KR20210087972A - 암 치료를 위한 암 치료제와 병용된 IRE1α 억제제 - Google Patents

암 치료를 위한 암 치료제와 병용된 IRE1α 억제제 Download PDF

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KR20210087972A
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alkoxyl
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칭핑 젱
존 패터슨
스테파니 그린
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포선 오리노브 파마테크, 인코포레이티드
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Abstract

암성 종양의 치료를 위한 IRE1α 억제제 및 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함하는 약제학적 병용물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하여 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

암 치료를 위한 암 치료제와 병용된 IRE1α 억제제
암성 종양의 치료를 위한 IRE1α 억제제 및 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함하는 약제학적 병용물(pharmaceutical combination), 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 사용하여 암성 종양(cancerous tumor)을 치료하는 방법이 제공된다.
암 또는 암성 종양은 선진국에서 두 번째 주요 사망 원인이며 올해 미국에서는 50만 명 이상이 사망할 것으로 예상된다. 정교한 조기 발견 기술, 새로운 치료법 및 개선된 결과에도 불구하고, 환자의 삶을 개선하기 위해서는 여전히 새로운 치료법이 필요하다. 이를 위한 그러한 영역 중 하나는 여러 약점 또는 여러 발암 유도인자로부터 암을 표적화하기 위해 병용 요법을 사용하는 것이다. 때때로, 암은 초기에는 치료에 반응하지만 암 줄기 세포 생존자의 내성 및 재생으로 인해 암이 재발한다. 완전한 반응 또는 "치료"를 초래하지 않을 수 있는 종래의 항암 방법인 수술, 화학요법 및 방사선요법은 이제 표적 요법 및 면역요법과 병용되어 단일 제제로서 사용하는 것에 비해 환자 생존 결과를 개선할 수 있다. 그러나, 더 큰 치료적 성공 및 개선된 환자 결과를 달성하기 위해서는 새롭고 신규한 병용물이 바람직하다.
종양 미세환경은 고형 종양 성장 및 생존에 영향을 미치는 충분히 이용되지 못하는 치료 표적 영역을 나타낸다. IRE-1α 키나제 및 RNase 기능의 소분자 조절제는 물리적으로 구별되는 결합 부위를 반영하는 분명한 작용 기전을 갖는 것으로 보고되었으며 직접 RNAse 활성 부위 결합 화합물은 나프탈렌 (WO 2008/154484 A1; WO 2011/056744 A1) 및 쿠마린 (WO 2011/127070 A2) 방향족 시스템을 포함하여 IRE-1α RNase 활성을 강력하게 가역적으로 선택적으로 억제하여 종양을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있는 부류의 조절제를 나타낸다. IRE-1 억제제가 연구되었지만, 효과적인 암 치료법이 요구됨에 따라, 다양한 종양에 대한 치료 효능을 최대화하기 위해 이러한 억제제와 다른 암 치료제(들)의 효과적인 병용 요법을 갖는 것이 바람직하다.
하나의 측면에서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알콕실이고, 이것은 (1) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C6 탄화수소 쇄, 및 (2) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 알킬아미노이고;
R6은 C1-6 알킬이고, 이것은 C1- 6알콕실, C1- 6하이드록실알킬, C1- 6알콕실C1 - 6알킬,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕실 C1-6 알킬; 퍼플루오로 C1-6알콕실 C1- 6알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1- 6알킬아미노, C1-6 알콕실로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 실시양태에서, 약제학적 병용물은 약제학적 조성물의 형태로 제공된다. 본 발명의 대안적인 실시양태에서, 약제학적 병용물은 하나 이상의 키트(kit)의 형태로 제공된다.
추가의 측면에서, 본 발명에 따르는 유효량의 약제학적 병용물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료제와 병용하여 적용함을 포함하여 암 치료제의 효능을 향상시키는 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다(이것은 이하에서 화합물 Orin1001 또는 화합물 4485로도 지정된다):
[화학식 II]
Figure pct00005
.
도 1: MM1s (원형), HEK293 (삼각형), RPMI 8226 (다이아몬드) 및 H929 (사각형) 세포에서 증가하는 농도의 레스타우르티닙 (X 축)에 대한 RT-qPCR에 의해 측정된 총 XBP1s 및 XBP1u를 기준으로 한 XBP1s의 백분율의 유도. 플롯은 Excel fit 소프트웨어를 사용하여 생성되었다.
도 2: 닐로티닙은 MM1s 세포의 2시간 처리 (삼각형) 후에는 50% 이상의 XBP1s을 유도하였지만 1시간 (원형) 또는 4시간 (사각형) 처리 시에는 보통 정도의 양을 유도하였다.
도 3: 소라페닙은 A549 세포의 1시간 (원형) 또는 2시간 (삼각형) 처리 후에는 가장 높은 수준의 XBP1s을 유도하고 4시간 (사각형) 처리 후에는 보통 수준으로 유도한다.
도 4: 다사티닙은 1시간 (원형) 처리 후 가장 높은 수준의 XBP1s을 유도한다.
도 5: 게피티닙은 1시간 (원형) 처리 시에 증가하여 2시간 처리 (삼각형) 후 가장 높은 수준의 XBP1s을 유도한다.
도 6: 표시된 약물은 간종양(Hepatoma) (Hep G2, 상단 패널), MCF-7 (중간 패널) 및 RPMI8226 세포 (하단 패널)에 대한 IC50 곡선으로 나타낸 1시간 (원형), 2시간 (삼각형) 또는 4시간 (사각형)의 처리 후 강력한 XBP1s을 유도하였다.
도 7: Torisel®은 표시된 농도에서 A549 세포의 1시간 (원형) 및 4시간 (사각형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하지만 2시간 (삼각형) 처리 후에는 보통 수준을 유도한다.
도 8: 보리노스타트는 표시된 농도에서 HT-29 세포의 1시간 (원형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하고 2시간 (삼각형) 또는 4시간 (사각형) 처리 후에는 거의 유도하지 않는다.
도 9: 파클리탁셀은 표시된 농도에서 RPMI 8226 세포의 1시간 (원형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하고 4시간 (사각형) 또는 2시간 (삼각형) 처리 후에는 보통 수준으로 유도한다.
도 10: 겜시타빈은 표시된 농도에서 RPMI 8226 세포의 4시간 (사각형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하지만 1시간 (원형) 또는 2시간 (삼각형) 처리 후에는 낮은 수준을 유도한다.
도 11: 17-AAG는 표시된 농도에서 MCF-7 세포의 1시간 (원형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하고 2시간 (삼각형) 처리 후에는 보통 수준을 유도하며 4시간 (사각형) 처리 후에는 낮은 수준을 유도한다.
도 12: 17-AAG는 표시된 농도에서 간종양 세포의 1시간 (원형) 처리 후에는 높은 수준의 XBP1s을 유도하고 2시간 (삼각형) 처리 후에는 보통 수준을 유도하며 4시간 (사각형) 처리 후에는 낮은 수준을 유도한다.
도 13: Velcade® 처리된 RPMI 이종이식편에서 IRE-1 화합물 Orin1001의 종양내 XBP-1 스플라이싱(splicing) 효과.
도 14-21: 화합물 ORIN 1001과 다른 암 치료제의 상승 효과.
도 22: PO 투여된 화합물로부터의 간의 XBP-1 스플라이싱 분석.
상세한 설명
정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 및 문구는 다음의 의미를 갖는다. 특정 용어 또는 문구는, 구체적으로 정의되지 않은 경우, 불명확하거나 무기한으로 간주되지 않아야 한다. 이것은 당업계의 일반적인 의미에 따라 이해되어야 한다. 본원에서 사용되는 상품명은 해당 제품 또는 활성 성분을 지칭한다.
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 비율 (백분율 포함) 또는 부는 본원에서 중량을 기준으로 계산된다.
수치 변수와 함께 사용되는 경우, "근사치" 또는 "약"이라는 용어는 통상적으로 변수 값과 실험 오차 내 (예를 들면, 평균 95% 신뢰 구간 내) 또는 지정된 값의 ± 10% 또는 더 넓은 범위 내의 변수의 모든 값을 지칭한다.
표현 "포함하다(comprise)" 또는 이의 동의어 "함유하다(contain)", "포함하다(include)", "갖다(have)" 등은 열거되지 않은 다른 요소, 단계 또는 성분을 배제하지 않는 개방형이다. "로 구성된"이라는 표현은 열거되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. "로 실질적으로 구성된"이라는 표현은 청구된 주제의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 임의의 요소, 단계 또는 성분과 함께 주어진 범위 내의 명시된 요소, 단계 또는 성분을 지칭한다. "포함하다(comprise)"라는 표현은 "로 실질적으로 구성된(substantially consist of)" 및 "로 구성된(consist of)"이라는 표현을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"임의의(optional)" 또는 "임의로(optionally)"라는 용어는 이것 이후에 기술된 이벤트가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미한다. 이 용어는 이벤트가 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있는 경우를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "Cm-n" 또는 "m-n원 (m-n membered)"은 모이어티(moiety)가 m-n개의 탄소 원자 또는 m-n개의 원자를 가짐을 의미한다. 예를 들면, "C1- 6알킬"은 상기 알킬이 1-6개 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 마찬가지로, C3-10 사이클로알킬은 상기 사이클로알킬이 3-10개 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 용어 Cm-n이 C-함유 모이어티 이외의 모이어티를 함유하는 그룹에서 사용되는 경우, 이것은 상기 C-함유 모이어티의 탄소 원자 수를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, C1- 6하이드록실알킬 또는 C1- 6알킬아미노에서 "C1-6"은 그 안의 알킬이 1-6개 탄소 원자를 가짐을 의미한다. 하나 이상의 C-함유 모이어티, 예를 들면 C1- 6알콕실C1 - 6알킬이 존재하는 경우에, 이들은 독립적으로 정의된다. 단지 하나의 Cm-n가 정의되는 경우, 이것은 모든 C-함유 모이어티에 각각 적용되어야 하며, 예를 들면, C1- 6알콕실알킬은 그 안의 알콕실 및 알킬이 각각 C1-6 모이어티임을 의미한다.
본원에서 수치 범위는 그 안에 있는 각각의 정수 및 정수에 의해 구성된 임의의 하위-범위를 지칭하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "C1-6"은 상기 그룹이 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자를 가질 수 있음을 의미한다. 따라서, "C1- 6알킬"은 "C2-5알킬", "C1- 5알킬", "C2- 6알킬" 뿐만 아니라 C1알킬, C2알킬, C3알킬, C4알킬, C5알킬, C6알킬 등을 포함한다.
용어 "치환"은 단 주어진 원자의 원자가가 정상이고 치환 후 화합물이 안정한 한 주어진 원자 상의 하나 이상의 수소 원자가 치환체(들)로 대체됨을 의미한다.
