PT98002A - Inibidores de transcriptase reversa de hiv - Google Patents

Description

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Este pedido de patente está de acordo com o Caso da Merck 18132IA, o qual é uma continuação em parte do Mo, de Série dos E, U. A. 07/539 760, apresentado em 18 de Junho de 1990, O presente invento diz respeito a compostos que inibem a transcriptase reversa codificada pelo vírus da imunodeficiência humana <H1V> ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são úteis na prevenção de infecções por HlV, no tratamento de infecçdes por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiência adquirida <SIDA) resultante. O invento diz também respeito a composições farmacêuticas contendo os compostos e a um método de utilização dos presentes compostos e de outros agentes no tratamento da SIDA e de infecções virais por HIV.

ANTECEDEHTES DO INVENTO

Um retrovírus designado vírus da imunodeficiência humana <HIV> é o agente etiológico da doença complexa que inclui a destruição progressiva do sistema imunitário <síndroraa da imunodeficiência adquirida.' SIDA) e a degeneração do sistema nervoso central e periférico. Este vírus era previamente conhecido como LAV, HTLV-III ou AKV, Uma característica comum da replicação de retrovírus é a transcrição reversa do genoma de RMA por uma transcriptase reversa para gerar cópias de DMA de sequências de HIV, um passo requerido na replicação virai, é conhecido que alguns compostos são inibidores da transcriptase reversa e são agentes eficazes no tratamento da SIDA e doenças semelhantes, por exemplo azidotimídina ou AZT,

A determinação da sequência de nucleõtidos do HIV revela a presença de um gene pol numa grelha de leitura ("reading frame”) aberta [Satner, L, et al.♦ Hature, 313. 277 <1985)1. A 3 horaologia das sequências de arai noác idos deraonstra que a sequência pol codifica a transcriptase inversa, uraa endonuclea-se e uraa protease de HIV IToh, H. et al.. EMBO J. 4, 1267 <1985)t Power, M.D, et al. . Science, 231. 1567 <19S6)j Peral, L,H. et al.. Nature 329, 351 <1987)3.

Os requerentes demonstram que os compostos de acordo com este invento são agentes inibidores da transcriptase reversa de HIV. Â inibição é muito específica, visto que há uraa inibição pequena ou não há nenhuma inibição das transcriptases reversas do AMV, MMLV ou SIV, Para além disso, os compostos do presente invento não requerem bio-activação para serem eficazes.

BREVE DESCRICIO PO IHVEFTO São revelados compostos de fõrmula I, tal como são aqui definidos. Este compostos são úteis na inibição da transcriptase reversa de HIV, na prevenção de infecção por HIV, no tratamento de infecção por HIV e no tratamento da SIDA e/ou ARC, quer sob a forma de compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis <quando apropriado), ingredientes de composiçóes farmacêuticas, em combinação ou não com outros agentes antivirais, agentes anti--infecciosos, agentes imunomoduladores, antibióticos ou vacinas. São também revelados métodos de tratamento da SIDA, métodos de prevenção de infecção por HIV e métodos de tratamento de infecção por HIV.

PESCRICaO PORMEHORIΖΑΡΑ DO IHVERTO B DOS MODELOS DE RBALI2AC3Q PREFERIDO

Este invento esttá relacionado com a utilização de compostos de fórmula I, de suas combinaçóes, ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na inibição da transcriptase

reversa de HIV, na prevenção da infecção por HIV e no tratamento da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) resultante. Os compostos de fórmula I são definidos como se segue:

em que

S

â é -X-<CH> B é alcoxi C4 „: 1-6 X é NH, 0, S, z é 0 ou S; n é 1-4; B1 é -Fh Ώ OU

OU li; 3 -X- < CH > -X-Pli { ch8 f <i> alquilo insubstituído ou substituído com um ou dois de alcoxi C^_g, halo, alquil C^_^-ami-bo, di<alquil C^_^>-amino ou alquil C^_^-tiof

<ii> alquil C1_3~ <iii) alcoxi C„ 0; £—O

<iv) halo; s2 é <i)

Hf } <ii) alquilo G., n» insubstituído ou substituído cois 1 “Δ uin ou dois de metoxi, metilamino, dimetilamino ou aietiltiof é H ou alquilo C1mA; 1-6'

Fh é ftaloilo, oora a estrutura ° -CRi)

m em que m é 0-2; com a condição de quando A é KH-CH_-Ph, nem 5L nem podem ser ο X ώ alquilo C^_g. Um modelo de realisação do presente invento é constituído por compostos de Fõrmula I, em que S1 é alquilo C3_4; S2 é H ou Cfí3.

Os compostos preferidos deste invento incluem a» mas não estão limitados â, lista que segue: 3-<£ <H-ftalimido>metil3amino>-5-butil-6-metil-2-<lH)-piridi- nona, 3-12-<B-ftalimido)eti13-5-eti1-6-meti1-2-<1H >-piridlnon,

2- metoxi-3-£2-<B-ftalimido)etil3-5-etil-6-metilpiridina, 3- <£ <B-ftalimido>metiliaminol-õ-propil-ô-metil^-ílíD-piri-dinona. ou 3-< £B-<3,6-dicloro>ftaliraido3metilaraino}-5-etil-6-metil-2--<lH)-pirldinona,

Os mais preferidos são como se segue; 3-C2-(N-£ talimido)etil 3-5-eti1-6-metil-2-<lH>-piridinona, ou 2-metoxi-3-£ 2- <$f-f tal imido >eti 13 -5~eti 1-6-met i Ipiridina,

Os compostos do presente invento, podem ter centros assimétricos e ocorrer sob a forma de racematos, misturas racé-micas e como distereõmeros individuais, estando todas as formas isomérícas abrangidas pelo presente invento.

Quando qualquer variável <por exemplo, arilo, hetero-1 2 3 ciclo, R , E , S , etc.> ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte ou na fdrmula I, a sua definição em cada ocorrência é independente da sua definição para qualquer outra ocorrência. Também s6 são permitidas combinaçSes de sufostltuintes e/ou variáveis se de tais combinações resultarem compostos estáveis.

Na acepção em que é aqui usado e salvo indicação em contrário, o termo "alquilo” deve ser entendido como incluindo grupos hidrocarboneto alifático saturados tanto de cadeia linear como de cadeia ramificada com o número especificado de átomos de carbono; "alcoxi" representa um grupo alquilo com o número de átomos de carbono indicado ligado através de uma ponte de oxigénio; "Halogénio" ou "halo”, na acepção em que é aqui usado, significa fluoro, cloro, bromo e iodo.

Na acepção em que é aqui usado e salvo indicação em contrário, o termo "arilo” deve ser entendido como significando qualquer anel de carbono estável monocíclico, bicíclico ou trcíclico cora até 7 membros em cada anel, em que pelo menos um anel é aromático. Exemplos de tais elementod arilo incluem fenilo, naftilo, tetr-hidronaftilo, bifenilo, fenantrilo, antrilo e acenaftilo, 0 termo "heterociclo" ou "heterocíclico", na acepção em que é aqui usado salvo indicação em contrário, representa um anel heterocíclico monocíclico estável com 5 a 7 membros ou um anel heterocíclico bicíclico estável com 8 a 11 membros ou um anel heterocíclico tricíclico estável com 11 a 15 membros que está, quer saturado, quer insaturado, e que consiste em átomos de carbono e entre um e quatro heteroátomos seleccionados do grupo constituído por N, O e S, e em que os heteroátomos de azoto e enxofre podem estar faoultativamente oxidados, e o heteroátomo de azoto pode estar facultativamente quaternizado, e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclioos atrás definidos está condensado com um anel de benzeno. 0 anel heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono de que resulte a criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais elementos heterocíclioos incluem piperidinílo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo,

s - 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo» pirrolilo, 4-pipe-ridonílo, pirrolidinilo, pirazolilo, pirazolidinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidini-lo, piridazinilo» oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolilo, isoxazo-lidinilo, morfolinilo, tiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, quinolinilo, iso-quinolinilo, benzimidazolilo, tiadiazoílo, benzopiranilo, benzo-tiazolilo, benzoxazolilo, furilo, tetra-hidrofurilo, benzofura-nilo, tetra-hidropiranilo, tienilo, benzotienilo, tiamorfolinilo, sulfSxido de tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfona e oxadiazolilo* ”HeterocicloM não inclui ftalimida.

Nos compostos de fõrmula I, 8^, 8^ e 8^ incluem os, mas não estão limitados aos, substituintes que se seguem, listados sob a forma da tabela que se segue; 9

TABELA % % E^j ch3 H H CH„OCH„ 2 3 H H CH01ÍHCH-2 3 H H CH2CH3 H H CH„CH„C1 2 2 H H CH^CH„3THCH„ 2 2 3 H H ch3 ch3 H CH„OCH_ 2 3 CH3 H CH0NfíCH« £» O ch3 H CH2CH3 ch3 H CH^CH^Cl ώ iCi ch3 H CBUCH„»HCH„ d d o ch3 H Cl H H Cl ch3 H Cl ch2ch3 H CHS CH„CH„ •Cr H CHo0CH„ 2 3 CH0CH„ ώ O H CH0NHCH„ 2 3 CH_tCH„ lú -*í H CH0CH„ £» CH„CH„ Δ O H CH0CH0C1 ώ l& CH0CH„ ώ O H CH^CH^IHCEL· 2 2 3 CH0CH„ i£ v H CH0CH„ ώ 3 Cií3 ch3 CH^CH^Cl δ 2 ch3 CH2CH3 CH0CH0ffHCH„ ώ ώ V ch3 CH0CH<CH*>CH d o CH0CH„ 2 3 Cl CH3 3 10

Na síntese das amino-piridonas <3> deste invento, podem ser seguido® os procedimentos e protocolos da patente dos E, U. A. 3 731 676 para a preparação de muitos intermediários bem como de alguns produtos ftalimida, patente essa que está incorporada, como referência, para essas finalidades. Os requerentes proporcionam nesta Memória Descritiva os métodos de síntese preferidos, a seguir apresentados. A 3-nitropiridona do primeiro passo na síntese de 3 pode ser formada por uma condensação e ciclização simultâneas de Θ

O

R 2 N0 /N02+ na presença de uma base tal como acetato de piperddínio. A nitroacetamida é preparada de acordo com Brownstein, S.K., J. Org, Chem. 53. 113 <1953>, Os produtos 3-nitropiridona do primeiro passo podem ser também preparados por nitração dlrecta de piridonas 3-insubstituídas. O produto 3-nitropiridona do primeiro passo R2'JN^0

H é reduzido a 1 11

.νη2 Ό 2 Η num segundo passo, de preferência por meio de redução catalítica (quando não estão presentes átomos de enxofre) na presença de, por exemplo, gás Hg e catalisador de Pd sobre carbono num solvente tal como etanol. Ver, por exemplo, Okafot, C,0. et al,, J, Heteroeycllc Chem, 22» 199 <1963?, Alternativamente, a redução do segundo passo (incluindo quando estão presentes átomos de enxofre) pode ser levada a cabo por meios químicos, por exemplo com JíaSH, Na^SgO^, Fe + CaClg, H^S, ou Sn + HC1, A redução com ferro na presença de cloretos de cálcio é descrita em Okafor, C.O,, J, Org, Chem, 47. 592 <1962), Um terceiro passo, o processo final que dá origem aos compostos deste invento,

H envolve uma reacção de acoplamento, quer por alquilação com um haleto de alquilo quer por meio de uma alquilação redutora com ura aldeído.

Os derivados carba <9>, tendo pontes alquileno entre o anel piridona e a entidade heterocíclica ou aromática ligada na posição 3, podem ser preparados pelos métodos que se seguem, sendo o primeiro o método preferido, 12

Num primeiro passo é preparada a 3-ciano-2-<lH)-piri-dinona por mexo de uma condensação e oiclização simultâneas de 12 O"

na presença de uma base tal como acetato de piperidínio ou acetato de pirrolidina. A 3-ciano-2(iH>-piridona resultante,

4 é aquecida na presença de pentacloreto de fõsforo (por vezes em combinação com P0C1Q) de modo a formar a cloro-piridina corres-pondente,

um método convencional para converter piridonas em cloropiridi-nas. 0 PBr^ é fiti 1 para a preparação do derivado bromo correspondente do produto 5. O produto 5 é em seguida sujeito a substituição nucleofílica para ligar ura grupo protector alcoxi; 13 - 13 -

Ν R2'í^X0- Alkyl t 6 A redução na presença de, por exemplo, hidreto de di-isobutilalumínio, dá origem a

HO Ό-Alkyl 7 que é um método convencional de redução de nitrilos a aldeídos. Um agente de redução alternativo para a síntese de 7 é o hidreto de lítio e trialcoxi-alumínio, A condensação na presença de base a temperatura muito baixa (de preferência a pelo menos -100°C> com arilo substituído com alquilo ou heterociclo substituído com alquilo dá origem a OH R3

8 (n = 1).

