CN1921837A - 制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉的方法 - Google Patents
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Abstract
提供一种制备低结晶度奥替普拉或无定形的奥替普拉的方法。所述方法包括:在溶剂中获得含有奥替普拉和水溶性聚合物或水不溶性聚合物的混合溶液,所述溶剂为有机溶剂或纯化的水;以及将奥替普拉固体化分散(solid-dispersing)在聚合物中。在固体化分散中,所述混合的溶液可以使用喷雾干燥器进行喷雾干燥或使用流动床选粒装置进行粒化。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉的方法,并且更具体地,涉及制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉以增加具有低溶解度的奥替普拉的溶解度和生物利用度的方法。
背景技术
肝脏是具有连贯的酶促反应和能量代谢的器官,并且在生物异源物质的代谢和内源物质的代谢中起着重要作用。在导致死亡的许多慢性疾病中,诸如肝炎、肝硬变、和肝癌的肝脏疾病以及心血管疾病是最流行的。因此,存在开发可以减少肝脏组织损伤并且最终用于治疗肝脏的治疗和预防的药用组合物的需要。
包括一些合成的化合物以及草药制剂的各种物质在体外和体内都表现出保肝功能。尽管已知水飞蓟素和甜菜碱由于细胞因子抑制的作用机制和谷胱甘肽水平的增加而具有保肝作用,但是由于其低效能,治疗作用将很难预见。由于目前没有抗肝脏疾病的合适的治疗药剂可用,所以所述药剂用于临床试验。马洛替酯及其衍生物,预示其治疗肝纤维化,保护肝脏免受毒性化学药品的伤害,并且可能的作用机制包括II期缀合酶的诱导以及细胞色素P450s的抑制。然而,所述化合物非选择性地抑制细胞色素P450s并且仅表现出预防作用。
已知二硫酚硫酮(dithiolthione)的一些衍生物,其天然存在于十字花科植物中并且含有硫,具有肝脏保护作用。它们之中,奥替普拉(oltipraz)在20世纪80年代早期用作血吸虫病的治疗药剂,并且由下式(KR2000-0010540)代表:
据报道奥替普拉通过抑制TGF-β的产生而具有对肝纤维化和肝硬变的治疗和预防作用(参见,韩国公开专利公布Nos.2001-91012和2003-67935)。然而,奥替普拉是脂溶性的,并且极少溶于水,水溶解度为1□/□或更低,而且具有高结晶度。因此,为了使奥替普拉在血液中的有效浓度增加到适合展现所述作用的水平,必须口服施用相对大量的所述药物。即,其在消化道内的崩解率决定其在体内的吸收率。
常规地,将奥替普拉配制成制剂,例如,片剂、粉剂、胶囊、或混悬液。具体地,将奥替普拉与预定量的乳糖、淀粉、或硬酯酸镁(magnesiumstate)等混合,并且将所述混合物粒化并压缩以形成片剂。备选地,将由此形成的粒剂装满胶囊以形成硬胶囊(hard capsule)。
韩国公开专利公布No.2003-67935中描述了制备软胶囊(soft capsule)的方法。在该方法中,将蔗糖、异构化糖、调味剂等的悬浮液与聚乙二醇400、浓缩的甘油、纯化的水等混合,以制备软胶囊。
尽管奥替普拉制剂可以使用上述方法以简单的方式制备,但是奥替普拉的溶解度和生物利用度不能被充分地增加。
发明内容
技术问题
本发明提供一种制备具有高溶解度和生物利用度的奥替普拉的方法。
按照本发明的一个方面,提供制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉的方法,其包括:在溶剂中获得含有奥替普拉和水溶性聚合物或水不溶性聚合物的混合溶液,所述溶剂为有机溶剂或纯化的水;以及将奥替普拉固体化分散(solid-dispersing)在聚合物中。
按照本发明的另一方面,提供使用所述低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉在制备片剂或胶囊中的方法。
技术方案
在本发明的一个实施方案中,提供制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉的方法,其包括:在溶剂中获得含有奥替普拉和水溶性聚合物或水不溶性聚合物的混合溶液,所述溶剂为有机溶剂或纯化的水;以及将奥替普拉固体化分散在聚合物中。
在固体化分散中,所述混合的溶液可以使用喷雾干燥器进行喷雾干燥或使用流动床选粒装置进行粒化。
所述混合的溶液还可以包括吸收增强剂。所述吸收增强剂可以包含至少一种选自由下列物质组成的组的化合物:抗坏血酸、柠檬酸、木糖醇、以及聚乙二醇或其衍生物。
所述在制备混合的溶液中使用的有机溶剂可以是二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、甲醇、或乙醇,并且优选二氯甲烷。
