CN1259314C - 亲水性聚合物-黄酮结合物以及包含该结合物的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇与黄酮及类黄酮药物形成的结合物,该结合物是将类黄酮,如葛根素、羟基异黄酮、黄苓甙元以及黄苓甙等通过聚乙二醇修饰后,以达到提高类黄酮类药物的亲水性和延长其在生物体中的循环半衰期,无毒、基本无免疫原性的亲水性聚乙二醇支载药物分子,提高该药物的用药便利性和治疗效果。
Description
发明领域
本发明涉及亲水性聚合物-黄酮类药物结合物,特别是涉及亲水性聚合物与黄酮或类黄酮药物如葛根素(Puerarin)、羟基异黄酮(Daidzein)、高黄苓素(Scutellarein)、黄苓黄酮II(Scullcapflavone II)、黄苓甙元(Baicalein)以及黄苓甙(Baicalin)等小分子的结合物。本发明还涉及包含这些结合物的药物组合物。
背景技术
聚乙二醇衍生物广泛地应用在与蛋白质、多肽以及其他治疗药物的结合以延长药物的生理半衰期,降低其免疫原性和毒性。在临床使用中,PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用,而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展,在许多批准药品中被广泛使用,如PEG-intron,一种α-干扰素与聚乙二醇的键合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的键合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。它们在人体内的代谢过程已相当清楚,是一种安全的,无副作用的药物改性剂。
在与药物结合时,常用到一种被称为聚乙二醇化(PEGylation)的工艺,即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一个适当的官能团,此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性,能与之形成稳定的键。
黄酮和类黄酮类药物在医药领域中应用相当广泛,有很多的衍生物都有与其相同的主体结构,即如下所示的2-苯基苯并γ-吡喃酮主体结构:
许多植物的黄色素,都是黄酮的多羟基化合物及其衍生物。由于取代苯基的位置不同,还有异黄酮(3-苯基苯并γ-吡喃酮)及其他类似物。
黄酮类药物如葛根素、黄苓甙等作为天然药物的提取成分广泛应用于治疗各种疾病,它们都具有相当的药理和生物活性。在治疗高血压、心绞痛、急性心肌梗死、心血管等疾病都有显著的疗效,但都具有吸收快、消除快的特征。例如,黄苓甙元在大鼠静脉注射试验中表明,其吸收半衰期为13分钟,消除半衰期为42分钟。葛根素在人体静脉注射试验中消除半衰期为74分钟。
因此,非常有必要对黄酮类药物进行改性,以提高药物的药理学半衰期,增强其稳定性及到达靶部位的几率,提高亲水性,改变给药途径和改善生物利用度。
发明内容
根据本发明的一个方面,其提供一种以下通式表示的亲水性聚合物一黄酮类药物结合物:
其中:
P指各种支链或直链的亲水性聚合物;
n为1-10的整数;
D为黄酮类药物,优选为葛根素、羟基异黄酮、高黄苓素、黄苓黄酮II、黄苓甙元以及黄苓甙;
L为连接基团。
根据本发明的再一个方面,其提供如下式表示的亲水性聚合物-葛根素结合物:
其中:
P为H或亲水性聚合物,但不同时为H;以及
L为连接基团。
根据本发明的再一个方面,其提供如下式表示的亲水性聚合物-羟基异黄酮结合物:
其中:
P为H或亲水性聚合物,但不同时为H;
L为连接基团。
根据本发明的再一个方面,其提供如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙元结合物:
其中:
P为H或亲水性聚合物,但不同时为H;
L为连接基团。
根据本发明的再一个方面,其提供如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙结合物:
其中:
P为H或亲水性聚合物,但不同时为H;以及
L为连接基团。
根据本发明的再一个方面,其提供如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙结合物:
其中:
P为支链或直链的亲水性聚合物;以及
X为亲水性聚合物与黄苓甙连接的部分:如NH或O。
根据本发明的另一个方面,其提供包含上述结合物的药物组合物。
根据本发明的结合物,通过亲水性聚合物的改性,延长了黄酮类药物在生物体中的循环半衰期。另外,亲水性聚合物还可对所结合的药物提供保护,提高黄酮类药物的稳定性和亲水性,延长在生物体内的活性周期,有效地提高在生物体中的利用度。