As condiçães variarão com o heterociclo a ser ligado. <A via de Vittig, infra, é preferível quando n é mais do que 1,> 14 A desidratação do álcool, e a desalquilação seguida por hidroge-nação resulta nos compostos do invento, em que X = CEL,

Á desalquilação é tipicamente levada a cabo com hidro-cloreto de piridina na presença de calor. A desidratação não necessita de ocorrer na mesma reacçâo, mas pode ser realizada separadamente por meio de métodos convencionais. O catalisador padrão para a hidrogenação para produzir o produto 9 é o paládio, mas pode ser substituído por outros metais nobres, Alternativamente, a hidrogenação pode ser.levada a cabo com di-imida ou níquel Raney. O BCl^ ou BBr^, a baixa temperatura, pode ser útil para realizar a desalquilação sem desidratação,

Uma segunda variação alternativa nos 3 passos finais é a via de Vittig, em que um derivado aldeído <produto 7 anterior) é feito reagir com arilo ou heterociclo, cada um deles substituído com alquileno-trifenilfosforano, A condensação resultante dá origem a uma ponte alquileno insaturada, a qual é em seguida hidrogenada de modo a produzir os compostos produto 9 anterior-mente referidos. A vantagem da via de Vittig é que ela é preferível para a síntese de compostos de fórmula 9 em que n é 2 ou mais, i,e, com pontes alquileno mais compridas. De igual modo, a via de Vittig é preferível para compostos de Fórmula I que têm substituintes lábeis no heterociclo, particularmente halogénios. 15 15 o aldeído transposta hidrogena-

Existe um terceiro e mais comprido método para a preparação de derivados carba, Sesumidamente, o nitrilo <4> é hidrolisado com ácido até ao correspondente ácido carboxílico. Em seguida é realizada uma conversão em três passos num álcool, seguida pela oxidação até ao aldeído 7. A condensação do anel arilo/heterociclo é em seguida levada a cabo com resultante como anteriormente descrito.

Os derivados com a cadeia amino de ligação <12> são preparados a partir do produto 6 anterior, A ção com, por exemplo, paládio sobre carbono, produz

Outros métodos de hidrogenação do produto 6 incluem a reacção com LiAlH^. A substituição nucleofílica subsequente com um arilo halogenado apropriadamente activado ou com um hetero-ciclo halogenado apropriadamente activado produz a amina secundária ,

1 1

Alkyl a qual é desalquilada com, por exemplo, piridina*HCl e calor, de modo a produzir os compostos deste inventor 16 -

Η

Isto está especificamente ilustrado no Exemplo 10.

Alternativamente, os derivados com a cadeia amino de ligação transposta (.12) são preparados a partir do produto 7 anterior, por meio de uma sequência de aminação redutora com arilo substituído cora amino ou heterociclo substituído cora amino. 0 produto inicial da condensação catalisada por ácidos é reduzido com, por exemplo, ffaBH^ ou NaCNBHg de modo a produzir

A desalquilação produz os compostos amino do presente invento em que X representa 8Ή: 17

Tipicamente, este passo final é levado a cabo com piridin-HCl na presença de calor. Ver também Exemplo 12, para ilustração.

Os derivados 2-tio <15> são tipicamente preparados por meio de tiolação do produto 5 anterior com um reagente apropriado tal como t-butilmercaptano, de modo a produzir 14 R2 W S-tBu

Este composto possui já um grupo grupo protector para o enxofre na posição 2, O resto da molécula pode ser construído, e, como passo final, a desalquilação era hidrocloreto de piridina com aquecimento resulta em

H 15 18 - 0 exemplo 11 ilustra esta síntese, A tiolação dírecta com Reagente de Lawesson é também útil para a preparação de derivados 2-tio, conforme proporcionado com especial pormenor no Exemplo 13,

Um procedimento avalia as ligaçíSes éter na posição 3 do anel piridona <18>, conforme proporcionado pelo método ilustrado no Exemplo 9, O produto 1 anteriormente referido é transformado em três passos no intermediário 16, *2 Ό-Alkyl 16 o qual é subsequentemente condensado com um arilo halogenado ou com um heterociclo halogenado, na presença de uma base tal como hidreto de sódio de modo a produsir

8,γγ R2'A^TsO-Alkyl , 17 que é desalquilado com hidrocloreto de piridina de modo a produ sir 19 -

A modificação por meio de permite a preparação do análogo tio metodologia convencional

As ligaçdes éter transpostas na posição 3 das piridonas <21 > podem também ser preparadas por meio de um procedimento simples em dois passos, O intermediário 20

Ri

R

N^tD-Alkyl 20 é feito reagir com um arilo halogenado ou com heterociclo halo-genado e com uma base íífaH em DMF) de modo a produzir um produto alquilado, A desalquilação é realizada com, por exemplo, piri-dina*HCl de modo a resultar no produto desejado 21; 21

Os derivados ftalimida <22) são facilmente preparados numa síntese em um único passo, O intermediário 2 ê submetido a refluxo com 2f-<hidroximetil>-ftalimida <a qual é comercialmente disponível) em etanol. O produto de condensação resultante é

O

Os derivados carba, ligaçóes transpostas e variedades 2-tioladas são sintetizados por meio de técnicas convencionais e conhecidas análogas âs proporcionadas aqui nesta Memória Descritiva,

Os compostos do presente invento são úteis na inibição da transcriptase reversa de H2V, na prevenção ou tratamento de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana <HIV> e no tratamento de estados patológicos consequentes tal como SIDA, Fara além dos compostos do presente invento outros compostos de estrutura relacionada são também de igual modo úteis, e incluem os que se seguem; 21 3ÍE <H-ftalimido)metil]amino}-5-etil-6-meti1-2(1H>-piridinona, 3-C C <2ST-f tal imido )meti 13araino>-5-raet i 1-6-met i l-2< 1 H> -pir idinona, 3-CE <3J-ftalimido)metil 3amino>-5-etil-6-etil-2<lH)-piridinona, ou 3< E <N-f tal imido )raetil 3amino>— 5-metí l-6-etil-2< 1H>-pir idinona 4 O tratamento da SIDA ou a prevenção ou tratamento de infecção por HIV são definidos como incluindo o tratamento de uma ampla gama de estado de infecção por HIV, embora não estejam a eles limitados: SIDA, ASC (complexo relacionado com SIDA), tanto sintomático como assintomático, e exposição efectiva ou potencial a HIV. Por exemplo, os compostos de acordo com este invento são úteis no tratamento de infecção por HIV após suspeita de exposição passada a HIV, por exemplo por meio de transfusão sanguínea, picada acidental de agulha ou exposição ao sangue de um doente durante uma intervenção cirúrgica.

Para os fins em vista, os compostos de acordo com o presente invento podem ser administrados por via oral, parentéri-ca (incluindo injecções subcutâneas, injecçâo intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão), por· meio de uma pulverização (“spray**) de inalação ou por via rectal, em formulações em unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos convencionais não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis.

Assim, de acordo com o presente invento, proporciona-se adicionalmente um método de tratamento e uma composição farmacêutica para tratamento de infecção por HIV e de SIDA. O tratamento envolve a administração a um doente necessitando de tal tratamento de uma composição farmacêutica que compreende um suporte farmacêutico e uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto de acordo cora o presente invento. 22 -

Estas composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma de suspensões ou comprimidos para administração oral} pulverizações ("sprays”) nasais; preparações injectáveis esterilizadas, por exemplo sob a forma de suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis esterilizadas ou supositórios.

Quando administradas por via oral sob a forma de uma suspensão, estas composições são preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem conter celulose microcristalina para criar volume, ácido algínico ou alginato de sõdio como agente de suspensão, metilce-lulose como agente para aumentar a viscosidade, e agentes edulco-rantes/aromatizantes conhecidos na técnica. Como comprimidos de libertação imediata, estas composições podem conter celulose microcristalina, fosfato dicálcico, amido, estearato de magnésio e lactose e/ou outros excipientes, agentes de ligação, agentes de extensão, agentes de desintegração, diluentes e lubrificantes conhecidos na técnica.

Quando administradas por meio de aerossol ou inalação nasal, estas composições são preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos na técnica de formulações farmacêuticas e podem ser preparadas sob a forma de soluções em solução salina, utilizando álcool benzilico ou outros conservantes adequados, agentes promotores de absorção para aumentar a biodisponibili-dade, fluorocarbonetos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica.

As soluções ou suspensões Injectáveis podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas, utilizando diluentes ou solventes não-tõxioos, parentericamente aceitáveis adequados, tais como manitol, 1,3-butanodiol, água, solução de Einger ou solução de cloreto de sõdio isotõnica, ou agentes de dispersão, 23 - agentes molhantes ou agentes de suspensão adequados, tais como õleos estéreis, suaves, fixos, incluindo mono- e diglicerldeos sintéticos, e ácidos gordos, incluindo ácido oleico,

Quando administradas por via rectal sob a forma de supositórios, estas composições podem ser preparadas misturando o medicamento com um excipiente não-irritante adequado, tal como manteiga de cacau, ésteres de glicerídeos sintéticos ou poli-etileno-glicois que sejam sólidos ã temperatura ambiente mas que se liquefaçam e/ou dissolvam na cavidade rectal a fim de libertarem a droga,

Os compostos deste invento podem ser administrados por via oral a seres humanos numa gama de dosagem de 1 a 100 mg/kg de peso corporal em doses divididas. Uma gama de dosagem preferida é de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por via oral em doses divididas. Deve ter-se em conta, todavia, que o nível e a frequência de dosagem para cada doente específico podem variar e dependerão de uma série de factores incluindo a actividade do composto específico utilisado, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, alimentação, via e altura da administração, taxa de excreção, combinação de drogas, gravidade do estado de saúde específico e o facto de o hospedeiro estar a ser submetido a tratamento . O presente invento dis também respeito a combinaçães dos compostos inibidores da transcriptase reversa de HIV com um ou mais agentes úteis no tratamento da SIDA, Por exemplo, os compostos de acordo com este invento podem ser eficasmente administrados, era períodos de pré-exposição e/ou de põs-exposi-ção, em combinação com agentes antivirais da SIDA, imunomodula-dores, antibióticos ou vacinas da Tabela I, que segue: - 24 - - 24 -

TABBLA I abtivibais

Foras da Droara Fabricante IndicacSes AL-721 Ethigen <Los Angeles, GA> ABC, PGL HIV positivo, SIDA Jnterferão Beta Humano Recombinante Triton Biosciences <Almeda, CA> SIDA, sarcoma de Kaposi, ABC Aceraanano Carrington Labs <Irving, ΊΧ) ABC <Ver também i mun o-moduladores > Citovene Ganciclovir Syntex <Palo Alto) CKV ameaçador da vista CKV periférico retinite d4T Bidesidrodesoxi- tiraidina Bristol-Myers <Few York, HY> SIDA, ARC ddl Di desox i-inosina Bristol-Myers <New York, NY> SIDA, ABC EL10 Elan Corp, PLG <ôainesville, GA> infecção por HIV <Ver também imuno-raodu 1 adores > 25 -

Home da Drosra Fabricante IndicacSes Fosfonoformato Trissodico Astra Pharm. Products, Inc <Vestborough, MA ) retinite CMV, infecção por HIV, ou· infecçbes CMV Didesoxicltidina í ddC Hoffman -La Eoche Cífutley, SJ> SIDA, ABC lovapren Hovaferon Labs, Inc. Inibidor de HIV <Akron, OH) Diapren, Inc. <Roseville, M®, vendedor) Peptídeo T Sequência Octapept ídica Península Labs íBelmont, CA) SIDA Sidovudinaf AST Burroughs Wellcome < Ssch. Tri angle Park, ®C> SIDA, adv, ADV SIDA pediátrica, sarcoma de Kaposi, infecção por HIV as-sintomática, doença por HIV menos grave, envolvimento neurológico, em combinação c/ outras terapias, profilaxia põs-esposição eia trabalhadores de safjíde saudáveis 26 -