所述水溶性聚合物可以包含至少一种选自由下列物质组成的组的聚合物:聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、藻酸、藻酸盐或其衍生物、α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯醇、黄原酸胶、阿拉伯树胶、或其组合。
聚乙烯吡咯烷酮可以具有2,500-3,000,000的分子量。
聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物可以具有30,000-50,000的分子量。
藻酸盐衍生物可以是藻酸钠的乙烯或丙烯衍生物,并且具有20,000-200,000的分子量。
β-环糊精衍生物可以是β-环糊精的丙烯衍生物或β-环糊精的甲基化衍生物。
聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以具有45-75%的氧化乙烯含量。
聚乙二醇或其衍生物可以具有200-90,000的分子量。
聚乙二醇衍生物可以是聚乙二醇的酯化衍生物。
所述水不溶性聚合物可以包含至少一种选自由纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、以及聚烷基丙烯酸酯组成的组。
所述纤维素衍生物可以是乙酸纤维素、乙酸-苯二甲酸纤维素、羟丙烯基甲基纤维素、羟丙烯基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、或羟丙烯基纤维素。纤维素衍生物可以是具有5-50cps粘度的羟丙烯基甲基纤维素。
在混合的溶液中,基于100重量份的奥替普拉,水溶性聚合物或水不溶性聚合物的浓度可以是5-90重量份。如果水溶性聚合物或水不溶性聚合物的浓度低于5重量份,将不能获得低结晶度或无定形的奥替普拉。如果水溶性聚合物或水不溶性聚合物的浓度高于90重量份,奥替普拉的崩解率和生物利用度将减少。
当所述混合的溶液还包括吸收增强剂时,基于100重量份的奥替普拉,分别地,水溶性聚合物或水不溶性聚合物在混合的溶液中的浓度可以为5-90重量份,并且吸收增强剂在混合的溶液中的浓度可以为5-90重量份。优选地,基于100重量份的奥替普拉,分别地,水溶性聚合物或水不溶性聚合物的浓度为45重量份,并且吸收增强剂的浓度为10重量份。如果增强剂的浓度高于90重量份,由于溶剂总量的增加,可能花费长时间对混合的溶液进行喷雾干燥。当示范所述组分最终在上述浓度范围内混合时,在上述浓度范围内测量玻璃化转变温度。
使用上述方法制备的低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉可以以其自身或配制成片剂或胶囊应用。
现在将更加详细地描述按照本发明的一个实施方案将奥替普拉固体化-分散到聚合物中的方法。
按照本发明的一个实施方案中制备低结晶度奥替普拉或无定形奥替普拉的方法,可以增加用于治疗肝硬变的药剂奥替普拉的生物利用度。在这种方法中,将结晶的而且极少水溶的药物奥替普拉、水溶性聚合物或水不溶性聚合物、和任选地,吸收增强剂,溶解在有机溶剂或纯化的水中,然后,将奥替普拉固体化-分散到聚合物中。
固体化-分散奥替普拉的方法包括将混合的溶液使用喷雾干燥器进行喷雾干燥的方法和将混合的溶液使用流动床选粒装置进行粒化的方法。现在将更加详细地描述固体化-分散奥替普拉的方法。
-第一步:将极少水溶的奥替普拉溶解在有机溶剂或纯化的水中。
所述有机溶剂可以是挥发性溶剂,诸如二氯甲烷、丙酮、氯仿、乙腈、甲醇、或乙醇。由于奥替普拉在二氯甲烷中具有7.6mg/ml的溶解度并且二氯甲烷比丙酮的爆炸性低,有机溶剂优选为二氯甲烷。
尽管奥替普拉可以容易地溶解在诸如聚乙二醇和聚丙二醇的油相液体聚合物中,以及诸如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮的油性溶剂中,但是这些溶剂具有很低的挥发性,并且因此,不能容易地进行喷雾干燥。即,有利地,所述有机溶剂可以容易地溶解奥替普拉并且是高度挥发性的。
奥替普拉在各种有机溶剂和油相液体聚合物中的溶解度在表1中列出。
表1
溶解度(mg/ml) | |||
乙醇 | 0.67 | 二甲基异山梨醇 | 17.24 |
甲醇 | 0.50 | N-甲基吡咯烷酮 | 13.65 |
丙酮 | 4.05 | 四甘醇 | 13.56 |
氯仿 | 28.59 | Cremophor RH400 | 10.68 |
N,N-二甲基甲酰胺 | 31.34 | Labrasol | 12.59 |
二甲亚砜 | 29.09 | 聚亚甲基二醇400 | 10.53 |
乙腈 | 2.73 | Transcutol | 10.34 |
二氯甲烷 | 7.6 | Cremophor EL | 9.44 |
聚亚甲基二醇200 | 7.99 | ||
聚丙二醇 | 0.57 |
