CN109996562A - 4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3h-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的制剂及其制备和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本公开尤其提供了包含一定量的奥替普拉晶体的组合物以及制备此类组合物的方法和使用此类组合物治疗患者的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年9月12日提交的印度申请号201611031045，以及2016年10月25日提交的美国临时申请62/412,681的优先权。每份申请的全部内容，包括其说明书、权利要求和附图，都以引用方式明确地并入本文中。
技术领域
本文的公开内容涉及包含化合物4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(如下式I所描绘)的新型药物组合物，以及制备和使用此类制剂的方法。该化合物也称为奥替普拉，在医学领域具有已知的用途。
背景技术
粘膜炎是通常由癌症的化学/放射治疗引起的粘膜的疼痛性炎症和溃疡。粘膜炎典型地发生在胃肠(GI)道中，例如口腔(例如颊腔)中。口腔粘膜炎和胃肠(GI)粘膜炎是经历了诸如高剂量化学治疗、造血干细胞移植等治疗的患者常见的痛苦副作用。
粘膜炎病变的特征在于粘膜破裂，导致大范围的深度溃疡。在粒细胞减少性癌症患者之中，由溃疡引起的粘膜完整性丧失导致产生通常引起败血症或菌血症的固有口腔细菌的侵入门户。在接受抗肿瘤药物治疗的患者中，超过三分之一发生某种程度的粘膜炎。在用白血病诱导治疗或用于造血干细胞骨髓移植的许多调理方案治疗的患者之中，粘膜炎的出现频率和严重程度明显更高。中度至重度的粘膜炎在几乎所有接受头颈部肿瘤放射治疗的患者中出现，并且典型地在20Gy的累积性暴露下开始出现，然后随着总剂量达到60Gy或更高而恶化。
临床上，粘膜炎的发展要经历三个阶段：
1.早期的疼痛性粘膜红斑，可以用局部麻醉剂或非麻醉性镇痛剂缓解。
2.伴有假膜形成的疼痛性溃疡。这种强度的疼痛通常需要肠胃外麻醉性镇痛。
3.自发性愈合，在停止抗肿瘤治疗之后约2-4周发生。
迄今为止，粘膜炎的治疗主要是姑息治疗，注重控制疼痛和维持营养。例如，口腔粘膜炎实际上通常仅通过姑息性措施来应对，这些措施诸如改善口腔卫生情况，要么是单独改善，要么是与镇痛治疗诸如施用利多卡因相结合。此类方法的功效通常很低，因而不足以应对严重的粘膜炎病例。即便是阿片类药物，通常也不足以控制粘膜炎带来的疼痛。尽管已经提出了用于粘膜炎的各种药物疗法，但迄今为止仍然明确需要经改进的粘膜炎治疗方法。在这个背景下，奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)已被认为是潜在的候选物。参见例如Fahl等人的PCT/US2001/014464(公布为WO2001085142)和Prendergast的PCT/EP2008/052969(公布为WO 2008/110585)。
然而，由于已知形式的奥替普拉的种种特性，奥替普拉用于治疗是不切实际的。已知奥替普拉以结晶形式存在。但迄今为止，通过重结晶奥替普拉制备的已知结晶奥替普拉制剂(参见例如WO2016207914)包含沿最长轴的长度具有不同尺寸(最高至数毫米)的奥替普拉晶体的混合物，这些晶体在水中高度不溶，并且在局部或口服施用时生物利用度很差。因此，需要具有改善特性的新型奥替普拉制剂，以治疗诸如粘膜炎之类的病症。还需要奥替普拉的新型药物组合物与新剂型。
发明内容
本发明人已惊奇地发现，通过配制包括粒度在内的晶体参数得到控制的组合物，可以改善结晶奥替普拉的特性。通过控制晶体的粒度和配制，提供了这样的奥替普拉晶体：这些晶体在水性悬浮液中具有延长的尺寸稳定性，并且与先前已知的奥替普拉形式(诸如根据WO2016207914中所公开的方法制备的重结晶奥替普拉)相比水溶性改善。例如，发明人已经发现，包含尺寸受控且小得多的奥替普拉晶体的制剂具有有益的特性，诸如干燥组合物形式具有极佳的稳定性，和/或能够容易地再悬浮在水性组合物中以形成基本上均匀的奥替普拉晶体分散体，这些分散体与本领域已知的其他形式的奥替普拉相比，典型地表现出明显改善的溶解度、尺寸稳定性和/或功效。另外，与重结晶奥替普拉不同，本文所公开的制剂不但可以提高谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)在人类患者或非人动物患者体内的基因表达，还可以降低过氧化物还原酶2(PRDX2)在人类患者或非人动物患者体内的基因表达。奥替普拉晶体的新形式和新组合物具有治疗用途，例如用于治疗粘膜炎，就这一点而言，与这种重结晶奥替普拉相比，奥替普拉晶体的新形式和新组合物表现出改善的有益特性。
因此，本公开提供了MHD为30nm至2000nm的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮晶体。如下文更详细描述的，术语“MHD”是粒度的量度，并且是指如通过动态光散射的累积量拟合所确定的强度平均的平均流体动力学直径(mean hydrodynamicdiameter)(Z平均值)。与先前的奥替普拉晶体形式相比，这些晶体在水溶液中具有改善的溶解度，并且当包含在药物组合物中时，提供了增加的治疗功效。
本公开还提供了包含大量4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的组合物。在某些实施方案中，这些晶体如通过动态光散射(DLS)所确定的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)在30nm至2000nm范围内。(为方便起见，在本公开中，“如通过动态光散射的累积量拟合所确定的强度平均的平均流体动力学直径(meanhydrodynamic diameter)(Z平均值)”的尺寸数据缩写为“MHD”，下文提供了可以进行DLS测量以确定MHD的精确方法。)通常，这些晶体的MHD为30nm至1200nm；更常见地为100nm至700nm，还更典型地为150nm至450nm或400nm至700nm或400nm至600nm。在某些实施方案中，这些晶体的MHD在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。
这些组合物典型地包含至少一种稳定剂，该稳定剂让晶体稳定，使得这些晶体如果在25℃的水中放置1小时至24小时的时间段(诸如1小时、6小时或24小时的时间段)，其MHD保持在100nm至2000nm的目标范围内。通常，稳定的晶体如果在25℃的水中放置约1小时至约24小时(诸如约6小时)的时间段，其MHD保持在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。通常，稳定的晶体如果在25℃的水中放置1小时、6小时或24小时的时间段，其MHD将保持在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。典型地，稳定剂是聚合物、表面活性剂和/或增量剂中的一种或多种。在某些实施方案中，通过稳定剂诸如聚合物和表面活性剂的组合来稳定晶体，这些稳定剂一同起到稳定晶体的作用。
本公开提供了包含如本文所定义的晶体的干燥组合物与液体组合物。干燥组合物可以与水和/或另一种液体混合，以提供此类晶体的液体组合物。本公开还提供了制备此类干燥悬浮液和液体悬浮液的方法。本公开还提供了干燥组合物，其包括例如由包含晶体和增量剂的水性组合物制备的喷雾干燥或冻干的组合物。本公开还提供了包含此类晶体的药物组合物。本公开还提供了用于制备和施用一定剂量的包含如本文所述晶体的液体药物组合物的药物容器。本公开还提供了用本文所公开的药物组合物治疗人类患者和非人动物患者的方法。还提供了如本文所述的晶体和包含此类晶体的组合物，其用于治疗患者，诸如人类或非人动物。本公开还提供了如本文所述的晶体和包含此类晶体的组合物，其用于制造用来治疗有需要的患者(诸如人类或非人动物)的药物。
附图说明
图1和图2分别是对悬浮晶体样品进行DLS分析的相关图和强度尺寸分布。弛豫时间为1180微秒，Z平均值为403nm，PdI为0.364。
图3a是实施例2中所述的包含奥替普拉的组合物在稳定性测试之前，以5000倍放大率获得的扫描电子显微镜(SEM)图像。
图3b是实施例2中所述的干燥组合物在40℃和75％RH下进行了三个月的稳定性测试之后，以5000倍放大率获得的SEM图像。
图3c是实施例2中所述的干燥组合物在40℃和75％RH下进行了三个月的稳定性测试之后，以1500倍放大率获得的SEM图像。
图4A是实施例3中所述的口腔粘膜炎评估中的体重变化的平均百分比图。图4B是实施例3中所述的口腔粘膜炎评估中的平均每日粘膜炎评分图。
图5是实施例3中所述的口腔粘膜炎评估中的粘膜炎评分≥3的动物天数的百分比的卡方分析图。
图6是实施例4中所述的包含配制的奥替普拉组合物的五种水性悬浮液的图示。图6展示了不同增量剂对水性悬浮液中的奥替普拉晶体的稳定性的影响。
图7是显示过氧化氢(H2O2)对原代人牙龈上皮细胞(HGEPp)的活力的影响的图示。
图8是显示重结晶奥替普拉、如本文所述配制的奥替普拉组合物和对照粉末对HGEPp细胞中由H2O2诱导的氧化应激的影响的图示。
图9是显示重结晶奥替普拉和如本文所述配制的奥替普拉组合物对HGEPp细胞中的反应性氧物质(ROS)的产生的影响的图示。
具体实施方式
A.包含4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的组合物概述
本公开提供了MHD为30nm至2000nm的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(“奥替普拉”)的晶体。本公开还提供了包含此类晶体的组合物(即，包含一定量的此类晶体的组合物)，以及用于制备此类晶体和包含此类晶体的组合物的方法。
如上所述，本公开的组合物和方法涉及4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体，其MHD在30nm至2000nm范围内，诸如30nm至1200nm范围内，例如100nm至600nm、400nm至700nm、400nm至600nm范围内，优选150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm范围内。
本文所述的组合物和方法的某些实施方案包含一定量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体，其MHD在30nm至100nm、100nm至200nm范围内，在一些实施方案中，其MHD在30nm至100nm、100nm至1200nm、150nm至600nm、150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的目标范围内。晶体的MHD可以采用技术人员已知的许多方式测量，包括如本文所述的动态光散射。如上所述，化合物4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(也称为奥替普拉)可以按结晶形式制备。然而，已经发现本文所提供的晶体组合物的实施方案提供了奥替普拉晶体的干燥组合物，这些干燥组合物长期稳定，并且能够容易地再悬浮在水性组合物中以形成基本上均匀的奥替普拉晶体分散体，这些分散体与先前可获得的结晶形式相比表现出明显改善的特性。
与由标准方法制备的奥替普拉晶体(例如，在20μm至200μm或更大的范围内)相比，本文所述组合物中的奥替普拉晶体在例如20℃的水中典型地还表现出明显增加的溶解速率和溶解度。例如，本公开的组合物中的奥替普拉晶体在20℃的水中的溶解度典型地介于由重结晶制备且直径为20μm至200μm的奥替普拉的晶体的溶解度的100％与约250％之间。更典型地，本公开的组合物中的奥替普拉晶体的溶解度为直径为20μm至200μm的奥替普拉的晶体的溶解度的约130％至约220％，诸如约160％至约200％，例如约170％至约190％。
如下面的实施例5中所讨论的，在本文所公开的组合物的某些实施方案中，奥替普拉在20℃的水中的溶解度几乎是较大的奥替普拉晶体情况下的两倍(例如，增大>80％)。>3.5μg/ml、>4.0μg/ml、>4.5μg/ml、>5.0μg/ml和>5.5μg/ml的溶解度值都是可能的，包括例如约5.1μg/ml、约5.2μg/ml、约5.3μg/ml、约5.4μg/ml、约5.5μg/ml、约5.6μg/ml和约5.7μg/ml。因此，在20℃的水中的溶解度值可能在下列示例性范围内：3.5μg/ml至8.0μg/ml、3.5μg/ml至7.0μg/ml、3.5μg/ml至6.0μg/ml、3.5μg/ml至5.7μg/ml、4.0μg/ml至8.0μg/ml、4.0μg/ml至7.0μg/ml、4.0μg/ml至6.0μg/ml、4.0μg/ml至5.7μg/ml、4.5μg/ml至8.0μg/ml、4.5μg/ml至7.0μg/ml、4.5μg/ml至6.0μg/ml、4.5μg/ml至5.7μg/ml、5.0μg/ml至8.0μg/ml、5.0μg/ml至7.0μg/ml、5.0μg/ml至6.0μg/ml、5.0μg/ml至5.7μg/ml、5.5μg/ml至8.0μg/ml、5.5μg/ml至7.0μg/ml、5.5μg/ml至6.0μg/ml、5.5μg/ml至5.7μg/ml、6.0μg/ml至6.5μg/ml、6.0μg/ml至7.0μg/ml、6.0μg/ml至8.0μg/ml、6.5μg/ml至7.0μg/ml、6.5μg/ml至8.0μg/ml、7.0μg/ml至8.0μg/ml，以及大于8.0μg/ml。
因此，本公开的组合物中的奥替普拉晶体在20℃的水中的溶解度典型地为约3.5μg/ml至约8μg/ml，更典型地为约4μg/ml至约7.5μg/ml，诸如约4.5μg/ml至约7μg/ml，例如约5μg/ml至约6.5μg/ml，诸如约5.5μg/ml至约6μg/ml，例如约5.7μg/ml。
可以通过使用如下所述的方法将奥替普拉处理成具有所需尺寸范围的晶体来制备本公开的晶体。然而在一些情况下，一旦达到所需的尺寸，水溶液或其他液体溶液中的晶体就将随时间推移而倾向于逐渐变大，例如，通过聚结和/或重结晶而形成更大的晶体。因此，在期望防止晶体在一段时间内逐渐变大的情况下，可以向该组合物中添加至少一种稳定剂，以便有助于在液体溶液中将晶体维持在期望的尺寸范围内。
典型地，稳定剂是聚合物，该聚合物可以单独使用或者与一种或多种其他稳定剂(诸如表面活性剂)结合使用，以便通过在至少一段时间内抑制和/或防止例如由于聚结、熟化(例如，奥斯特瓦尔德熟化(Ostwald ripening))和/或重结晶而形成较大晶体，来稳定单个晶体。在某些实施方案中，该聚合物可以是包含带电部分的聚合物。在其他实施方案中，该聚合物可以是中性的。有时，一种或多种表面活性剂可以单独用作稳定剂，或者连同聚合物一起用作稳定剂。各种聚合物和/或表面活性分子可以对奥替普拉的晶体表面具有亲和力，例如，使得它们可以涂布、吸附、粘附晶体的全部或一部分，或者以其他方式与晶体的全部或一部分缔合，从而妨碍晶体聚结、熟化和/或重结晶形成更大的晶体。
如上所述，然后可以进一步处理液体悬浮液中的所述量的晶体，以产生干燥组合物，例如，通过将增量剂与晶体的液体组合物混合，然后从该组合物中除去液体(例如通过喷雾干燥或冻干水性组合物)以形成干燥组合物。增量剂也可以单独地用作稳定剂，或与其他稳定剂结合而用作稳定剂。使用增量剂时，干燥组合物因而将包含结晶药物和增量剂这两者，以及在除去水和/或其他液体溶剂之前存在于液体组合物中的任何其他稳定剂或其他成分。干燥组合物然后与液体(例如水)混合，此时，存在于该干燥组合物中的药物晶体和其他成分随后将释放到液体中。
