述癌症为实体癌或血液癌。
72.根据权利要求71所述的用途，其中所述癌症为卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌或肺癌。
73.根据权利要求72所述的用途，其中所述乳腺癌为三阴性乳腺癌(TNBC)。
74.根据权利要求71所述的用途，其中所述癌症为白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤。
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