-第二步:将水溶性聚合物或水不溶性聚合物,单独或与吸收增强剂一起,溶解在有机溶剂或纯化的水中。
所述水溶性聚合物可以包含至少一种选自由下列物质组成的组的聚合物:聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、藻酸、藻酸盐或其衍生物、α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯醇、黄原酸胶、和阿拉伯树胶。优选地,水溶性聚合物为具有40,000-50,000的分子量的聚乙烯吡咯烷酮和具有30,000-50,000的分子量的聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
所述水不溶性聚合物可以包含,但不限于,至少一种选自由纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、以及聚烷基丙烯酸酯组成的组。
所述纤维素衍生物可以包含,但不限于,乙酸纤维素、乙酸-苯二甲酸纤维素、羟丙烯基甲基纤维素、羟丙烯基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、或羟丙烯基纤维素。纤维素衍生物可以是具有5-50cps粘度的羟丙烯基甲基纤维素。如果纤维素衍生物的粘度大于50cps,可能不容易进行喷雾干燥,并且因此,不能获得想要的喷雾干燥的产品。
聚甲基丙烯酸酯和聚烷基丙烯酸酯可以用作至少2种组分的组合,例如,聚甲基丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸甲酯按1∶1的比例的组合,或聚丙烯酸乙酯、聚甲基丙烯酸甲酯、和聚三甲铵基乙基甲基丙烯酰氯按1∶2∶0.1或1∶2∶0.2的比例的组合。
可以溶解水溶性聚合物或水不溶性聚合物的溶剂可以包括至少一种选自由下列物质组成的组的溶剂:乙醇、甲醇、二氯甲烷、乙腈、丙酮、异丙醇、和氯仿。至于纯化的水,使用非电离纯化的水。
当所述水溶性聚合物或水不溶性聚合物在有机溶剂中溶解时,还可以将吸收增强剂添加到所述有机溶剂中。所述吸收增强剂具有高度的倾向性通过氢键与主要药物形成复合体,并且因此允许形成药物的无定形状态并增加药物在消化器官中的吸收。
所述吸收增强剂可以是有机酸。所述有机酸可以包括至少一种选自由下列物质组成的组的化合物:抗坏血酸、柠檬酸、木糖醇、以及聚乙二醇。优选地,所述有机酸为柠檬酸。
奥替普拉溶液和聚合物溶液是分别在第一步和第二步中分别生产的。备选地,奥替普拉和水溶性聚合物或水不溶性聚合物,或者奥替普拉、水溶性聚合物或水不溶性聚合物、以及吸收增强剂可以同时溶解在溶剂中,以获得混合的溶液。
-第三步:将所述奥替普拉溶液与聚合物的水性溶液混合,以获得混合的溶液。
当所述奥替普拉溶液与聚合物的水性溶液混合时,它们的混合比例可以是这样:基于100重量份的奥替普拉,所述聚合物在混合的溶液中的浓度为10-90重量份。优选地,奥替普拉溶液和聚合物的水性溶液的比例是3∶7。
当进一步加入吸收增强剂时,它们的混合比例可以是这样:基于100重量份的奥替普拉,分别地,聚合物在混合的溶液中的浓度为5-90重量份,以及吸收增强剂的浓度为5-90重量份。优选地,奥替普拉、聚合物、和吸收增强剂的混合比例是100∶45∶10。
-第四步:使用含有奥替普拉和聚合物的混合的溶液获得喷雾干燥的产品或粒剂。
将混合的溶液在机械搅拌器中搅拌30-60分钟,然后,可以使用喷雾干燥器将其喷雾干燥,以获得具有精细颗粒的喷雾干燥的产品。
首先,可以将充分搅拌的混合溶液使用喷雾干燥器在60-100℃的进口温度和40-80℃的出口温度进行喷雾干燥。混合溶液的流入速率为300-1500□/hr,并且考虑到喷雾干燥产品的干燥状态和出口温度可以进行选择。优选地,进口温度为80-85℃,出口温度为60-65℃,并且混合溶液的流入速率是720□/hr。
备选地,可以使用流动床选粒装置(fluid bed granulator)将混合的溶液粒化。
当在60-100℃的进口温度和40-80℃的出口温度进行预热时,将预定量的微晶纤维素和硬质无水硅酸在流动床选粒装置中充分地混合,然后,允许含有所述奥替普拉和聚合物的充分搅拌的混合溶液以300-1500□/hr的流入速率流入流动床选粒装置。当干燥时,将所述奥替普拉和聚合物在微晶纤维素和硬质无水硅酸上进行吸收,以获得粒剂。优选地,进口温度为80-85℃,出口温度是60-65℃,并且混合溶液的流入速率为720□/hr。
还可以将聚山梨酸酯或其衍生物,或十二烷基硫酸钠添加到混合溶液中,以增加奥替普拉的溶解度。聚山梨酸酯或其衍生物,或十二烷基硫酸钠的量在粒剂中可以不多于2.5重量%。
奥替普拉和聚合物的混合物与微晶纤维素的混合比例可以为1∶1-1∶3。奥替普拉和聚合物的混合物与硬质无水硅酸的混合比例可以为1∶0.1-1∶1。优选地,所述混合物、微晶纤维素、和硬质无水硅酸的混合比例为1∶2∶0.5。
使用上述方法生产的喷雾干燥的产品或粒剂可以以其自身或配制成片剂或胶囊应用。