如本文所用的术语“干燥组合物”，是指基本上排除了水或其他溶剂的组合物。如本公开中所用，术语“基本上”旨在涵盖“完全”和“在很大程度上但不完全”这两种意思。因此，基本上排除了水的干燥组合物是完全排除了水(和/或其他溶剂)或者在很大程度上排除了水(和/或其他溶剂)的组合物。也就是说，干燥组合物要么不含水或溶剂，要么至多只有少量或残留量的水或溶剂，使得该组合物不潮湿或不润湿。
B.包含悬浮晶体的液体组合物
可以使用任何合适的方法来制备本公开的奥替普拉晶体。例如，奥替普拉晶体可以在至少一种稳定剂的存在下湿磨，所述至少一种稳定剂可以有助于稳定药物晶体以减少或防止晶体由于聚结、熟化和/或重结晶而生长。因此，在稳定剂存在下对奥替普拉晶体进行湿磨产生了液体(例如，水性)组合物，该组合物包含在其中悬浮的奥替普拉晶体。可以将稳定剂的组合添加到湿磨组合物中，以促进晶体的稳定化。
作为替代，奥替普拉晶体可以通过其他生产纳米晶体的方法制备，例如，通过反溶剂沉淀、超临界流体沉淀、适用于半导体行业的印刷技术或三维印刷，或者其他已知的生产纳米颗粒的方式。
例如，包含至少一部分本公开的晶体和任选的其他添加剂的液体组合物(例如，来自湿磨或反溶剂方法)可以与增量剂混合，以形成包含增量剂和悬浮的晶体的液体组合物。在某些实施方案中，包含至少一部分晶体和其他添加剂的液体组合物(例如，来自湿磨或反溶剂方法)然后与增量剂混合，以形成包含增量剂和悬浮的晶体的液体组合物。然后可以处理该液体组合物以除去液体，例如，在水溶液的情况下通过喷雾干燥或冻干，并且在必要时另行干燥，以形成基本上排除了水的干燥组合物。本领域技术人员已知的其他方法也可以用于制备包含晶体的干燥组合物。例如，可以将该液体组合物喷洒到糖球或珠粒上进行干燥。干燥时，糖球或珠粒变成药物和其他添加剂(例如，一种或多种稳定剂和/或一种或多种增量剂)的可溶性载体。因此，干燥组合物包含奥替普拉晶体和液体组合物中存在的除液体溶剂(例如，水)之外的任何成分。然后可以将该干燥组合物与包含水的液体混合，此时增量剂可以促进晶体释放，以便再次形成包含悬浮的此类晶体的水性组合物。在除去水或其他溶剂之前存在于液体组合物中的任何附加的非挥发性成分将被干燥组合物带走，而且还释放到再悬浮的水性组合物中。
取决于在研磨或其他纳米晶体生产方法(诸如反溶剂沉淀)中使用的水和/或其他液体溶剂的量，奥替普拉晶体能够以按在添加任何增量剂之前的液体组合物的重量计在2％或更少至40％或更多范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：1-20％、2％至5％、5％至10％、10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、15％至30％、20％至30％、25％至35％、30％至40％或超过40％。在一些实施方案中，这些晶体按液体组合物的重量计可以介于6％与11％之间，例如，介于7％与10％之间。在某些这样的实施方案中，该液体中晶体的浓度为悬浮液的约1重量％至约30重量％、约4重量％至约15重量％、约5重量％至约10重量％、约6重量％至约10重量％、约6重量％至约12重量％、约7重量％至约10重量％、约8重量％至约10重量％或约8.6重量％。因此，该液体组合物典型地包含基于添加任何增量剂之前的液体组合物的重量计，介于约1重量％至约40重量％之间，诸如从约2重量％至约20重量％，例如从约4重量％至约15重量％，典型地从约6重量％至约12重量％，诸如从约7重量％至约10重量％，例如约8重量％至约9重量％，诸如约8.6重量％的奥替普拉晶体。
作为替代，晶体的量可以计算为在添加增量剂之前组合物中除了水或其他液体溶剂之外的组分的百分比。作为非溶剂组分的百分比，在添加任何增量剂之前，晶体能够以按非溶剂组分的重量计在小于10％至多达超过60％范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至30％、25％至40％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至70％，以及70％以上。在某些实施方案中，在添加任何增量剂之前，晶体在非溶剂组分的重量中所占的比例介于30％与70％之间，例如，介于50％与65％之间，或介于55％与60％之间，或为约57％。因此，该组合物中的非溶剂组分典型地包含基于该组合物中的非溶剂组分的总重量计为约1重量％至约70重量％的奥替普拉晶体；非溶剂组分基于该组合物中的非溶剂组分的总重量计，在该组合物中所占的比例更典型地为约30重量％至约65重量％，诸如约50重量％至约60重量％，例如约55重量％至约58重量％，诸如约57重量％。
一旦添加了增量剂，奥替普拉晶体的重量百分比典型地会降低。在除去水或其他液体溶剂之前、但在添加增量剂之后的液体组合物之内，晶体在该液体组合物中所占的比例可以从1％至多达10％或更多。此类范围之内的范围例如1％至2％、1％至3％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、2％至6％、3％至5％、3％至6％、3％至7％、4％至7％、4％至8％、5％至9％，以及6％至10％。在一些实施方案中，晶体在包含增量剂(例如，介于3％与5％之间，或约4％)的液体悬浮液中所占的比例可以介于2％与6％之间。在某些这样的实施方案中，该液体中晶体的浓度按制剂的重量计为约0.1重量％至约4重量％、约0.2重量％至约3.5重量％、约0.5重量％至约3.5重量％、约1重量％至约3.5重量％、约1.5重量％至约3重量％、约2重量％至约3重量％或约2.5重量％。因此，该液体中的奥替普拉晶体的浓度典型地为约0.1重量％至约10重量％(基于在除去水或其他液体溶剂之前、但在添加增量剂(如果存在)之后的液体组合物的重量计)，更通常地为约0.5重量％至约8重量％，例如约1重量％至约6重量％，诸如约2重量％至约5重量％，诸如约2.5重量％至约4重量％。
作为替代，晶体的量可以计算为添加增量剂之后非溶剂(例如，非水)组分的百分比。非溶剂组分中的奥替普拉的这一百分比也可以称为“药物负载”百分比，因为它代表干燥组合物中的奥替普拉晶体的量。作为非溶剂组分(即，固体)的百分比，奥替普拉晶体可以按在小于2％至多达25％或更多范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：0.5％至1％、1％至2％、2％至4％、3％至5％、4％至7％、5％至8％、5％至10％、6％至8％、6％至9％、6％至10％、7％至11％、7％至12％、8％至12％、8％至13％、9％至13％、9％至14％、10％至15％、11％至16％、12％至17％、13％至18％、14％至19％、15％至20％以及20％至25％。因此，奥替普拉晶体典型地为约0.5重量％至约25重量％(基于在添加增量剂(如果存在)之后非溶剂组分的重量计)，更通常地为约1重量％至约25重量％，诸如约5重量％至约20重量％，例如约6重量％至约19重量％，诸如约10重量％至约18重量％，例如约15重量％至约17重量％，诸如约16重量％(例如，约16.7重量％)。这些晶体在非溶剂组分的重量中所占的比例可以介于约5％与约10％之间，例如，介于约6％与约9％之间，诸如为约7％。例如，在某些实施方案中，这些晶体在非溶剂组分的重量中所占的比例可以介于5％与10％之间，例如，介于6％与9％之间，或为约7％。在其他实施方案中，这些晶体在粉末的重量中所占的比例介于10％与20％之间，在非溶剂组分的重量中所占的比例例如介于13％与17％之间，例如，为约15％。
在一些实施方案中，当用水复溶时，药物负载为约15％的干燥组合物将提供良好的结果，即，该干燥组合物在适度或轻轻的摇动下快速形成分散体(例如，小于1分钟)，且晶体在干燥之前基本上保持其MHD。典型地，药物负载为约20％或更高的干燥组合物在用水复溶时提供不太理想的结果，即，该干燥组合物在适度或剧烈的摇动下缓缓形成分散体(例如，几分钟)，并且该分散体可以包含较大的颗粒，例如，尺寸最高至2微米。在此类情况下，有利的是将药物负载降低到较低水平，从而在快速形成保持其初始MHD的晶体的分散体方面提供所需的特性。不受任何特定理论的约束，据信随着干燥组合物内的奥替普拉晶体的浓度接近20％，该组合物中的其他成分(例如，稳定剂和/或增量剂)只有较少的一部分将个别晶体分离，这进而引起晶体之间的更多相互作用，从而导致在水性环境或其他溶剂环境中较慢地形成分散体，还例如通过聚结而形成更大的颗粒。因此，设想了药物负载为12％至20％的所有组合物，其中药物负载包括12％至13％、12％至14％、12％至15％、13％至14％、13％至15％、13％至16％、14％至15％、14％至16％、14％至17％、15％至16％、15％至17％、15％至18％、16％至17％、16％至18％、16％至19％、17％至18％、17％至19％、17％至20％、18％至19％、18％至20％，包括约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％和约20％。因此，该干燥组合物典型地具有约12重量％至约20重量％的药物负载，诸如约14重量％至约18重量％，例如约15重量％至约17重量％，诸如约16重量％或约16.7重量％的药物负载。
稳定剂
如上所述，包含本公开的奥替普拉的晶体的液体组合物典型地还包含一种或多种稳定剂以稳定晶体。在一些情况下，在不存在至少一种稳定剂(或一起发挥稳定作用的试剂的组合)的情况下，随时间推移，液体悬浮液中的奥替普拉晶体可聚结、熟化和/或重结晶形成较大的晶体。典型地，希望在一段时间内将晶体维持在由湿磨、反溶剂沉淀或其他晶体生产方法所产生的尺寸范围内，例如，以允许在处理中的下一步骤之前储存材料，或者以允许测试或验证一批奥替普拉晶体的晶体尺寸或一些其他特征。在此类情况下，可以向晶体的液体组合物提供至少一种稳定剂，例如在研磨期间和/或之后，或者在反溶剂沉淀期间和/或之后，以便稳定晶体，从而防止和/或抑制经研磨的晶体聚结、重结晶和/或熟化形成较大的晶体。因此，起到稳定晶体，从而防止和/或抑制经研磨的晶体聚结、重结晶和/或熟化形成较大晶体的作用的任何试剂(不管是单独的试剂，还是与另一种试剂相结合的试剂)都被认为是稳定剂。如果使用两种或更多种试剂的组合来稳定晶体，则这两种或更多种共稳定剂中的每一种都被认为是稳定剂，即便该组合之内的个别试剂本身可能无法稳定晶体或者本身可能无法使晶体稳定所需的时长。
作为替代，如果要将奥替普拉晶体快速转变成干燥形式，例如通过与增量剂混合并喷雾干燥或冻干，则稳定剂可能是不必要的。这在下述情况下可能是可接受的替代方案：预期的施用方法不要求奥替普拉晶体随后在再悬浮于水中时具有稳定性，例如，在再悬浮之后将立即施用干燥组合物(例如，为丸剂或片剂的形式)。作为替代，单一试剂诸如共聚维酮或PVP-VA64(聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯，1-乙烯基-2-吡咯烷酮与乙酸乙烯酯按6:4的质量比的共聚物，可从例如BASF以产品号95405-2-43商购获得)可以能够既用作稳定剂、又用作增量剂，从而不需要附加的稳定剂、并且提供在水和/或其他液体中再悬浮时将表现出稳定性的组合物。
一般说来，稳定剂是以某种方式影响晶体表面的表面活性剂。虽然不希望受到稳定剂可以用于稳定晶体所依赖的特定理论的约束，但据信，稳定化典型地可以采用两种形式中的一种。通过将晶体与同晶体表面相互作用的两亲性或水溶性材料混合可以实现空间位阻稳定化，这通过在晶体之间提供屏障来使晶面免于相互作用。这典型地通过添加聚合物、表面活性剂或这两者来实现。作为替代，可以通过添加带电化合物(聚合物、表面活性剂或者其他相互作用的带电分子或离子)用电荷改变晶体表面，来实现静电稳定化。因为所有或至少许多晶体随后带有相同的电荷，在理论上它们互相排斥，从而增大了两个晶面足够接近以融合在一起所需要的能垒。
典型地，稳定剂在湿磨之后的一段时间内将液体组合物中的晶体的尺寸维持在指定的尺寸范围之内。这样的时间段可以为约几小时，例如，至少1小时、至少6小时、至少12小时、至少24小时、至少两天、至少三天、至少一周、至少两周、至少一个月、至少两个月、至少六个月或更长时间。
典型地，稳定剂包括中性的或能够使带电部分与单独研磨的奥替普拉晶体缔合(例如，通过涂布晶体，或者吸附或以其他方式与这些晶体缔合)的聚合物。因此，此类聚合物可以是中性的，或者可以包括向该聚合物提供正电荷或负电荷的部分，并且以这种方式，与晶体缔合的带电部分可以能够排斥在其表面上具有相同电荷的其他晶体。非离子型、阳离子型或阴离子型聚合物可以用作稳定剂，尤其包括药学上可接受的非离子型、阳离子型和阴离子型聚合物。也可以采用此类聚合物的组合。有时，稳定剂可以包括碳水化合物和/或蛋白质，例如白蛋白。
该聚合物可以是丙烯酸酯聚合物，该丙烯酸酯聚合物由衍生自相同单体或不同单体的多个重复单元组成。包含不同类型重复单元的丙烯酸酯聚合物在本文中称为“共聚物”。丙烯酸酯聚合物的示例性重复单元包括衍生自甲基丙烯酸酯、丙烯酸烷基酯(诸如丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯)、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯腈或氰基丙烯酸烷基酯的重复单元。典型地，当丙烯酸酯的羧酸官能团不作为酯加以保护时，酸可以作为质子化羧酸(-COOH)或作为阴离子盐(例如-COONa)存在。
该聚合物也可以是基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物(例如，类型的聚合物，诸如Carbopol 974P NF)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K15或K30)、纤维素类聚合物诸如阳离子羟乙基纤维素(例如，在聚合物JR家族中)、羟丙基纤维素(HPC，例如典型地具有约80kDa分子量的HPC EF)或羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如，在水中2％时典型地具有约3cP粘度的HMPC E3)，或者乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯HPMCAS。该聚合物也可以是共聚维酮(例如PVP-VA64)、聚(环氧乙烷)或泊洛沙姆(例如，聚(环氧丙烷)和聚(环氧乙烷)的共聚物)。该聚合物也可以是丙烯酰胺聚合物。例如，该聚合物可以由衍生自丙烯酰胺的重复单元组成。
重复单元可以通过添加可以改变制剂的渗透性、疏水性或其他特性的基团来加以官能化。例如，某些重复单元可以通过叔胺或通过季胺(诸如季三烷基铵取代基)来官能化。
丙烯酸酯聚合物可以由衍生自甲基丙烯酸酯单体的重复单元组成。在某些实施方案中，丙烯酸酯聚合物包含衍生自丙烯酸酯单体的重复单元和衍生自甲基丙烯酸酯单体的重复单元。典型地，丙烯酸酯聚合物包含衍生自丙烯酸乙酯的重复单元和衍生自甲基丙烯酸甲酯的重复单元。典型地，丙烯酸乙酯单体单元中的一些通过三甲基氯化铵基团在乙基基团上官能化。该晶体的丙烯酸酯聚合物可以是聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2。聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2可以作为RL出售可以使用Eudragit家族中的其他基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物，例如，Eudragit S、L、E或RS。