Nome da Drosra Fabricante IndicacSes Ansaraicina LM 427 Adria Laboratories <Bublin, OH) Brbamont < Stamf ord, CT > ASC Sunfato de Dextrano Ueno Fine Chem. Ind > Ltd. <Osaka, Japan) SIDA, ARC, HlV positivo assintomá-tico Virasole Eibavirina Viratek/ICN <Costa Mesa, CA) HIV assintomático positivo* LAS, ASC Interferão Alfa Burroughs Wellcome < Esch. Tri angle Park, NC) sarcoma de Kaposi, HIV, em combinação com ΑΖΊ Aciclovír Burroughs Wellcome < Bsch. Tri angle Park» NC) SIDA, ASC, HIV assintomático positivo, em combinação com AZT IKUNO-KODULADORBS Nome da Drosra Fabricante Indicacdes Anticorpo que neutraliza o inter-ferâo aberrante Advanced Biotherapy Concepts (Eockville, MB) SIDA, ARC alfa lãbil ao pH numa coluna de ijsuno-adsorção 27 gome da Droga AS-101 Bropirímina Aceraanano

Fabricante

Wyeth-.Ayerst Labs. <Philadelphia, PA> Upjohn (Kalamazoo, MI> Carrington Labs <Irving, TX> CL246,738 EL10

American Cyanamid <Pearl Ri ver, MY> Lederle Labs íVayne, MJ) Elan Corp» PLC <Gainesville, GA)

IndicacSes SIDA SIDA avançada ARC <Ver também antivirais) SIDA, Sarcoma de Kaposi

Interferão Gama

Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrofago

Genentech <S, San Francisco, CA) Genetics Institute < Cambr idge, MA) Sandoz <East Hanover, MJ)

infecção por HIV <Ver também antivirais) ARC, em combinação c/ TMF <factor de necrose tumoral) SIDA 28 -

Home da Droera Fabricante Indicacdes Granulõcito Factor de Estimulação de Colónias Macrofago Hoechst-Eoussel <Somervi11e, MJ > Immunex <Seattle, VA) SIDA Granulócito Factor de Estimulação de Colónias Macrófago Schering-Plough <Madison, MJ> SIDA SIDA, em combinação c/ AZT Imunoestimulante da Partícula do Mócleo do HIV Eorer <Ft. Washington, PA) HIV seropositivo IL-2 Interleucina-2 Cetus <Eraerycille, CA> SIDA, em combina-nação c/ AZT IL-2 Interleucina-2 Interleucina-2 Hoffman-La Eoche (Hutley, MJ) Immunex SIDA, AEC, HIV, em combinação c/ AZT Imuno Globulina Intravenosa <humana) Cutter Biological <Berkeley, CA) SIDA pediátrica, < combinação c/ AZT IJiKEG-1 Imreg < Mew Orleans, LA) SIDA, sarcoma de Kaposi, AEC, PGL IMEEG-2 Imreg <Mew Orleans, LA > SIDA, sarcoma de Kaposi, AEC, PGL Imutiol Dietil Ditio Carbamato Herieux Institute <Miami, FL> SIDA, AEC - 29 -

Some da Drosra Fabricante IndicacSes Interferão Alfa-2 Schering- Plough <Madison, 3fJ) sarcoma de Kaposi c/ AZT í SIDA Metionina- -Encefalina TNI Pharmaceutical <Chieago, IL) SIDA, ABC HTP-PE Murarail- -TripeptSdeo Ciba-Geigy Corp. (Sumrait, NJ) sarcoma de Kaposi Granulõclto Factor Estimulador de Colónias Amgen íThousand Oaks, CA> SIDa, em combinação c/ AZT rCD4 CD4 Kecombinante Soltível Humano Genentech <S. San Francisco» CA> SIDA, ABC híbridos rCD4-IgG SIDA, ABC CD4 Becombinante Solóvel Humano Biogen < Cambri dge, MA) SIDA, ABC Interferão Alfa 2a Hoffman-La Boche <Mutley, MJ) sarcoma de Kaposi SIDA, ABC, em

combinação c/ AZT 30 30 Nome da Droga SKàFl06528 T4 Solúvel

Timopentin

Factor de Mecrose Ttnnoralf TNF

Fome da Droga Clindamicina com Primaquina Flucanazole

Pastilha Pastilha Histatin Ornidil Bflornitina Pentamídina Isetionato < ΣΜ St IV)

Fabricante

Smith, Kline & French Laboratories (Fhiladelphia, PA>

Imraunobi o1ogy Kesearch Institute < Annandale, NJ >

Genentech <S. San Francisco, CA)

AFTI-IFFBCCIOSOS

Fabricante

Upjohn (Kalamazoo, Ml)

Pfizer <New York)

Squibb Corp. <Princeto, FJ>

Merrel Dow (Cincinatti, OH)

LyphoMed CHosemont, ÍL)

Indicacdes infecção por HIV

infecção por HIV ASC, em combinação c/ inter-ferão gama índicacdes

PCP meningite criptococcica, candidíase prevenção de candidíase oral

PCP

Tratamento de PCP - 31 gome da Droga Piritrexim I set. lona to de Fentamidine para inalação

Espiraraicina

Intraeonazole-R51211

Trimetrexato

Home da Droga

Eritropoietin Recombinante Humana

Acetato de Magestrol

Fabricante

Burroughs Wellcome <Rsch, Triangle Park, MO

Flsons Corporation <Bedford, MA)

Rhone-Foulenc Fharmaceuticals <Frinceton, HJ>

Janssen Pharm. < Plscataway, MJ >

Warner-Lambert

OUTROS

Fabricante

Ortho Pharm. Corp. ÍRaritan, MJ)

Bristol-Myers <Mew York, MY)

Indicacbes Tratamento de PCP profilaxia de PCP diarreia oriptoesporídica

Histoplasmose; meningite criptococcica

PCP

Indicacges

anemia grave assoe. e terapia com AZT

tratamento de anorexia assoe, c/ SIDA 32 - 32 - Nome da Droga

Fabricante

IndicacSes

Nutrição Entérica Total

Norwich Eaton Fharraaceuticals ÍNorwich, NY> diarreia e mã-absorção relacionada

Deve ser toraado era linha de conta que o ârabito de combinaçdes dos compostos de acordo com este invento cora agentes antivirais, iraunomoduladores, antibiótico ou vacinas para a SIM não se restringe aos que foram apresentados no Quadro anterior, raas inclui era princípio qualquer combinação com qualquer composição farmacêutica útil no tratamento da SIM. EXEMPLO 1

Preparação de 5-etil-6-metil-3-<2-naftilmetilamino)-2-<lH)-piri-dinona

Passo A; Preparação de 5-etil-6~-raetil-3-nitro-2-<lH>-piridinona

Uma mistura de 2-etil-3-oxobutanal, sal de sódio <7,5 g, 55 mmol), nitroacetamida <6,6 g, 63 raraol), acetato de piperidínio aquoso <4,4 ml) fpreparado a partir de ácido acético glacial <42 ml), água <100 ml) e piperidina <72 ml)3 em água <45 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 22 horas. 0 precipitado amarelo foi recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a produzir 8,0 g <80%) de 5-etil-6-metil-3-nitro-2--<1H)-piridinona. 33 -

Passo B: Preparação de 3-amino-5-etil-6-metil--2-<lH>-piridinona

Uma solução amarela da 5-etil-6-metil-3-nitro-2-<lH>--piridinona <10 g, 55 mmol> numa mistura de metanol e tetra-hi-drofurano <100 ml, 1:1 v:v>foi reduzida cataiiticamente na presença de paládio a 7% sobre carvão vegetal <0,7 g> sob uma atmosfera de hidrogénio <50 psi) â temperatura ambiente durante um período de 3,5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite pequena. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida <15 torr) de modo a proporcionar 5,7 g <68%) da aminopiridona correspondente.

Passo C: Preparação de 5-etil-6-metil-3-<2-naftilmetilamino)-2--<lH)-piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-<lH)-piridinona <3,0 g, 20 mmol), 2-bromometilnaftaleno <4,4 g, 20 mmol>, tri-etilamina <2,0 g, 20 mmol) em acetonitrilo <200 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A mistura resultante foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida <15 torr). O resíduo foi em seguida sujeito a cromato-grafia de coluna sobre gel de sílica <300 g, eluição com metanol--clorofdrmio, 5:95 v/v). A recolha e concentração das fracçdes apropriadas proporcionou 2,4 g <42%) de naftilmetilarainopiridona.

Análise;

Calculada para C^gE^H^O: E, 9,30. 2F, 9,13. C, 75,71; H, 7,02;

Encontrado; C, 75,73; H, 6,71; 34 - EXEMPLO 2 3- [ <2-Bensoxazolilmetil )amino3-5--eti 1-6-meti l-2~<lH)“-PÍridinona

Uraa solução de 3-amino“5-etil-6-metil-2-<lH>-piridinona <152 mg, 1,0 mmol), 2-clorometil-l,3-benzoxazole <1,07 mmol) e trietilamina <0,14 ml, 1,0 mmol) em acetonitrilo <10 ral) foi agitada ao refluxo durante 24 horas. Depois de concentração sob pressão reduzida o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com 5% de KeGH-95% de CHCl^ deu origem a 132 mg de produto o qual foi recristalizado a partir de EtOH-água de modo a originar 05 mg de produto analiticamente puro, p.f, 202-2G3°C, com fusão inicial a 179°C seguida por re~solidifi cação,

Análise;

Calculada para ^0^,: C, 67,83; H, 6,05; M, 14,83.

Encontrado; C, 67,71{ H, 6,03{ », 14,76. EXEMPLO 3 3-C <2-BenzotiazoliImeti1)amino3-5-eti1-6-meti1-2-<lH)-t>ir idinona

Uma solução de 3-amino-5-eti1-6-meti1-2-<lH>-piridinona <152 mg, 1,0 mmol), 2-clorometil-l,3-bensotiasole <184 mg, 1,0 mmol.) e trietilamina <0,14 ml, 1,0 mmol) em etanol absoluto <5 ml) foi agitada ao refluxo durante 24 horas, Depois de filtração e de concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica, A eluição com 4% de MeOH-96% de CHCl^ deu origem a 233 mg de produto, A recristalisação a partir de EtOH-água originou 77 mg de produto analiticamente puro, p.f. 209-21G°C. 35 -

Análise:

Calculada para C16H17W30Sí C, 67,83? H, 6,05; H, 14,83 Bncontrado: C, 67,71; H, 6,03; 14,70 BXBMPLQ 4 3- C 2- <. Bsnzoxago 1 -2- i 1) et 113 -5~et i 1 ~6~met i 1 -2- <1H >-Piridi nona Passo At Preparação de 3-ciano-5-etil-6-metil-2-<lH)-piridinona

De acordo com o método descrito em J. Heterocyclic Chem,, 351 <1987), «ma mistura de 2-etil-3-oxobutanal, sal de sõdio <37,5 g, 0,275 ramol), cianoacetamida <25,2 g, 0,30 mol>, acetato de piperidínio aquoso <22 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial <4,2 ml), água <10 ml) e piperidina <7,2 ml)3 em água <775 ml) foi submetida arefluxo durante quatro horas. Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial <30 ml) <muita formação de espuma) enquanto o produto precipitava. Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto foi recolhido por meio de filtração, lavado com água fria e seco ao ar de modo a produzir 22,3 g <50%), p.f. 237-240°0,

Passo B: Preparação de ácido 5-etil-6-metil-2-<lH)-PÍridinono-3- -carboxílico

Uma suspensão inicial de de 3-ciano-5-etil-6-metil-2--<lH)-piridinona <4,66 g, 30 mmol) em HC1 6$ <100 ml) foi aquecida ao refluxo durante vinte horas. Depois de arrefecimento, o produto cristalizou e foi recolhido por meio de filtração, lavado com água fria e seco ao ar de modo a produzir 3,73 g <69%), 36 - 36 -

Passo C? Preparação de 2-cloro-5-etil-6-metil-niootinato de meti lo

Uma mistura de ácido 5-etil-6-metil-2-<lH)-piridinono--3-carboxílico <3,62 g, 20 mmol) e pentacloreto de fósforo <4,38 g, 21 ramol) foi aquecida, sob uma atmosfera de asoto, a 100-120°C durante 1,5 horas. 0 resíduo arrefecido foi diluído com clorofórmio <70 ml) e em seguida foi adicionado metanol <15 ml). Depois de agitação durante 2-16 horas, a solução foi vertida dentro de gel/água. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água, HaHCO^ aquoso saturado, seca <Ha^SO^>, filtrada e o solvente evaporado. Este óleo âmbar escuro foi dissolvido em hexano, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e o solvente evaporado de modo a produsir 3,31 g <78%) de produto puro sob a forma de um óleo amarelo claro.