有益效果
如上文所描述,按照本发明,可以制备低结晶度奥替普拉或无定形的奥替普拉,因此增加具有低溶解度的奥替普拉的溶解度和生物利用度。
附图描述
本发明的上述和其它特点和优点将通过参考附图详细描述典型实施方案而更加明显,其中:
图1是比较实施例1、实施例10、和实施例11中制备的片剂的时间对崩解浓度的曲线图;
图2是大鼠血浆中时间对奥替普拉的浓度的曲线图,其中所述大鼠分别口服施用了实施例1中制备的喷雾干燥产品、实施例2中制备的喷雾干燥产品、以及比较实施例1中制备的微粉化粉剂;
图3A是作为原料的奥替普拉的扫描电镜(SEM)照片;
图3B是使用空气喷射冲击研磨机研磨成粉的奥替普拉的SEM照片;
图3C是聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)的SEM照片;
图3D是聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物的SEM照片;
图3E是实施例1中制备的喷雾干燥的产品的SEM照片;
图3F是实施例2中制备的喷雾干燥的产品的SEM照片;
图3G是实施例5中制备的喷雾干燥的产品的SEM照片;
图3H是实施例3中制备的喷雾干燥的产品的SEM照片;
图3I是实施例6中制备的粒剂的SEM照片;
图3J是实施例9中制备的粒剂的SEM照片;
图3K是奥替普拉和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物按3∶7比例的混合物的SEM照片;
图4A是举例说明作为原料的奥替普拉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)、和微晶纤维素各自的结晶度的曲线图,其使用X-射线衍射仪测量;和
图4B是举例说明实施例1中制备的喷雾干燥的产品、实施例5中制备的喷雾干燥的产品、实施例6中制备的粒剂、以及实施例7中制备的粒剂各自的结晶度的曲线图,其使用X-射线衍射仪测量。
最佳方式
在下文中,将参考下述实例对本发明进行更详细地描述。然而,这些实例只作为举例说明的目的给出,并非有意限制本发明的范围。
实施例1:制备喷雾干燥的产品(1)
将30克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且将70g聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)溶解在200ml乙醇中,然后,将这两种溶液混合以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器(Buch B250,瑞士)以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得约30g喷雾干燥的产品,其具有3∶7的奥替普拉和聚乙烯吡咯烷酮的重量比例。
实施例2:制备喷雾干燥的产品(2)
除了使用聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物代替聚乙烯吡咯烷酮外,按与实施例1中相同的方式制备具有3∶7的奥替普拉和聚乙烯吡咯烷酮的重量比例的喷雾干燥的产品。
实施例3:制备喷雾干燥的产品(3)
将30克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且将70g羟丙基甲基纤维素溶解在200ml丙酮中,然后,将这两种溶液混合搅拌30分钟以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得喷雾干燥的产品,其具有3∶7的奥替普拉和羟丙基甲基纤维素的重量比例。
实施例4:制备喷雾干燥的产品(4)
将30克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且将30g羟丙基-β-环糊精溶解在500ml乙醇中,然后,将这两种溶液混合搅拌30分钟以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得喷雾干燥的产品,其具有1∶1的奥替普拉和羟丙基-β-环糊精的重量比例。
实施例5:制备喷雾干燥的产品(5)
将10克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且在单独的容器中,将30g聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)和60gγ-环糊精溶解在1L 50%的乙醇中,然后,将这两种溶液在另一个容器中混合搅拌30分钟以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得喷雾干燥的产品,其具有1∶3∶6的奥替普拉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)和γ-环糊精的重量比例。