典型地，该聚合物是基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64和基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL中的一种或多种。更常见地，该聚合物是共聚维酮诸如PVP-VA64和基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL中的一种或多种。
作为替代或除了上述聚合物之外，可以将其他表面活性成分添加到包含晶体的液体组合物中，目的是帮助稳定悬浮的晶体。除了帮助稳定晶体之外，此类表面活性剂还可以有助于晶体和/或其他成分分散在特定的液体组合物中。实际上，添加此类表面活性剂的目的可以仅仅在于帮助晶体和/或其他成分分散在由本文所述的干燥组合物制备的本文所述液体组合物中。
适用于本文所述组合物的表面活性剂可以是离子或非离子表面活性剂。这些表面活性剂包括但不限于：异硬脂酸钠、鲸蜡醇、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)、硬脂醇聚醚-10(Brij 76)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、辛苯聚醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、胆汁盐(诸如脱氧胆酸钠或胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、聚二甲基硅氧烷共聚醇、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵、磷酸二鲸蜡脂(双十六烷基磷酸酯)、鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、甲苄索氯铵、磷酸二鲸蜡脂、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(鲸蜡醇聚醚-10是鲸蜡醇的聚乙二醇醚，其中n的平均值为10；鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯是鲸蜡醇聚醚-10的磷酸酯的混合物)、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、Brij S10(聚乙二醇十八烷基醚，平均Mn为～711)、PEG-20植物甾醇和泊洛沙姆(包括但不限于泊洛沙姆188(HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH，平均分子量为8400)和泊洛沙姆407(HO(C2H4O)a(CH(CH3)CH2O)b(C2H4O)aH，其中a为约101，且b为约56))。泊洛沙姆是由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链以聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的两个亲水链为侧翼组成的非离子型三嵌段共聚物。因此，可以采用也以商品名普朗尼克表面活性剂出售的泊洛沙姆表面活性剂，例如普朗尼克F-68，它也称为泊洛沙姆188。可以在制剂中使用的表面活性剂可以是非离子表面活性剂，诸如聚氧乙二醇烷基醚(例如，八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚和聚乙二醇烷基醚，诸如洗涤剂)、聚氧丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(例如，癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷或辛基葡糖苷)、聚氧乙二醇烷基酚醚(例如，Triton X-100、Nonoxyol-9)、甘油烷基酯、聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯(例如，聚山梨醇酯)、脱水山梨糖醇烷基酯、椰油酰胺和泊洛沙姆(如上所述)。在某些实施方案中，非离子表面活性剂可以是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80)。聚山梨醇酯80可以商品名吐温80获得。
典型地，该表面活性剂是泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68(即，泊洛沙姆188)、聚山梨醇酯诸如聚山梨醇酯80(吐温80)、基于聚维酮的聚合物、卵磷脂、PEG-蓖麻油衍生物、TPGS、胆汁酸、泰洛沙泊、阿拉伯树胶和月桂基硫酸钠中的一种或多种。更典型地，该表面活性剂是聚山梨醇酯80(吐温80)。
如下文更详细描述的，也可以在有或没有其他稳定剂(诸如上述聚合物)的情况下，使用表面活性剂的适当组合或混合物，诸如上述的那些。例如，在某些实施方案中，这些稳定剂可以包括下列组合：中性聚合物与中性表面活性剂、阳离子聚合物与中性表面活性剂，或中性聚合物与阴离子表面活性剂。然而，如上所述，当增量剂也起稳定剂的作用或不需要稳定剂时，此类稳定剂可能是不必要的。
采用此类稳定剂时，取决于研磨过程中使用的水和/或其他溶剂的量，一种或多种稳定剂能够以按在添加任何增量剂之前的液体组合物的重量计在少于1％至25％或更多范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：0.1％至1％、1％至3％、3％至7％、5％至10％、5％至15％、5％至20％、10％至15％、10％至20％、10％至25％、15％至20％、15％至25％、7.5％至25％或大于25％。在一些实施方案中，一种或多种稳定剂所占的比例可以介于2％与10％之间，例如介于4％与8％之间，或为约6.4％。因此，在添加任何增量剂之前，液体组合物中的一种或多种稳定剂的量典型地为约0.1重量％至约25重量％，诸如约1重量％至约20重量％，诸如约2重量％至约10重量％，例如约4重量％至约8重量％，诸如约5重量％至约7重量％，例如约6重量％，诸如约6.4重量％。
作为替代，稳定剂的量可以计算为添加增量剂之前非溶剂组分的百分比。作为非溶剂组分的百分比，在添加任何增量剂之前，稳定剂能够以按非液体组分的重量计在从10％或更少至75％或更多范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：0.1％至10％、10％至20％、20％至30％、30％至40％、40％至50％、50％至60％、60％至75％或更多。在一些实施方案中，稳定剂在非溶剂组分的重量中所占的比例可以介于30％与55％之间，例如，介于35％与50％之间或介于40％与45％之间，或为约42.7％。因此，在添加任何增量剂之前，液体组合物中的一种或多种稳定剂的量基于非溶剂组分的重量计典型地为约1重量％至约75重量％，诸如约10重量％至约60重量％，诸如约20重量％至约55重量％，例如约30重量％至约50重量％，诸如约40重量％至约45重量％，例如约42重量％，诸如约42.7重量％。
一旦添加了增量剂，一种或多种稳定剂的重量百分比典型地就会降低。在除去水和/或其他液体溶剂之前、但在添加增量剂之后的液体组合物之内，一种或多种稳定剂在液体组合物中所占的比例可以从少于1％至多达30％或更多，这同样取决于在除去水的步骤之前，组合物中的水或其他溶剂的量。此类范围之内的范围例如0.5％至1％、1％至2％、1％至3％、2％至3％、2％至4％、2％至5％、3％至6％、3％至7％、4％至7％、4％至8％、5％至9％以及6％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％，以及大于30％。在一些实施方案中，一种或多种稳定剂在包含增量剂(例如，约2％至4％或约3.1％)的液体悬浮液中所占的重量百分比可以介于1％与5％之间。因此，液体组合物中的一种或多种稳定剂的量(基于在除去水或其他液体溶剂之前、但在添加增量剂(如果存在)之后的液体组合物的重量计)典型地为约0.1重量％至约30重量％，诸如约1重量％至约10重量％，诸如约2重量％至约5重量％，例如约3重量％至约4重量％，诸如约3.1重量％。
作为替代，一种或多种稳定剂的量可以计算为添加增量剂之后非溶剂组分的百分比。作为非液体组分的百分比，一种或多种稳定剂可以按在小于2％至多达20％或更多范围内的量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：2％至4％、3％至5％、4％至7％、5％至8％、5％至10％、6％至8％、6％至9％、6％至10％、7％至11％、7％至12％、8％至12％、8％至13％、9％至13％、9％至14％、10％至15％、11％至16％、12％至17％、13％至18％、14％至19％、15％至20％，以及大于20％。例如，在某些实施方案中，该稳定剂在非溶剂组分的重量中所占的比例可以介于5％与15％之间，例如，介于9％与13％之间，或为约11.2％。这些量也将对应于干燥组合物中的稳定剂的量。因此，该组合物中的一种或多种稳定剂的量(基于添加增量剂(如果存在)之后的非溶剂组分的重量计)典型地为约2重量％至约20重量％，诸如约4重量％至约17重量％，诸如约8重量％至约15重量％，例如约10重量％至约12重量％，诸如约11重量％，例如约11.2重量％。
稳定剂的组合
如上所述，可以采用稳定剂的组合来帮助稳定液体组合物中的晶体和/或帮助从干燥组合物分散晶体。例如，如上所述，在某些实施方案中，非离子表面活性剂可以与阳离子聚合物或阴离子聚合物结合。在其他实施方案中，离子表面活性剂(阴离子或阳离子)与中性聚合物结合。其他实施方案可以将中性聚合物与非离子表面活性剂结合。
一些示例性组合包括(有或没有抗泡剂诸如西甲硅油)(i)Eudragit RL与吐温80、普朗尼克F-68和/或月桂基硫酸钠的组合，(ii)Carbopol974P NF RL与吐温80、普朗尼克F-68和/或月桂基硫酸钠的组合，(iii)PVP(K15或K30)RL与吐温80、普朗尼克F-68和/或月桂基硫酸钠的组合，(iv)HPC EF RL与吐温80、普朗尼克F-68和/或月桂基硫酸钠的组合，以及(v)HPMC E3RL与吐温80、普朗尼克F-68和/或月桂基硫酸钠的组合。此类组合的一些实例在下表1中展示。
表1
在各种组合中，发明人已发现Eudragit RL与吐温80组合或HPC EF与吐温80组合提供了可接受的结果，并且典型地在形成小晶体和保持小晶体稳定一段时间方面特别有益。如下所讨论，取决于具体的组合物和施用方法，前述聚合物和表面活性剂的其他组合也可能是合适的。这些组合中各个组分的量如上文针对各个组分所示出。
其他表面活性剂
如上所述，表面活性剂(包括上面列出的那些)可以添加到本文所述的液体组合物中，用于稳定奥替普拉晶体之外的目的，例如，以帮助在用水和/或其他液体再悬浮时分散晶体，或者用于除稳定晶体之外的其他目的，例如乳化剂和抗泡剂。例如，可以添加此类成分以用于改进方法和/或组合物，诸如用于制备晶体的方法或包含晶体的组合物的特性。
在某些实施方案中，例如，可以添加乳化剂。合适的乳化剂包括但不限于：野生大豆蛋白、月桂酰乳酰乳酸钠、聚甘油-4-二异硬脂酸酯-聚羟基硬脂酸酯-癸二酸酯、山嵛基三甲基铵甲基硫酸盐-鲸蜡硬脂醇、非离子乳化剂如乳化蜡、聚氧乙烯油基醚、PEG-40硬脂酸酯、卡波姆、十八十六醇(鲸蜡硬脂醇)、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇聚醚-25、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇聚醚醇、鲸蜡醇聚醚-20(鲸蜡醇聚醚-20是鲸蜡醇的聚乙二醇醚，其中n的平均值为20)、油酸、油醇、甘油硬脂酸酯、PEG-75硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯、神经酰胺2、神经酰胺3、硬脂酸、胆固醇、月桂醇聚醚-12、硬脂醇聚醚-2和硬脂醇聚醚-20，或它们的组合/混合物，以及阳离子乳化剂如硬脂酰胺丙基二甲胺和山嵛基三甲基硫酸甲酯铵，或它们的组合/混合物。
在某些实施方案中，可以添加抗泡剂。抗泡剂可以用于减少泡沫的形成，例如，在制造晶体的过程中。可以使用的抗泡剂包括但不限于油基抗泡剂[例如，矿物油或植物油中的疏水性二氧化硅或蜡(例如，石蜡、酯蜡、脂肪醇蜡、亚乙基双(硬脂酰胺)]、粉末消泡剂、水基消泡剂(例如，白油或植物油中的长链脂肪醇、脂肪酸皂或酯)、基于有机硅的消泡剂[有机硅油中的疏水性二氧化硅]、基于聚乙二醇或聚丙二醇的消泡剂或聚丙烯酸烷基酯。在某些优选的实施方案中，抗泡剂是基于有机硅的抗泡剂。在某些实施方案中，抗泡剂是聚(二甲基硅氧烷)或二氧化硅(西甲硅油)。
取决于研磨过程中所使用的水和/或其他液体的量，在添加增量剂之前，此类一种或多种附加的表面活性成分能够以按液体悬浮液的重量计在从小于1％至大于10％范围内的累积量存在。在该范围内包括下列以重量百分比计的范围：0.1％至1％、1％至3％、1％至4％、1％至5％、2％至5％、2％至6％、3％至6％、3％至7％、4％至7％、4％至8％、5％至8％、5％至9％、6％至10％，以及大于10％。例如，抗泡剂的量按包含晶体的液体组合物的重量计可以为约0.01％至约2％，例如，按晶体的重量计为约0.01％至约2％、约0.05％至约1.5％、约0.1％至约1％、约0.3％至约0.9％或约0.4％至约0.8％。典型地，抗泡剂能够以按包含晶体的液体组合物中的固体组分(排除了增量剂(如果存在))的重量计为约0.01％至约2％的量存在，例如，按晶体的重量计为约0.01％至约2％，诸如约0.05％至约1.5％，例如，约0.1％至约1％，诸如约0.3％至约0.9％，例如约0.4％至约0.8％。
例如，包含本公开的奥替普拉晶体的组合物典型地可以包含选自下列各项的增溶剂的组合：(i)基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64和基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL中的一种或多种；以及(ii)月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(诸如普朗尼克F-68)和聚山梨醇酯80中的一种或多种。还可以存在另一种表面活性成分，诸如乳化剂和/或消泡剂。更典型地，该组合物可以包含(i)下列物质中的一种或多种：基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如Eudragit RL、基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物诸如Carbopol 974P NF；聚乙烯吡咯烷酮诸如PVP(K15或K-30)；羟丙基纤维素诸如HPC EF和羟丙基甲基纤维素诸如HPMC E3；(ii)月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(诸如普朗尼克F-68)和聚山梨醇酯80中的一种或多种；和任选地(iii)消泡剂，诸如聚(二甲基硅氧烷)或二氧化硅(西甲硅油)。还更典型地，该组合物可以包含(i)共聚维酮诸如PVP-VA64和基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL中的一种或多种；(ii)聚山梨醇酯80(吐温80)；和任选地(iii)西甲硅油。在此类组合物中，组分(i)的量基于该组合物中的固体组分(排除了增量剂)的重量计典型地为约5重量％至约40重量％，优选为约20重量％至约35重量％，诸如约25重量％至约30重量％。组分(ii)的量基于该组合物中的固体组分(排除了增量剂)的重量计典型地为约10重量％至约20重量％，优选为约12重量％至约18重量％，诸如约14重量％至约15重量％。如果存在组分(iii)，则其量基于该组合物中的固体组分(排除了增量剂)的重量计典型地为约0.1重量％至约1重量％，优选为约0.3重量％至约0.8重量％，诸如约0.5重量％至约0.7重量％。