표현 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"는 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 그 이상을 지칭한다.
어떤 변수 (예를 들어 R)가 한 번 이상 화합물의 구조에서 발생하면, 이것은 각각의 경우에 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들면, 그룹이 0-2개의 R로 치환되는 경우, 그룹은 최대 2개의 R로 임의로 치환될 수 있으며, R은 각각의 경우에 독립적인 옵션을 갖는다. 추가로, 치환체 및/또는 이의 변형의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로"는 헤테로원자 또는 헤테로원자 라디칼(즉, 헤테로원자를 함유하는 라디칼), 즉 탄소 및 수소 원자를 넘어서는 원자 또는 이러한 원자를 함유하는 라디칼을 의미한다. 바람직하게는, 헤테로원자(들)는 O, N, S 등으로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 둘 이상의 헤테로원자가 포함되는 실시양태에서, 둘 이상의 헤테로원자는 동일할 수 있거나, 둘 이상의 헤테로원자의 일부 또는 전부는 상이할 수 있다.
단독으로 또는 다른 그룹(들)과 조합하여 사용되는 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. C1 -6알킬의 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 그룹(들)과 조합하여 사용되는 용어 "알콕실"은 "O-"를 통해 분자의 나머지에 연결된 "알킬"을 지칭하며, 여기서 "알킬"은 상기한 바와 같이 정의된다. C1 - 6알콕실의 비제한적인 예는 메톡실, 에톡실, 프로폭시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
단독으로 또는 다른 그룹(들)과 조합하여 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자로 구성된 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 하이드로카빌 그룹을 지칭한다. 사이클로알킬은 3-10개, 예를 들면, 3-8, 3-7, 3-6, 3-5, 4-7, 4-6, 또는 3-4개 탄소 원자 등, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. C3-10 사이클로알킬의 비제한적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬은 추가로 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 (바람직하게는 1 또는 2개의) 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다.
단독으로 또는 다른 그룹(들)과 조합하여 사용되는 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 환 원자의 일부 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)는 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고, 환 원자의 나머지는 C인 포화 또는 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템 그룹을 지칭한다. 예를 들면, 3-10원 헤테로사이클은 시스템에 3-10개 환 원자를 함유하며, 여기서 적어도 하나의 환 원자 (예를 들어 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1 또는 2개)는 N, O 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클은 4-8원 환, 보다 바람직하게는 5-6원 환이다. 4원 헤테로사이클의 예는 아제티디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 5원 헤테로사이클의 예는 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 6원 헤테로사이클의 예는 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 7원 헤테로사이클의 예는 아자사이클로헵타닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "약제학적 병용물"은 둘 이상의 활성제의 병용된 형태를 지칭한다. 이들 제제는 혼합된 또는 통합된 형태, 예를 들어 조성물 또는 혼합물; 또는 분리된 형태, 예를 들면 키트의 분리된 구획에 또는 다른 키트에 분리된 형태일 수 있는 것으로 이해될 것이다. 약제학적 병용물 중의 제제는 동시, 연속, 중복, 교대, 병렬식인 투여 일정으로, 또는 다양한 제제가 단일 치료 섭생의 일부로 투여되는 임의의 다른 치료 일정으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 본 발명에 따르는 하나 이상의 제제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 본원에 언급된 바와 같은 하나 이상의 추가 암 치료제로서 예시된다.
용어 "약제학적 조성물"은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 성분 (예를 들면, 담체와 같지만 이에 제한되지 않음)과 임의로 병용된 활성제(들)를 지칭한다. 활성 성분은 본 발명에 따르는 하나 이상의 제제, 예를 들면 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 하나 이상의 추가 암 치료제로서 예시된다. 활성 성분에 더하여, 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는 상당한 자극이 없고 활성 화합물의 생물활성 및 특성을 손상시키지 않는 담체를 지칭한다. 이 용어는 또한 활성 성분과 함께 투여되고 그 투여에 유익한 불활성 물질로서 이해될 수 있다. 비제한적인 예는 인간 또는 동물에 사용하기 위해 식품의약국에 의해 임의로 승인될 수 있는 다음 물질 중의 어느 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 방향제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 붕해제, 현탁제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제. 담체의 다른 비제한적인 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 및 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 담체에 관한 다른 정보는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)]에서 찾아볼 수 있으며, 이의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
용어 "투여" 또는 "투여하는"은 화합물, 조성물 또는 병용물이 원하는 생물학적 작용 부위에 전달될 수 있게 하는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구, 비경구 (정맥내, 피하, 복강내, 근육내, 혈관내 주사 또는 주입 포함), 국소, 직장 투여 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 원하는 효과를 달성하기에 충분한 약제 또는 제제 또는 병용물의 양을 지칭한다. 유효량은 개별적으로 결정될 수 있으며 수용자의 연령과 일반적인 상태 뿐만 아니라 특정 활성 물질에 따라 좌우된다. 특정한 경우의 유효량은 통상의 시험을 통해 당업계의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 둘 이상의 제제가 병용물로, 예를 들면, 청구된 바와 같은 약제학적 병용물의 형태로 사용되는 경우, 유효량은 또한 상승 효과를 발휘하는 각각의 제제의 양을 지칭한다.
용어 "활성 성분", "치료제", "활성 물질" 또는 "활성제"는 표적 장애, 질병 또는 병태를 치료하거나 예방하는데 유용한 화학 엔티티 (chemical entity)를 지칭한다.
용어 "약제학적으로 허용되는"은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 범위 내에서 과잉 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이 인간 및 동물 조직과 접촉하기에 적합하고 허용 가능한 이익/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물, 병용물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "병용된 제제"는 병용 파트너가 독립적으로 또는 구별된 양의 병용 파트너를 갖는 상이한 고정 병용물의 사용에 의해, 즉, 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분 키트 (kit of parts)"로서 정의된다. 그후 부분 키트의 부분들은, 예를 들어, 동시에 또는 상이한 시점에 및 부분 키트의 임의의 부분들에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다.
용어 "암" 및 "암성 종양"은 본원에서 동일한 의미를 가지며, 고형 종양 및 혈액 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 고형 종양은 유방, 교모세포종, 뼈, 전립선, 폐, 부신 (예를 들어 부신피질 종양), 담관, 방광, 기관지, 신경 조직 (신경 및 신경교 종양 포함), 담낭, 위, 침샘, 식도, 소장, 자궁경부, 결장, 직장, 간, 난소, 췌장, 뇌하수체 선종 (pituitary adenomas) 및 분비 선종 (secretory adenomas)의 종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 혈액 암은 림프종 및 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 림프종은 다발성 골수종 (multiple myeloma), 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphomas) (예를 들어, 세자리 증후군 (Sezary syndrome) 및 균상식육종 (Mycosis fungoides)과 같은 피부 T 세포 림프종, 미만성 대세포 림프종 (diffuse large cell lymphoma), HTLV-1 관련 T 세포 림프종 (HTLV-1 associated T cell lymphoma), 결절 말초 T 세포 림프종 (nodal peripheral T cell lymphoma), 결절외 말초 T 세포 림프종 (extranodal peripheral T cell lymphoma), 중추 신경계 림프종 (central nervous system lymphoma) 및 AIDS 관련 림프종 (AIDS-related lymphoma))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 백혈병은 림프구성 및 골수성 백혈병 둘 다의 급성 및 만성 유형 (예를 들어, 급성 림프구성 또는 림프모구성 백혈병 (acute lymphocytic or lymphoblastic leukemia), 급성 골수구성 백혈병 (acute myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 만성 골수구성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), T 세포 전림프구 백혈병 (T cell prolymphocyte leukemia), 성인 T 세포 백혈병 (adult T cell leukemia) 및 모발상 세포 백혈병 (hairy cell leukemia))을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 실시양태에서, "암성 종양"은 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer), 에스트로겐 양성 유방암 (estrogen positive breast cancer), 난소 암종 (ovarian carcinoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 두경부암 (head and neck cancer), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 또는 다발성 골수종 (multiple myeloma)을 포함한다.
본원에서 "유익한 효과"는 예를 들면 추가의 유리한 치료 효과를 달성하고, 부작용 또는 독성 효과 (예를 들어, 설사 또는 메스꺼움)의 발생을 감소시키고, 암 진행을 지연시키거나 늦추고, 암 환자에서 종양 체적을 감소시키고, 암 환자의 생존을 연장하고, 종양 전이를 예방하거나 지연시키고, 사망률 및 이환율을 감소시키거나; IRE-1α 억제제가 암 치료제(들)와 병용될 때 암 환자를 암 치료제(들)에 감작화시키거나; 주로 이러한 암 치료제(들)에 내성이 있는 암 환자에서 암 치료제(들)에 대한 내성을 감소시키는 것을 지칭한다. 실시양태에서, 유익한 효과는 단독으로 사용된 병용 파트너와 비교하여 상승 효과를 발휘하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 대상체 또는 환자, 바람직하게는 인간 대상체 또는 환자를 지칭한다.
약제학적 병용물
본 발명자는 놀랍게도, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 IRE1α 억제제가 예를 들면 본원에 인용된 바와 같은 하나 이상의 추가 암 치료제와 병용 요법에서 사용될 때 암을 치료하기 위한 적어도 하나의 유익한 효과가 관찰된다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 측면에서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00006
위의 화학식 I에서,
R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알콕실이고, 이것은 (1) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C1-C6 탄화수소 쇄, 및 (2) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 알킬아미노이고;
R6은 C1-6 알킬이고, 이것은 C1- 6알콕실, C1- 6하이드록실알킬, C1- 6알콕실C1 - 6알킬,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕실 C1-6 알킬; 퍼플루오로 C1-6알콕실 C1-6알킬이거나;
R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 3-10원 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1- 6알킬아미노, C1-6 알콕실로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00010
.
본 발명에 따른 병용물에서 사용되는 추가 암 치료제(들)는 IRE1α 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 능가하는 치료제(들)를 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
이노시톨 필요 효소-1α(IRE1α)는 미접힘 단백질 반응 (UPR)을 제어하는 막관통 스트레스-감지 및 신호전달 분자이다. 단백질 접힘의 수많은 작은 변화(perturbation)는 소포체 (ER) 스트레스에 기여한다. 하류 효소 활성은 세포 스트레스 기간 동안, 주로 질병 상태 동안 선택적으로 활성화되며, 따라서 이 경로의 억제는 종양 성장에 영향을 미칠 수 있다. 더욱이, X-box 단백질 1 (XBP1)은 특정 암 유형에서 활성화되어 질병의 진행을 조절할 수 있다. 시험관내 데이터는 XBP1의 고갈이 종양 성장 및 재발을 억제한다는 것을 보여준다. XBP1 스플라이싱 활성화는 암에서 상향조절되고 화학요법 후에 증가되며, 따라서 약물 내성에 중요한 역할을 하는 것으로 의심된다.