附图说明
图1是聚乙二醇活性衍生物的合成图。
图2是合成聚乙二醇-黄苓甙元结合物的合成图;以及
图3是合成聚乙二醇-黄苓甙结合物的合成图。
具体实施方式
在本发明的结合物中,亲水性聚合物可为基本上非抗原性的聚合物,包括例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物,其中优选是聚乙二醇。
聚乙二醇(PEG)的结构可如以下表示:
其中:
R为H或C1-12烷基或环烷基;
n为任何整数,表征其聚合度。
当R为低级烷基时,R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时,R优选为含3-7个碳原子的环烷基,如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。R最优选是甲基,即形成的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)。
对聚乙二醇而言,一般采用分子量予以表示,只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300~60,000道尔顿,这相当于n为大约6~1300。更优选为,n为28、112和450,这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性,优选用分子量表征聚乙二醇聚合物,而不是用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。
当然,除了直链聚合物分子,支链或其他结构的聚合物也可以用于对黄酮类药物的结构进行改造,比如Y形分支、U形分支等等。可以根据对具体的药物分子的性能要求选择合适的组合结构。
在本发明的结合物中,亲水性聚合物通常都具有游离羟基,因此,在与黄酮类药物结合时,需要对该游离羟基进行改性,形成能够与黄酮类药物上的羟基进行反应的活性端基。这些功能基团的引入,将决定该衍生物的应用领域和适用结构。针对需要实现的用途,可以采用以下几种方法对端基官能团进行改性。以下将以聚乙二醇作为亲水性聚合物的实例来说明活性基团的引入。
氨基化
氨基化后的聚乙二醇,由反应活性较大的氨基取代了羟基,在与一个含羧酸基的分子进行反应形成键合物中尤其重要。
羧基化
聚乙二醇羧基化后,可提高PEG的反应性,使PEG可以和另一含氨基或羟基的分子反应形成键合物。
聚乙二醇羧基化的合成路线可参考图1所示。
如果采用各种氨基酸作为反应原料,将同样获得含有羧基的端基官能团。特别的,如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物,将获得含有多个活性羧基的端基官能团。此种结构将有利于提高对小分子的各种天然药物成分的负载率,并可通过分步降解获得缓释效果。
其他
同样的,也可通过酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物等方法对其进行改性,在本领域可以很容易的获得相关的合成方法。
黄酮和类黄酮类衍生物具有多个羟基,如葛根素,其组成糖元部分含有多个活性羟基,在黄酮母体上7位和4’位上也有相应的活性羟基,它们都可以作为与聚合物的连接点。
其他黄酮类药物如羟基异黄酮(Daidzein)、高黄苓素(Scutellarein)、黄苓黄酮II(Scullcapflavone II)、黄苓甙元(Baicalein)以及黄苓甙(Baicalin)等都具有相当的活性羟基成分。同样都可以作为和聚合物的连接点。
这些结构中都包含有很多羟基,可以通过酯基、碳酸酯基、酰胺酯基等方式与聚合物结合,以达到对药物分子的有效保护和合理利用。因此,在本发明的结合物中,所述连接基团L可选自于以下组中:酯基、碳酸酯基、醚基、酰胺基、酰胺酯基、氨基甲酸酯基、乙缩醛,以与黄酮类药物上的羟基进行连接,形成结合物。在本发明中,术语“黄酮类药物”包括黄酮、类黄酮、异黄酮以及有可能的前体物质。
一个常用的酯基合成反应模式如下所示:
酯基在生物体中可以通过生物降解的方式除去,而释放出活性成分。
根据本发明的优选实施方案,还提供亲水性结合物分别与葛根素、羟基异黄酮、黄苓甙元以及黄苓甙所形成的结合物。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药,可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此,本发明的另一个方面是提供包含所述结合物的药物组合物。