其他组分
本文所述的液体组合物还可以包含除水之外的液体。例如，该液体可以是水性缓冲溶液。药学上可接受的缓冲剂包括乙酸盐(例如乙酸钠)、碳酸钠、柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)、酒石酸盐、甘氨酰甘氨酸、组氨酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷或其混合物。作为替代，本文所述的组合物作为水性组合物可以代之以在除了含水的液体溶剂之外的液体溶剂(例如极性有机溶剂，诸如甲醇和/或乙醇)中制备。如果使用除水之外的液体，则有利地，该液体是奥替普拉在其中的溶解度不超过最低限度溶解的液体，例如，按溶剂中的溶剂化奥替普拉的重量计不超过0.35％、0.1％、0.05％、0.01％、0.005％、0.001％或0.0008％。因此，典型地，如果使用除水之外的液体，则有利地，该液体是奥替普拉在其中的溶解度不超过最低限度溶解的液体，例如，按溶剂中的溶剂化奥替普拉的重量计，该液体支持的溶解度不超过0.35％，例如不超过0.1％，诸如不超过0.05％，例如不超过0.01％，诸如不超过0.005％，例如不超过0.001％或0.0008％。也可以使用液体的组合，包括水和其他液体(诸如一种或多种极性有机溶剂)的组合。因此，尽管设想可以在整个本公开中使用水性组合物，但还设想本文所述的任何水性组合物中的水组分可以完全或部分地由除水之外的液体替代。在使用除水之外的溶剂或除水之外还使用了别的溶剂的情况下，上面针对稳定剂和其他成分给出的百分比典型地保持相同或基本上相同。
本文所述的液体组合物(例如水性或其他性质)可能可用于研磨。本文所述的其他液体组合物可能可用于产生干燥组合物中的晶体的喷雾干燥或基于冻干的方法。此类液体制剂中的成分的总浓度可以由该制剂中的组合固体的重量百分比表示，其中这些组合固体是非溶剂组分，例如晶体和任何添加剂，诸如稳定剂、表面活性剂和/或一旦除去溶剂就留下的增量剂。如本文所述的液体组合物中的固体的适当水平可以根据组合物的用途不同而变化。例如，正在经历湿磨的组合物中的总固体量可以高于或低于也包含增量剂并且正在经历将液体除去的过程(例如，喷雾干燥或冻干)的组合物中的总固体量。在某些实施方案中，例如包括用于研磨和/或喷雾干燥或冻干的组合物，本文所述液体中的固体的浓度可以为约5重量％至约35重量％或更高，包括下列范围：从5％至10％、从10％至15％、从10％至20％、从15％至20％、从15％至25％、从20％至25％、从20％至30％、从25％至30％、从25％至35％，或大于35％。在一些实施方案中，总固体按该制剂的重量计可以为约12重量％至约18重量％、约13重量％至约18重量％、约14重量％至约17重量％或约16重量％。因此，典型地，总固体按该制剂的重量计可以为约12重量％至约18重量％，例如约13重量％至约18重量％，诸如约14重量％至约17重量％，例如约16重量％。典型地，在用于研磨的一些液体组合物中，总固体可以为约20重量％至30重量％，例如约22重量％至约27重量％，诸如约25重量％。在一些实施方案中，例如，在用于研磨的一些液体组合物中，总固体可以为约20重量％至30重量％，例如约22重量％至27重量％，约25重量％。在一些实施方案中，例如喷雾干燥组合物，总固体可以为约25重量％至30重量％，例如约28重量％。使用本文所提供的指导，普通技术人员将能够确定本文所述组合物的可接受的固体水平。
晶体尺寸和分布，诸如液体悬浮液中的晶体尺寸和分布
由于湿磨或其他晶体形成过程(诸如反溶剂沉淀)的固有可变性，由此类过程形成的奥替普拉的个别晶体典型地将在尺寸上变化，因而通过此类过程产生的一定量的奥替普拉晶体典型地可以由尺寸变化的晶体的分布来表征。当在水性悬浮液中时，所述量的本文所述晶体通常将具有介于30nm与2000nm之间的MHD。一般说来，较大的晶体将倾向于在水性组合物中更快沉降，因此一定量的较小晶体(例如，MHD为30nm至100nm或100nm至600nm，包括40nm至80nm、40nm至60nm，或150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm，以及450nm至550nm的那些)对于晶体的水性悬浮液，随时间推移通常提供在更好的悬浮特性方面的优点，例如，晶体将在更长的时间内保持基本上完全悬浮。一般说来，通过湿磨制备晶体将具有高于100nm的MHD，然而可以用更长的研磨时间和/或不同的研磨参数获得低于100nm的MHD值。诸如反溶剂沉淀之类的方法可以产生MHD值在低于100nm的范围内(例如，30-100nm、40-80nm，以及40-60nm)的晶体组合物。在30nm至2000nm的MHD范围之内，有下列MHD范围：30nm至100nm、40nm至80nm、40nm至60nm、100nm至250nm、100nm至1200nm、150nm至450nm、150nm至600nm、200nm至500nm、200nm至520nm、200nm至600nm、300nm至600nm、300nm至700nm、300nm至800nm、400nm至600nm、400nm至700nm、800nm、500nm至750nm、750nm至1000nm、1000nm至1500nm，以及1500nm至2000nm。因此，本公开的奥替普拉晶体典型地具有30nm至1200nm的强度平均(Z平均)MHD，诸如100nm至600nm，例如150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm，例如约300nm至400nm，诸如约350nm至390nm或400nm至600nm，诸如约500nm，如通过动态光散射所测量的。
还需注意，本文所讨论的MHD测量值也可以反映存在任何附加的成分(诸如一种或多种稳定剂)，达到它们与晶体一起存在于组合物中的程度。然而，如本文所用，对于在水性分散体中包含晶体和一种或多种稳定剂、表面活性剂或其他成分的完全水性分散体获得的MHD测量值被认为是晶体本身的MHD测量值。
MHD可以使用适当的仪器(例如Malvern Zetasizer Nano-ZSP)，利用本领域技术人员已知的常规方法，通过DLS来测定。例如，在分析之前，可以将晶体放入具有去离子水的水性悬浮液中，达到0.01至0.1mg(基于奥替普拉的重量)/mL的浓度。结果将得到透明的橙红色悬浮液。可以使用反向散射(173°)探测器。在分析之前，温度应当设为25℃，并将样品平衡90秒。可以通过软件自动设定持续时间、运行次数、衰减器设置和焦点位置。MHD值可以用4–6的衰减器设置、180-500kcps的平均计数率来记录。
本文所讨论的晶体尺寸的所有计算可以在Malvern Zetasizer软件中进行。如上所述，本文所讨论的平均晶体尺寸是强度平均的平均流体动力学半径(Z平均值)。该尺寸根据自相关函数的平均衰减时间和斯托克斯-爱因斯坦(Stokes-Einstein)方程计算。使用了25℃下的水粘度(0.8872cP)。在给出晶体尺寸分布的情况下，使用了Malvern通用(正常分辨率)方法，该方法使用衰减曲线的非负最小二乘(NNLS)拟合。可以使用100nm聚苯乙烯珠校准标准定期检查Malvern Zetasizer的功能。DLS实验中的弛豫时间介于600微秒与1500微秒之间，且优选的弛豫时间介于500微秒与1300微秒之间。
本文报道的晶体尺寸的尺寸计算基于使用以下公式的累积量方法：Γq2＝D＝kBT/3πηd
其中D是由测得的衰减率(Γ)计算的扩散系数，kBT/3πηd是斯托克斯-爱因斯坦方程，d是粒径，q是散射波矢量，该矢量取决于如上文列出的具体仪器方法参数。根据方程q＝4Pi(溶剂的折射率)Sin(θ/2)/波长计算散射波矢量的尺寸。如果不同的仪器使用不同的q值，则预期的延迟时间将改变。对于本文所使用的计算，使用的θ＝173度，水的折射率为1.333，激光波长633nm产生了q＝0.0264nm^(-1)这样的值。
如上所讨论，湿磨过程的固有可变性意味着任何给定量的晶体中的个别晶体的尺寸将变化，因此根据本公开制备的一定量晶体可以由不同尺寸的晶体的分布来表征。尺寸分布的一种量度是一定量的晶体的多分散性指数(PdI)。用于确定PdI的公式为：
PdI＝(σ/d)2
其中σ是标准偏差，d是平均流体动力学直径(Z平均值)，d小于0.80，其中PdI＝(σ/d)2，其中σ是标准偏差，d是平均流体动力学直径(Z平均值)。较低的PdI值表明在给定量的晶体中，晶体的分布更为均匀。典型地，奥替普拉晶体或根据本公开的一定量此类晶体的PdI小于1、通常小于0.8、通常小于0.6；例如介于0.10与0.60之间，例如介于0.10与0.45之间，诸如介于0.1与0.35之间，例如介于0.1与0.25之间。根据本公开的一定量晶体的某些实施方案的PdI可以小于1、小于0.8、小于0.6，例如介于0.10与0.60之间、介于0.10与0.45之间、介于0.1与0.35之间，以及介于0.1与0.25之间。
因此，典型地，本公开提供了强度平均(Z平均)MHD(如通过动态光散射所测量的)为30nm至1200nm的奥替普拉晶体，其中这些晶体的PdI为0.1至0.6。更典型地，本公开提供了强度平均(Z平均)MHD为约100nm至约600nm的奥替普拉晶体，其中这些晶体的PdI为0.1至0.45。还更典型地，本公开提供了强度平均(Z平均)MHD为约150nm至约450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的奥替普拉晶体，其中这些晶体的PdI为0.1至0.35。
图1和图2展示了在25℃下对悬浮晶体样品进行DLS分析的相关图和强度尺寸分布。弛豫时间为1180微秒，MHD为403nm，PdI为0.364。需注意，两个图的x轴都是对数形式。MHD和PdI均由仪器基于所获得的数据计算，并且不由附图凭借视觉确定。
C.包含晶体的干燥组合物
如上所讨论，可以将包含悬浮晶体的液体组合物与增量剂混合，然后喷雾干燥、冻干或以其他方式处理，以除去水和/或其他液体溶剂以形成干燥组合物。所得的干燥组合物可以包含主要包含增量剂，因而可能比奥替普拉晶体大得多的颗粒。例如，可以获得最大为200微米(200,000nm)或更大的颗粒。如果需要，可以通过扫描电子显微镜、激光衍射或光学显微镜测量从诸如喷雾干燥之类的过程获得的颗粒的尺寸。根据本公开制备的干燥组合物通常将为橙红色粉末的形式，并且可以制备成没有变色，或没有可见的大颗粒和缝隙。
增量剂
存在增量剂降低了干燥组合物(诸如喷雾干燥或冻干粉末)中发生晶体-晶体表面接触的可能性，因为在该组合物的最终用途是再悬浮在液体组合物中的情况下，直接接触可能使晶体更难再悬浮。通常极易溶于水的增量剂可以能够在再悬浮时让晶体作为单个晶体释放。因此，极易溶于水中的增量剂典型地用于本公开的组合物中。本领域的技术人员能够基于特定组合物和预期的递送途径而选择适当的增量剂。另外，由于增量剂可以是整个干燥组合物产品的这样大一部分，所以其特性可以影响水中再悬浮的速率，如果口服施用，还潜在地(可能明显地)影响组合物的味道。
可以评估以确定特定增量剂是否适合于特定实施方案的一个因素包括在除去水(例如，通过喷雾干燥或冻干)之前，该增量剂是否不改变悬浮晶体的初始尺寸。在干燥组合物的预期用途是用水或其他液体再悬浮以制备用于口服施用或其他施用形式的液体组合物的情况下，有利的是，典型地选择这样的增量剂：(i)在用水再悬浮时不产生大颗粒沉淀物，(ii)不产生在与水混合时溶解过慢的干燥粉末，以及(iii)产生对处理和储存相对稳定的干燥粉末，例如，不吸湿，因而不会使干燥组合物的处理变得困难。表面活性剂可以在液体组合物中添加到该制剂，也可以添加到干燥组合物中，以便增强干燥组合物中的此类特性。然而，如果干燥组合物即将被配制成用于口服施用的丸剂、片剂、胶囊、凝胶胶囊等，则此类特性可能不太重要。在干燥组合物的预期用途是口服施用的情况下，例如以丸剂、片剂或胶囊的形式，则还应当评估增量剂在施用后提供期望的药理学特征的能力。如果涂覆有稳定剂的较小结晶药物颗粒在共混或制粒(诸如辊压制粒、流化床制粒或高剪切制粒)期间被吸附到较大的增量剂颗粒上，则水溶性增量剂(诸如甘露糖醇)或不溶性剂(诸如微晶纤维素)可以充当这些颗粒的载体并有助于增大从胶囊或片剂溶解的速率。
如上所述，原则上增量剂也可以充当稳定剂。增量剂的实例包括但决不限于由以下项组成的组：聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖和葡聚糖类诸如葡聚糖10或葡聚糖40。本文提供了为本公开的某些实施方案提供可接受结果的增量剂的实例，诸如PVP-VA64和HPC EF。最典型的增量剂是PVP-VA64。有时优选的是，增量剂不是葡聚糖40。如上所述，可以针对特定的组合物和递送途径确定适当的增量剂或增量剂组合。诸如晶体的预期施用途径(例如，晶体是否即将以干燥形式诸如丸剂或胶囊施用，或者是否即将用液体诸如水再悬浮)之类的因素，都可以在针对特定实施方案确定一种或多种可接受的增量剂时加以考虑。在确定可接受的增量剂或增量剂组合时，也可以考虑其他因素，诸如晶体的尺寸和数量、所使用的稳定剂(如果有的话)的类型和量、所采用的表面活性剂及其数量(如果有的话)、即将使用的增量剂的数量、液体组合物中的总固体、组合物与任何再悬浮物中的液体，以及用于除去水(和/或其他液体)的方法。
在一些情况下，使用葡聚糖10可以提供干燥组合物，该干燥组合物在再悬浮于水中时提供的粒度过大。在其他实施方案中，HPMC可以提供在用水再悬浮时比期望的溶解速度更慢的组合物。在一些实施方案中，海藻糖可以提供吸湿性比用于常规处理所期望的吸湿性更高的组合物。可以使用特殊包装或添加干燥剂来维持此类吸湿性药物组合物在储存稳定期间的低含水量。因此，有时优选的是，增量剂不是葡聚糖10，和/或不是HPMC，和/或不是海藻糖。然而，在不同的实施方案中，例如，在使用不同的稳定剂、表面活性剂的情况下，或者针对不同的预期施用途径，此类增量剂可以提供可接受的组合物。
在水性或液体组合物中，取决于所用液体的数量，一种或多种增量剂可以占组合物重量的约1％至40％或更多。此类范围之内的范围例如1％至5％、5％至10％、10％至15％、10％至20％、15％至20％、15％至25％、20％至25％、20％至30％、25％至30％、25％至35％、30％至35％、30％至40％。取决于选择用于除去水的方法，组合物中的总固体可能必须维持低于一定水平，以便于处理成干燥组合物，例如在某些实施方案中，低于30％或为约28％，因此所使用的一种或多种增量剂的数量可能受到此类考虑因素的限制。因此，在某些实施方案中，增量剂所占的比例可以介于15％与25％之间，例如，为约20％或21％。因此，一种或多种增量剂在液体组合物中所占的比例典型地为约1重量％至约40重量％，诸如约10重量％至约30重量％，例如约15重量％至约25重量％，诸如约20重量％至约21重量％。