본 발명자는 놀랍게도 다양한 유형의 생리적 스트레스가 저산소증 (hypoxia), 영양 결핍 (nutrient starvation), 산증 (acidosis), 및 돌연변이 또는 과발현된 잘못 접힌 단백질을 초래하는 유전적 손상 (종양성 스트레스)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 미접힘 단백질 반응을 유도하고 이러한 상태 중 하나 이상이 암세포에서 나타나며, 이것은 부분적으로 종양의 미세환경에 의해 매개될 수 있다는 것을 발견하였다. 이론에 결부시키고자 함이 없이, 미접힘 단백질 반응 (UPR)의 세포보호 아암이 종양 생존에서 항-아폽토시스 역할을 하는 것으로 믿어진다. 또한, 생체- 및 화학요법 약물 및 방사선 치료는 ER에서 단백질 접힘 및 분해 주기에 추가로 영향을 미치므로 보호 저항 메커니즘으로서 UPR을 유도할 수 있다. 종양이 기존 요법에 내성이 있거나 치료에 대한 초기 반응 후 내성 형태로 돌아오기 때문에 환자는 암에 굴복한다.
IRE1α 억제제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 그 자체가 어느 정도는 암 치료제로 사용될 수 있지만, 다른 암 치료제와 병용하는 경우, 암 치료 효능이 향상될 수 있다. 화학요법제, 표적화된 소분자 종양학 화합물, 생체분자 등은 ER 스트레스를 직접 유도하여 UPR을 초래할 수 있다. IRE1α 억제제는 이러한 활성화를 억제할 수 있으므로 병용할 때 세포 증식 억제를 위해 상승적으로 작용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태에서, 추가 암 치료제(들)는 다음 특징들 중의 적어도 하나를 갖는다:
(1) ER 스트레스를 유도함;
(2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함;
(3) XBP1 스플라이싱을 유도하거나 상향조절함; 및
(4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
본 발명에 따르는 실시양태에서, 하나 이상의 추가 암 치료제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다: 세포독성 화학요법제; 항대사산물; 항유사분열제; 알킬화제; DNA 손상제; 항종양 항생제; 백금 배위 복합체(platinum coordination complex); 프로테아좀 억제제; HSP90 억제제; 호르몬 및 호르몬 유사체; 아로마타제 억제제; 섬유소 용해제; 항이동제; 항분비제, 예를 들어 브레펠딘; 면역억제제; 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제; 섬유아세포 성장 인자 (FGF/FGFR) 억제제; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제; 항체; 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor); PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제; mTOR 억제제; 코르티코스테로이드; 성장 인자 신호 전달(signal transduction) 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제; 카스파제 활성화제; 염색질 파괴제(chromatin disruptor) 및 DNA 복구 효소 억제제; HDAC 억제제; Bcr-Abl 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제 또는 이들의 임의의 조합.
암 치료제의 일부 비제한적인 예는 다음과 같다:
1) 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 파괴제, 및 에피포도필로톡신 (예를 들어, 테니포시드)를 포함한 세포독성 화학요법제;
2) 피리미딘 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항제 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 및 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트)와 같은 항대사산물;
3) 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 에리불린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)와 같은 항유사분열제;
4) 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 및 테모졸로미드와 같은 알킬화제;
5) 암사크린, 부설판, 캄프토테신, 이리노테칸 (CPT-11), 토포테칸, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 머클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 에토포시드 (VP 16)와 같은 DNA 손상제;
6) 악티노마이신, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신과 같은 항종양 항생제;
7) 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴과 같은 백금 배위 복합체;
8) 보르테조밉 ([(1R)-3-메틸-1-[[(2S)-1-옥소-3-페닐-2-[(피라지닐카보닐)아미노]프로필]아미노]부틸] 보론산; MG-341; VELCADE®), MG-132 (N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-류실-N-[(1S)-1-포르밀-3-메틸부틸]-L-류신아미드), 카르필조밉 (Kyprolis®) 및 익사조밉 (Ninlaro®)을 포함한 프로테아좀 억제제;
9) 겔다나마이신, 라디시콜, 17AAG, 및 가미트리닙을 포함한 HSP90 억제제;
10) 에스트로겐, 고세렐린, 에스트로겐 수용체 억제제 (예를 들어 랄록시펜, 타목시펜, 바제독시펜), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드)를 포함한 호르몬 및 호르몬 유사체;
11) 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸, 아나스트로졸;
12) 아스피린, COX-2 억제제, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙을 포함한 섬유소 용해제 (예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제);
13) 항이동제, 예를 들어 소마토스타틴, 보르트만닌 및 PD98059;
14) 항분비제, 예를 들어 브레펠딘;
15) 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸을 포함한 면역억제제;
16) ZD6474, 수니티닙, 바탈라닙, 소라페닙, 베바시주맙과 같은 항-혈관형성 화합물 (예를 들어, TNP 470, 제니스테인) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제;
17) BGJ398, AZD4547, 도비티닙, 렌바티닙, JNJ-42756493, GP369, BAY1187982와 같은 섬유아세포 성장 인자 (FGF/FGFR) 억제제;
18) 아파티닙, 게피티닙, 에를로티닙과 같은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제;
19) 트라스투주맙 (HERCEPTIN®), 베바시주맙 (AVASTIN®), 세툭시맙 (ERBITUX®), 리툭시맙 (RITUXAN®)을 포함한 항체;
20) CTLA4 억제제를 포함한 체크포인트 억제제;
21) 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 특히 항체 또는 이의 결합 단편과 같은 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제;
22) 세포 주기 억제제 및 분화 유도제, 예를 들어 트레티노인, 리보시클립, 팔보시클립;
23) 라파마이신, 에베롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스를 포함한 mTOR 억제제;
24) 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론을 포함한 코르티코스테로이드;
25) 이마티닙, 에를로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 라파티닙, 트라메티닙, 테모졸로미드와 같은 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
26) α-토코페롤, Bcl-2 및 Bcl-XL 억제제, 예를 들어 베네토클락스, ABT-737, 나비토클락스, 오바토클락스 메실레이트와 같은 미토콘드리아 기능장애 유도제;
27) 25-하이드록시콜레스테롤, 미토마이신 C, 프로스실라리딘 A, 제랄레논, 푸모니신 B1, 가르시놀과 같은 카스파제 활성제;
28) 3-아미노벤즈아미드, 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 벨리파립, 루카파립과 같은 PARP 억제제를 포함한 염색질 파괴제 및 DNA 복구 효소 억제제;
29) HDAC 억제제, 예를 들어 17-AAG (TANESPIMYCIN®), 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA®);
30) 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙을 포함하는 Bcr-Abl 억제제;
31) 길테리티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙을 포함한 FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제.
바람직한 실시양태에서, 추가 암 치료제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 특히 닐로티닙, 다사티닙과 같은 Bcr-Abl 억제제;
길테리티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, 특히 레스타우르티닙과 같은 FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제;
TNP 470, 제니스테인, ZD6474, 수니티닙, 바탈라닙, 소라페닙, 베바시주맙, 바탈라닙; 특히 소라페닙, 바탈리닙과 같은 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제;
아파티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 특히 게피티닙과 같은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제;
아파마이신, 에베롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 특히 템시롤리무스와 같은 mTOR 억제제;
17-AAG (TANESPIMYCIN®), 보리노스타트 (SAHA®), 특히 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제;
탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 파괴제, 및 에피포도필로톡신 (예를 들어, 테니포시드), 특히 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀)과 같은 세포독성 화학요법제;
피리미딘 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항제 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 및 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 특히 겜시타빈과 같은 항대사산물;
보르테조밉, MG-132, 카르필조밉, 익사조밉, 특히 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제;
에스트로겐, 고세렐린, 에스트로겐 수용체 억제제 (예를 들어 랄록시펜, 타목시펜, 바제독시펜), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드), 특히 타목시펜을 포함하는 호르몬 및 호르몬 유사체;
질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 및 테모졸로미드, 특히 테모졸로미드를 포함하는 알킬화제.
바람직한 실시양태에서, 추가 암 치료제는 세포독성 화학요법제, 프로테아좀 억제제, 호르몬 유사체, 알킬화제, 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 세포독성 화학요법제는 미세소관 파괴제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉이다. 보다 바람직하게는, 호르몬 유사체는 항-에스트로겐제, 예를 들어 타목시펜이다. 보다 바람직하게는, 알킬화제는 테모졸로미드이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나의 세포독성 화학요법제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나의 미세소관 파괴제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택된 하나의 미세소관 파괴제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
가장 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀을 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로테아좀 억제제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 보르테조밉을 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 호르몬 유사체를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스트로겐 수용체 억제제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 타목시펜을 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 알킬화제를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 테모졸로미드를 포함하는 약제학적 병용물이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 추가 암 치료제(들) 중의 어느 하나인 본 발명에 따르는 약제학적 병용물 중의 제제는 입체이성체, 염, 전구약물 뿐만 아니라 결정 변형, 예를 들어 용매화물 및 다형체와 같은 이들의 다른 형태를 포함하며 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 이해될 것이다. 바람직하게는, 이러한 형태들은 약제학적으로 허용된다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물에서 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제의 유효량 또는 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제제(들), 투여 방식, 치료되는 병태, 및 치료되는 병태의 중증도 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 투여 섭생은 투여 경로, 대상체의 신장 및 간 기능 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사, 임상의 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대응 또는 저지하는데 필요한 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 전형적으로, 매일 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효 투여량은 약 70 kg 체중의 인간과 같은 온혈 동물의 경우 약 10-2000 mg, 바람직하게는 50-1000 mg이다. 사람을 포함한 온혈 동물에서 매일 사용하기 위한 하나 이상의 추가 암 치료제의 유효 투여량은 상기 제제가 시판 약물로서 제공될 때 포장 삽지에 의해 결정될 수 있다. 하나 이상의 추가 암 치료제의 유효 투여량은 종, 연령, 개인의 상태, 투여 방식, 해당 임상 양상(clinical picture) 등에 따라 조정되는 것이 또한 가능할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 병용물은
1) 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및
[화학식 II]
Figure pct00011
; 및
2) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 추가 암 치료제는 상기한 바와 같이 정의된다.
약제학적 조성물 및 키트
본 발명에 따르는 약제학적 병용물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 병용물이 약제학적 조성물 또는 혼합물과 같은 특유의 형태로 제공되는 실시양태에서, 그 안에 함유된 화합물 또는 제제(들)는 동시, 개별 또는 순차 사용을 위해 동일한 약제학적으로 허용되는 담체와 병용된다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 그 자체로 알려진 방식으로 제조될 수 있으며 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 적어도 치료적 유효량의 암 치료제를, 또는 추가로 특히 장내 또는 비경구 적용에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 병용하여 포함하는, 사람을 포함한 포유류 (온혈 동물)에 대한 경구 또는 직장과 같은 장내 및 비경구 투여에 적합한 것이다.