实施例6:制备粒剂(1)
将30克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且将70g聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)溶解在200ml乙醇中,然后,将这两种溶液混合以获得混合的溶液。当在60℃的进口温度和40℃的出口温度进行预热时,将200克微晶纤维素(Avicel PH101)和50g硬质无水硅酸在流动床选粒装置(FREUND Spir-A-Flow,日本)中充分混合。接着,将混合的溶液喷雾到微晶纤维素(Avicel PH101)和硬质无水硅酸上,以吸收溶解在聚乙烯吡咯烷酮中的奥替普拉。因此,获得干燥的粒剂,其中溶剂完全从中去除了。
实施例7:制备粒剂(2)
将30克奥替普拉溶解在1.8L二氯甲烷中,并且将70g聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物溶解在200ml乙醇中,然后,将这两种溶液混合以获得混合的溶液。当在60-100℃的进口温度和40-80℃的出口温度进行预热时,将200克微晶纤维素(Avicel PH101)和50g硬质无水硅酸在流动床选粒装置中充分混合。接着,将混合的溶液喷雾到微晶纤维素(AvicelPH101)和硬质无水硅酸上,以吸收溶解在聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物中的奥替普拉。因此,获得干燥的粒剂,其中溶剂被完全从中去除了。
实施例8:制备喷雾干燥的产品(6)
将45克奥替普拉溶解在2.7L二氯甲烷中,并且将45g聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)和60g柠檬酸添加到300ml乙醇中并在使用高速乳化器研磨过程中进行溶解。然后,将这两种溶液混合搅拌30分钟以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得喷雾干燥的产品,其具有45∶45∶60的奥替普拉、聚乙烯吡咯烷酮和柠檬酸的重量比例。
实施例9:制备喷雾干燥的产品(7)
将45克奥替普拉溶解在2.7L二氯甲烷中,并且将45g聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物和10g柠檬酸添加到300ml乙醇中并在使用高速乳化器研磨过程中进行溶解。然后,将这两种溶液混合搅拌30分钟以获得混合的溶液。然后,将混合的溶液使用喷雾干燥器以80℃的进口温度和60℃的出口温度以及720□/hr的流入速率进行喷雾,以获得喷雾干燥的产品,其具有45∶45∶10的奥替普拉、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物和柠檬酸的重量比例。
实施例10:制备片剂(1)
将用于直接压缩的48.5重量份的微晶纤维素、6.0重量份的葡萄酸钠、和1.61重量份的硬脂酸镁与100重量份的实施例1中制备的含有奥替普拉的喷雾干燥产品混合。将由此获得的混合物进行压缩以形成具有10Kp硬度的片剂。
实施例11:制备片剂(2)
将用于直接压缩的48.5重量份的微晶纤维素、6.0重量份的葡萄酸钠、和1.61重量份的硬脂酸镁与100重量份的实施例2中制备的含有奥替普拉的喷雾干燥产品混合。将由此获得的混合物进行压缩以形成具有10Kp硬度的片剂。
实施例12:制备胶囊(1)
将30克微晶纤维素和3g硬脂酸镁与100g实施例1中制备的含有奥替普拉的喷雾干燥产品混合。将由此获得的混合物装满胶囊以形成奥替普拉胶囊。
实施例13:制备胶囊(2)
将5克硬脂酸镁与350g实施例6中制备的奥替普拉粒剂混合。将由此获得的混合物装满胶囊以形成奥替普拉胶囊。
比较实施例1
使用空气喷射冲击研磨机(SANKI Jet-miller,日本)将30克奥替普拉研磨成具有5□平均颗粒大小的颗粒,并且悬浮在生理盐水中。
实验实施例1:溶解度和生物利用度的评估
为了评估实施例10和11中制备的每一种片剂的溶解度,进行了崩解实验。而且,为了评估实施例1和2中制备的每一种喷雾干燥的产品的生物利用度,进行了动物测试。
A.崩解测试
所述崩解测试按照韩国药典(The Korean Pharmacopoeia)中描述的常规测试中的崩解测试进行。将900ml的3%的十二烷基硫酸钠用作崩解溶液,用于在比较实施例1中使用奥替普拉制备的片剂、实施例10中制备的片剂、和实施例11中制备的片剂,并且崩解以100转/min进行120分钟。
崩解测试开始后在0,15,30,60,90,120分钟取出崩解溶液,并过滤,然后,使用高效液相色谱(HPLC)对由此获得的每一种滤出液进行分析。
图1是比较实施例1、实施例10、和实施例11中制备的片剂的时间对崩解浓度的曲线图。从图1可以确定实施例10和11中制备的片剂具有比比较实施例中使用奥替普拉制备的片剂显著高的崩解速率和崩解量。