作为替代，与其他成分一样，增量剂的量可以计算为固体(即，非溶剂组分)的百分比。作为固体的百分比，一种或多种增量剂能够以按重量计在下列范围内的量存在：从小于40％至多达98％或更多，例如从40％至50％、从50％至60％、从55％至65％、从60％至70％、从60％至75％、从60％至80％、从65％至75％、从65％至80％、从70％至80％、从75％至85％、从75％至90％、从80％至90％、从80％至95％、从85％至95％、从90％至98％，以及大于98％。在某些实施方案中，一种或多种增量剂在总固体的重量中所占的比例可以介于65％与80％之间，例如介于约70％与78％之间，例如在总固体的重量中所占的比例可以为约74％。因此，一种或多种增量剂在非溶剂(即固体)组合物中所占的比例典型地为约40重量％至约90重量％，诸如约65重量％至约80重量％，例如约70重量％至约78重量％，诸如约73重量％至约75重量％。这些量也将对应于干燥组合物中的一种或多种增量剂的量。
因此，本公开提供了MHD为约30nm至约2000nm(如通过动态光散射所测量)的奥替普拉的晶体，其中这些晶体在20℃的水中的溶解度典型地为约3.5μg/ml至约8μg/ml。更典型地，本公开提供了MHD为约100nm至约800nm(如通过动态光散射所测量)的奥替普拉的晶体，其中这些晶体在20℃的水中的溶解度典型地为约4.5μg/ml至约7μg/ml。还更典型地，本公开提供了MHD为150nm至约450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm(如通过动态光散射所测量)的奥替普拉的晶体，其中这些晶体在20℃的水中的溶解度典型地为约5μg/ml至约6.5μg/ml。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体的液体组合物，其中该组合物不包含增量剂，并且其中：
-该组合物包含基于该液体组合物的重量计介于约1重量％至约40重量％之间的奥替普拉晶体；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约1重量％至约70重量％的奥替普拉晶体；并且
-该组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体的液体组合物，其中该组合物不包含增量剂，并且其中
-该组合物包含基于该液体组合物的重量计介于约4重量％至约15重量％之间的奥替普拉晶体；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约50重量％至约60重量％的奥替普拉晶体；
-该组合物包含(i)约20重量％至约35重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如Eudragit RL、基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物诸如Carbopol 974P NF；聚乙烯吡咯烷酮诸如PVP(K15或K-30)；羟丙基纤维素诸如HPC EF和羟丙基甲基纤维素诸如HPMC E3；和/或(ii)约12重量％至约18重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80。
-该液体溶剂是水或水性缓冲溶液；并且
-该组合物任选包含基于该组合物中的非溶剂组分计为0.1重量％至1重量％的聚(二甲基硅氧烷)或二氧化硅(西甲硅油)。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体的液体组合物，其中该组合物不包含增量剂，并且其中
-该组合物包含基于该液体组合物的重量计介于约7重量％至约10重量％之间的奥替普拉晶体；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约55重量％至约58重量％的奥替普拉晶体；
-该组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于该组合物中的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；
-该液体溶剂是水；并且
-该组合物任选包含基于该组合物中的非溶剂组分计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
包含奥替普拉晶体但不包含增量剂的液体组合物典型地适用于研磨。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的液体组合物，其中
-该液体中的奥替普拉晶体的浓度基于该液体组合物的重量计为约0.1重量％至约10重量％；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约0.5重量％至约25重量％的奥替普拉晶体；
-该组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；并且
-该组合物包含约1重量％至约40重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖、葡聚糖类(诸如葡聚糖10或葡聚糖40)、PVP-VA64和HPC EF。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的液体组合物，其中：
-该液体中的奥替普拉晶体的浓度基于该液体组合物的重量计为约1重量％至约6重量％；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约5重量％至约20重量％的奥替普拉晶体；
-该组合物包含(i)约20重量％至约35重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如Eudragit RL、基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物诸如Carbopol 974P NF；聚乙烯吡咯烷酮诸如PVP(K15或K-30)；羟丙基纤维素诸如HPC EF和羟丙基甲基纤维素诸如HPMC E3；和/或(ii)约12重量％至约18重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；
-该组合物包含约10重量％至约30重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂选自PVP-VA64和HPC EF；
-该液体溶剂是水或水性缓冲溶液；并且
-该组合物任选包含基于该组合物中的非溶剂组分(排除了增量剂)计为0.1重量％至1重量％的聚(二甲基硅氧烷)或二氧化硅(西甲硅油)。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的液体组合物，其中：
-该液体中的奥替普拉晶体的浓度基于该液体组合物的重量计为约2重量％至约5重量％；
-该组合物中的非溶剂组分典型地包含约10重量％至约18重量％的奥替普拉晶体；
-该组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；
-该组合物包含约15重量％至约25重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂为PVP-VA64；
-该液体溶剂是水；并且
-该组合物任选包含基于该组合物中的非溶剂组分(排除了增量剂)计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的液体组合物典型地适用于干燥，例如喷雾干燥。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的干燥组合物，其中：
-该组合物中的奥替普拉的百分比(即，药物负载)为约12重量％至约20重量％；
-该组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；并且
-该组合物包含约40重量％至约90重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖、葡聚糖类(诸如葡聚糖10或葡聚糖40)、PVP-VA64和HPC EF。
本公开还提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的干燥组合物，其中：
-该组合物中的奥替普拉的百分比(即，药物负载)为约14重量％至约18重量％；
-该组合物包含(i)约20重量％至约35重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如Eudragit RL、基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物诸如Carbopol 974P NF；聚乙烯吡咯烷酮诸如PVP(K15或K-30)；羟丙基纤维素诸如HPC EF和羟丙基甲基纤维素诸如HPMC E3；和/或(ii)约12重量％至约18重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；
-该组合物包含约65重量％至约80重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂选自PVP-VA64和HPC EF；并且
-该组合物任选包含基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计为0.1重量％至1重量％的聚(二甲基硅氧烷)或二氧化硅(西甲硅油)
本公开提供了包含根据本公开的奥替普拉晶体和增量剂的干燥组合物，其中：
-该组合物中的奥替普拉的百分比(即，药物负载)为约15重量％至约17重量％；
-该组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；并且
-该组合物包含约70重量％至约78重量％(基于该组合物的总重量计)的增量剂，该增量剂为PVP-VA64；并且该组合物任选包含基于该组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
上述干燥组合物可以悬浮在液体中，以形成液体悬浮液；典型地，固体与液体的重量比为约1:10至1:200，诸如约1:20至1:150，例如1:30至1:100。
上述液体组合物中的奥替普拉晶体典型地保持30nm至1200nm的MHD至少1小时；更典型地，奥替普拉晶体保持100nm至800nm的MHD至少6小时；还更典型地，奥替普拉晶体保持150nm至450nm、400nm至700nm、400nm至600nm或450nm至550nm的MHD至少24小时。
上述固体组合物中的奥替普拉晶体在20℃下水中的溶解度典型地为约3.5μg/ml至约8μg/ml、更典型地为约4.5μg/ml至约7μg/ml、还更典型地为约5μg/ml至约6.5μg/ml。
D.制备包含晶体的组合物的方法
制备本文所述组合物的方法由于其可扩展性，典型地提供多种优势。本文所述的方法可以用于商业大规模生产(例如，千克量)包含奥替普拉晶体的组合物。另外，本文所述方法的某些实施方案可以提供包含奥替普拉的晶体与增量剂的组合物，这些组合物是由水性组合物使用除水方法(诸如喷雾干燥或冻干)制成的。因此，此类实施方案不会产生大量的有机溶剂废物。
湿磨
奥替普拉可以合成，也可以从商业供应商(例如，和Santa CruzInc.)获得。用于合成奥替普拉(4-甲基-5-(2-吡嗪基)-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)的方法在本领域中已描述过。(参见例如美国专利号4,110,450)。
奥替普拉的湿磨可以通过已知方法进行。例如，奥替普拉可以首先悬浮在水中，以形成水性组合物。除了水之外或代替水，可以使用不同的液体。奥替普拉悬浮液可以使用研磨介质诸如0.5mm钇稳定的氧化锆球在温度受控的研磨室(诸如KDL型Dyno-mill)中研磨。如上所述，选择总研磨时间以便提供目标MHD(如通过DLS所测量)。研磨时间因研磨机的类型和是否再循环而不同。虽然Dyno-mill可能适用于较小批量生产，但其他较大的研磨机(诸如Netzsch研磨机)可以使该方法适应以大得多的批量规模生产具有相同目标MHD的晶体。如上所讨论，可以将一种或多种稳定剂和/或表面活性剂添加到湿磨组合物中。在提供至少一种稳定剂的情况下，晶体可以在该液体组合物中稳定一段时间。也就是说，晶体的MHD可以在一段时间内保持在目标范围内，这段时间例如至少1小时、6小时、12小时、24小时、48小时和72小时。液体研磨组合物中的奥替普拉的重量百分比可以从1％变化到高达20％或更高(排除了研磨介质的重量)。在此类范围之内的是以下子范围，即，1％至5％、5％至10％、5％至15％、10％至15％、10％至20％，以及大于20％。在某些实施方案中，在添加增量剂之前，研磨期间奥替普拉的负载量按水性组合物的重量计介于约5％与10％之间，或为约8.6％。在其他实施方案中，在添加增量剂之前，研磨期间奥替普拉和其他非水性组分(诸如一种或多种稳定剂)的负载量可以介于13％与17％之间，例如约15％，这表示用于湿磨的高固体负载量。
在研磨期间，温度可以低于40℃、但高于2℃，以避免组合物接近凝固点。然而，一般说来，温度越低越好，不仅使化学降解最小化(以避免出现药物降解性杂质)，而且降低化合物的溶解度，这样，研磨的晶体就不会由于溶解/重结晶机理而生长。使用这样的条件可以使药物降解性杂质相对于水性组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮最小化为小于1％，例如小于0.5％，例如小于0.1％，并且使药物降解性杂质相对于水性悬浮液中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮最小化为小于2％，诸如小于1％或小于0.5％。典型地，这样的条件可以使药物降解性杂质相对于水性组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮最小化为小于1％、小于0.5％或小于0.1％，并且使药物降解性杂质相对于水性悬浮液中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮最小化为小于2％、小于1％或小于0.5％。在某些实施方案中，温度可以维持在约10℃。由研磨制备的液体组合物可以用于制备另外的组合物，例如药物组合物。作为替代，在需要晶体的干燥组合物的情况下，可以使液体组合物经受如下所讨论的进一步处理，以实现对水和/或其他溶剂液体的移除。
其他晶体形成方法
如上所述，奥替普拉晶体可以通过除研磨之外的方法制备。例如，奥替普拉的晶体可以通过反溶剂沉淀、超临界流体沉淀或制备包含具有本文所述尺寸范围的MHD的颗粒的组合物的其他已知方式制备。可以在湿磨过程中添加稳定剂，并且仍然可能有必要除去液体。
除去液体
一旦达到了奥替普拉晶体的目标MHD，就可以将全部或部分悬浮液与一种或多种如上所述的增量剂混合。在进一步处理以便从组合物中除去水和/或其他液体之前，可以根据需要进一步稀释所得的混合物，以达到所需的目标固体含量。可以在除去液体的步骤之前搅拌最终的悬浮液。
在组合物的液体是水的情况下，可以使用已知的方法(诸如喷雾干燥或冻干)来从组合物中除去水。以下在实施例1中提供了示例性喷雾干燥方法。然后可以根据需要进一步处理所得的组合物。粉末优选稳定一段时间，例如，至少一个月、至少两个月、至少三个月，或至少六个月、一年、两年或多于两年。粉末的稳定性可以在室温(例如，70℉或21℃)或低于室温的温度下(例如，5℃)或在更高的温度和相对湿度(例如，40℃和75％RH)下测量。粉末的稳定性可以根据许多途径衡量，包括纯度、效力，或再悬浮并保持基本上再悬浮于液体组合物中的能力(参见实施例4)。
当组合采用研磨和喷雾干燥时，可能需要考虑并调整下列参数，以获得可接受的或最佳的结果。