약제학적 병용물이 키트의 다른 구획에 또는 다른 키트에서와 같이 분리된 형태로 제공되는 대안적인 실시양태에서, 그 안에 함유된 제제인 화학식 I의 화합물 또는 추가 암 치료제(들)는 독립적으로 약제학적으로 허용되는 담체와 병용된다. 제제 각각에 대한 약제학적으로 허용되는 담체는 실행 요건에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 따라서, (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 임의의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체; (b) 하나 이상의 추가 암 치료제 및 임의의 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체; 및 (c) (a) 및 (b)에 대한 사용 지침서를 포함한 키트가 또한 제공된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가 암 치료제는 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 대 하나 이상의 추가 암 치료제의 총량의 비는, 예를 들어 치료할 환자 하위집단의 요구 또는 특정 질병, 연령, 성별, 체중 등으로 인해 다른 요구가 발생할 수 있는 단일 환자의 요구에 대처하기 위해 달라질 수 있다.
본 발명에 따르는 방법 및 용도
본 발명에 따르는 또 다른 측면에서, 유효량의 본 발명에 따르는 약제학적 병용물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 약제학적 병용물에 포함된 활성제는 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 방법의 실시양태에서, 약제학적 병용물은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00012
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 상기한 바와 같이 정의된다.
본 발명의 특정 측면에서, 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00013
여기서 R3, R4, R5 및 R6은 상기한 바와 같이 정의된다.
상기 방법의 실시양태에서, 하나 이상의 추가 암 치료제는 상기와 같이 정의된다. 특정 실시양태에서, 암 치료제는 다음 특징들 중 적어도 하나를 갖는다: (1) ER 스트레스를 유도함; (2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함; (3) XBP1 스플라이싱을 유도하거나 상향조절함; 및 (4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
일부 실시양태에서, 상기 치료는 질병을 치료하거나 질병 퇴행 또는 질병 진행 지연에 영향을 미치는 것이다. 실시양태에서, 상기 치료는 종양의 성장을 억제하는 것, 예를 들면, 종양 체적을 감소시키는 것, 종양의 성장을 지연시키는 것, 종양의 성장을 역전시키는 것, 또는 이들의 임의의 조합이다. 또 다른 실시양태에서, 상기 치료는 종양을 사멸시키는 것, 예를 들면, 성장을 매우 낮은 수준으로 유지하는 것이다.
본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 투여시, 그 안에 포함된 제제 (화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 하나 이상의 추가 암 치료제)는 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 것이다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제의 투여시, 이러한 제제는 동시, 개별 또는 순차 사용을 위한 것이다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제는, 예를 들어 이들이 본질적으로 동시에 투여될 수 있도록 병용 제제 또는 약제학적 조성물/혼합물로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제는 이들이 다른 시간에 투여될 수 있도록 키트의 다른 구획에 또는 다른 키트에 있을 수 있다. 다른 시간에 투여하기 위해, 실행 요건에 따라 순서를 제공할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 추가 암 치료제 이전에, 이후에 또는 함께 투여될 수 있다. 이들 제제의 투여 사이의 시간 간격은 실행 요건에 따라 수 분, 시간, 일, 개월 또는 심지어 그 이상일 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따르는 병용물 중의 제제가 상이한 시점에 투여되는 경우, 시간 간격은 병용 사용시 치료되는 암에 대한 효과가 병용 파트너 중 어느 하나만 사용하여 수득되는 효과보다 더 크도록 하는 간격이다.
필요하다면, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물 중의 제제는 동일하거나 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 추가 암 치료제(들)는 경구 또는 정맥내 둘 다로 투여될 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여될 수 있는 반면 추가 암 치료제(들)는 정맥내 투여될 수 있고 그 반대도 가능하다. 하나 이상의 추가 암 치료제가 사용되는 경우, 이의 투여 경로는 독립적으로, 즉 동일하거나 상이하게 선택된다.
상기 방법에 따르는 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00014
.
본 발명의 추가의 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료제와 병용하여 적용함을 포함하여, 암 치료제의 효능을 향상시키는 방법이 제공된다;
[화학식 I]
Figure pct00015
여기서, R3, R4, R5 및 R6은 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00016
.
본 발명의 실시양태에서, 암 치료제는 다음 특징들 중 적어도 하나를 갖는다:
(1) ER 스트레스를 유도함;
(2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함;
(3) XBP1 스플라이싱을 유도하거나 상향조절함; 및
(4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
본 발명의 실시양태에서, 효능의 향상은 종양의 성장 억제, 예를 들면, 종양 체적 감소, 종양 성장 지연, 종양 성장 역전 또는 이들의 임의의 조합으로 구현된다. 대안적으로, 효능의 향상은 종양의 사멸, 예를 들면 성장을 매우 낮은 수준으로 유지하는 것으로 구현된다.
본 발명의 실시양태에서, 하나 이상의 추가 암 치료제 또는 효능을 향상시키기 위한 암 치료제는 세포독성 화학요법제; 항대사산물; 항유사분열제; 알킬화제; DNA 손상제; 항종양 항생제; 백금 배위 복합체; 프로테아좀 억제제; HSP90 억제제; 호르몬 및 호르몬 유사체; 아로마타제 억제제; 섬유소 용해제; 항이동제; 항분비제, 예를 들어 브레펠딘; 면역억제제; 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제; 섬유아세포 성장 인자 (FGF/FGFR) 억제제; 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제; 항체; 체크포인트 억제제; PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제; mTOR 억제제; 코르티코스테로이드; 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제; 카스파제 활성제; 염색질 파괴제 및 DNA 복구 효소 억제제; HDAC 억제제; Bcr-Abl 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제 또는 이들의 임의의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
암 치료제의 일부 예는 다음과 같다:
1) 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 파괴제, 및 에피포도필로톡신 (예를 들어, 테니포시드)를 포함한 세포독성 화학요법제;
2) 피리미딘 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항제 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 및 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트)와 같은 항대사산물;
3) 빈카 알칼로이드 (예를 들어, 에리불린, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 및 비노렐빈)와 같은 항유사분열제;
4) 질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 및 테모졸로미드와 같은 알킬화제;
5) 암사크린, 부설판, 캄프토테신, 이리노테칸 (CPT-11), 토포테칸, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 사이톡산, 헥사메틸멜라민옥살리플라틴, 이포스파미드, 머클로레타민, 미토마이신, 미톡산트론, 니트로소우레아, 플리카마이신, 프로카르바진, 테니포시드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 에토포시드 (VP 16)와 같은 DNA 손상제;
6) 악티노마이신, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 이다루비신, 안트라사이클린, 미톡산트론, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신) 및 미토마이신과 같은 항종양 항생제;
7) 시스플라틴, 카보플라틴, 및 옥살리플라틴과 같은 백금 배위 복합체;
8) 보르테조밉 ([(1R)-3-메틸-1-[[(2S)-1-옥소-3-페닐-2-[(피라지닐카보닐)아미노]프로필]아미노]부틸] 보론산; MG-341; VELCADE®), MG-132 (N-[(페닐메톡시)카보닐]-L-류실-N-[(1S)-1-포르밀-3-메틸부틸]-L-류신아미드), 카르필조밉 (Kyprolis®) 및 익사조밉 (Ninlaro®)을 포함한 프로테아좀 억제제;
9) 겔다나마이신, 라디시콜, 17AAG, 및 가미트리닙을 포함한 HSP90 억제제;
10) 에스트로겐, 고세렐린, 에스트로겐 수용체 억제제 (예를 들어 랄록시펜, 타목시펜, 바제독시펜), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드)를 포함한 호르몬 및 호르몬 유사체;
11) 아로마타제 억제제, 예를 들어 레트로졸, 아나스트로졸;
12) 아스피린, COX-2 억제제, 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 압식시맙을 포함한 섬유소 용해제 (예를 들어 조직 플라스미노겐 활성제, 스트렙토키나제 및 우로키나제);
13) 항이동제, 예를 들어 소마토스타틴, 보르트만닌 및 PD98059;
14) 항분비제, 예를 들어 브레펠딘;
15) 사이클로스포린, 타크롤리무스 (FK-506), 시롤리무스 (라파마이신), 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸을 포함한 면역억제제;
16) ZD6474, 수니티닙, 바탈라닙, 소라페닙, 베바시주맙과 같은 항-혈관형성 화합물 (예를 들어, TNP 470, 제니스테인) 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제;
17) BGJ398, AZD4547, 도비티닙, 렌바티닙, JNJ-42756493, GP369, BAY1187982와 같은 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGF/FGFR) 억제제;
18) 아파티닙, 게피티닙, 에를로티닙과 같은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제;
19) 트라스투주맙 (HERCEPTIN®), 베바시주맙 (AVASTIN®), 세툭시맙 (ERBITUX®), 리툭시맙 (RITUXAN®)을 포함한 항체;
20) CTLA4 억제제를 포함한 체크포인트 억제제;
21) 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 특히 항체 또는 이의 결합 단편과 같은 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제;
22) 세포 주기 억제제 및 분화 유도제, 예를 들어 트레티노인, 리보시클립, 팔보시클립;
23) 라파마이신, 에베롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스를 포함한 mTOR 억제제;
24) 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸페드니솔론, 프레드니손, 및 프레니솔론을 포함한 코르티코스테로이드;
25) 이마티닙, 에를로티닙, 소라페닙, 수니티닙, 라파티닙, 트라메티닙, 테모졸로미드와 같은 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제;
26) α-토코페롤, Bcl-2 및 Bcl-XL 억제제, 예를 들어 베네토클락스, ABT-737, 나비토클락스, 오바토클락스 메실레이트와 같은 미토콘드리아 기능장애 유도제;
27) 25-하이드록시콜레스테롤, 미토마이신 C, 프로스실라리딘 A, 제랄레논, 푸모니신 B1, 가르시놀과 같은 카스파제 활성제;
28) 3-아미노벤즈아미드, 올라파립, 탈라조파립, 니라파립, 벨리파립, 루카파립과 같은 PARP 억제제를 포함한 염색질 파괴제 및 DNA 복구 효소 억제제;
29) HDAC 억제제, 예를 들어 17-AAG (TANESPIMYCIN®), 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA®);
30) 이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙을 포함하는 Bcr-Abl 억제제;
31) 길테리티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙을 포함한 FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 추가 암 치료제는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:
이마티닙, 닐로티닙, 다사티닙, 보수티닙, 포나티닙, 특히 닐로티닙, 다사티닙과 같은 Bcr-Abl 억제제;
길테리티닙, 레스타우르티닙, 미도스타우린, 닌테다닙, 특히 레스타우르티닙과 같은 FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제;
TNP 470, 제니스테인, ZD6474, 수니티닙, 바탈라닙, 소라페닙, 베바시주맙, 바탈라닙; 특히 소라페닙, 바탈리닙과 같은 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 억제제;
아파티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 특히 게피티닙과 같은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제;
아파마이신, 에베롤리무스, 시롤리무스, 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 특히 템시롤리무스와 같은 mTOR 억제제;
17-AAG (TANESPIMYCIN®), 보리노스타트 (SAHA®), 특히 보리노스타트와 같은 HDAC 억제제;
탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀), 빈크리스틴, 빈블라스틴, 노코다졸, 에포틸론 및 나벨빈과 같은 미세소관 파괴제, 및 에피포도필로톡신 (예를 들어, 테니포시드), 특히 탁산 (예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀)과 같은 세포독성 화학요법제;
피리미딘 유사체 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 카페시타빈, 겜시타빈 및 시타라빈), 퓨린 유사체, 엽산 길항제 및 관련 억제제 (예를 들어, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴 및 2-클로로데옥시아데노신), 및 엽산 유사체 (예를 들어, 메토트렉세이트), 특히 겜시타빈과 같은 항대사산물;
보르테조밉, MG-132, 카르필조밉, 익사조밉, 특히 보르테조밉과 같은 프로테아좀 억제제;
에스트로겐, 고세렐린, 에스트로겐 수용체 억제제 (예를 들어 랄록시펜, 타목시펜, 바제독시펜), 안드로겐 수용체 억제제 (예를 들어 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드), 특히 타목시펜을 포함하는 호르몬 및 호르몬 유사체;
질소 머스타드 (예를 들어, 메클로레타민, 사이클로포스파미드 및 유사체, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민 (예를 들어, 헥사메틸멜라민 및 티오테파), 알킬 설포네이트-부설판, 니트로소우레아 (예를 들어, 카르무스틴 (BCNU) 및 유사체, 스트렙토조신), 트라젠-다카르바지닌 (DTIC), 및 테모졸로미드, 특히 테모졸로미드를 포함하는 알킬화제.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 암성 종양의 치료 방법에서 사용되는 추가 암 치료제, 또는 효능을 향상시키기 위한 암 치료제는 세포독성 화학요법제, 프로테아좀 억제제, 호르몬 유사체, 알킬화제 또는 이들의 이들의 조합으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 세포독성 화학요법제는 미세소관 파괴제, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 프로테아좀 억제제는 보르테조밉이다. 보다 바람직하게는, 호르몬 유사체는 항-에스트로겐제, 예를 들어 타목시펜이다. 보다 바람직하게는, 알킬화제는 테모졸로미드이다.