B.动物测试
将每一种实施例1中制备的喷雾干燥产品、实施例2中制备的喷雾干燥产品、和比较实施例中制备的产品,以50equ.mg/5ml/kg的剂量口服施用给重180-230g的饥饿的大鼠。然后,测量30个小时奥替普拉在血浆中的浓度。
结果在表2和图2中显示。
表2
奥替普拉组合物(盐水溶液,N=3) | |||
实施例1 | 实施例2 | 比较实施例1 | |
Cmax(□/ml) | 0.45 | 0.52 | 0.3 |
Tmax(hr) | 1,8 | 1 | 6 |
T2/1(hr) | 3.65 | 4.4 | 3.9 |
AUC0-∞(μg.hr/ml) | 5.2 | 5.2 | 3.5 |
实施例1和2中制备的喷雾干燥的产品具有比比较实施例1中制备的微粉化粉剂高的Cmax和短的Tmax。并且,它们具有的AUC比比较实施例1中制备的微粉化粉剂至少高1.5倍。
从上述结果可以确定使用按照本发明实施方案的制备方法制备的奥替普拉片剂具有比比较实施例1中制备的奥替普拉显著高的生物利用度。
实验实施例2:扫描电镜(SEM)摄像
拍摄下列物质的SEM照片:上述实施例中用作原料的奥替普拉粉末(图3A)、使用空气喷射冲击研磨机研磨成粉的奥替普拉(以2.5kg/hr的回收速率和0.70mPa的喷嘴压力)(图3B)、聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)(图3C)、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(图3D)、实施例1中制备的喷雾干燥的产品(图3E)、实施例2中制备的喷雾干燥的产品(图3F)、实施例5中制备的喷雾干燥的产品(图3G)、实施例3中制备的喷雾干燥的产品(图3H)、实施例6中制备的粒剂(图3I)、实施例9中制备的喷雾干燥的产品(图3J)、以及奥替普拉和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物按3∶7比例的混合物(图3K)。
通过使用具有针状晶体结构的奥替普拉、和具有圆形形状并且是无定形的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物形成喷雾干燥的产品,没有再观察到针状的奥替普拉,这证明奥替普拉处于无定形的形式。
在奥替普拉结构上,所述喷雾干燥的产品具有与图3K示例的奥替普拉和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物按3∶7比例的简单混合物的明显不同。
实验实施例3:使用X-射线衍射仪测量结晶度
为了确定结晶度的减少,使用X-射线衍射仪(Rigaku D/MAX-IIIB)测量下述物质的结晶度:在上述实施例中用作原料的奥替普拉、聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)、以及微晶纤维素(图4A)和实施例1中制备的喷雾干燥产品、实施例5中制备的喷雾干燥产品、实施例6中制备的粒剂、以及实施例7中制备的粒剂(图4B)。结果在图4A和4B中显示。
实施例1-13中所用的每一种组合物组分的结晶度可以从图4A中确定。奥替普拉展示出尖峰值,其证明奥替普拉具有高结晶度。用于实施例1的喷雾干燥产品的聚乙烯吡咯烷酮展示出宽峰值,其证明它是无定形的。
参考图4B,实施例1中使用聚乙烯吡咯烷酮(分子量:40,000)制备的喷雾干燥产品是几乎不结晶的,并且实施例5中制备的喷雾干燥产品由于γ-环糊精而结晶。实施例6和7中制备的粒剂由于微晶纤维素的作用而轻微地结晶。
尽管本发明参考其典型实施方案进行了具体地显示和描述,本领域的普通技术人员应该明白可以在其中进行形式和细节上的各种变化,而不背离如下述权利要求定义的本发明的精神和范围。
Claims (18)
1.一种制备低结晶度奥替普拉或无定形的奥替普拉的方法,其包括:
在溶剂中获得含有奥替普拉和水溶性聚合物或水不溶性聚合物的混合溶液,所述溶剂为有机溶剂或纯化的水;和
将奥替普拉固体化分散在聚合物中。
2.权利要求1的方法,其中在固体化分散中,将所述混合的溶液使用喷雾干燥器进行喷雾干燥或使用流动床选粒装置进行粒化。
3.权利要求1的方法,其中所述混合的溶液还包括吸收增强剂。
4.权利要求3的方法,其中所述吸收增强剂包含至少一种选自由下列物质组成的组的化合物:抗坏血酸、柠檬酸、木糖醇、以及聚乙二醇或其衍生物。
5.权利要求1的方法,其中所述水溶性聚合物包含至少一种选自由下列物质组成的组的聚合物:聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、藻酸、藻酸盐或其衍生物、α-环糊精或其衍生物、β-环糊精或其衍生物、γ-环糊精或其衍生物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇或其衍生物、聚乙烯醇、黄原酸胶、阿拉伯树胶、或其组合。