生产量：这可能是一个重要的过程考虑因素，因为它可以决定在湿磨步骤和除去液体期间固体负载量将有多高。也就是说，所需的生产量越高，在研磨和喷雾干燥期间所需的固体负载量就越高。研磨步骤中的高固体负载量为约15％，但可以实现更高的量，诸如约20％。另外，可以在高固体负载量(例如，15重量％)下研磨，并且在任何时刻都不用水稀释该水性组合物(即，避免洗涤步骤，以回收更多产物)。然后可以将这种高固体负载量的组合物馈送到喷雾干燥步骤中，然后以高固体负载量(例如，约28％固体)喷洒。推动生产量的愿望可以由以下事实决定：喷洒是在没有水的情况下进行的，其中，在相似的蒸气组成下，露点相对于有机溶剂高的水限制了喷雾干燥可以达到的速率。
喷嘴和干燥气体流速：在某些实施方案中，通过使用双流体喷嘴进行雾化并调节雾化气体流速以获得所需的粒度分布，可以促进以高生产量喷雾干燥此类溶液。通过维持足够大的干燥气体流速，该方法对于溶液/悬浮液流速的波动可以相对不敏感。然而，如果雾化气体的流速太低，则粒度对于悬浮液流动的波动可能变得非常敏感。以更稳健的方案运行可能很重要，因为高粘度喷雾悬浮液可能难以按必要的流速运行而不发生明显的波动。
时间：奥替普拉晶体在研磨环境中的总停留时间是研磨的参数。对于给定的一组研磨条件，例如奥替普拉负载量、所用的湿磨机械和研磨介质、研磨温度和目标粒度是将决定研磨的总停留时间的参数中的一些。具有较小MHD值的晶体的组合物典型地将需要较长的研磨时间，普通技术人员将能够通过常规实验确定对于获得所需MHD有必要维持的研磨时间。
研磨机械和参数：对于给定的目标晶体尺寸，普通技术人员可以找到能够实现目标晶体尺寸的湿磨机械和湿磨介质的组合。例如，使用DynoMill或LabRAM研磨机械可以实现介于150nm与600nm之间(例如，150nm至450nm)的MHD目标范围。对于这样的MHD范围，可以使用约3000rpm的DynoMill转子速度和0.5mm研磨球的组合。对于LabRAM，采用50g的加速度并使用0.2mm和0.6mm研磨球的组合可以提供可接受的结果。然而，这两个系统将需要不同的时间。
如上所述，在其他实施方案中，晶体可以通过沉淀、反溶剂沉淀、超临界液体沉淀、流化床制粒、湿浸渍、蒸发(例如，旋转蒸发、真空干燥)和本领域普通技术人员已知的其他方法制备。
E.药物组合物
干燥组合物
本文所述的晶体可以用于配制各种不同的药物配方。这些配方典型地包含如上所述的干燥组合物。实际来说，包含干燥组合物的药物组合物可以包含任何量的奥替普拉晶体。该组合物的量将取决于奥替普拉的所需剂量和干燥组合物中的奥替普拉的浓度。在某些实施方案中，例如，该干燥组合物包含至多达5000mg的单剂量，例如，100mg至500mg、500mg至1000mg、1000mg至1500mg，以及1500mg至2000mg、2000mg至2500mg、2500mg至3000mg、3000mg至4000mg以及4000mg至5000mg。因此，该剂量可以从100mg至5000mg，诸如从500mg至4000mg，诸如从1000mg至3000mg，例如从1500mg至2000mg。也可以采用超过5000mg的单剂量。在这些范围内的是以下示例性量：至多达600mg如上所述的干燥组合物、至多达500mg的干燥药物组合物、至多达400mg的干燥药物组合物、至多达350mg的干燥组合物，或至多达300mg如本文所述的干燥组合物。这些范围内的示例性量还包括250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg和1000mg、1100mg、1200mg、1300mg、1400mg、1500mg、1600mg、1700mg、1800mg、1900mg和2000mg。如上所述，此类干燥药物组合物可以包含从5％至超过25％的奥替普拉晶体。例如，如果该干燥组合物包含5％的奥替普拉晶体，则前述剂量包含最多至250mg的奥替普拉。如果该干燥组合物包含15％的奥替普拉晶体，则前述剂量包含最多至750mg的奥替普拉，而如果该干燥组合物包含25％的奥替普拉晶体，则前述剂量包含最多至1250mg的奥替普拉。
干燥药物组合物还可能倾向于带相当大的静电，因此包含少量的一种或多种药学上可接受的润滑剂(例如，硬脂酸镁或二氧化硅)可以有助于计量出一定量干燥组合物的过程。其他处理技术诸如制粒(例如辊压制粒、高剪切制粒或流化床制粒)也可以用于与粘结剂或其他药物赋形剂一起生产较大的颗粒，这些较大的颗粒更容易处理、而且仍然能够快速溶解并具有更高的溶解度。
液体组合物
在某些实施方案中，该干燥组合物可以再悬浮于水和/或其他液体中，以便作为液体组合物口服施用，该液体组合物按重量:重量比包含1份干燥组合物和从少于10份水(或其他液体)至多达200份或更多的水(或其他液体)的一定量的水。这些范围内包括例如每份干燥组合物含有1至10、10至20、20至30、30至40、40至50、50至60、60至7、70至80、80至90、90至100、100至125、125至150、150至175、175至200或多于200份水(或其他液体)。因此，干燥组合物与液体的比例可以从1:10至1:200，诸如从1:20至1:150，例如1:30至1:100，诸如1:40至1:70，例如约1:50至1:60。如上所述，在使用至少一种稳定剂制备组合物的情况下，该组合物中晶体的MHD可以保持在目标范围内一段时间，例如，至少1小时、至少3小时、至少6小时、至少12小时或至少24小时或更长时间。此外，取决于一种或多种稳定剂(如果有的话)、增量剂(如果有的话)和晶体尺寸的组合，再悬浮组合物也可以轻易溶解，例如，在剧烈摇动短于15分钟、短于10分钟、短于5分钟、短于3分钟、短于2分钟、短于1分钟或短于30秒的情况下，并且还可以保持基本上均匀地悬浮一段时间，例如至少1小时、至少3小时、至少6小时、至少12小时或至少24小时。如果在限定的一段时间(例如，短于1分钟、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟或15分钟)之后从液体组合物的顶部取出的测试样品中的奥替普拉浓度在原始浓度中所占的比例为所需的最小目标百分比，例如，将该组合物再悬浮形成基本上均匀的组合物之后立即取自液体组合物的样品中的奥替普拉的浓度的至少85％、90％、95％或98％，则可以认为奥替普拉晶体的悬浮液是基本上均匀的。
用于口服施用的药物组合物的制剂也可以作为漱口水或碳酸液体或口腔喷雾剂或气溶胶剂或口腔软膏剂、凝胶或霜剂存在。
在某些实施方案中，适用于配制用于口服施用(例如，经颊施用)的奥替普拉组合物的液体可以包括水；盐水；缓冲溶液(例如，Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)、柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液或磷酸盐缓冲液)；有机溶剂诸如醇类(特别是乙醇)、二醇类(诸如丙二醇、聚(乙二醇)、丁二醇和甘油)、脂肪醇(诸如羊毛脂)；水和有机溶剂(诸如水和乙醇)的混合物，以及有机溶剂诸如乙醇和甘油(任选地还含水)的混合物；基于脂质的材料，诸如脂肪酸、酰基甘油(包括油类，诸如矿物油，以及天然或合成来源的脂肪)、磷酸甘油酯、鞘脂和蜡；基于蛋白质的材料诸如胶原蛋白和明胶；基于有机硅的材料(非挥发性和挥发性这两种)，诸如环甲硅油、聚二甲基硅氧烷醇、聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷共聚醇；基于烃的材料诸如凡士林和角鲨烷；基于多糖的材料诸如纤维素、甲基纤维素和官能化的纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)、适用于向口腔施用的其他媒介物和媒介物组分，以及如上所识别或者说为本领域所知的颊用媒介物组分的混合物。
在其他实施方案中，这些口服制剂可以是乳液或混悬液。例如，该制剂可以由METHOCELTM和缓冲溶液组成。METHOCELTM是指甲基纤维素或羟丙基甲基纤维素的聚合物。METHOCELTM聚合物在纤维素聚合物主链上的甲氧基和/或羟丙基取代度有差别。作为替代，这些制剂可以包含纤维素聚合物，诸如甲基纤维素、乙基纤维素、乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素，或羧甲基纤维素。METHOCELTM可以按约0.02重量％至约2重量％的量存在于缓冲液中。例如，METHOCELTM可以按约0.1重量％至约0.5重量％的量存在于缓冲液中。METHOCELTM在缓冲液中可以为约0.25重量％。METHOCELTM可以用其甲氧基和/或羟丙基取代的程度(例如，具有甲氧基和/或羟丙基取代的单体单元的百分比)来表征。该制剂还可以包含粘度调节剂，诸如泊洛沙姆和海藻酸盐。可用于口腔制剂(例如，颊用制剂)中的示例性缓冲溶液包括Krebs-Ringer碳酸氢盐(KRB)缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、碳酸氢盐缓冲液或磷酸盐缓冲液。在其他实施方案中，液体可以是水或盐水。典型地，液体中晶体的浓度按液体制剂的重量计为约0.004％至约0.4％，诸如为约0.010％至约0.040％，例如约0.012％。在某些实施方案中，液体中晶体的浓度按液体制剂的重量计为约0.004％至约0.4％、0.010％至约0.040％，或0.012％。该浓度也可以由液体制剂中晶体的重量百分比表示。典型地，晶体以按制剂的重量计为约0.026％至约2.6％，例如约0.04％至约0.4％，诸如约0.078％的量存在。在某些这样的实施方案中，晶体以按制剂的重量计为约0.026％至约2.6％、0.04％至约0.4％或约0.078％的量存在。也可以使用其他聚合增稠剂，诸如PVP或PVP/VA 64。
可用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分之外，这些液体剂型还可以含有本领域常常使用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外，这些口腔组合物还可以包含佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可以包含悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
可以在本公开的药物组合物中采用的合适的水性载体和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及它们的合适混合物，植物油(诸如橄榄油)和可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料诸如卵磷脂，就分散体而言通过维持所需的晶体尺寸，以及通过使用表面活性剂来维持适当流动性。
用于口服施用的组合物可以包括附加的组分，诸如着色剂、调味剂、芳香剂、抗微生物剂或增甜剂，如进一步描述的。
适用于口服施用的药物组合物的替代性实施方案包括下列形式的组合物：胶囊(包括撒布胶囊(sprinkle capsule)和明胶胶囊)、小药囊、棒状包装、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液胶体、粉末、颗粒、可植入组合物，或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液(包括例如适用于注射或输注的组合物)或作为水包油或油包水液体乳液或作为酏剂或糖浆或作为锭剂(使用惰性碱，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，它们各自含有预定量的组合物，该组合物包含一定量的如本文所述的晶体作为活性成分。组合物或化合物也可以作为大丸剂、煎膏剂或糊剂施用。
要制备用于口服施用的固体剂型(胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)，可以将包含一定量奥替普拉晶体的组合物(例如，如上所述的干燥组合物)与一种或多种药学上可接受的载体混合，所述载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或下列各项中的任何一种：(1)填充剂或补充剂，诸如淀粉、微晶纤维素、麦芽糖糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘结剂，诸如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如羧甲基纤维素钠、羧基乙酸淀粉钠、交聚维酮、琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、二氧化硅、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物；(10)络合剂，诸如改性和未改性的环糊精；以及(11)着色剂。就胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂而言，药物组合物还可以包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些胶囊使用诸如乳糖或奶糖类(milk sugar)的赋形剂、以及高分子量聚乙二醇类等。
片剂可以通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以使用粘结剂(例如，明胶，PVP或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其他固体剂型，诸如糖衣丸、胶囊(包括撒布胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒，可以任选地被刻痕或制备成具有包衣和包壳(诸如药物配制领域熟知的肠溶衣和其他包衣)。它们也可以被配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以如下灭菌：例如通过细菌截留性滤器过滤，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在即将使用前才把这些灭菌剂溶解在无菌的水或者一些其他的无菌可注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且其组成使得它们仅仅或优先地在胃肠道的某个部分中释放(任选地以延迟方式释放)一种或多种活性成分。可以使用的包埋组分的实例包括聚合物质和蜡类。活性成分也可以是微胶囊包封的形式，如果适当的话，含有上述赋形剂中的一种或多种。
该组合物还可以包含适于改善所施用制剂的稳定性或有效性的组分。合适的防腐剂包括但不限于：脲类，诸如咪唑烷基脲和二唑烷基脲；氯苯甘醚；甲基异噻唑啉酮；苯氧基乙醇；对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸丙酯；乙基己基甘油；山梨酸钾；苯甲酸钠；山梨酸；苯甲酸；辛二醇；甲醛；植物鞘氨醇；柠檬酸；柠檬酸钠；柠檬酸锌；二氧化氯；季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、地喹氯铵和西吡氯铵；汞剂，诸如硝酸苯汞、醋酸苯汞和硫柳汞；羟吡酮；酿酒葡萄(Vitis vinifera)籽油；以及醇类试剂，例如氯丁醇、二氯苄醇、苯乙醇和苄醇。
合适的抗氧化剂包括但不限于：抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基茴香醚、生育酚(诸如α-生育酚)、生育酚乙酸酯、超氧化物歧化酶、氧化还原酶、拟南芥(Arabidopsis thaliana)提取物、白杨素、黑树莓籽油、覆盆子籽油、石榴籽油、蔓越莓籽油、抗坏血酸钠/抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯和螯合剂如EDTA(例如EDTA二钠)、柠檬酸和柠檬酸钠。