바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나의 세포독성 화학요법제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나의 미세소관 파괴제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀로부터 선택된 미세소관 파괴제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
가장 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 파클리탁셀을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 프로테아좀 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 보르테조밉을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 호르몬 유사체를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스트로겐 수용체 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
훨씬 더 바람직한 실시양태에서, 유효량의 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 타목시펜을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 알킬화제를 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 테모졸로미드를 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 측면에서, 암성 종양을 치료하기 위한 본 발명에 따르는 약제학적 병용물이 제공된다.
여전히 추가의 측면에서, 암성 종양 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따르는 약제학적 병용물의 용도가 제공된다.
실시양태에서, 약제학적 병용물은 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 (b) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함한다:
[화학식 I]
Figure pct00017
여기서 R3, R4, R5 및 R6은 상기와 같이 정의된다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
Figure pct00018
.
바람직하게는, 추가 암 치료제는 상기와 같이 정의된다.
암성 종양
본 발명에 따르는 약제학적 병용물로 치료될 수 있거나 이에 대해 암 치료제의 효능이 향상될 수 있는 암성 종양은 고형 종양 및 혈액암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
예시적인 고형 종양은 유방, 교모세포종, 뼈, 전립선, 폐, 부신 (예를 들어 부신피질 종양), 담관, 방광, 기관지, 신경 조직 (신경 및 신경교 종양 포함), 담낭, 위, 침샘, 식도, 소장, 자궁경부, 결장, 직장, 간, 난소, 췌장, 뇌하수체 선종 (pituitary adenomas) 및 분비 선종 (secretory adenomas)의 종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 혈액 암은 림프종 및 백혈병을 포함한다. 예시적인 림프종은 다발성 골수종 (multiple myeloma), 호지킨 림프종 (Hodgkin's lymphoma), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphomas) (예를 들어, 세자리 증후군 (Sezary syndrome) 및 균상식육종 (Mycosis fungoides)과 같은 피부 T 세포 림프종, 미만성 대세포 림프종 (diffuse large cell lymphoma), HTLV-1 관련 T 세포 림프종 (HTLV-1 associated T cell lymphoma), 결절 말초 T 세포 림프종 (nodal peripheral T cell lymphoma), 결절외 말초 T 세포 림프종 (extranodal peripheral T cell lymphoma), 중추 신경계 림프종 (central nervous system lymphoma) 및 AIDS 관련 림프종 (AIDS-related lymphoma))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 백혈병은 림프구성 및 골수성 백혈병 둘 다의 급성 및 만성 유형 (예를 들어, 급성 림프구성 또는 림프모구성 백혈병 (acute lymphocytic or lymphoblastic leukemia), 급성 골수구성 백혈병 (acute myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 만성 골수구성 백혈병 (chronic myelogenous leukemia), 만성 림프구성 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia), T 세포 전림프구 백혈병 (T cell prolymphocyte leukemia), 성인 T 세포 백혈병 (adult T cell leukemia) 및 모발상 세포 백혈병 (hairy cell leukemia))을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 간암, 유방암, 폐암, 난소암, 두경부암, 교모세포종, 및 다발성 골수종으로부터 선택된다.
바람직한 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer)이다. 보다 바람직하게는, 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer)은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 양성 유방암이다. 보다 바람직하게는, 에스트로겐 양성 유방암은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐 암종 (non-small cell lung carcinoma) (NSCLC)이다. 보다 바람직하게는, 비소세포 폐 암종은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 폐암은 소세포 폐 암종 (small cell lung carcinoma) (SCLC)이다. 보다 바람직하게는, 소세포 폐 암종은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 난소암은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 두경부암은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 교모세포종은 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme) (GBM)이다. 보다 바람직하게는, 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme)은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
바람직한 실시양태에서, 다발성 골수종 (multiple myeloma)은 전이성, 재발성, 불응성 또는 진행성이다.
유익한 효과
본 발명자는 시노몰구스 원숭이 모델을 기반으로 7일 독성 연구를 수행하였으며 당해 연구는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 Orin1001이 150mg/kg/d의 최대 허용 독성 농도 (No Observable Adverse Effect Level; NOAEL)와 750mg/kg/d에 달하는 5배의 안전 한계를 가지며, 이것은 이러한 화합물의 우수한 안전성 프로필을 나타내므로 독성과 같은 상당한 부작용없이 단독으로 또는 다른 암 치료제와 병용하여 비교적 고 용량으로 사용될 수 있음을 보여주었다. 따라서, 본 발명에 따르는 약제학적 병용물은 종양 성장을 억제하거나 종양을 사멸시키고, 예를 들면 상승 효과 및 우수한 안전성으로 종양 성장을 지연, 정지 또는 역전시킴으로써 암/종양을 효과적으로 치료하는데 사용될 수 있다.
실시예
몇 가지 약어: PO: 경구; sc: 피하; iv: 정맥내; qod : 격일로; qwk: 일주일에 한 번; qd: 하루에 한 번.
유전독성 및 미세환경 스트레스를 포함한 무수한 세포 손상에 의해 XBP1 스플라이싱을 유도하는 UPR 활성화 이외에, IRE1이 다수의 소분자에 의해 간접적으로 활성화될 수 있다. 실시예에서, 본 발명자들은 기계적으로 구별되는 여러 FDA 승인된 또는 임상 수준의 종양학 화합물을 조사하였으며 놀랍게도 다수가 XPB1 스플라이싱을 유도할 수 있음을 발견하였다.
실시예에서 사용된 재료 및 시약은 상업적으로 이용 가능하다. 세포는 ATCC (American type culture collection)로부터 이용 가능하다. MM.1S (ATCC® CRL-2974™)는 인간 형질세포종/골수종 세포이고; HEK-293 (ATCC® CRL-1573™)은 인간 배아 신장 세포이고; H929 (ATCC® CRL-9068™)는 인간 형질세포종/골수종이고; RPMI8226 (ATCC® CCL-155™)은 인간 형질세포종/골수종 세포이고; A549 (ATCC® CCL-185™)는 인간 폐 상피 암종 세포이고; HT-29 (ATCC® HTB-38™)는 인간 직결장 선암종이고; MCF7 (ATCC® HTB-22™)은 인간 상피 유선 선암종이고; Hep G2 (ATCC® HB-8065™)는 "간종양", 인간 간세포 암종이다. 달리 언급되지 않는 한, 장치 및 시약은 Invitrogen으로부터 이용 가능하다.
실시예 1-12는 아래 기술된 방법으로 수행된다.
다양한 화합물에 의해 유도된 XBP1 수준의 결정:
당해 방법은 모든 포유류 세포주에 적용되지만 전형적으로 EC50을 위해서는 인간 MM1s 골수종 세포 및 선택된 화합물의 확인을 위해서는 RPMI8826 형질세포종 세포에 적용되었다. 간단히 말해서, 세포를 표준 조건에서 성장시키고 96 웰 조직 배양 플레이트에 분산시켰다. 세포를 연속 희석을 사용하여 표시된 농도를 갖는 화합물로 처리하였다. DTT (디티오트레이톨) 또는 화합물을 동시에 첨가하고 표시된 시간의 처리 후 세포를 수확하였다. DTT 단독으로 처리된 세포를 100% XBP1s 양성 대조군으로 사용하였으며 처리하지 않고 남겨둔 세포는 기준선 XBP1s 수준으로 사용하였다.
스플라이싱 분석: 총 RNA를 Applied Biosystems RNAqueous 키트를 사용하여 화합물로 처리된 세포로부터 단리하였다. 1 ㎍의 총 RNA를 Oligo dt (12-18) (Invitrogen)를 사용하여 역전사하였다. 그후 cDNA를 95℃에서 8분 30초간 증폭시킨 다음 95℃에서 15초 및 63℃에서 1분의 40사이클로 증폭시켰다. 스플라이싱된 및 스플라이싱되지 않은 XBP1 둘 다에 대한 정제된 표준 곡선에 대해 샘플을 실행하고, 내부 하우스-키핑 유전자 GAPDH로 추가 정규화하였다.