Passo D: Preparação de 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinato de me~ tilo A uma solução de metal sódio <0,55 g, 24 mmol) dissolvido em metanol anidro <15 ml), sob uma atmosfera de asoto, foi adicionada uma solução de 2-cloro-5-etil-6-metilnicotinato de metilo <3,18 g, 14,9 ramol) era metanol seco <5 ml). Esta solução foi submetida a refluxo e monitorisada por meio de tlc <cromato-grafia de camada fina) até o material de partida ter sido consumido (cerca de 24 horas). A mistura arrefecida foi diluída com éter dietílico <50 ml), lavada com água, SaHCO^ aquoso saturado, seca <Iía2S04>, filtrada e o solvente evaporado de modo a produsir 2,28 g <73%> de produto puro sob a forma de um óleo amarelo claro. 37 -

Passo E: Preparação de 2-metoxi-3-hidroximetil-5-etil-6-metil--piridina A uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metilnicotinato de metilo <2,28 g, 10,9 mmol> em tetra-hidrofurano anidro <50 ml>, sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado, cautelosamente, hidreto de alumínio e lítio <0,77 g, 20 mmol), Depois de submeter esta mistura a refluxo durante 15-20 minutos, foi adicionado, cuidadosamente, Na^SO^ aquoso saturado para temperar a mistura reaccional arrefecida. Esta mistura foi diluída com mais THF, seca <Ha^S0.), filtrada e o solvente evaporado. Este resíduo foi Δ τ tratado com etanol/tolueno para remover vestígios de água e triturado com hexano enquanto o produto se separava, lentamente, por cristalização de modo a originar 1,30 g <66%), p.f. 53-55°C.

Passo F: Preparação de 2-metoxi-5-etil-e-metil-nicotinaldeído

Dióxido de manganésio activado <2,0 g) foi adicionado a uma solução de 2-metoxi-3-hidroximetíl-5-etil-6-metilpiridina <1,18 g, 6,5 mraol) em benzeno seco <20 ml) e submetido a refluxo durante 5-10 horas. A suspensão quente foi filtrada através de uma almofada de Sa^SG^ anidro e evaporada de modo a produzir 1,05 g <90%) de um óleo viscoso o qual solidificou.

Passo G: Preparação de 2-£2<R/S)-hidroxi-2-<2-metoxi-5-etil-6--metilpiridin-3-il>etilIbenzoxasole A uma solução de 2-metilbenzoxazole <226 mg, 1,7 mmol) em THF anidro <4 ml), arrefecida a -100°C sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado, lentamente, n-buti1-1ítio 1,6M/hexano <1,05 ml), durante 35 minutos. Depois de 0,5 horas, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-metoxi-5-etil-6-metilnicoti-naldeído <300 mg, 1,7 mmol) em THF seco <1 ml). A reacção foi 38 deixada aquecer até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo moído. Esta mistura foi extraída com éter dietílico, Os extractos combinados foram secos (MgSO^) e o solvente removido de modo a obter~se um Óleo o qual foi submetido a cromatografia "flash1* sobre gel de sílica, A eluição com acetato de etilo/hexano ¢1,-19) deu origem a 340 mg <65%) de produto racémico analiticamente puro, p.f, 102-103°C,

Análise?

Calculada para C,ftHonJMV0,l H„0s lo 20 2 Ο 2 M, 8,92, 3SF, 8,95, C, ©8,81f H, 6,48»

Encontrado? C, 68,80? H, 6,76?

Passo H? Preuaracão de 3-C2-<bensoxasol-2-il>etenil3-5-etll-6--metil-2-<lH)-piridinona

Uma mistura de 2-£2<E/S)-hidroxi-2-<2-metoxi-5-etil-6--metilpiridin-3-il>etilIbensoxasole <72 mg, 0,23 mmol> e hidro-cloreto de piridina <133 mg, 1,2 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi colocada num banho de õleo pré-aquecido <165°C> durante 5 minutos, O balão de reacção foi removido, arrefecido, e foi adicionada água de modo a obter-se um solido, este produto bruto foi extraído em clorofórmio, seco <MgS0^) e o solvente evaporado de modo a produzir 49 mg (75%) de produto puro, A recristalização a partir de metanol deu origem a 15 mg de produto analiticamente puro, p,f, 262-2©4°C,

Análise?

Calculada para C17H16N2°2f C, 72,83? H, 5,75? 8, 10,00,

Encontrado? C, 72,93? H, 5,95? 8, 9,99, - 39 -

Passo I: Preparação de 3-í2-(bengoxazQl-2-il)etil3-5-etil-6-me-til-2-<lH)-piridinona

Uraa solução de 3-£2-<bensoxazol-2-ilJetenil3-5-eti1-6--metil-2-<lH>-piridinona 80% pura <200 mg) em metanol/etanol/THF <25 ml 11; 1) foi hidrogenada â pressão atmosférica sobre paládio a 5%/carvão vegetal durante quatro horas. Depois de separação do catalisador por meio de filtração* os solventes foram evaporados e o resíduo submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com 2% de metanol-98% de clorofórmio deu orIgera a 75 mg de produto analiticamente puro, p.f. 155-156,5°C.

Análiset

Calculada para C17H18S2°2! C, 72,31( H, 6,43( B, 9,92.

Encontrado; C, 72,45? H, 6,52? M, 9,99, EXEMPLO 5

Um outro procedimento m&ís simples para a síntese do produto do Exemplo 4 é come se segue.

Passo A; Preparação de 3-ciano-5-etil-6-metil-2-<lH>-piridinona

De acordo com o método descrito em J, Heterocyclic Chem., 24. 351 <1987), uma mistura de 2-etil-S-oxobutanal, sal de sódio <37,5 g, 0,275 mmol), cianoacetamida <25,2 g, 0,30 mol), acetato de piperidínio aquoso <22 ml) [preparado a partir de ácido acético glacial <4,2 ml), água (10 al? e piperidina <7,2 ml)3 em água <775 ml> foi submetida arefluxo durante quatro horas. Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial <30 ml) (muita formação de espuma) enquanto o produto precipitava, Depois de arrefecimento até â temperatura ambiente, o 40 produto foi recolhido por meio de filtração, lavado cora água fria e seco ao ar de raodo a produzir 22,3 g <50%), p.f, 237-240°C, llovo

Passo B.» Freparacão de 2-cloro-3-ciano-5-etiI-6-raetilPiridina 3-Ciano-5-etil-6-raetil-2-<lH)-piridinona <22,9 g, 0,141 mol) e pentacloreto de fósforo <33,1 g, 0,159 raol) forara raisturados intiraaraente e aquecidos a 110-120°C durante uraa hora. Os sõlidos liquefeitos forara vertidos sobre gelo raoído e água e o semi-sólido foi extraído era clorofórmio. Este extracto foi lavado cora água, EF&HCGg aquoso saturado, seco <Na^SO^), filtrado e evaporado. Este óleo âmbar foi dissolvido era hexano e o raaterial insolúvel foi removido quando filtrado através de uraa alraofada de carvão vegetal. A reraoção do solvente deu origera a ura ura óleo amarelo claro o qual solidificou <17,7 g). A trituração deste sólido cora hexano frio produziu 15,5 g <51%> de produto puro, p.f, 63-64°C.

Novo

Passo Ct Preparação de 2-raetoxi-3-ciano-5-etil-6-raetilpiridina

Metal sódio <3,25 g, 0,141 raol) foi dissolvido era raetanol seco <loo ral), sob uraa atraosfera de azoto. Quando a solução ficou completa, foi adicionada uraa pasta de 2-cloro-3--ciano-5-etil-6-raetilpiridina <17,95 g, 99,4 raraol) era raetanol seco <70 ral) e a reacção foi aquecida a 60°C durante 15-20 horas, depois de arrefecimento da mistura reaccional, forara adicionados éter dietílico <250 ral) e água <200 ral). A camada de éter foi separada e lavada com água, seca <1a^feO^), filtrada e evaporada de raodo a obter-se ura sólido amarelo claro <17,5 g>. Este sólido foi triturado com hexano frio de raodo a produzir 14,4 g <32%) de produto puro, p.f, 59-61°C, 41

Sovo

Passo D; Preparação de 2-me.toxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído A uma solução ds 2-metoxi-3-cíano-5-etil-6-metilpiri-dina {1,0 g, 5,68 mmol) em tetra-hidrofurano seco <50 ml) sob uma atmosfera de azoto e arrefecida até -70°C, foi adicionado hidreto de di-isobutil-alumínio 1,3M/THF <17,4 ml, 22,7 mmol), A mistura resultante foi deixada aquecer até â temperatura ambiente e agita-se durante 15-20 horas. A mistura reaccional foi acidificada com ácido clorídrico IS e em seguida neutralizada com bicarbonato de sódio aquoso. Foi em seguida adicionada água e o produto foi extraíso em éter dietílico. O extracto etéreo foi seco <SagSO^), filtrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica eluindo com éter dietílico a 10%/pentano de modo a obterem-se 610 mg <61%> de produto.

Passo E <antigo passo G)t Preparação de 2-£2<S/i5>-hidroxi-2--<2-metoxi-5-etil-6-metilpiridin-3-il)etil]benzoxazole A uma solução de 2-metilbensoxasole <226 mg, 1,7 mmol) em THF anidro <4 ml>, arrefecida a -100°G sob uma atmosfera de árgon, foi adicionado, lentaraente, n-butil-lítio l,6M/hexano <1,05 ml), durante 35 minutos. Depois de 0,5 horas, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-metoxi-5-etil~6-metilnicoti-naldeído <300 mg, 1,7 mmol) em THF seco <1 ml), A reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e vertida sobre gelo moído. Esta mistura foi extraída com éter dietílico. Os extractos combinados foram secos <HgSO^) e o solvente removido de modo a obter-se um óleo o qual foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica. A eluição com acetato de etilo/hexano <1:19) deu origem a 340 mg <65%) de produto racémico analiticamente puro, p,f, 102-103°C. 42 -

Análise;

Calculada para Sô^oW0’1 H20; C, 68,61? H, 6,48? 8,92. Encontrado: C, 68,80; H, 6,76; ST, 8,95.

Fasso F (antiaro passo H) ; Preparação de 3- í 2- < bengoxazol-2- -il )etenil 3-5-etil-6-metil--2-<lH)-PÍridinona

Uraa mistura de 2-£2<E/S>-hidroxi-2-<2-metoxi-5-etil-6--metilpiridin-3-il>etil3benzoxazole <72 me, 0,23 mmol> e hidro-cloreto de piridina <133 mg, 1,2 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi colocada num banho de óleo pré-aquecido <165°C) durante 5 minutos. O balão de reacção foi removido, arrefecido, e foi adicionada ág-ua de modo a obter-se um sólido, este produto bruto foi extraído em clorofórmio, seco (HgSO^) e o solvente evaporado de modo a produzir 49 mg ¢75¾) de produto puro. A recristalização a partir de metanol deu origem a 15 mg de produto analiticamente puro, p.f. 2(52-264°C«

Análise;

Calculada para ; C, 72,63? H, 5,75? I, 10,00.

Encontrado; C, 72,93? H, 5,95? ST, 9,99.

Fasso 0 <antigo passo 1); Preparação de 3-£2-<bensoxasol-3- -i1)eti13-5-eti1-6-meti1-2-(1H)-oirldinona

Uma solução de 3-£2-<bensoxasol-2-il>etenil3-5-etil-6--metil-2-<lH>-piridinona 60¾ pura <200 mg> em metanol/etanol/THF <25 ml 1;1:1> foi hidrogenada â pressão atmosférica sobre paládio a 5%/carvão vegetal durante quatro horas. Depois de separação do catalisador por meio de filtração, os solventes foram evaporados e o resíduo submetido a cromatografia "flash” sobre gel de 43 sílica. A eluição cora 2% de raetanol-98% de clorofórmio deu origem a 75 mg de produto analiticamente puro, p,f, 155-155,5°C.

Análise: ^ Calculada para : C, 72,31; H, 6,43; N, 9,92.