采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式,其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药,例如,片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等,优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物,此外,还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常,根据所需给药方式,药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量%的本发明结合物、以及99至1重量%的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量%的本发明结合物,其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药,采用常规日剂量方案,该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂,例如使用约0.5至约50%的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中,实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等,从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话,本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质,如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等,例如:柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的,例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences,第18版,(MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)。无论如何,按照本发明的技术,所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物,以用于治疗相应的疾病。
实施例
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法,它不限制本发明,本发明的范围由权利要求限定。
实施例1
酯基键合的聚乙二醇和葛根素的合成
10克甲氧基聚乙二醇(mPEG,分子量5000)和1克无水琥珀酸酐溶于80毫升无水乙腈中,滴加0.5毫升无水吡啶。在氮气保护下搅拌12小时,旋转蒸发除去多余溶剂,残余固体添加30毫升异丙醇,产物过滤收集,真空干燥。产率:9克(90%)。NMR(DMSO):3.5(br m,PEG中的氢),3.24(s,3个氢),4.13(t,2个氢)。
5克由上一步合成的聚乙二醇羧酸(mPEG-COOH)、0.25克葛根素(Puerarin)、0.2克羟基苯并三唑、0.2克4-二甲基氨基吡啶溶于50毫升无水二氯甲烷,添加0.32克二环己基羰二亚胺。氮气保护下过夜搅拌,多余溶剂通过旋转蒸发除去,残余物添加20毫升1,4-二氧六环。过滤除去沉淀,滤液部分通过旋转蒸发浓缩。残余物添加100毫升异丙醇,产物过滤收集,真空干燥。产率:4.5克(90%),熔点:60-62℃。
实施例2
碳酸酯基键合的聚乙二醇和羟基异黄酮的合成
10克甲氧基聚乙二醇(分子量5000)和0.25克N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯溶于100毫升乙腈中,滴加0.5毫升无水吡啶。在氮气保护下搅拌12小时,旋转蒸发除去多余溶剂,残余物真空干燥。固体残余物添加30毫升无水二氯甲烷。不溶固体过滤除去,有机相用乙酸钠缓冲溶液(0.1M,pH5.5)洗涤一次,并用无水硫酸钠干燥。浓缩溶液,固体残余物添加20毫升乙醚。产物过滤,乙醚洗涤,真空干燥。产率:8.0克(80%)。熔点:54-56℃。NMR(DMSO):3.5(brm,PEG中的氢),3.24(s,3个氢),4.45(t,2个氢),2.82(s,4个氢)。
5克由上一步合成的甲氧基聚乙二醇-琥珀酰亚胺基碳酸酯(mPEG-OCO-NHS),0.125克羟基异黄酮(Daidzein)溶于50毫升无水乙腈中,添加0.2克4-二甲基氨基吡啶。氮气保护下过夜搅拌,多余溶剂通过旋转蒸发除去,残余物添加100毫升异丙醇。产物过滤收集,真空干燥。产率:4.5克(90%),熔点:57-59℃。
实施例3
酰胺酯基键合的聚乙二醇和黄苓黄酮II的合成