프로브 및 프라이머:
인간 XBP1 정방향-GGAAGCCAAGGGGAATGAAGTG (서열 번호 1)
인간 XBP1 역방향-GGAGATGTTCTGGAGGGGTGAC (서열 번호 2)
GAPDH 정방향-ATCGTGGAAGGACTCATGACCA (서열 번호 3)
GAPDH 역방향-AGGGATGATGTTCTGGAGAGCC (서열 번호 4)
인간 스플라이싱되지 않은 XBP1
프로브-5' CAL FLURO RED-CACGTAG TCTGAGTGCTGCGGACT-BHQ2 3' (서열 번호 5)
인간 스플라이싱된 XBP1 프로브-5' FAM-CCTGCACCTGCTGCGGACT-BHQ1 3' (서열 번호 6)
GAPDH 프로브-5' HEX-TCCATGCCATCACTGCCACCCA-BHQ1 3' (서열 번호 7)
실시예 1-12
실시예 1-12에서, 다양한 화합물을 XBP1s 수준에 의해 측정된 세포주의 ER 스트레스에 대한 이들 각각의 유도에 대해 시험하였으며 결과는 각각 도 1-12에 도시되어 있다. 본 발명자들은 몇 가지 FDA 승인된 키나제 억제제가 XBP1s을 유도할 수 있기 때문에 이들 화합물: 닐로티닙, 소라페닙, 게피티닙, 다사티닙 및 말기 임상 단계 키나제 억제제 바탈리닙 및 레스타우르티닙; 뿐만 아니라 화합물 템시롤리무스 (Toricel®), FDA 승인된 천연 산물 mTOR 억제제; 보리노스타트, FDA 승인된 HDAC 억제제; 파클리탁셀, 잘 특성화된 미세소관 안정화제; 겜시타빈, 뉴클레오시드 유사체; 및 17-AAG, HSP90 억제제를 시험하였으며 이들은 모두 시간, 세포 또는 농도 의존적 방식으로 XBP1s을 유도할 수 있는 것으로 나타났다.
실시예 1은 레스타우르티닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 다중 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 1).
실시예 2는 닐로티닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 MM1S 세포의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 2). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 3은 소라페닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 A549 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 3). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 4는 다사티닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 A549 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 4). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 5는 게피티닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 A549 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 5). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 6은 레스타우르티닙, 테미시롤리무스, 바탈리닙이 XBP1s 수준에 의해 측정된 몇 가지 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 6). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 7은 Torisel® (템시롤리무스)가 XBP1s 수준에 의해 측정된 A549 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 7). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 8은 보리노스타트가 XBP1s 수준에 의해 측정된 HT-29 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 8). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 9는 파클리탁셀이 XBP1s 수준에 의해 측정된 RPMI 8226 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 9). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 10은 겜시타빈이 XBP1s 수준에 의해 측정된 RPMI 8226 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 10). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 11은 17-AAG가 XBP1s 수준에 의해 측정된 MCF-7 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 11). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 12는 17-AAG가 XBP1s 수준에 의해 측정된 간종양 세포주의 ER 스트레스를 향상시킴을 보여주었다 (도 12). 레스타우르티닙에 대해 상기한 바와 동일한 방법이 사용되었다.
실시예 13은 Velcade® 처리된 RPMI 이종이식편에서 IRE-1 화합물 Orin1001의 종양내 XBP-1 스플라이싱 효과를 보여주었다 (도 13). 도 13에 도시된 바와 같이, RPMI 8226 종양 세포를 사용한 이종이식편을 갖는 누드 마우스를 종양이 21일에 확립된 후 0.8 mg/kg로 Velcade®의 IV 주사에 의해 처리하였다. 마우스를 24일에 Velcade®로 다시 처리하였다. 27일에, 마우스를 30 mg/kg PO의 Orin1001로 처리하고, 4시간 후 실시예 22에서와 같이 희생시키고, 종양 조직을 단리하였다. 실시예 22에서 간 PD 시험에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로, RNA 추출 및 RT-PCR 분석은 도 13에 나타낸 바와 같은 결과를 제공하였다. 이 실험은 Velcade®가 IRE1 활성화의 표시인 종양에서의 XBP1s (겔 이미지의 아래쪽 밴드) 수준을 증가시켰고 Orin1001이 활성화된 IRE1의 활성을 억제할 수 있음을 분명히 입증하였다. 결과는 Velcade® 및 Orin1001로 암 환자를 치료하는 병용 전략을 시사한다.
실시예 14-22
실시예 14-22는 다른 암 치료제와 병용한 Orin 1001의 효능에 대한 생체내 시험이며, 절차는 다음과 같이 요약되었다.
세포독성제 또는 호르몬 길항제와 병용된 IRE-1α 억제제의 투여는 종양 성장을 억제하고 종양 재발을 예방하는데 더 효과적일 수 있다. 신규한 혁신 신약 IRE-1α 억제제인 Orin1001을 Charles River Laboratories에 의해 개발된 마우스 종양 이종이식 모델에서 파클리탁셀, 타목시펜 또는 Velcade®와 병용하여 평가하였으며, 연구는 계약된 서비스로서 Charles River Laboratories에 의해 수행되었다. 이들 모델은 삼중 음성 유방암, 에스트로겐 양성 유방암, 난소 암종, 췌장암, 두경부암, 비-소세포 폐암, 교모세포종 및 다발성 골수종을 포함한다. 파클리탁셀, 타목시펜 및 Velcade®와 같은 모든 치료제는 상업적 공급원으로부터 Charles River에 의해 구입되었다.
실시예 14: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 상이한 종양 성장 단계에서 삼중 음성 유방암을 억제한다
인간 유방 선암 MDA-MB231 종양 세포를 피하 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 이종이식 마우스 모델에서 파클리탁셀과 병용하여 경구 섭식(oral gavage)에 의해 Orin1001을 투여하였다. 파클리탁셀과 병용된 Orin1001이 초기, 중기 또는 말기 종양 성장에 미치는 영향을 평가하기 위해, 종양 성장 1일 (종양이 225-250 mm3에 도달했을 때), 14일 또는 28일에 투여를 시작하였다. 매주 10 mg/kg iv의 파클리탁셀과 병용하여 300 mg/kg/일의 Orin1001을 경구 섭식을 통해 최대 60일 동안 투여하였다 (n=10/그룹). Orin1001에는 독성의 임상 징후가 없었다. 결과는 도 14에 나타나 있다.
파클리탁셀과 병용하여, Orin1001은 종양 성장의 모든 단계에서 파클리탁셀 단독에 비해 유의한 종양 억제를 보였다. 구체적으로, Orin1001 (300 mg/kg)은 파클리탁셀 (10 mg/kg)과 병용하여 1일, 14일 및 28일에 각각 적용되어, 종양 성장의 어느 단계에서든 Orin1001의 개입 효과를 보여주었다.
대조군 및 파클리탁셀 단독과 비교하여, Orin1001과 파클리탁셀의 병용은 종양의 성장을 지연시킬 수 있으며 28일자 정도로 늦게 시작하더라도 초기, 중기 또는 말기와 같은 모든 개입 단계에서 상승 효과를 볼 수 있었다. 또한, 대조군 및 파클리탁셀 단독과 비교하여, 28일자 정도로 늦게 시작하더라도 모든 개입 단계에서 Orin1001을 파클리탁셀과 함께 적용하는 경우 종양의 성장이 역전될 수 있었다. 그리고 최대 연속 60일 동안 Orin1001의 연장된 경구 투여는 잘 관용되었으며 또한 종양 억제에 상당한 상승 효과를 초래하였다.
실시예 15: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 용량 비례적으로 삼중 음성 유방암을 억제한다
인간 유방 선암 MDA-MB231 종양 세포를 피하 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스 (각 그룹에 n=10)를 사용하여 이종이식 마우스 모델에서 파클리탁셀과 병용하여 경구 섭식에 의해 Orin1001을 투여하였다. 파클리탁셀과 병용된 Orin1001의 효과를 평가하기 위해, 매주 10 mg/kg iv의 파클리탁셀과 병용하여 75, 150 또는 300 mg/kg/일의 Orin1001을 경구 섭식을 통해 최대 60일 동안 투여하였다 (n=10/그룹). Orin1001에는 독성의 임상 징후가 없었다. 결과는 도 15에 나타나 있다.
파클리탁셀과 병용하여, Orin1001은 종양 성장의 모든 단계에서 파클리탁셀 단독에 비해 유의한 종양 억제를 보였다. 파클리탁셀과 병용된 300 mg/kg Orin1001로의 처리는 파클리탁셀 그룹 단독에서의 1마리 부분 퇴행에 비해 3마리 부분 퇴행과 1마리 무종양 생존을 야기하였다. 특히, Orin1001이 150 mg/kg/일 이상의 용량으로 적용될 때, 억제 효과가 더욱 분명하였다. Orin1001 병용의 모든 투여 수준에서, 종양의 성장은 역전될 수 있다. 특히, Orin1001을 300 mg/kg의 용량으로 적용했을 때, 종양 성장이 거의 정지되었다. 그리고 최대 연속 60일 동안 Orin1001의 연장된 경구 투여는 내성이 좋았으며 종양 억제에 상당한 상승 효과를 초래하였다.
실시예 16: Orin1001은 타목시펜과 병용하여 에스트로겐 양성 유방암을 억제한다
동소 마우스 이종이식 모델에서 인간 유방 선암 MCF-7 종양 세포를 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 경구 섭식 단독에 의해 및 타목시펜과 병용하여 Orin1001을 투여하였다. 종양 세포를 이식하기 3일 전에, 에스트로겐 펠릿을 피하 이식하였다. 이식에 사용된 종양 세포를 로그 단계 성장 중에 수확하고 유방 지방 패드에 이식하였다. 평균 크기가 225-250 mm3의 목표 범위에 접근함에 따라 종양 성장을 모니터링하였다. Orin1001은 300 mg/kg/일로 경구 섭식을 통해 그리고 격일로 30μg mg/kg sc의 타목시펜과 병용하여 투여하였다 (n=12/그룹). 결과는 도 16에 나타나 있다.
타목시펜과 병용된 Orin1001은 타목시펜 단독에 비해 상당한 종양 억제를 보였다.
실시예 17: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 에스트로겐 양성 유방암을 억제한다
동소 마우스 이종이식 모델에서 인간 유방 선암 MCF-7 종양 세포를 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 Orin1001을 경구 섭식 단독에 의해 및 파클리탁셀과 병용하여 투여하였다. 종양 세포를 이식하기 3일 전에, 에스트로겐 펠릿을 피하 이식하였다. 이식에 사용된 종양 세포를 로그 단계 성장 중에 수확하고 유방 지방 패드에 이식하였다. 평균 크기가 225-250 mm3의 목표 범위에 접근함에 따라 종양 성장을 모니터링하였다. Orin1001은 300 mg/kg/일로 경구 섭식을 통해 그리고 매주 10 mg/kg iv의 파클리탁셀과 병용하여 투여하였다 (n=11/그룹). 결과는 도 17에 나타나 있다.