Encontrado; C, 72,45; H, 6,52; 2Ϊ, 9,99. EXEMPLO 6 3-Í2-<4.7-Dimetilbenzoxagol-2-il)etil!-5-etil-6-metil-2-<lH)-pi-ridinona

Passo Ã; Preparação de 2-raetoxi-3-£2-<4.7-diraetilbensoxa:sol-g- -il>etenil3-5-etil-6-metil-2-<lH)-piridina

Hidreto de sódio <60% em óleo mineral, 47 mg, 1,15 ramol) foi adieinado a uma suspensão de cloreto E<4,7-dimetilbensoxasol--2-il)raetilltrifenilfosfónio <485 mg, 1,06 maol) Cpreparado por meio de aquecimento de 2-clororaetil-4,7-dimetilben2;oxasole com uma quantidade equimolar de trifenilfosfina em tolueno ao refluxo durante 15-25 horas! era tetra-hidrofurano seco <8 ml> sob uma atmosfera de asoto a 25°C, Depois de 15 minutos, foi adicionado 2-metoxi-5-etil-6-metil-nicotinaldeído <197 mg, l,15mmol> ã suspensão amarela. Esta mistura reacciuonal foi aquecida ao refluxo durante 15-25 horas, Depois de arrefecimento, esta reacção foi diluída com clorofórmio, lavada com água, seca <Ea^S0„>, filtrada e o solvente evaporado. Este resíduo foi submetido a croraatografia "flash” sobre gel de sílica e o produto eluído com clorofórmio de modo a obterem-se 178 mg <55%) de uma mistura cis/trans do produto sob a forma de ura óleo. 44

Passo B; Preparação de 2-metoxi-3-£2-<4.7-diraetilbenzoxazol-2--il)etil3-5-etil-6-metil pirídlna

Ujna solução de 2-metoxi-3-f2-<4,7-dimetilbensoxazol-2--il)etenil3-5-etil-6-metilpiridina cis/trans bruta <178 mg, 0,55 ramol) eia metanol <4 ml> e tetra-hidrofurano (5 ml) contendo paládio a 5¾ sobre carvão vegetal <67 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 5-15 horas. O catalisador foi separado por meio de filtração e a solução evaporada de modo a obterem-se 161 mg <89%) de proipduto sob a forma de um óleo.

Passo C: Preparação de 3-Ç2-<4.7-dimetilbenzoxazol-2-ll)etil3-5--etil-6-metil-2-<lH)-piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3-C2-<4,7-dimetilbenzoxazol-2--il)etil]-5-etil-6-metilpiridina <161 mg, Q,49raraol) e hidroclo-reto de piridina <574 mg, 4,97 mmol) foi aquecida num banho de óleo préaquecido a 140°C durante 15 minutos, O resíduo arrefecido foi diluído com água e o produto extraído era clorofórmio. Este extracto foi seco OJa^SO^), flitrado e o solvente evaporado. Este resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica e eluído com gradiente de metanol a 0,5 até 2,5%/clorofórmio de modo a obterem-se 65 mg de produto puro. O produto foi cristalizado a partir de éter dietílico de modo a originar 38 mg, p.f. 151,5-153°C.

Análise:

Calculada para C.. nHorvEoGo*0,15 Ho0; iy ώώ ώ ώ ú C, 72,88; H, 7,18; E, 8,95,

Encontrado f C, 72,89; H, 7,16; S, 8,87. 45 EXEMPLO 7

Preparação de 3-£ < <4.7-Dliaetilbensoa:asol-2-il >metil >ainino3-5--etil-6-metil-2-<lH)-piridinona

Passo A: Preparação de 2-clorometil-4.7-diraetilbengoa:asole A uma solução de 2,5-dimetil-6-aminofenol <0,67 g, 4,9 mmol) em cloreto de metileno, foi adicionado hidrocloreto de 2-cloroiminoacetato de etilo sólido, A pasta resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas e concentrada sob pressão reduzida <15 torr), O resíduo sólido foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica <50 g, eluído com metanol a 1% em clorofórmio), A recolha e concentração das fracçóes apropriadas produziram 0,85 g <89%) do benzoxazole.

Passo Bi Preparação de 3-£<<4,7-dimetilbenzoxazol-2-il)metil)- amino3-5-etil“6-metil-2-<lH)-piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-etil-6-metil-2-<lH)-piridinona <0,23 g, 1,5 mmol), 2-clorometi1-4,7-diraetilbenzoxazole <0,29 g, 1,5 mmol), di-isopropiletilamina <0,39 g, 3 mmol) em acetonitrilo <50 ml) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas, A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida <15 torr), O resíduofoi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica <100 g, eluição com metanol a 4% em clorofórmio), A recolha e concentração das fracçóes apropriadas produziram 0,2 g <44%) da benzoxazolilmetil-«minopiridona. 46

Análise:

Calculada para C, 69,43; H, 6,80; », 13,49.

Encontrado; C, 69,32; H, 6,66; H, 13,47. EXEMPLO 8

Prepara cão de 5-et il-6-meti l-3-<2-naf ti Imeti lamino )-2-<lH)-piri-dinotiona

Passo A; Preparação de 2-cloro-5-etil-6-raetil--3-nltropiridina

Uma mistura de 5-etil-6-metil-3-nitro-2-<lH)-piridinona <2,38 g, 13 mmol) e pentacloreto de fósforo <3,3 g, 15,6 mmol) foi aquecida sob uma atmosfera de azoto a 140-150°C durante 15 minutos. 0 óleo castanho resultante foi em seguida tratado com água e o produto extraído en clorofórmio. 0 extracto orgânico foi lavado três vezes com salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida <15 torr), O resíduo foi passado através de uma almofada pequena de gel de sílica, e eluído com metanol a 2% em clorofórmio. A recolha e concentração das fracçóes apropriadas deu origem a 1,5 g <57,5%> da correspondente cloropiridina sob a forma de um Óleo castanho pálido transparente,

Passo B? Preparação de 2-terc-butiltio~5-etll-6-metil-3-nitropi- ridina A uma suspensão de hidreto de sódio <0,23 g, 9,8 mmol> em dimetilformamida <DMF» 20 ml> sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 2-metil-2-propanotiol <1 ml, 8 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos, foi obtida uma solução transparente. Em seguida foi adicionada uma solução 47 - de 2-cloro-5-etil-6-metil-3-nitropiridina <1,5 g, 7,5 mrnol) em DKF <2 ml), e a mistura reaccional mudou de cor de verde escura até preta, Depois da adição ficar completa, a mistura foi agitada durante um período de tempo adicional de 15 minutos, e em seguida concentrada sob pressão reduzida <0,1 torr), O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica, eluldo com clorofórmio a 60% em hexano. A recolha e concentração das frac-ções apropriadas deu origem a 0,5 g <26%> da correspondente 2-terc-butiltiopiridina sob a forma de um sólido amarelo brilhante .

Passo Cr Preparação de 3-amino-2-terc-butiltio-5-etil-6-metilpi-ridina A uma solução amarela de 2-terc-butiltio-5-etil-6-me-til-3-nitropiridina <0,5 g, 2 mmol> em metanol <50Bml> à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de hidrossulfito de sódio <lfagSgO^, 2,5 g» 14 mmol) em água <25 ml>. A solução branca resultante foi agitada durante um período de tempo adicional de cinco minutos e concentrada sob pressão reduzida <15 torr>, O resíduo solido foi triturado três vezes com clorofórmio, e os extractos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, e concentrados sob pressão reduzida <15 torr>. O resíduo resultante foi em seguida passado através de uma almofada prequena de gel de síulica e eluído com metanol a 3% em clorofórmio, A recolha e concentração das fracçóes apropriadas produziu 0,3 g <6Ô%> da aminopiridina. 48 -

Passo D; Preparação de 2-terc-butiltio-5-etil-6-metil-3-<2-naf-tilffletilamino)piridina

Uma mistura de 3-amino-2-terc-butiltio-5-etil-6-metil-piridina <0,15 g, 0,67 mmol), 2-bromometilnaftaleno <0,15 g> 0,67 ramol), di-isopropiletilamina <66 mg, 0,67 ramol) em acetoni-trilo <5 ml> foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 16 horas, A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida <15 torr>. O resíduo foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica <50 g, eluição com metanol a 1% em clorofórmio), A recolha e concentração das fracçSes apropriadas deu origem a 06 mg <40%) da naftilmetilarainopiridina.

Passo B.' Preparação de 5-etil-6-meti1-3-<2-naftilmetilamino>-2--(IH)-piridinotiona

Uma mistura de 2-terc-butiltio-5-etil-6-raetil~3-<2-naf-tilraetilaraino>piridina <96 mg, 0,27 mmol) e hidrocloreto de piridina <0,45 g, 3,6 mmol) foi aquecida sob uma atmosfera de azoto a 140°C até a libertação de gás ter cessado <cerca de 45 minutos), Foi adicionada água e a mistura resultante foi extraída três vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida <15 torr), 0 resíduo foi em seguida sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica <eluido com metanol a 2% em acetato de etilo), A recolha e concentração das fracçóes apropriadas deu origem a 32 mg <36%) da piridinotlona,

Análise;

Calculada para Cj ^^$,,8-0,25 EtOAcí C, 72,68,' H, 6,71 f E, 8,48,

Encontrado; C, 72,41 í H, 6,59,' E, 8,66. 49 EXEMPLO 9 3-C <Bensoxazol-2-il)metoxi3-5-etil-6-metil-2-<lH)-PiridinQna

Passo A; Preparação de 2-oloro-3-nitro-5-etiI-ô-metilpiridina

Uma mistura de 3-nitro-5-etil-6-metilplridin-2<lH)-ona 30»91 g, 5,0 mmol> e pentacloreto de fósforo <1,25 g, 6,0 mmol>, sob uma atmosfera de asoto, foi aquecida a 140°C durante 0,5 horas. A mistura arrefecida foi diluída com clorofórmio e água com gelo. A camada de clorofórmio separada foi em seguida lavada com água, MaHCCU saturdo aquoso e seca <Ka„S0„). Depois de filtração O £, através de uma almofada de carvão vegetal, o solvente foi evaporado de modo a obterem-se 672 mg <67%> de produto.

Passo Br Preparação de 2-metoxi-3-nitro-5-etil-6-metilpiridina

Metal sódio <100 mg, 4,3 mmol) foi dissolvido em metanol <5 ml) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-cloro-3-nitro-5-etil~6-metilpiridina <677 mg, 3,37 mmol) em metanol <5 ml), A reacção foi aquecida a 50°C durante quatro horas, A reacção foi arrefecida, diluída com éter dietílico, a camada de éter lavada com água, seca Uía^SG^)» filtrada através de uma almofada de carvão vegetal e evaporada de modo a obterem-se 535 mg <3Q%> de produto.

Passo C; Preparação de 2-metoxl-3-amino-5-etil-6-metilpiridina

Uma solução de 2-metoi-3-nitro-5-etil-6-metilpiridina <535 mg, 2,72 mmol) em metanol <8 ml> e tetra-hidrofurano <8 ml> contendo paládio a 5% sobre carbono <83Brag> foi hidrogenada à 50 - pressão atmosférica durante 5 horas. O catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado de modo a obterem-se 436 mg <©8%) de produto oleoso.

Passo P,· Preparação de 2-metoxi-3-hidroxl-5—etil-6-raetilpiridina

Um lote de 2-metoxi-3-araino-5-etil-6-metilpiridina <171 mg, 1,05 mmol> foi dissolvido em ácido sulfúrico aquoso a 5¾ <4 ml), arrefecido num banho de gelo, e em seguida foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio <78 mg, 1,13 mmol) em água <1 ml), Depois de 0,5 horas, a mistura resultante foi adicionada, gota a gota, a ácido sulffirico aquoso a 5% <6 ml) aquecido a 110°C, A solução foi agitada durante 0,5 horas, arrefecida e o produto extraído em clorofórmio, em seguida seco <SfanS0A), filtrado e evaporado de modo a obterem-se 77 mg <43%) de produto,

Passo B: Preparação de 3-f <benzoxasol-2-il)metoxi3-2-metoxi-5- -etil-6-metilpiridina

Foi adicionada uma quantidade de hidreto de sódio a 60% em óleo mineral <24 mg, 0,6 mmol) a uma solução de 2-metoxi-3--hidroxi-5-etil-6-metilpiridina <77 mg, 0,46 mmol) em dimetilfor-mamida seca <2 ml). Depois da libertação de gás ter cessado, foi adicionado 2-<clorometil)bensoxasole <100 mg, 0,6 mmol) e a mistura reaccional aquecida a 60°C durante uma hora, A reacção foi em seguida arrefecida, diluída com éter dietílico, o extracto de éter lavado com água, seco <Na^S04>, filtrado e evaporado de modo a obterem-se 151 mg de mistura bruta. Esta mistura foi sobmetida a cromatografia “flash** sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 0,5%/clorofórmio. As fracçães apropriadas deram origem a 46 mg <32%) de produto oleoso. 51

Passo F; Preparação de 3-C <bengoxasol-2-il )metoxi 3-5-etil-6~me~ til-2-<lH)-piridinona 3-E <Bensoxasol-2~il )metoxi 3-2-metoxi-5-etil-6-:metilpi-ridina <140 mg, 0,47 mmol) foi dissolvida eia cloreto de meti leno <5 ml) e arrefecida num banho de selo sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado tribrometo de boro 1M <2,3 ml, 2,3 mmol) em hexano e esta solução e a mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante um período de 0,75 horas. Esta mistura foi re-arrefeoida num banho de gelo e foi adicionado ÍTaHCOg aquoso saturado <5 ml> para temperar a reacção. A camada de cloreto de metileno foi seca iMa^SO,), filtrada e evaporada, 0 ώ ** resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 69 mg de produto bruto, A recristalisação a partir de metanol produziu 60 mg <45%), p,f, 193-200°C,

Anãlise;

Calculada para C„ .-SL : lo lo δ o C, 67,59 í H, 5,67; 2f, 9,66.