除此之外，还可以使用防腐剂或抗氧化剂的组合或混合物。
还可以添加合适的缓冲盐。实例包括但不限于柠檬酸钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾和磷酸三钾。
还可以添加合适的粘度调节剂(即，增稠剂和稀释剂或粘度改良剂)，包括但不限于保护胶体或非离子树胶诸如羟乙基纤维素、黄原胶和菌类植物胶，以及硅酸镁铝、二氧化硅、微晶蜡、蜂蜡、石蜡和棕榈酸鲸蜡酯。还考虑了丙烯酸酯/C10-30丙烯酸烷基酯的交联聚合物。除此之外，可以利用这些粘度调节剂的适当组合或混合物。
附加的成分包括但不限于：上皮保护剂、吸附剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、缓和剂、润肤剂、保湿剂、持续释放材料、增溶剂、上皮渗透剂、舒缓剂、维生素、抗刺激剂、吸收剂、抗结块剂、抗静电剂、收敛剂(例如，金缕梅、酒精和草药提取物，诸如洋甘菊提取物)、粘结剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、成膜剂、调理剂、遮光剂、脂质、免疫调节剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗微生物剂和pH调节剂(例如，柠檬酸、氢氧化钠和磷酸钠)。
例如，可以将通常在健康上皮中发现的脂质(或其功能等同物)掺入到乳液中。在某些实施方案中，脂质选自由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成的组。脂质的实例包括但不限于神经酰胺1、神经酰胺2、神经酰胺3、神经酰胺4、神经酰胺5、神经酰胺6、羟丙基双棕榈酰胺MEA和羟丙基双月桂酰胺MEA，以及它们的组合。
与真皮-表皮连接处的蛋白质结构相互作用的肽的实例包括棕榈酰二肽-5二氨基丁酰基羟基苏氨酸、棕榈酰三肽-5、乙酰基八肽-3、五肽-3、棕榈酰二肽-5二氨基羟基丁酸酯、二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸酯、棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽和棕榈酰二肽-6二氨基羟基丁酸酯。
上皮舒缓剂的实例包括但不限于海藻提取物、艾蒿提取物、甘草亭酸硬脂酯、红没药醇、尿囊素、芦荟、鳄梨油、绿茶提取物、啤酒花提取物、洋甘菊提取物、胶态燕麦、炉甘石、黄瓜提取物，以及它们的组合。
维生素的实例包括但不限于维生素A、B、B5、D、E、K，以及它们的组合。还设想了维生素类似物；例如，维生素D类似物卡泊三烯或卡泊三醇。
合适的芳香剂、调味剂、增甜剂和色素可以用于本文所述的组合物中。增甜剂的实例包括蔗糖或糖精；调味剂的实例包括胡椒薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂。适用于颊用产品的芳香剂、调味剂和色素的另外的实例是本领域已知的。
通常被认为可以安全地施用于人类，并且可以连同奥替普拉组合物一起共同施用或单独地作为给药方案的一部分与奥替普拉组合物共同施用的一种或多种附加的试剂包括：N乙酰半胱氨酸和/或其他抗氧化剂、BHT、泛酸(维生素B5)或增强谷胱甘肽合成的其他试剂、谷胱甘肽(例如供局部施用)、Medihoney(供局部施用)、姜黄素(供局部施用)或其他NF-κB抑制剂、美沙拉嗪和/或其他抗炎剂(例如供口服或直肠施用的组合物)，以及超氧化物歧化酶或防止反应性O2 -(超氧化物)的损害的其他化合物。
用于口服施用的装置
在某些实施方案中，用于口服施用的液体制剂可以使用便于施用单剂量药物组合物的装置制备和施用。此类装置在本领域中是已知的，可以包括腔体或储库，在该腔体或储库中可以将干燥组合物与液体(诸如水和/或非水性溶剂)混合，然后经由该装置中的开口向患者施用。典型地，此类装置包括与腔体分开的隔室，干燥粉末可以驻留在其中。在施用时，粉末从隔室释放到腔体或储库中，并且在一些实施方案中，通过破坏将隔室与腔体或储库分开的屏障而释放到腔体或储库中。此后，可以典型地通过摇动将粉末与腔体中的液体混合，该液体可以是早些时候添加的、也可以是在那时添加的。该腔体的尺寸足以保持干燥药物组合物和一定量的液体这两者，其中液体包含足以允许干燥药物组合物混合形成液体组合物的一定量的水和/或非水性溶剂。可以在包装时将液体添加到容器中以产生包含干燥组合物和液体这两者的独立产品，所述干燥组合物和液体可以在施用时混合在一起。作为替代，该容器可以仅含有干燥药物组合物，然后在施用之前添加液体。该液体可以含有如下所讨论的调味添加剂。作为替代，粉末和液体可以并排或重叠地密封在2个成型-填充-密封小袋中，并且由可破裂的密封隔开。然后，施用药物的人将使该密封破裂，在这2个隔室之间来回混合内容物，直至溶解。
一旦组合物基本上均匀(例如，由于摇动)，然后就经由装置中的开口将其施用于患者，该开口是例如通过将该装置的一部分拆开以暴露容纳液体混合物的腔体而形成的。例如，可以通过将带螺纹部分从容器的另一个带螺纹部分拧下来移除该装置的一部分(例如顶部)，以暴露容纳液体混合物的腔体，然后该液体混合物可以施用于患者或者由患者施用。此类装置的实例在美国专利6,148,996、美国申请20080202949和美国专利3,156,369中提供。此类一次性使用的装置可以用于口服施用本文所述的液体组合物，特别是用于预防或治疗如下所述的口腔粘膜炎或其症状。
因此，本公开还提供了一种试剂盒，包括：(i)如本文所述的奥替普拉晶体或包含奥替普拉晶体的组合物，以及(ii)用于口服施用此类晶体或组合物的装置。该试剂盒任选地还包含使用说明。
供局部施用的组合物
在一些实施方案中，这些制剂可以适用于局部施用，并且可以包括下文概述的任何组分。
适合在这些制剂中使用的保湿剂包括但不限于乳酸和其他羟基酸及其盐、甘油、丙二醇、丁二醇、PCA钠、透明质酸钠、Carbowax200、Carbowax 400和Carbowax 800。
合适的湿润剂包括但不限于泛醇、棕榈酸鲸蜡酯、甘油、PPG-15硬脂基醚、羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、异硬脂醇新戊酸酯、硬脂酸辛酯、矿物油、异鲸蜡醇硬脂酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、辛基十二烷醇、棕榈酸2-乙基己酯(棕榈酸辛酯)、聚二甲基硅氧烷、聚苯基三甲基硅氧烷、环状聚甲基硅氧烷(cyclomethicone)、C12至C15烷基苯甲酸酯、聚二甲基硅氧烷醇、丙二醇、大花可可树(Theobroma grandiflorum)籽脂、葵花籽油、神经酰胺(例如，神经酰胺2或神经酰胺3)、羟丙基双棕榈酰胺MEA、羟丙基双月桂酰胺MEA、羟丙基双异硬脂酰胺MEA、1,3-双(N-2-(羟乙基)硬脂酰氨基)-2-羟基丙烷、双羟乙基生育酚-琥珀酰胺基羟丙烷、尿素、芦荟、尿囊素、甘草次酸、红花油、油醇、油酸、硬脂酸、二辛酸酯/二癸酸酯、癸二酸二乙酯、异硬脂醇、戊二醇、异壬酸异壬酯、聚季铵盐-10(季铵化羟乙基纤维素)、油茶叶提取物、植物甾醇低芥酸菜油甘油酯类、乳木果油、辛酸/癸酸甘油三酯、石榴皮(punica granatum)甾醇、硬脂酸乙基己酯、甜菜碱、山嵛醇(二十二烷醇)、硬脂醇(1-十八烷醇)、楔基海带(laminaria ochroleuca)提取物、山嵛酸、己酰基鞘氨醇、己酰基植物鞘氨醇、聚二甲基硅氧烷-二乙烯基聚二甲基硅氧烷-倍半硅氧烷交联聚合物、乳酸钾、透明质酸钠交联聚合物、水解透明质酸、丁酰基-甲酰基透明质酸钠、聚谷氨酸、十四烷基氨基丁酰基氨基丁酸脲三氟乙酸盐、微球菌裂解液、水解米糠蛋白、甘氨酸大豆蛋白和1,3-双(N-2-(羟乙基)棕榈酰氨基)-2-羟基丙烷。
局部用组合物还可以经由施用在皮肤上的贴剂经皮递送，此类贴剂是本领域熟知的。
本领域的技术人员将认识到可以使用的其他局部递送组合物和媒介物。
用于直肠/结肠递送的组合物
在某些实施方案中，可以配制药物组合物用于直肠施用，以便使用已知的方法和组合物提供结肠特异性递送。一般说来，经由直肠施用途径递送药物组合物可以通过使用栓剂、灌肠剂、软膏剂、霜剂或泡沫来实现。栓剂是最常见的直肠剂型，基料通常是脂肪性的，但也可以利用水溶性或水混溶性基料。为了获得所需的生物利用度，活性成分应当与直肠或结肠粘膜发生接触。
用于制备供直肠施用的组合物的合适赋形剂诸如但不限于媒介物、防腐剂、表面活性剂、乳化剂、矿物油、推进剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂、pH调节剂、螯合剂、润肤剂和/或湿润剂、渗透增强剂、悬浮液形成剂或粘膜附着剂，或者它们的组合。媒介物可以包括水性、非水性或水醇性媒介物。与直肠粘膜和结肠粘膜相容的合适的水性媒介物可以包括水溶性烷醇，选自但不限于乙醇、多元醇，诸如丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇甘油酯，以及它们的组合。可以用于直肠泡沫药物组合物的非水性媒介物包括但不限于植物油，诸如橄榄油；可注射的有机酯，诸如油酸乙酯，以及它们的组合。
可以用于供直肠施用的药物组合物中的合适的表面活性剂例如阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性(两性离子)表面活性剂。阴离子表面活性剂可以包括但不限于月桂基硫酸铵、月桂基硫酸钠、月桂醇聚醚硫酸铵、月桂醇聚醚硫酸钠、烷基甘油基醚磺酸盐、三乙胺月桂基硫酸盐、三乙胺月桂醇聚醚硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、单乙醇胺月桂基硫酸盐、单乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、二乙醇胺月桂基硫酸盐、二乙醇胺月桂醇聚醚硫酸盐、月桂酰单甘油酯硫酸钠、月桂基硫酸钾、月桂醇聚醚硫酸钾、月桂基肌氨酸钠、月桂酰肌氨酸钠、月桂基肌氨酸、椰油酰肌氨酸、椰油酰硫酸铵、月桂酰硫酸铵、椰油酰硫酸钠、月桂酰硫酸钠、椰油酰硫酸钾、月桂基硫酸钾、三乙醇胺月桂基硫酸盐、三乙醇胺月桂基硫酸盐、单乙醇胺椰油酰硫酸盐、单乙醇胺月桂基硫酸盐、十三烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、椰子烷基三乙二醇醚硫酸钠盐和铵盐；牛脂烷基三乙二醇醚硫酸盐、牛脂烷基六氧乙烯硫酸盐、N-十八烷基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二铵、N-(1,2-二羧乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四钠、磺基琥珀酸钠的二戊基酯、磺基琥珀酸钠的二己基酯、磺基琥珀酸钠的二辛基酯、多库酯钠，以及它们的组合。
非离子表面活性剂可以包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇酯、辛酸十六烷基酯、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、椰油酰胺丙基二甲基氧化胺、椰子脂肪酸二乙醇酰胺、椰子脂肪酸单乙醇酰胺、二异硬脂酸二甘油酯、单异硬脂酸二甘油酯、单月桂酸二甘油酯、单油酸二甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、乙氧基化蓖麻油、单异硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三异硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、硬脂酸异辛酯、月桂酰胺DEA、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸单乙醇酰胺、月桂酸/肉豆蔻酸二乙醇酰胺、月桂基二甲基氧化胺、月桂基/肉豆蔻基酰胺DEA、月桂基/肉豆蔻基二甲基氧化胺、甲基葡萄糖醚(gluceth)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油酰胺DEA、PEG-二硬脂酸酯、聚氧乙烯丁基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基胺、聚氧乙烯十二烷基酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基十六烷基醚、聚氧乙烯油基酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂胺、聚氧乙烯硬脂基酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯牛油脂肪胺、聚氧乙烯十三烷基醚、丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、硬脂酰胺DEA、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸单乙醇酰胺、月桂醇聚醚-4，以及它们的组合。
两性表面活性剂可以包括但不限于N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚氨基二丙酸钠、肉豆蔻酰基两性乙酸盐(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜碱、月桂基磺基甜菜碱、3-十二烷基-氨基丙酸钠、3-十二烷基氨基丙磺酸钠、月桂酰基两性乙酸钠、椰油基二甲基羧甲基甜菜碱、椰油酰氨基丙基甜菜碱、椰油基甜菜碱、月桂酰氨基丙基甜菜碱、油基甜菜碱、月桂基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基二甲基α羧乙基甜菜碱、十六烷基二甲基羧甲基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)羧甲基甜菜碱、硬脂基双-(2-羟丙基)羧甲基甜菜碱、油基二甲基γ-羧丙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟丙基)α-羧乙基甜菜碱、油酰氨基丙基甜菜碱、椰油基二甲基磺基丙基甜菜碱、硬脂基二甲基磺丙基甜菜碱、月桂基二甲基磺乙基甜菜碱、月桂基双-(2-羟乙基)磺丙基甜菜碱，以及它们的组合。
阳离子表面活性剂可以包括但不限于山嵛基三甲基氯化铵、双(酰氧基乙基)羟乙基甲基硫酸甲酯铵、西曲溴铵、西曲氯铵、十六烷基三甲基氯化铵、椰油酰氨基丙基氧化胺、二硬脂基二甲基氯化铵、二牛脂基二甲基氯化铵、瓜尔胶羟丙基三甲基氯化铵、劳拉氯铵、月桂基二甲基氧化胺、月桂基二甲基苄基氯化铵、月桂基聚氧乙烯二甲基氧化胺、月桂基三甲基氯化铵、月桂基三甲基氯化铵(lautrimonium chloride)、甲基-1-油基酰胺乙基-2-油基咪唑啉甲基硫酸酯、皮考啉苄基氯化铵、聚季铵盐(polyquatemium)、司拉氯铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、硬脂基三甲基氯化铵、三甲基甘氨酸，以及它们的组合。
可以用于供直肠施用的药物组合物的合适的增稠剂或粘度改良剂包括但不限于羧甲基纤维素、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、黄原胶、琼脂、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，以及它们的组合。