파클리탁셀과 병용된 Orin1001은 파클리탁셀 단독에 비해 종양 성장 억제에 상당한 상승 효과를 보였다. 특히, Orin1001을 파클리탁셀과 병용하여 적용할 때, Orin1001 또는 파클리탁셀 단독을 능가하는 상승 효과를 볼 수 있었으며 특히 병용하에 종양의 성장이 거의 정지된 다음 역전되었다.
실시예 18: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 난소암을 억제한다
인간 난소 암종 A2780 종양 세포를 피하 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 이종이식 마우스 모델에서 경구 섭식에 의해 Orin1001을 투여하였다. 동물을 4개 그룹에 할당하였다 (n=6/그룹); 28일간 경구 섭식에 의해 투여된 비히클 대조군, 연속 28일간 300 mg/kg/일로 경구 섭식에 의해 투여된 Orin1001, 15 mg/kg으로 iv에 의해 매주 투여된 파클리탁셀, 또는 파클리탁셀과 병용하여 투여된 Orin1001. 연구 종점은 2000 mm3의 종양 체적 또는 60일 중 어느 쪽이든 먼저 일어난 것이었으며 결과는 도 18에 나타나 있다.
종양 성장 지연률 퍼센트는 다음 방정식을 사용하여 계산하였다: TGD (%) = [T-C/C] x 100, 여기서 T-C는 처리군 (T) 및 대조군 (C)에서 종양 종점까지의 시간 차이다. TGD 퍼센트는 Orin1001 단독, 파클리탁셀 단독 및 Orin1001과 파클리탁셀 병용에 대해 각각 29, 40 및 68%였다. 도 18에 따르면, 파클리탁셀과 병용하여 300 mg/kg Orin1001은 파클리탁셀 단독에 비해 증가된 종양 억제를 보였으며 Orin1001과 파클리탁셀 병용하에서 종양 성장의 역전이 관찰되었음을 알 수 있다.
실시예 19: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 교모세포종을 억제한다
인간 교모세포종 U-87 MG 종양 세포, 다형성 교모세포종 (GBM) 세포주를 피하 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 이종이식 마우스 모델에서 경구 섭식에 의해 Orin1001을 투여하였다. 동물을 4개 그룹에 할당하였다 (n=6/그룹); 28일간 경구 섭식에 의해 투여된 비히클 대조군, 연속 28일간 300 mg/kg/일로 경구 섭식에 의해 투여된 Orin1001, 15 mg/kg으로 iv에 의해 매주 투여된 파클리탁셀, 또는 파클리탁셀과 병용하여 투여된 Orin1001. 연구 종점은 2000 mm3의 종양 체적 또는 60일 중 어느 쪽이든 먼저 일어난 것이었으며 결과는 도 19에 나타나 있다.
종양 성장 지연률 퍼센트는 다음 방정식을 사용하여 계산하였다: TGD (%) = [T-C/C] x 100, 여기서 T-C는 처리군 (T) 및 대조군 (C)에서 종양 종점까지의 시간 차이다. TGD 퍼센트는 Orin1001 단독, 파클리탁셀 단독 및 Orin1001과 파클리탁셀 병용에 대해 각각 13, 17 및 50%였다.
각 동물에 대한 종양 종점까지의 시간 (TTE)은 다음 방정식을 사용하여 추가로 계산하였다: TTE (일) = log10 (종점 체적, mm3)-b / m, 여기서 b는 절편이고 m은 로그-변환된 종양 성장 데이터 세트의 선형 회귀에 의해 수득된 선의 기울기이다. TTE는 비히클 대조군, Orin1001 단독, 파클리탁셀 단독, Orin1001과 파클리탁셀 병용에 대해 각각 25.9, 29.3, 30.2 및 38.0이었다.
종양 성장 지연 및 생존은 파클리탁셀 단독보다 파클리탁셀과 병용된 Orin1001에서 유의하게 더 컸다 (p<0.01, 카이 제곱 및 Gehan-Breslow-Wilcoxon 검정). 파클리탁셀과 병용하여, 300 mg/kg Orin1001은 파클리탁셀 단독에 비해 종양 억제의 현저한 증가를 보였으며, 다른 처리군에서 0마리에 비해 2마리의 동물이 부분 퇴행을 보였다. 구체적으로, Orin1001 또는 파클리탁셀 단독으로는 대조군을 능가하는 종양 지연 효과가 그다지 유의적이지 않았으며, 종양 체적은 약 30일에 최대에 도달하였다. 반대로, 이들을 병용할 때, 종양 성장이 유의적으로 지연되었으며 도 19에 나타낸 바와 같이 성장 역전 효과도 관찰되었다.
실시예 20: Orin1001은 파클리탁셀과 병용하여 비-소세포 폐암을 억제한다
A549 인간 폐 암종 종양 세포를 피하 주사한 암컷 NCr nu/nu 마우스를 사용하여 이종이식 마우스 모델에서 경구 섭식에 의해 Orin1001을 투여하였다. 동물을 4개 그룹에 할당하였다 (n=10/그룹); 28일간 경구 섭식에 의해 투여된 비히클 대조군, 연속 28일간 300 mg/kg/일로 경구 섭식에 의해 투여된 Orin1001, 15 mg/kg으로 iv에 의해 매주 투여된 파클리탁셀, 또는 파클리탁셀과 병용하여 투여된 Orin1001. 결과는 도 20에 나타나 있다.
도 20에 나타낸 바와 같이, 파클리탁셀과 병용하여, Orin 1001을 파클리탁셀과 함께 사용했을 때, Orin 1001 또는 파클리탁셀 단독에 비해 종양 억제에 있어 보통의 증가를 보였다.
실시예 21: Orin1001은 소라페닙과 병용하여 간암을 억제한다
암컷 BALB/c-Nu/Nu 마우스를 사용하는 피하 Hep3B (ATCC, Manassas, VA, cat # HB-8064) 인간 간 이종이식 모델에서 소라페닙과 병용된 Orin1001의 간암 성장에 대한 억제 효과를 시험하였다. 동물을 6개 그룹에 할당하였다 (n=10/그룹). 소라페닙을 Bide Pharmatech LTD로부터 구입하고 용액 Cremophor®　EL/에탄올 (50:50)로 제형화하였다. 도 21에 나타낸 결과는 Orin1001이 소라페닙과 병용하여 Hep3B 종양 이종이식을 상승적으로 억제한다는 중간 결과를 나타내었다. 연구는 여전히 진행 중이었지만, 8일째 데이터는 이미 상승 효과를 보여주었다.
실시예 22: Orin1001은 다른 치료제와 병용하여 사용하기 위해 선택되었다
실시예 22는 이러한 일련의 화합물의 초기 선두물질인 아래에 표시된 구조의 Orin 1001 VS 화합물 4315의 비교 PD/PK 데이터와 관련되었다. 튜니카마이신(tunicamycin)을 IRE1을 활성화하기 위해 본원에서 사용하였으며, 그후 Orin1001 (4485라고도 함) 또는 4315를 제공하여 활성화 효과를 억제하였다. Orin1001은 간 PD 스크리닝 분석에서 IRE1α를 억제하는 강력한 생체내 효능을 입증하였다. 결과는 도 22에 나타나 있다. 각 겔 패널은 도면에서와 같이 하나의 마우스 간 샘플을 나타낸다.
BALB/c 마우스에게 1 mg/kg 튜니카마이신 용액의 등가 용량으로 100 마이크로리터를 복강내로 주사하였다. 튜니카마이신을 주사한지 2시간 후, 마우스에게 PO 또는 IV로 관심 화합물을 투여하였다. 화합물의 PO 전달을 위해 2시간 후, 압축 공기 공급원으로부터의 CO2를 사용하여 IACUC 프로토콜에 따라 마우스를 안락사시켰다. RNA의 균질화 및 추출을 위한 간 1 cm3 단편을 추가 분석을 위해 수집하였다. 제조업체의 절차에 따라 TRIzol을 사용하여 세포 또는 조직으로부터 총 RNA를 수확한다. RNA의 에탄올 침전 및 재현탁 후, RiboGreen (Invitrogen)을 사용하여, 단리된 RNA를 함유하는 소스 튜브에서 수율을 정량화하고 RNA 농도를 정규화한다. RT-PCR은 Oligo(dT) 프라이밍으로 수행하고 SuperScript II (Invitrogen) 전사는 제조업체의 프로토콜에 따라 Amplitaq Gold 키트 (Applied Biosystems)를 사용하여 수행한다. 인간 XBP-1을 위한 프라이머는 5_-CCTGGTTGCTGAAGAGGAGG-3_ (정방향, 서열 번호 8) 및 5_-CCATGGGGAGATGTTCTGGAG-3_ (역방향, 서열 번호 9)이고, 마우스의 경우 5_-ACACGCTTGGGAATGGACAC-3_ (정방향, 서열 번호 10) 및 5_-CCATGGGAAGATGTTCTGGG-3 (서열 번호 11)이다. 모든 DNA 올리고는 IDT DNA Technologies에서 구입하였다. PCR은 35 사이클 동안 94℃에서 30초 동안 가열하고 58℃에서 30초 동안 어닐링하고 72℃에서 30초 동안 중합시키면서 Bio-Rad PTC-100 96-웰 써모사이클러에서 실행한다. Cambrex로부터의 4% 프리캐스트(precast) NuSieve 겔에서 반응을 실행하고 브롬화에티듐 염색 및 UV 여기로 시각화한다.
Accuprime 키트 (12339-024, Invitrogen)
mXBP-1 458 5'-GAGGCCAAGGGGAGTGGA-3'(주문 제작, IDT) (서열 번호 12)
mXBP-1 572 5'-AGATGTTCTGGGGAGGTGACAACT-3'(주문 제작, IDT) (서열 번호 13)
mGAPDH 548 (주문 제작, IDT)
mXBP-1 524 UnSp 5'Tex-CACATAGTCTGAGTGTGCTG-3'BHQ-2 (주문 제작, Biosearch Technologies) (서열 번호 14)
mXBP-1 580 Sp 5'FAM-CCTGCACCTGCTGCGGACT-3'BHQ-1 (주문 제작, Biosearch Technologies) (서열 번호 15)
mGAPDH 608 5'HEX/3'BHQ-1 (주문 제작, Biosearch Technologies)
효모 tRNA (54016, Invitrogen)
박막 96 웰 RTq PCR 플레이트.
모든 PK 실험은 WuXi PharmaTech 또는 Charels River Laboratory에서 수행되는 표준 시험이다. 4315 및 4485 (Orin1001)는 1% 미세셀룰로스 (Sigma) 및 50% 수크루스 (Sigma) 중의 현탁액으로서 PO 투여하였다.