Encontrado; C, 67,59,' H, 5,66; 2í, 9,63, EXEMPLO 10 3-<Ç <Benzoxagol-2-il )amino3metil>-5-etil-6-metil-2-<.lH)-piridino-na

Passo A; Preparação de 2-metoxi-3-<aminometil)-5-etil-6-metilpi-ridina

Uma solução de 2-metoxi-3-ciano-5-etil-6-metilpiridina <344 mg, 1,95 mmol) em metanol <6 ml> e HC1 metanõlico 4,9H (.5 ml) contendo paládio a 5% sobre carbono <100 mg> foi - 52 - hidrogenada à pressão atmosférica durante 10-20 horas. O catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado. Este resíduo foi tornado básico com hidróxido de sódio e o produto foi extraído em cloreto de metileno, seco <Ea filtrado e evaporado de modo a obterem-se 313 mg ¢80¾ de rendimento) de produto oleoso.

Passo B: Preparação de 2-metoxi-3--fI <benzoxazol~2-il)amino3me-till-5-etil-e-metilpiridina A uma solução de 2-raetoxi-3-< aminometi1>-5-etil-ô-rae-tilpiridina <98 mg, 0,54 mmol) em metanol <1 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado 2-clorobenzoxazole <0,07 ml, 0,61 mmol), seguido por trietilamina <0,076 ml, 0,55 mmol). Depois de duas horas, o produto começou a separar-se por meio de critalísação. A mistura foi agitada durante 12 horas e o produto <133 mg, 32%) recolhido por meio de filtração. Este material foi dissolvido em éter dietílico, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e foi adicionado hexano à solução. Quando o éter se separou por ebulição, o produto separou-se por melo de cristalização de modo a obterera-se 96 mg, p.f, 141,5-142,5°C.

Análise:

Calculada para C, 68,67? H, 6,44f E, 14,13,

Encontrado: C, 63,68? H, 6,36? E, 14,07,

Passo C: Preparação de 3-<£<benzoxazol-2-il)araino3metil}-5-etil--6-metil-2-(lH)-piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3--í £ <benzoxazol-2-il )amino3me-til>-5-etil-6-metilpiridina <80 mg, 0,269 mmol) e hidrocloreto de piridina <335 mg, 2,9 mmol), sob uma atmosfera de azoto, foi 53 - aquecida num banho de Ôleo pré-aquecido até 150°C durante 5 minutos, Esta mistura solidificada foi arrefecida, diluída com água e o precipitado bruto produzido foi recolhido por meio de filtração. Este material foi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e em seguida diluído com hexano, Quando o cloreto de meti leno se separou por ebulição, o produto separou-se por meio de cristalização de modo a obterem-se 40 mg <53%), p.f. 211-2Í3°C.

Análise:

Calculada para í C, 67,32? H, 6,05? », 14,83,

Encontrado: G, 68,08? H, 6,03? M, 14,86, EXEMPLO 11 3-< £<Benzoxagol-2-il)aminolmetil>-5-etil-6-metil-2-<ÍH)-piridino-tiona

Passo A? Preparação de 2-t-butiltio-3-ciano-5-etilpiridina

Foi adicionado t-butilmercaptano <0,40 ml, 3,55 mmol) a uma suspensão de hidreto de sõdio a 60% em Óleo mineral <158 mg, 3,85 mmol) em dimetilformamida seca <5 ml). Depois de 10 minutos, quando a libertação de gás cessou, foi adicionada 2-cloro-3-cia-no-5-etil-6-metilpiridina <542 mg, 3,0 mmol). Depois de agitação durante uma hora, foi adicionada água e o produtofoi extraído em éter dietílico. Este ezctracto foi seco <MagS0^), filtrado e o solvente removido de modo a obterem-se 648 mg <02%) de produto cristalino, p,f, 63-66°C, - 54 -

Passo B: Preparação de 2-t-butiltio-3-<aminometil)-5-eti1-6-me-tilpiridlna A uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio <54 mg, 1,42 mmol> e» éter dietílico <10 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2-t-butiltio-3-cla~ no-5-etilpiridina <222 mg, 0,95 mmol) em éter dietílico <6 ml). Depois de agitação durante 3,5 horas â temperatura ambiente, a reacção foi temperada com sulfato de sódio aquoso saturado e a camada de éter seca (Nã^SO.>, filtrada e evaporada de modo a £j rr obterem-se 219 mg <96%) de produto oleoso bruto.

Passo C: Preparação de 2-t-butiltio-3~t í<benzoxazol-2-il)araino3-metil>-5-etil-6-metilpiridina A uma solução de 2-t-butiltio-3-<arainoraetil)-5-etil-6--metilpiridina bruta <219 mg, 0,9 mmol) em metanol <2 ml) foi adicionado 2-clorobensoxazole <0,12 ml, 1,0 mmol), seguido por trietilamina <0,14 ml, 1,0 mmol), Depois de agitação durante 123 horas, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em éter dietílico, o qual foi lavado cora água, seco <3FaoS0.>, £» rr filtrado e evaporado, este resíduo bruto foi submetido a croraa-tografia "flash" sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo a!2%/hexano. As fracçbes apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado e o resíduo triturado com hexano de modo a obterem-se 114 mg <35%) de produto puro, p.f, 141-143°C,

Análise;

Calculada para .* C, 67,57í H, 7,09,* », 11,62.

Encontradoí C, 67,78,* H, 7,21,* H, 11,77. 55 -

Passo D; Preparação de 3-£ £ <benzoxazol-2-il )amino3metil >-5-etil--6-metil-2-<lH)~piridinotiona

Uma mistura de 2-t-butiltio-3-<í<benzoxazol-2-il^mino lmetil>-5-etil-ô-metilpiridina <78 mg, 0,22 mmol) e hidroclo-reto de piridina <325 mg, 2,81 mmol) foi aquecida num banho de Óleo pré-aquecido a 150°C durante 25 minutos, A mistura foi arrefecida, diluída com água e o produto precipitado amarelo foi recolhido por meio de filtração. Este resíduofoi dissolvido em cloreto de metileno, filtrado através de uma almofada de carvão vegetal e, em seguida, foi adiconado hexano e o cloreto de metileno separou-se por ebulição enquanto o produto se separava por meio de cristalização de modo a obterem-se 42 mg <64%>, p,f, 238-240°C,

Análise;

Calculada para C16H17S30Sí C, 64,18; H, 5,72; H, 14,04, Encontrado t C, 63,86; H, 5,69; 5, 13,81, EXEMPLO 12 3-<ri-Sfaf ti lamino3metil>-5-eti 1-6-meti 1-2-<lH)-piridinona

Passo At Preparação de 2-metoxi-3--í £l-naftilamino3metil}-5-etil--6-metilpiridina

Uma solução de 2-metoxi-5-eti1-6-meti1-nicotinaldeído <100 mg·, 0,6 mmol) e l-amino-naftaleno <80 mg, 0,6 mmol) em etanol <1 ml) contendo ácido p-tolueno-sulfónico ÍJ5 mg) foi aquecida a 6Q°C durante 5-15 huras, em seguida arrefecida e foi adicionado boro-hidreto de sódio <40 mg, 1,0 mmol). Depois de 0,5 horas, a mistura reaccional foi diluída com água, acidificada 56 - com ácido clorídrico aquoso diluído e o produto extraído era éter dietílico, 0 extracto foi seco CKgSO^), filtrado através de uraa almofada de carvão vegetal e evaporado de modo a obterera-se 177 rag de óleo esverdeado. A trituração deste resíduo cora metanol deu origem a 40 mg de produto cristalino, p.f. Ô2-33°C, C20H22N2Oí C, 77,43? H, 7,23? 2F, 9,04, C, 77,42? H, 7,18? 3,94.

Análise; Calculada para C

Encontrado:

Passo B: Preparação de 3--C í l-naftilamino3metil}-5-etil-6-metil--2-<lH>-piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3--í£l-naftilaraino3metil>-5--etil-6-metilpiridina <125 mg·, 0,41 mmol> e hidrocloreto de piridina <500 mg, 4,3 mraol) foi aquecida a 145-160°C durante 20 minutos, A mistura reaccional foi em seguida arrefecida, foi adicionada água, e a mistura foi tornada aoídica com ácido clorídrico aquoso diluído, 0 produto foi em seguida extraído em clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram concentrados e o resíduo foi submetido a cromatografia "flash” sobre gel de sílica eluindo com 5¾ de metanol/95% de clorofórmio. As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas. O resíduo foi triturado cométer dietílico de modo a obterem-se 16,9 mg <15%) de produto, p.f. 165-167°C,

Análise;

Calculada para 01οΗοηΪΓ„0; 1 y úU u c, 73,05? H, 6,90? 3, 9,56, Encontrado; c, 77,81? H, 7,11? 3, 9,22. 57 - EXEMPLO 13 3-í2-Bensoxagol-2-il)etil3-5-etil-6-metil-2-<lH?-piridinotiona

Uma mistura de 3-£2-<benzoxazol-2-i1)etil3-5-etil-6~me-til-2<lH)-piridinona <150 mg, 0,53 mmol) e 2,4-bis<4-metoxife-nil)-l,3-ditia-2,4-difosfetano-2,4-dissulfureto <Reagente de Lawesson)<485 mg, 1,2 mmol) em tolueno seco <4 ml) foi submetida a refluxo durante 6-10 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo da reacção foi submetido a cromatografia "flash** sobre gel de sílica eluindo com metanol a 0,5%/clorofórmio, As fracçSes apropriadas foram combinadas e crisralisadas a partir de acetato de etilo de modo a obterem-se 80 mg de produto ligeiramente impuro, este material foi re-cromatografado sobre gel de sílica eluindo com clorofórmio. As fracções apropriadas foram combinadas, o solvente evaporado, e o resíduo recriostalizado a partir de éter dietílici fervente, depois da adição de cloreto de meti leno suficiente para efectuar a dissolução completa, de modo a obterem-se 39 mg <24%) de produto puro, p.f. 199-201°C.

Análise.'

Calculada para C, 68,42; Η, 6,08{ M, 9,39.

Encontrado; C, 68,82f H, 5,86; 1, 9,32. EXEMPLO 14 3-<nsr-Ftalimidometillamino>-5-etil-e-metil-2-<íH)-plridinona A uma suspensão de 3-amino-5-etil-6-metilpiridin-2<lH>--ona <73 mg, 0,48 mmol) em etanol absoluto <1,5 ml), sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada M-ChidroximetiDftalimida - 58 - <89 mg, 0,50 mmol>. Esta mistura foi submetida a refluxo durante três horas durante as quais ocorreu a completa dissolução do reagente, seguida por precipitação do produto amarelo brilhante. Depois de arrefecimento, o produto precipitado foi recolhido por meio de filtração e enxaguado com etanol e éter dietílico de modo a obterem-se 130 mg (87%), p.f. 245-247°C,

Análise:

Calculada para C17H17IÍ3°3; C, 65,58? H, 5,51? S, 13,50.