6.权利要求5的方法,其中所述聚乙烯吡咯烷酮具有2,500-3,000,000的分子量。
7.权利要求5的方法,其中所述聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物具有30,000-50,000的分子量。
8.权利要求5的方法,其中所述藻酸盐衍生物是藻酸钠的乙烯或丙烯衍生物,并且具有20,000-200,000的分子量。
9.权利要求5的方法,其中所述β-环糊精衍生物是β-环糊精的丙烯衍生物或β-环糊精的甲基化衍生物。
10.权利要求5的方法,其中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物具有45-75%的氧化乙烯含量。
11.权利要求5的方法,其中所述聚乙二醇或其衍生物具有200-90,000的分子量。
12.权利要求11的方法,其中所述聚乙二醇衍生物是聚乙二醇的酯化衍生物。
13.权利要求1的方法,其中所述水不溶性聚合物包含至少一种选自由纤维素或其衍生物、聚甲基丙烯酸酯、以及聚烷基丙烯酸酯组成的组。
14.权利要求13的方法,其中所述纤维素衍生物是乙酸纤维素、乙酸-苯二甲酸纤维素、羟丙烯基甲基纤维素、羟丙烯基甲基纤维素苯二甲酸酯、乙基纤维素、甲基纤维素、或羟丙烯基纤维素。
15.权利要求13的方法,其中所述纤维素衍生物是具有5-50cps粘度的羟丙烯基甲基纤维素。
16.权利要求1的方法,其中基于100重量份的奥替普拉,水溶性聚合物或水不溶性聚合物在混合的溶液中的浓度是10-90重量份。
17.权利要求3的方法,其中基于100重量份的奥替普拉,分别地,水溶性聚合物或水不溶性聚合物在混合的溶液中的浓度为5-90重量份,并且吸收增强剂在混合的溶液中的浓度为5-90重量份。
18.一种使用权利要求1的低结晶度奥替普拉或无定形的奥替普拉在制备片剂或胶囊中的方法。
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Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY169670A (en) * | 2003-09-03 | 2019-05-08 | Tibotec Pharm Ltd | Combinations of a pyrimidine containing nnrti with rt inhibitors |
DE102005047561A1 (de) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
GB0613925D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Unilever Plc | Improvements relating to nanodispersions |
GB0704718D0 (en) * | 2007-03-12 | 2007-04-18 | Prendergast Patrick T | Compounds and methods for preventing and treating mucositis |
TWI494133B (zh) * | 2007-03-14 | 2015-08-01 | Tibotec Pharm Ltd | 重組用粉末 |
FR2918277B1 (fr) * | 2007-07-06 | 2012-10-05 | Coretecholding | Nouveau procede de production de formes pharmaceutiques seches hydrodispersibles et les compositions hydrodispersibles ainsi obtenues |
DE102008004893A1 (de) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
ES2382618T3 (es) * | 2008-03-25 | 2012-06-11 | Formac Pharmaceuticals N.V. | Método de preparación para dispersiones sólidas |
US8835635B2 (en) * | 2012-06-05 | 2014-09-16 | Symed Labs Limited | Amorphous form of vilazodone hydrochloride substantially free of crystalline forms |
US20160376259A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | St Ip Holding Ag | Methods for Preparing Oltipraz |