도 22에 나타낸 바와 같이, 예를 들자면, Orin1001은 ED50 >10 mg/kg을 갖는 4315에 비해 2 mg/kg PO 미만의 ED50을 갖는다. 4315 ED50은 별도의 실험에서 50 mg/kg인 것으로 결정되었다. 화합물 4315는 제WO2011/127070 A2호에 바람직한 IRE1α억제제인 화합물 B로 개시되어 있다. 도면 상단 패널에 PBS/4315 또는 Tun/4315로 표시될 때, 이들은 IRE1α를 활성화하기 위해 마우스에 PBS 완충액 또는 튜니카마이신을 투여하여 하단 패널에 예시된 바와 같이 XBP1이 관찰되었음을 의미한다. 중간 패널에서, 모든 4485 투여 그룹 마우스에게는 튜니카마이신을 먼저 투여하였다.
Orin1001 (4485)은 또한 모든 시험된 종에 대해 표에 나타낸 바와 같이 훨씬 개선된 경구 생체이용률을 갖는다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
SEQUENCE LISTING <110> Fosun Orinove PharmaTech, Inc. <120> IIRE1α inhibitor in combination with cancer therapeutic agent for cancer treatment <130> IPA210769-CN <160> 15 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer Human XBP1 Forward <400> 1 ggaagccaag gggaatgaag tg 22 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer Human XBP1 Reverse <400> 2 ggagatgttc tggaggggtg ac 22 <210> 3 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer GAPDH Forward <400> 3 atcgtggaag gactcatgac ca 22 <210> 4 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer GAPDH Reverse <400> 4 agggatgatg ttctggagag cc 22 <210> 5 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe for Human Unspliced XBP1 <400> 5 cacgtagtct gagtgctgcg gact 24 <210> 6 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe for Human Spliced XBP1 <400> 6 cctgcacctg ctgcggact 19 <210> 7 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> probe for GAPDH <400> 7 tccatgccat cactgccacc ca 22 <210> 8 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer for human XBP-1 forward <400> 8 cctggttgct gaagaggagg 20 <210> 9 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for human XBP-1 reverse <400> 9 ccatggggag atgttctgga g 21 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for mouse forward <400> 10 acacgcttgg gaatggacac 20 <210> 11 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> primer for mouse reverse <400> 11 ccatgggaag atgttctggg 20 <210> 12 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mXBP-1 458 <400> 12 gaggccaagg ggagtgga 18 <210> 13 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mXBP-1 572 <400> 13 agatgttctg gggaggtgac aact 24 <210> 14 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mXBP-1 524 <400> 14 cacatagtct gagtgtgctg 20 <210> 15 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> mXBP-1 580 <400> 15 cctgcacctg ctgcggact 19

Claims (22)

  1. (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 하나 이상의 추가 암 치료제를 포함하는 약제학적 병용물(pharmaceutical combination):
    [화학식 I]
    Figure pct00022

    위의 화학식 I에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알콕실이고, 이것은 (1) N 또는 O 원자를 함유하는 C1-C6 탄화수소 쇄, 및 (2) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 알킬아미노이고;
    R6은 C1-6 알킬이고, 이것은 C1- 6알콕실, C1- 6하이드록실알킬, C1- 6알콕실C1 - 6알킬,
    Figure pct00023
    ,
    Figure pct00024
    및
    Figure pct00025
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕실 C1-6 알킬; 퍼플루오로 C1-6알콕실 C1-6알킬이거나;
    R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1- 6알킬아미노, C1-6 알콕실로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    추가 암 치료제가 다음 특징들 중의 적어도 하나를 갖는 약제학적 병용물:
    (1) ER 스트레스를 유도함;
    (2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함;
    (3) XBP1 스플라이싱(splicing)을 유도하거나 상향조절함; 및
    (4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 약제학적 병용물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II를 갖는 약제학적 병용물:
    [화학식 II]
    Figure pct00026
    .
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물 또는 키트(kit)의 형태인 약제학적 병용물.
  6. 제1항에 있어서, 추가 암 치료제가 세포독성 화학요법제; 항대사산물; 항유사분열제; 알킬화제; DNA 손상제; 항종양 항생제; 백금 배위 복합체(platinum coordination complex); 프로테아좀 억제제; HSP90 억제제; 호르몬 및 호르몬 유사체; 아로마타제 억제제; 섬유소 용해제; 항이동제; 항분비제; 면역억제제; 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 억제제; 섬유아세포 성장 인자 억제제; 표피 성장 인자 수용체 억제제; 항체; 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor); PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제; mTOR 억제제; 코르티코스테로이드; 성장 인자 신호 전달(signal transduction) 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제; 카스파제 활성제; 염색질 파괴제(chromatin disruptor) 및 DNA 복구 효소 억제제; HDAC 억제제; Bcr-Abl 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 레스타우르티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 게피티닙, 테미시롤리무스, 바탈리닙, torisel®, 보리노스타트, 파클리탁셀, 겜시타빈, 17-AAG, velcade®, 타목시펜, 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 파클리탁셀, velcade®, 타목시펜 및 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 병용물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 병용물을 포함하는 키트 또는 약제학적 조성물.
  8. 유효량의 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 따르는 약제학적 병용물 또는 제7항에 따르는 키트 또는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양(cancerous tumor)을 치료하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 암성 종양이 간암 (liver cancer), 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer), 에스트로겐 양성 유방암 (estrogen positive breast cancer), 난소 암종 (ovarian carcinoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 두경부암 (head and neck cancer), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 예를 들면 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
  11. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 치료제와 병용하여 적용함을 포함하여, 암 치료제의 효능을 향상시키는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00027

    위의 화학식 I에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알콕실이고, 이것은 (1) N 또는 O 원자를 함유하는 C1-C6 탄화수소 쇄, 및 (2) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 알킬아미노이고;
    R6은 C1-6 알킬이고, 이것은 C1- 6알콕실, C1- 6하이드록실알킬, C1- 6알콕실C1 - 6알킬,
    Figure pct00028
    ,
    Figure pct00029
    및
    Figure pct00030
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕실 C1-6 알킬; 퍼플루오로 C1-6알콕실 C1-6알킬이거나;
    R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1- 6알킬아미노, C1-6 알콕실로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서,
    암 치료제가 다음 특징들 중의 적어도 하나를 갖는 방법:
    (1) ER 스트레스를 유도함;
    (2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함;
    (3) XBP1 스플라이싱을 유도하거나 상향조절함; 및
    (4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법,
  14. 제11항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II를 갖는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00031
  15. 제11항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 치료제가 세포독성 화학요법제; 항대사산물; 항유사분열제; 알킬화제; DNA 손상제; 항종양 항생제; 백금 배위 복합체; 프로테아좀 억제제; HSP90 억제제; 호르몬 및 호르몬 유사체; 아로마타제 억제제; 섬유소 용해제; 항이동제; 항분비제; 면역억제제; 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 억제제; 섬유아세포 성장 인자 억제제; 표피 성장 인자 수용체 억제제; 항체; 체크포인트 억제제; PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제; mTOR 억제제; 코르티코스테로이드; 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제; 카스파제 활성제; 염색질 파괴제 및 DNA 복구 효소 억제제; HDAC 억제제; Bcr-Abl 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 레스타우르티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 게피티닙, 테미시롤리무스, 바탈리닙, torisel®, 보리노스타트, 파클리탁셀, 겜시타빈, 17-AAG, velcade®, 타목시펜, 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 파클리탁셀, velcade®, 타목시펜 및 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 치료제가 간암 (liver cancer), 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer), 에스트로겐 양성 유방암 (estrogen positive breast cancer), 난소 암종 (ovarian carcinoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 두경부암 (head and neck cancer), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 예를 들면 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 암성 종양의 치료에 사용되는 방법.
  17. 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하여, 암성 종양을 치료하는 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00032

    위의 화학식 I에서,
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 C1-6 알콕실이고, 이것은 (1) N 또는 O 원자를 함유하는 C1-C6 탄화수소 쇄, 및 (2) N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 임의로 함유하는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R5는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 또는 C1-6 알킬아미노이고;
    R6은 C1-6 알킬이고, 이것은 C1- 6알콕실, C1- 6하이드록실알킬, C1- 6알콕실C1 - 6알킬,
    Figure pct00033
    ,
    Figure pct00034
    및
    Figure pct00035
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소; C1-6 알킬; C1-6 알콕실 C1-6 알킬; 퍼플루오로 C1-6알콕실 C1-6알킬이거나;
    R9 및 R10은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N, O, 및 S로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클을 형성하고, 헤테로사이클은 C1-6 알킬, C1- 6알킬아미노, C1-6 알콕실로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
  18. 제17항에 있어서, 암 치료제가 다음 특징들 중의 적어도 하나를 갖는 방법:
    (1) ER 스트레스를 유도함;
    (2) IRE-1α 발현을 유도하거나 상향조절함;
    (3) XBP1 스플라이싱을 유도하거나 상향조절함; 및
    (4) IRE-1α가 발현될 때 덜 효과적임.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가 암 치료제가 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법,
  20. 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 II를 갖는 방법:
    [화학식 II]
    Figure pct00036
    .
  21. 제17항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, 암 치료제가 세포독성 화학요법제; 항대사산물; 항유사분열제; 알킬화제; DNA 손상제; 항종양 항생제; 백금 배위 복합체; 프로테아좀 억제제; HSP90 억제제; 호르몬 및 호르몬 유사체; 아로마타제 억제제; 섬유소 용해제; 항이동제; 항분비제; 면역억제제; 항-혈관형성 화합물 및 혈관 내피 성장 인자 억제제; 섬유아세포 성장 인자 억제제; 표피 성장 인자 수용체 억제제; 항체; 체크포인트 억제제; PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제; 세포 주기 억제제 및 분화 유도제; mTOR 억제제; 코르티코스테로이드; 성장 인자 신호 전달 키나제 억제제; 미토콘드리아 기능장애 유도제; 카스파제 활성제; 염색질 파괴제 및 DNA 복구 효소 억제제; HDAC 억제제; Bcr-Abl 억제제; FMS-유사 티로신 키나제 3 (Flt3) 억제제로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 바람직하게는 레스타우르티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 다사티닙, 게피티닙, 테미시롤리무스, 바탈리닙, torisel®, 보리노스타트, 파클리탁셀, 겜시타빈, 17-AAG, velcade®, 타목시펜, 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 파클리탁셀, velcade®, 타목시펜 및 테모졸로미드로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 제17항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, 암성 종양이 간암 (liver cancer), 삼중 음성 유방암 (triple negative breast cancer), 에스트로겐 양성 유방암 (estrogen positive breast cancer), 난소 암종 (ovarian carcinoma), 췌장암 (pancreatic cancer), 두경부암 (head and neck cancer), 비-소세포 폐암 (non-small cell lung cancer), 교모세포종 (glioblastoma), 예를 들면 다형성 교모세포종 (glioblastoma multiforme), 및 다발성 골수종 (multiple myeloma)으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
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