Encontradot C, 65,42? H, 5,52? E, 13,51. EXEMPLO 15 3-<2-Ftalimidoetil>-5-etil-6-metil-2-<lH)-piridinona

Passo At Preparação de 2-raetaxi-3-<2-amino-l--<R/S)-hidroxietil)--5-etil-6-metilpiridina

Uma mistura de 2-raetoxi-5-etil-6-raetil-nicotinaldéido <1,05 g, 5,66 mmol> e cloreto de trimetilsililo <0,85 ml, 6,37 ramol) contendo iodeto de zinco <10 mg) foi agitada, sob uma atmosfera de azoto, à temperatura ambiente durante duas horas. Este líquido foi diluído cora éter dietílico anidro, filtrado e era seguida adicionado gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio <225 ml, 5,9 ramo!) em éter dietílico <15 ml> sob azoto. Depois de duas horas a reacção foi temperada cora sulfato de sódio aquoso saturado, diluída com cloreto de metileno, filtrada e os solventes evaporados até se obter um semi-sólido. Este resíduo foi triturado com éter dietílico frio e o produto cristalino foi recolhido de modo a obterem-se 346 mg <28%). 59 -

Passo B: Preparação de 2-metoxi-3-<2-f talimido-l-<R/,S)-hidroxi-etil)-5-etil-6-meti!piridina A uma suspensão de 2-metoxi-3-<2-amino-l-<R/S)hidroxi-etíl-5-etil~6-metilpiridina <345 mg, 164 mmol) em etanol <5 ml) foi adicionada ISF“<carbetoxi)-ftalimida <373 mg, í,70 mmol), A reacção foi agitada durante seis horas enquanto a suspensão se dissolvia» 0 solvente foi evaporado e o resíduo viscoso foi triturado com acetato de etilo/éter dietílico e o produto cristalizou, Por meio de filtração foram recolhidos 273 g <49%) de produto puro, p.f. 134-135°C. Estes líquidos-mãe foram submetidos a cromatografia ”flash” sobre gel de sílica e eluídos cmo 20¾ de acetato de etilo/80% de hexano de modo a obter-se uma quantidade adicional de 63 mg <15%) de produto.

Análise:

Calculada para ; j.9 20 2 4· C, 67,04? H, 5,92? $, 3,23,

Encontrado? C, 67,12( H, 5,92? N, 6,21,

Passo C: Preparação de 3-<2-Ftalimidoetenil >-5-etil-6-metil-2--<lH>-piridinona

Uma mistura de 2-metoxi-3-<2-ftalimido-l<E/S)-hidroxi-etil>-5-etil-6-metilpiridina <172 mg, 0,50 mmol> e hidrocloreto de piridina <600 mg, 5,3 mmol) foi colocada num banho de dleo prê-aquecido a 150°C durante des minutos, â mistura foi arrefecida, diluída com água e o produto prcipitado recolhido por meio de filtração e seco ao ar de modo a obterem-se 145 mg <93%>. A recristalisação a partir de metanol deu origem ao produto analiticamente puro, p.f. 296-29ô°C, 60

Análise;

Calculada para C, 70,11; H, 5,23* M, 9,09,

Encontrado; C, 69,81; H, 4,99; N, 9,05.

Passo D; Preparação de 3-<2-Ftaliraidoetil)-5-etil-6-raetil-2--<lH)~piridinona

Uma suspensão parcial de 3-<2-ftaliraido-etenil>-5~etil--6-raetil-2<lH)-piridinona <145 Mg, 0,47 ramal) era raetanol <20 ral> e tetra-hidrofurano <20 ral > contendo paládio a 5%/carbono <117 rag) foi hidrogenada à pressão atraosférica durante 10-20 horas, 0 catalisador foi separado por raeio de filtração e os solventes evaporados de raodo a obter-se o produto. Este raaterial foi recristalizado a partir de raetanol de raodo a obterera-se 110 rag <75%), p.f. 232-233°C,

Análise;

Calculada para C, 69,66; H, 5,65; ST, 9,03.

Encontrado; C, 69,44; H, 5,68; 5, 8,98. EXEMPLO 16 3-<2-Ftaliraidoetil)-5-etil-6-raeti1-2-(lH)-piridlnona

Passo A; Preparação de 2-raetoxi-3-<2-nitroetenil>-5~etil-6-rae-tilpiridina

Uraa raistura de 2-raetoxi-5-etil-6-raetil-nicotinaldeído <2,25 g, 12,6 raraol), nitroraetano <1,9 g, 31,1 raraol), hidrocloreto de raonoraetilaraina <69 rag) e hidróxido de sódio <20 rag) era etanol

absoluto <1,3 ml) foi agitada â temperatura ambiente durante três dias. Esta mistura foi diluída com metanol e o produto amarelo cristalino precipitado foi recolhido por meio de filtração de modo a obterem-se 2,39 g <ÔÕ%>, p.f, 105-107°C.

Passo B: Preparação de 2-metoxi-3-<2-aminoetil)-5-etil-d-metil- piridina

Uma suspensão de 2-metoxi-3-<2-nitoetenil >-5-etil-e-xne-tilpiridina <445 mg, 2,0 mmol> em metanol <10 ralJ e cloreto de hidrogénio metanõlico 4,7M <2 ml> contendo paládio a 5%/carbono <110 mg) foi hidrogenado à pressão atmosférica durante 10-20 horas, 0 catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado, 0 resíduo foi tornado básico com solução de hidrdxido de sõdio e o produto extraído em cloreto de metileno, seco, filtrado e o solvente evaporado de modo a obterem-se 332 mg de produto oleoso bruto, ííao foi levada a cabo purificação adicional.

Passo C: Preparação de 2-metoxi-3-<2-ftalimidoetil)-5-etil-6-me- tiloiridina A uma solução de 2-metoxi-3-<2-aminoetil>-5-etil-6-me-tilpiridlna <332 mg> emetanol <7 ml> foi adicionada $-<carbeto-xDftalimida <406 mg, 1,65 mraol). Depois de agitação â temperatura ambiente durante três horas o solvente foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre gel de sílica por meio de eluição gradiente com acetato de etilo a 20-100%/hexano. As fracçães apropriadas foram combinadas, o sovente evaporado e o resíduo triturado com hexano enquanto o produto se separava lentamente por cristalização de modo a obterem-se 202 mg de produto puro, p.f. 77-79°C.

Análise;

Calculada para 9^20^2¾1 C, 70,35; H, 5,22; N, 8,64.

Encontrado: C, 70,24j H, 6,10{ M, 8,49,

Passo D? Preparação de 3-<2-ftalimidoetil)-5-etil-6-metil-2-(lH)-piridinona 2-Metoxi-3- <2-ftalimidoeti1 >-5-eti 1-6-meti lpiridina foi aquecida a 150°C durante 5-10 minutos na presença de hidrocloreto de piridina em excesso de modo a obter-se o produto em epígrafe. EXEMPLO 17 3-{C <S'-Ftalimido)metil 3amino>-5-butil-5-metil-2<lH)-piridinona Passo A; Preparação de 3-ciano-5-butil-6-metil-2<lH)-pirid.inona

De acordo com o método descrito em J, Heterocyclic Chera,, 24» 351 <1987), uma mistura de 2-buttil-3-oxobrttanal de sódio bruto <7,39 g), cianoacetaraida <4,15 g, 39 mmol), acetato de piperidínio aquoso <3,5 ml> [preparado a partir de ácido acético glacial <0,85 ml), água <2,0 ml> e piperidina <1,45 ml)3 em água <32 ml) foi submetida arefluxo durante três horas. Foi adicionado, cuidadosamente, ácido acético glacial <2,5 il). Depois de arrefecimento até à temperatura ambiente e agitação de um dia para o outro, os sólidos precipitados foram recolhidos por meio de filtração. Estes resíduos <2,87 g> foram cromatografados sobre gel de sílica por meio de eluição gradiente com metanol a 1-3%/acetato de etilo, As fracçSes apropriadas foram combinadas e evaporadas, A cristalisação a partir de metanol deu origem 1,01 g de produto puro. 63 -

Passo B: Preparação de 5-butil-6-metil-2<lH)-piridinona

Uma suspensão de 3-ciano-5-butil-6-metil-2<lH)-piridi-nona <950 mg, 5,0 mraol) era ácido clorídrico 6N <36 ml) foi submetida a refluxo durante 3 dias e extraída com cloreto de metileno para isolar o produto. Este foi em seguida seco com sulfato de sódio, filtrado e evaporado. O resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obter-se o produto (563 mg, 68%).

Passo C: Preparação de 3-nitro-5-butil-6-metil-2<lH)-piridinona

Uma solução de 5-butil-6-metil-2<lH)-piridinona <56 mg, 3,40 mmol) em ácido sulfúrico concentrado <4,3 ml) foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado, gota a gota, ácido nítrico a 70¾ <0,4 ml). Depois de uma hora, a mistura reaccional foi vertida dentro de gelo/água e o produto amarelo foi extraído em cloreto de metileno. Esta solução foi seca, filtrada e evaporada. O resíduo <468 mg) foi cromatografado sobre gel de sílica eluindo com metanol a l-2%/clorofórmio de modo a obterem-se 293 mg <41%> de produto puro.

Passo Dr Preparação de 3-amino-5-butil-6-metil-2<lH)-PÍridinona

Uma solução de 3-nitro-5-butil-6-meti!-2<lH)-piridinona <293 mg, 1,40 mmol) em metanol <10 ml) e tetra-hidrofurano <10 ml) contendo paládio a 5%/carbono <120 mg) foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 10-20 horas, O catalisador foi separado por meio de filtração e o solvente evaporado. Este resíduo foi triturado com éter dietílico de modo a obterem-se 224 mg <89%) de produto acinzentado. 64 -

Passo B: Preparação de S-íCff-ftalimidometillamlnolamino-S-butil- -6-metil-2<lH)-piridinona

Uma mistura de 3-amino-5-butil-6-raetil-2<lH>-piridinona <90 mg, 0,5 ramol) e $f-<h.idro»:imetil >-ftalimída <143 mg, 0,6 mmol> em etanol <3 ml> foi submetida a refluico durante 7 horas. Depois de arrefecimento o produto separou-se por cristalização e foi separado por filtração de modo a obterem-se 125 mg (.73%) de produto. Este material foi cristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 52 mg de produto puro, p,f, 209-21G°C,

Análise; Calculada para 1$ Δ C, 67 A<V O A » I ΔΗτ | H » 6,24;

Encontrado; C, 66,98; H, 6,17; N, 12,38.», 12,12. EXEMPLO 18

Preparação de 3-<C<2-Benzoxagolil?metillamino>-5-metiltio-6-rae-til-2(lH)-piridinona e 3-<£<2-Bensoxasolil>metil3amino>-5-etil-tio-6-metil-2<lH)-piridinona

Passo A: Preparação de 6-Metil-5-metiltio-3-nitro-2<lH)-piridi-nona A uma mistura de sal de sõdio de 2-metiltio-3-oxo-l--butanal <1,54 g, 0,010 raol) £preparado de acordo com o procedimento em J. Orar, Chem, 49. 3494 <1984>3 e 2-nitroacetamida <1,10 g, 0,0105 mol) em água <10 ml> foi adicionado acetato de piperidlnio 3,4M aquoso <0,71 ml>. Depois de agitação de um dia para o outro â temperatura ambiente os sólidos amarelos foram removidos por meio de filtração, seguido por lavagem com água. 65

Foi obtida uma produção de G,Ô74 g <43,7%) de sõlido amarelo analiticamente puro, p.f. 199-203°C.

Análise:

Calculada para : c. 41,99; H, 4,03; 13,99. Encontrado: C, 41,82; H, 3,92; N, 14,00. A 6-raetil-5-etiltio-3-nitro-2<lH)-piridinona, preparado de uma maneira semelhante, mas partindo do sal de sõdio de 2-etiltio-3-oxo-l-butanol teve um p.f. 190-191°C. <Pendimento de 43,6%).