10克甲氧基聚乙二醇乙氨(mPEG-NH2分子量5000)和1克光气溶于80毫升无水乙腈中,滴加0.5毫升无水吡啶。在氮气保护下搅拌12小时,旋转蒸发除去多余溶剂,残余固体添加40毫升乙醚,沉淀物过滤,真空干燥。产率:9.5克(95%)。NMR(DMSO):3.5(brm,PEG中的氢),3.24(s,3个氢),3.18(t,2个氢)。
4.5克由上一步合成的聚乙二醇衍生物(mPEG-N=C=O),0.085克黄苓黄酮II(Scullcapflavone II)溶于40毫升无水乙腈中,添加0.5毫升新蒸三乙胺。在室温下氮气保护,过夜搅拌,多余溶剂通过旋转蒸发除去,残余物添加100毫升异丙醇。产物过滤收集,真空干燥。产率:4.1克(91%)。熔点:58-60℃。
实施例4
酯基键合的聚乙二醇和黄苓甙元的合成
参考图2所示的合成图。10克甲氧基聚乙二醇乙氨(mPEG-NH2分子量5000)和1克无水琥珀酸酐溶于80毫升二氯甲烷中,滴加0.5毫升无水吡啶。在氮气保护下搅拌12小时,旋转蒸发除去多余溶剂,残余固体添加30毫升异丙醇,产物过滤收集,真空干燥。产率:9.4克(94%)。NMR(DMSO):3.5(brm,PEG中的氢),3.24(s,3个氢),3.08(t,2个氢)。
4.5克由上一步合成的聚乙二醇羧酸,0.085克黄苓甙元(Baicalein),0.2克羟基苯并三唑,0.2克4-二甲基氨基吡啶溶于45毫升无水二氯甲烷中,添加二环己基羰二亚胺。氮气保护下过夜搅拌,多余溶剂通过旋转蒸发除去,残余物添加20毫升1,4-二氧六环。过滤除去沉淀,滤液部分通过旋转蒸发浓缩。残余物添加100毫升异丙醇,产物过滤收集,真空干燥。产率:4.2克(92%)。熔点:58-60℃。
实施例5
酰胺基键合的聚乙二醇和黄苓甙的合成
参考图3所示的合成图。5克甲氧基聚乙二醇乙氨(mPEG-NH2分子量5000),0.45克黄苓甙(Baicalin),0.2克羟基苯并三唑,0.2克4-二甲基氨基吡啶溶于50毫升无水二氯甲烷中,添加0.25克二环己基羰二亚胺。氮气保护下过夜搅拌,多余溶剂通过旋转蒸发除去,残余物添加20毫升1,4-二氧六环。过滤除去沉淀,滤液部分通过旋转蒸发浓缩。残余物添加100毫升异丙醇,产物过滤收集,真空干燥。产率:4.6克(92%)。熔点:59-62℃。
实施例6
本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程,所述组合物包含本发明的结合物。
成分
实施例2的结合物 2克
0.9%盐水溶液 至100毫升
将实施例2的结合物2克溶解于0.9%盐水溶液,得到100毫升的静脉注射用溶液,将其通过0.2μm的膜过滤材料过滤,在无菌条件下包装。
Claims (13)
1、如下式表示的亲水性聚合物-黄酮类药物结合物:
其中:
P代表选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或它们的共聚物的亲水性聚合物,
n为1-10的整数;
D为黄酮类药物;以及
L为连接基团。
4、如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙元结合物:
其中:
P为H或选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或它们的共聚物的亲水性聚合物,但不同时为H;以及
L为连接基团。
5、如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙结合物:
其中:
P为H或选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或它们的共聚物的亲水性聚合物,但不同时为H;以及
L为连接基团。
6、如下式表示的亲水性聚合物-黄苓甙结合物:
其中:
P为支链或直链的选自聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或它们的共聚物的亲水性聚合物;以及
X为亲水性聚合物与黄苓甙连接的部分。
7、如权利要求6所述的结合物,其中X为NH或O。
8、如权利要求1-7之一所述的结合物,其中亲水性聚合物为聚乙二醇或其共聚物。
9、如权利要求8所述的结合物,其中聚乙二醇的分子量为300~60,000道尔顿。
10、如权利要求1-5之一所述的结合物,其中连接基团L选自于以下组中:酯基、碳酸酯基、醚基、酰胺基、酰胺酯基、氨基甲酸酯基、乙缩醛。
11、药物组合物,其包含如权利要求1-10之一所述的结合物以及药物学可接受的载体或赋形剂。
12、如权利要求11所述的组合物,其为溶液剂、片剂、混悬剂或气雾剂的剂型。
13、如权利要求11所述的组合物,其为注射用剂。
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