WO2018047013A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1, 2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
WO2018047002A1 (en) * | 2016-09-12 | 2018-03-15 | St Ip Holding Ag | Formulations of 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1.2-dithiole-3-thione, taste-modified formulations, and methods of making and using same |
EP3762104A2 (en) * | 2018-03-07 | 2021-01-13 | ST IP Holding AG | Combination compositions and therapies comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3h-1,2-dithiole-3-thione, and methods of making and using same |
US11135220B1 (en) | 2020-04-08 | 2021-10-05 | St Ip Holding Ag | Methods of treating viral infections with formulated compositions comprising 4-methyl-5-(pyrazin-2-yl)-3H-1,2-dithiole-3-thione |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1851571A (en) * | 1930-01-31 | 1932-03-29 | Franklin Dev Corp | Means for retarding spinning of automobile transmission gears during gear shifting operation |
EP0617612B1 (en) * | 1991-12-18 | 1997-09-10 | Warner-Lambert Company | A process for the preparation of a solid dispersion |
WO2001064215A1 (en) * | 2000-03-02 | 2001-09-07 | Sang Geon Kim | Pharmaceutical composition for treatment and prevention of liver fibrosis and cirrhosis |
KR20030067935A (ko) * | 2002-02-09 | 2003-08-19 | 김상건 | 올티프라즈를 포함하는 간경화(간경변증) 치료를 위한 간 조직 재생용 제약 조성물 |
KR100404303B1 (ko) * | 2000-04-07 | 2003-11-03 | 김상건 | 올티프라즈의 간섬유화 및 간경화 진행의 예방 및치료제로서의 용도 및 올티프라즈를 주성분으로 함유하는제약 조성물 |
UA80393C2 (uk) * | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN109996562A (zh) * | 2016-09-12 | 2019-07-09 | St知识产权控股公司 | 4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的制剂及其制备和使用方法 |
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Owner name: CJ CHEIL JEDANG CORP. Free format text: FORMER OWNER: CJ CO., LTD. Effective date: 20080606 |
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TA01 | Transfer of patent application right |
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C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20070228 |