Passo B: Preparação de 3-<£<2-Bensoxagolil)raetil3araino)-5-raetil-tio-6-metil-2<lH)-piridinona A uma mistura de 5-raetiltio-6-metil-3-nitro-2<lH)-pi-rídinona <0,60 g, 0,003 mol) em SeOH <30 nl) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução aquosa de hidrossulfito de sõdio ílfagS^O^) <1,74 g, 0,01 mol), quando a cor amarela desaparecei? depois da adição de hidrossulfito de sõdio suplementar <1,7 g·) a mistura reaccional foi extraída cora CHCl^ <2 x 200 ml). Os extractos de CHC1„ foram lavados com solução aquosa saturada

O de KaHCOg, salmoura e em seguida secos <HgS0^>. Depois de concentração sob vácuo foram aí obtidos 0,20 g <rendimento de 39,4%) de 3-amino-5-raetiltio-6-metil-2<lH)-piridinona sob a forma de um sõlido amarelo claro o qual foi utilizado sem purificação adicional ,

Uma mistura de 3-amino-5-metiltio-6-metil-2(lH)-piri-dinona <0,201 g, 0,0013 mol>, 2-clorometilbensoxazole <0,239 g, 0,0014 mol), di-isopropiletilamina <0,161 g, 0,0014 mol), e acetonitrilo <6 ml) foi aquecida ao refluxo sob asoto durante 66 35 horas. Os sólidos escuros que se formaram foram removidos por meio de filtração <0,009 g), e o filtrado foi evaporado até à secura. As duas fracçdes foram combinadas e cromatografadas sobre uma coluna de 30 raro contendo gel de sílica de 230-400 de malha. A coluna foi preparada com cloreto de metileno e o produto bruto aplicado em cloreto de metileno. O desenvolvimento da coluna foi com 2-propanol a 2%/cloreto de metileno <500 ml>, 2—propanol a 5%/cloreto de meti leno <500 ml) e 2-propanol a 10%/cloreto de meti leno <1000 ml), A concentração das fracçóes contendo o produto desejado deu origem a 0,133 g <rendimento 33,5%) de 3-t <<2-benzoxazolil)metil)amino3-5-meti!tio-ô-metil-2<ÍH)-piridi-nona, p.f. 130-131 °C,

Análise;

Calculada para C15H15W*°-2¥ C, 59,06; fi, 5,09; I» 13,76, Encontrado; C, 59,27; H, 5,03; 13,75. O análogo 5-etiltio correspondente foi preparado da mesm maneira excepto que foi utilizado como base o bis-1,8-dirae-tilaminonaftaleno no passo de alquilação; p.f, 197-2000C, <ren-dimento de 34,9%>.

Análise;

Calculada para ; C, 60,93; H, 5,43; 5, 13,32,

Encontrado; C, 60,95; H, 5,46; I, 13,26. ©7 - EXEMPLO 19

Preparação de 3-iff-£2-(4,7-diciorobengo;gasoIiI)metil3-amino}-5--etil-6-meti l-2(lH)-piridinona

Passo A? Preparação de 2-amino-3«6-diolorofenol

Uma solução amarela de 2,5-dicloro-ô-nitrofenol <10,0 g, 48 ntmol) em etanol <200 m!> e ácido acético <13,8 ml> a 0°C foi reduzida cataiiticamente na presença de platina a 5% sobre carvão vegetal <0,15 g) sob uma atmosfera de hidrogénio <25 psi) durante 1 hora num hidrogenador de Parr- A solução incolor resultante foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida <15 torr), 0 resíduo foi em seguida seco sob alto vácuo <0,02 torr) de um dia para o outro de modo a obterem-se 8,52 g <100%) de 2-amino-3,6-dicloro-fenol.

Passo Bt Preparação de 2-cloroiaetil-4.7-diclorobensoa:asole A uma solução de 2-amino-3,8-diclorofenol <23,91 g, 134 imo1) em cloreto de meti leno <270 ml), foi adicionado hidro-genocloreto de cloroiminoacetato de etilo sólido <31,9 g, 202 imo1). A pasta resultante foi agitada â temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida filtrada através de uma almofada de Celite, e concentrada sob pressão reduzida <15 torr), 0 resíduo sõlido foi sujeito a cromatografia de coluna sobre gel de sílica <eluição com clorofórmio), A recolha e concentração das fracçbes apropriadas deu origem a 28,8 g <88%) de 2-clorometil--4,7-diclorobenzos:azole, oõ -

Passo Ci Preparacáo de 3-<F-C2-<4,7-diclorobensoxazolil)metii:i-amino>-5-etii-6-metll-S<lH>-piridlnona

Uma mistura de 3-amino-5-etil~6-metilpiridin-2<2H)-ona <0,93 g, 6,1 mmol), 2-clorometil-4,7-diclorobenzoxazole <1,45 g, 6,1 mmol), di-isopropiletilamina <1,06 mmol, 6,1 mmol) em aceto-nitrilo <30 ml) foi submetida a refluxo sob uma atmosfera de azoto durante 20 horas, A mistura resultante foi arrefecida até 0°C. O sólido que precipitou foi filtrado e sujeito a cromato-grafia sobre gel de sílica <eluição com metanola 4¾ em clorofórmio). A recolha e concentração das fraccçóes apropriadas proporcionou 0,76 g de um sólido branco o qual foi em seguida cristalizado a partir de etanol de modo a obterem-se 0,66 g <31%) de 3--CS- C 2- < 4,7-dicl or obenzoxazo lil>metil]smino>-5-etil -6 -me t i1-2<1-H)-piridinona,

Análise,'

Calculada para C^^H^gCl^ITgO^ f C, 54,56; H, 4,29; Sf, 11,93.

Bncontradoí C, 54,43; H, 4,12; N, 11,39. EXEMPLO 20

Preparacáo de 5-metil-6-eti1-3-<ftalimidometilamino)-2-piridona 0 composto é preparado de acordo com a patente do l.U.A. 3 721 676, no seu Exemplo 37. Uma mistura de 5-metil-6--etil-3-araino-2-piridona <0,015 mol>, ftallraida <0,015 mol> e formaldeído aquoso a 37% <1,5 ml) em etanol <27 ml> é submetida a refluxo num cone de vapor durante duas horas, deixada arrefecer e filtrada de modo a obter-se o composto em epígrafe, 69 - EXEKPLO 21

Preparação de S-metil-e-metil-S-ilftalimidoraeti lamino >-2-piridona O composto é preparado de acordo com a patente do E,U,A, 3 721 676, no seu Exemplo 37, Uma mistura de 5-meti1-6-me-til-3-amino-2-piridona <0,015 mol>, ftalimida <0,015 mol? e formaldeído aquoso a 37% <1,5 ml> em etanol <27 ml> é submetida a refluxo num cone de vapor durante duas horas, deixada arrefecer e filtrada de modo a obter-se o composto em epígrafe.

EffSAIO DE TRAffSCRIPTASB REVERSA O ensaio mede a incorporação de monofosfato de desoxi-guanosina tritiada por transcriptase reversa de HIV <BIV IXg) <ou outra RTJ recombinante em cDFA precipitável com ácido nos valores Km de dGTP e poli r<C>*oligo d<G)-„ „0, Os inibidores do presente l<S“io invento inibem esta incorporação.

Trinta jul de uma mistura reaccional contendo volumes iguais de Trie*HCl <pH Ô,2> 500 ml, MgCl0 300 mH, KC1 1200 mH, DTT 10 raM, poli r<C)#oligo d<G> 400 p.g/ml tpreparado por meio de dissolução de 1,5 mg <25 U) de poli r<C)*oligo d<G> em 1,5 ml de HgO esterilizada destilada e diluição até 400 pg/ml], 1¾] dGTP 0,1 juCi/pl, dGTP 160 μΜ, foi adicionada a 10 p! de HnG esterili- £i zada destilada, 2,5 μΐ de inibidor potencial e 10 μ.1 de HIV RT„ tc 5 nM purificada, em tubos, A mistura foi incubada a 37°C durante 45 minutos.

Depois da incubação estar completa, os tubos foram arrefecidos em gelo durante 5 minutos, Foi adicionado TCA a 13% arrefecido por gelo contendo UaFP^ 10 raM <200 μΐ) e a mistura foi 70 incubada era gelo durante 30 minutos* O cDSA precipitado é removido por meio de filtração utilizando filtros de vidro pré-embe-bidos CTCA, NaPPi], O precipitado é em seguida lavado com HC1 lNf NaPPi 10 kM.

Os discos de filtração ©ão era seguida contados num contador de cintilações,

Sob estas condições £dGTF3 e poli r<C>'digo áiG)** _ 12- lo são cada um aproxiraadamente iguais ao valor Km apropriado. São 3 incorporados aproximadadmente 5-6 000 cpm de [ H3 GMP no material precipitáver com ácido. Á reacção da RT é dependente da concentração e do tempo, DKS0 íaté 5%) não afecta a actividade da enzima. Os valores CIgQ calculados para os compostos testados deste invento variara desde cerca de 10 nH até raais do que 300 pM,

Conquanto a Meraõrias Descritiva anterior ensine os princípios do presente invento» cora exemplos que são fornecidos a título ilustrativo, deve ser tido era conta que a prática do invento abrange todas as variações, adaptações ou modificações usuais que caiera no âmbito das reivindicações apresentadas e dos seus equivalentes.

Claims (2)

1. 71 Reivindicações lã. - Compostos das fórmulas: (X ou QC r2^ H - r2 em que á é -λ- < CH > -Ph ou -X-<CH)-X-Fhí n β é alcoxi Xé..HH, O, S, ou CHgj Z é O ou S; n. é 1 -4; Rj_ 6 com smí- <i> alquilo , insubstituído ou substituído um ou dois de alcoxi C^_g, halof alquil C^_^· no* di{alquil C., ..í-aiaino ou alquil C. O~tio; i—4- i~o <ii> alquil C^_Q-tioj alcoxi C, <iii> 72 <iv) halo; R2 é <i> H; íll> alquilo C.,, insubstituído ou substituído cora X “”ώ um ou dois de metoxi, raetilamino, dimetilamino ou metiltio; S„ é H ou alquilo C., o í—o Fh é ftaloilo, com a estrutura

   em que m é 0-2; com a condição de quando A é HH-GH„-Fh, nem 51 nem podem ser t£» i ώ alquilo 2ã, - Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que K1 ê alquilo C^_^i E2 é H ou CHS. 3ã. - Composto, que êt 3~{ [ <H-ftalimido)metil3araino>-5-butil-ô-metil-2-<lH)-piridi- nona; 3~[2-<M-ftali:raido>etil3-5-etil-6-raetil-2-<lH>-piridinonaí 2- raetoxi-3~£2-<íí-ftalimido>etil3-5-etil-6-raetilpiridinaí 3- < £ <N-ftaliraido>raetil3amino}-5-propil-6-raetil-2-<lH>-piri-dinonaf 3- < £2f- < 3,6-di cl oro ) f tal imido 3meti1 arai no)-5-et i1 -6-raet i 1 -2--<lH>-piridinona í 4â. - Coraposto da reivindicação 3, que ér 3-[2-<2í-ftaliraido>etil 3-5-etil-6-raetil-2-<lH)-piridinonaf 2-raetoxi-3-£2-<N-ftaliraido)etil3-5-etil-ô-raetilpiridina í 5ã. - Método de inibição de transcrlptase reversa de HIV, caracterisado por compreender a administração a ura mamífero cora necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de ura composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçdes 1-4. 6ã. - Método de prevenção de infecção por HIV, ou de tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIBA ou de AKC, caracterisado por compreender a administração a ura mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de ura composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçSes 1-4. 7ã. - Composição farmacêutica titil para a inibição da transcrlptase reversa do HIV, comprendendo uma quantidade eficaz 74 - de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, e um veículo farmaceuticamente aceitável,
2. 85. - Composição farmacêutica útil para a prevenção ou tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC, comprendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçães 1-4, e um veículo farmaceuticamente aceitável, 9à. - Hétodo de prevenção de infecção por HIV, ou de tratamento de infecção por HIV ou de tratamento de SIDA ou de ARC, caracterizado por compreender a administração a um mamífero com necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de um composto seleccionado a partir do grupo constituído por 3-<£<N--ftalimidoJraetil 3araino>-5-etil-6-metil-2-<lH>-piridinona, 3--Í £ <M--ftaliraido>raetil3amino}-5-metil-6-metil-2-<lH>-piridlnona, 3-<£ <H-ftaliraido>metil3araino}-5-etil-6-etil-2-<lH>-piridinona, ou 3-< £ <2f-ftaliraido>metil 3araino}-5-metil-6-etil-2-<lH)-piridinona ► 10S, - Método de inibição de transcriptase reversa de HIV, caracterizado por compreender a administração a um mamífero cora necessidade de tal tratamento de uma quantidade eficaz de ura composto seleccionado a partir do grupo constituído por 3-< £ <ÍF--ftalimido>metil3araino>-5-etil-6-metil-2-<lH>-piridinona, 3--Í £ {$--ftalimido >meti13amino>-5-meti1-6-meti1-2-<1H)-piridinona, 3-í£ <H-ftaliraido>meti13amino>-5-eti1-6-eti1-2-<lH)-piridinona, ou 3-< £ <M-ftalimido>metil3amino>-5-metil-õ-etil-2-<lH>-piridinona.

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 10- A 3.e 1200 LISBOA Lisboa, 17 de Junho de 1991