作为替代，结肠吸收可以通过口服施用被设计用于在结肠中释放活性奥替普拉的组合物来实现。此类组合物可以是口服剂型，例如丸剂或胶囊，该剂型在位于结肠中之前提供延迟释放
供吸入施用的组合物和装置
在其他实施方案中，含有奥替普拉的组合物可以通过以可吸入形式(例如，在吸入器装置中，要么以干燥粉末形式、要么以液体载体形式)提供该组合物而经由呼吸道递送。例如，可吸入组合物可以包含设置在干燥粉末吸入器中的干燥粉末组合物中的活性成分。参见例如WO2014177519和US20140065219。作为替代，可吸入组合物可以包含在液体载体(诸如乙醇)中的活性成分。参见例如EP2536412A2。
因此，本公开还提供了一种试剂盒，包括：(i)如本文所述的奥替普拉晶体或包含奥替普拉晶体的组合物，以及(ii)通过吸入来施用此类晶体或组合物的装置。该试剂盒任选地还包含使用说明。
F.治疗方法
在某些实施方案中，这些药物组合物可以用于治疗有需要的人类患者或非人动物患者。患者典型地将为人类患者，但本公开的药物组合物可以用于治疗非人动物，例如，用于兽医学用途。本公开的组合物可以用于预防或治疗多种多样的疾病和病症，包括已知用奥替普拉治疗的疾病和病症。此类疾病和病症的实例包括粘膜炎、HIV、癌症、肝炎(包括HBV和HCV)、基于角蛋白的皮肤病(包括皮肤发疱和大疱性单纯疱疹和相关疾病)、炎性障碍或疾病(包括内皮功能障碍和心血管疾病)、败血症、造影剂诱发的肾病、糖尿病、肥胖、PCOS、脂肪变性、高脂血症和高血压、慢性肾病、肺纤维变性、缺氧状态、化学物诱发的肺损伤、呼吸窘迫症、无名间隙酸中毒、肾炎、狼疮、间质性肺疾病、移植物功能障碍、肝炎、急性肾损伤、噪音引起的听力损伤、摄入毒物、视网膜病、神经中毒、癌症引起的损伤(诸如耳毒性反应)、呼吸道感染、自闭症、涉及血管痉挛的症状，以及考虑可通过提供n-乙酰半胱氨酸、可注射的还原型谷胱甘肽或已知的细胞内谷胱甘肽增强剂治疗的病症。
典型地，该组合物以有效量提供给患者。术语“有效量”在本文中用来指足以产生明显的生物学反应(例如，炎症明显减轻)的治疗组合物的量。治疗组合物中奥替普拉的实际剂量水平可以变化，以便施用能够有效地实现特定受试者和/或应用的所需治疗反应的量。当然，在任何特定情况下的有效量将取决于多种因素，包括制剂、施用途径、与其他药物或治疗的组合、正在治疗的病症的严重程度，以及正在治疗的受试者的身体状况和既往病史。
如本文所用，术语“受试者”包括人类和动物这两种受试者，因此根据本公开提供了兽医学治疗用途。术语“治疗”涉及对所关注病症(例如，粘膜炎、炎性障碍或癌症)的任何治疗，包括但不限于预防性治疗和治疗性治疗。因此，术语“治疗”包括但不限于：预防所关注的病症或预防所关注的病症发展；抑制所关注病症的进展；阻止或防止所关注病症的进一步发展；减轻所关注病症的严重程度；改善或缓解与所关注的病症相关联的症状；以及引起所关注的病症或与所关注的病症相关联的一种或多种症状消退。
这些组合物适用于治疗例如在口腔中(包括在颊腔中)、消化道中、结肠和/或直肠中，和/或皮肤上罹患粘膜炎的患者。这些患者例如可能正在经历化学治疗和/或放射治疗，例如，头颈部区域的放射治疗或身体另一个区域的放射治疗。此类组合物可以用于实现对人类患者或非人动物患者的下列有益效果中的一种、多于一种或全部有益效果，即：(i)预防性地防止或延迟粘膜炎的发作，包括口腔粘膜炎(例如，粘膜的炎症)，(ii)治疗现有的粘膜炎，包括口腔粘膜炎，(iii)缓解与粘膜炎(包括口腔粘膜炎)相关联的症状，(iv)减轻或减弱现有粘膜炎(包括口腔粘膜炎)的严重程度，(v)加速粘膜炎(包括口腔粘膜炎)治愈或愈合，(vi)降低粘膜炎(包括口腔粘膜炎，例如轻度、中度和重度的口腔粘膜炎)的发生率和/或缩短粘膜炎的持续时间，(vii)预防性地防止或延迟患有口腔粘膜炎的患者发生体重减轻，(viii)减小患有口腔粘膜炎的患者所经历的体重减轻的量，和/或(ix)增强患有口腔粘膜炎的患者从口腔进食的能力。此类组合物还可以用于预防和/或治疗有吞咽障碍(吞咽困难)的患者，例如癌症患者，或者用于(例如，在癌症患者体内)延迟吞咽障碍的发作或减轻吞咽障碍的严重程度。此类组合物还可以用于预防和/或治疗有口腔干燥症(口腔干燥的主观感觉)的患者，或者用于延迟口腔干燥症的发作、减轻口腔干燥症的严重程度，和/或降低中度至重度口腔干燥症的发生率。在某些实施方案中，上述一次性使用的装置可以用于施用液体组合物，以实现与口腔粘膜炎、吞咽障碍和口腔干燥症有关的上述一种、多于一种或全部目的。有利地，这些制剂也是无刺激性的、耐受性良好的、可口的(如果口服施用)、无细胞毒性的、致敏性弱或无致敏性的、无致敏性的。
本文的某些实施方案提供了用于治疗粘膜炎的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本文所述的组合物。本公开还提供了如本文所述的用于治疗粘膜炎的组合物。本公开还提供了如本文所述的组合物在制造用于治疗粘膜炎的药物中的用途。向患者施用该制剂可以是口服施用，包括经颊施用。本文所述的施用方法可以代表预定持续时间的治疗方案，所述预定持续时间例如1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月或更长时间。根据本公开的组合物可以每天应用或施用一次、两次、三次，或根据需要应用或施用。在患者正在经历化学治疗和/或放射治疗的情况下，该剂量可以在治疗之前施用，例如，在治疗之前1小时内、3小时内、6小时内、12小时内、24小时内或超过24小时之前施用。除此之外或作为替代，该剂量可以在治疗之后施用，例如在治疗之后1小时内、3小时内、6小时内、12小时内、24小时内施用，或在治疗之后超过24小时施用。
在施用液体组合物的情况下，该组合物可以口服施用或在肠胃外施用，例如，通过皮下注射、肌内注射、胸骨内注射或静脉内注射而施用。在采用口服施用的情况下，可以简单地吞下该液体组合物，或者可以通过“漱口并吞下”方案或“漱口并吐出”方案施用。通过将液体形式的组合物口服施用于患有口腔粘膜炎的患者，该组合物可以在施用部位处提供治疗剂量的奥替普拉，从而可以提供如上关于粘膜炎所述的治疗益处，即，可以预防性地防止粘膜炎的发作、治疗现有的粘膜炎、缓解与粘膜炎相关联的症状(例如，粘膜的炎症)、减轻或减弱现有粘膜炎的严重程度，和/或加速粘膜炎治愈或愈合。在此类情况下，包含带负电荷的成分(例如阳离子表面活性剂或聚合物，诸如Eudragit RL)的液体组合物可以凭借提供与倾向于具有正电荷的口腔粘膜的粘着或结合，而提供进一步的优势。本文所述组合物的实施方案的物理和化学特性可以赋予制剂多种特征，诸如稳定性、向粘膜递送活性剂，以及易于施用。
如上所述，本文所述的奥替普拉组合物可以与其他治疗剂共同施用，要么一起、要么单独地作为治疗方案的一部分。此类试剂包括N乙酰半胱氨酸和/或其他抗氧化剂、泛酸(维生素B5)或增强谷胱甘肽合成的其他试剂、谷胱甘肽(例如供局部施用)、Medihoney(供局部施用)、姜黄素(供局部施用)或其他NF-κB抑制剂、美沙拉嗪和/或其他抗炎剂(例如供口服或直肠施用的组合物)，以及超氧化物歧化酶或防止反应性O2 -(超氧化物)的损害的其他化合物。
实施例
通过以下实施例进一步展示了本公开的某些实施方案，这些实施例不应理解为以任何方式进行限制。
实施例1：用于制造奥替普拉组合物的方法
通过下列步骤制造了包含奥替普拉、稳定剂聚山梨醇酯80和Eudragit RL、以及增量聚合物聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA64)的药物组合物。
在带搅拌器的尺寸合适的容器中，以下列顺序添加制剂组分：稳定聚合物、纯化水、聚山梨醇酯80，然后是奥替普拉。搅拌混合物，产生均匀的悬浮媒介物。悬浮媒介物在研磨之前的组成在表2中示出。在温度受控的研磨室(诸如KDL型Dyno-mill)中研磨该悬浮媒介物，该研磨室中有0.5mm的钇稳定的氧化锆球作为研磨介质。附加的磨机参数的清单在表3中示出。悬浮液的总研磨时间为270分钟，这是基于研磨室中7分钟的目标平均停留时间确定的(参见方程1)。通过如上所述进行的动态光散射(DLS)测量经研磨的悬浮液中的晶体/颗粒的MHD，结果为330nm。
将经研磨的悬浮液转移到新的尺寸合适的溶液槽中，添加增量聚合物PVP-VA64，然后添加另外的纯化水，以将该悬浮液稀释到28％的总固体含量。然后将表4中所示的最终悬浮液组合物搅拌至少30分钟。使用Niro PSD-1喷雾干燥器，采用表5中所示的参数对该悬浮液进行喷雾干燥。在旋风分离器中收集喷雾干燥的粉末。
表2.悬浮媒介物的组成
| 组分 | 功能 | 组成(悬浮液的重量百分比) |
| Eudragit RL | 稳定剂 | 4.3 |
| 聚山梨醇酯80 | 稳定剂 | 2.1 |
| 奥替普拉 | 活性物 | 8.6 |
| 水，USP纯化 | 溶剂 | 85.0 |
表3.与Dyno-mill KDL一起使用的参数
| 参数 | 值 |
| 室尺寸 | 0.6L |
| 搅拌器叶轮 | 64mm |
| 间隙尺寸 | 0.2mm |
| 转子速度 | 大约3000rpm(带位置3) |
| 磨机模式 | 连续 |
| 研磨介质体积 | 2000g |
| 悬浮液温度(储库) | 2.0–40.0℃ |
| 悬浮液温度(磨机出口) | 2.0–40.0℃ |
| 悬浮液流速 | 500mL/min |
| 磨机运行时间 | 270–300分钟 |
悬浮媒介物所需的总研磨时间的示例计算。
工作室容积被定义为空室容积减去研磨介质的体积。表4.喷雾悬浮液的组成
表5.PSD-1级喷雾干燥器上的喷雾干燥工艺条件
| 工艺条件 | 值 |
| 雾化器 | 喷雾系统2-流体2850/120 |
| 雾化气体压力(psig) | 20 |
| 干燥气体入口温度(℃) | 105 |
| 干燥气体出口温度(℃) | 50 |
| 溶液流速(g/min) | 35 |
| 干燥气体流速(g/min) | 1850 |
分析了喷雾干燥的粉末以确认该粉末在2分钟之内再悬浮于水中，所得的经研磨奥替普拉晶体的尺寸类似于在研磨步骤期间获得的初始晶体尺寸。进行了两项试验：首先，将粉末以5mg/mL的奥替普拉浓度再悬浮于水中，通过目视观察记录获得均匀悬浮液的时间。接下来，通过DLS测量所得悬浮液的晶体尺寸。经喷雾干燥的粉末在剧烈摇动下，2分钟内再悬浮于水中，所得悬浮液的晶体尺寸为370nm，这与初始的经研磨悬浮液的晶体尺寸相似。
实施例2：奥替普拉组合物的稳定性测试
让与实施例1中所制备类似的大量干燥奥替普拉组合物的样品经受三个月的稳定性测试，条件为5℃、25℃和60％相对湿度(RH)，以及40℃和75％RH。把样品(10g)装在LDPE(低密度聚乙烯)小袋内，随后放置在箔袋内。把干燥剂(1g)放入箔袋中，然后将箔袋牢牢地热密封。结果如下：
·粉末还是一样的艳橙色。
·正如预期的那样，由于静电的作用，流动性很差。在任何条件下都未出现结块。
·以5mg/mL进行再悬浮。再悬浮的速度非常快，因为粉末在摇动不足15秒的时间内完全再悬浮。
·再悬浮之后立即进行的DLS显示，再悬浮晶体的粒度保持小于600nm(参见下表6)。
·在3个月的时间点，测试了悬浮液的24小时稳定性。初始测试之后，将悬浮液留在台面上保持24小时。在此期间发生了轻微沉降，但摇动15秒又让所有组分再悬浮。DLS显示粒度没有变化。
·效力结果如预期的那样，在误差范围内。
·喷雾干燥的晶体的玻璃化转变温度和结晶熔融温度在3个月时没有变化。
表6：水中的奥替普拉晶体悬浮液的强度平均的Z平均粒度(nm)(平均n＝2)
| 条件 | t＝0 | 1个月 | 3个月 | 3个月+1天悬浮 |
| 5℃ | 370 | 422 | 377 | 299 |
| 25℃和60％RH | 370 | 412 | 325 | 302 |
| 40℃和75％RH | 370 | 393 | 324 | 314 |
图3a是t＝0时包含奥替普拉的干燥组合物以5000倍放大率获得的SEM图像。图3b是干燥组合物在40℃和75％RH下进行了三个月的稳定性测试之后，以5000倍放大率获得的SEM图像。图3c是干燥组合物在40℃和75％RH下进行了三个月的稳定性测试之后，以1500倍放大率获得的SEM图像。如从附图中可以看出的那样，在测试条件下颗粒形态随时间推移没有变化。颗粒仍然是葡萄干状的球形颗粒，没有晶体生长和颗粒融合的迹象。
实施例3：用于评估奥替普拉组合物治疗仓鼠由于急性辐射而诱发的口腔粘膜炎的研究
研究中使用了二十四(24)只雄性叙利亚金仓鼠。通过在第0天针对左侧颊囊给予40Gy急性辐射剂量来诱发粘膜炎。从第6天开始对粘膜炎进行临床评估，每隔一天继续评估，直到第28天。从第-3天(照射前的第一剂)到第28天，施用安慰剂、重结晶(纯)奥替普拉或5mg/mL浓度(基于悬浮液中的晶体量)的经配制奥替普拉组合物(如下所述)，方式为针对左侧颊囊每日两次(BID；1mg/剂；2mg/天)局部施用0.2mL。
经配制的奥替普拉组合物通常根据实施例1中所述的方法制备，并含有16.7重量％的纳米研磨的奥替普拉晶体(MHD<350nm)，该晶体已经与Eudragit RL、吐温80和PVP-VA64一起配制并喷雾干燥。纯奥替普拉是根据WO2016207914中所公开的方法制备的重结晶奥替普拉。
结果和结论
·在这项研究期间，任何时候都没有动物死亡。
·安慰剂对照组与治疗组在第-3天至第28天之间的总体平均体重变化百分比没有明显差异，但被给予经配制的奥替普拉组合物的动物的体重增加相比施用了纯奥替普拉的动物(图4A)明显更大且明显更快，这表明了活性水平的生物学差异。
·在安慰剂组中观察到的最大平均粘膜炎评分为3.13±0.09，它出现在第16天。被给予纯奥替普拉的动物(第2组)在第16天经历了峰值平均粘膜炎评分，为3.25±0.11。被给予经配制的奥替普拉组合物(第3组)的动物经历了2.63±0.13的峰值平均粘膜炎评分，该峰值评分首先出现在第14天。
·平均每日粘膜炎盲测评分显示在图4B中。施用安慰剂的动物(第1组)和施用纯奥替普拉的动物这两者的评分紧密地沿循彼此靠在一起。在媒介物组中观察到的最大平均粘膜炎评分为3.13±0.09，它出现在第16天。被给予纯奥替普拉的动物(第2组)在第16天经历了峰值平均粘膜炎评分，为3.25±0.11。相比之下，与施用安慰剂的动物(第1组)或施用纯奥替普拉的动物(第2组)相比，施用经配制的奥替普拉组合物的动物(第3组)显示出明显且可观察到的粘膜炎减轻现象。接受经配制的奥替普拉组合物的动物(第3组)在第16天显示出仅为2.63±0.13的峰值平均粘膜炎评分，这对该观察结果予以支持。
·在研究过程中，安慰剂组中患有溃疡性粘膜炎(评分≥3)的动物天数的百分比为58.33％。相比之下，对于施用经配制的奥替普拉组合物的动物，评分≥3的动物天数的百分比明显较低(43.75％；p＝0.006)。
体重变化
对于所有组中的动物，平均每日体重变化百分比的数据在图4A中示出。所有动物在研究过程中(第-3天至第28天)体重都稳定增加，然而，施用纯奥替普拉的动物(第2组)体重增加的速度低于施用安慰剂的动物(第1组)或施用经配制的奥替普拉组合物的动物(第3组)，这提示施用纯奥替普拉可能对体重增加产生负面影响。在比较体重-时间曲线下面积(AUC)分析、然后使用单向ANOVA和Holm-Sidak的多重比较检验(插图)进行评估时，组间累积平均体重变化百分比没有显著的差异，尽管如图4A中所示，施用纯奥替普拉的动物(第2组)的总体重变化百分比明显低于施用安慰剂的那些动物(第1组)，并且与施用经配制的奥替普拉组合物的那些动物(第3组)相比仍然较低。施用纯奥替普拉的动物的体重变化百分率明显小于施用安慰剂或经配制的奥替普拉的那些动物的百分率。
粘膜炎评分
通过与经验证的照相标度比较，在视觉上对粘膜炎进行评分，该标度的范围从正常情况的0、到严重溃疡的5(临床评分)。在描述性术语中，该标度如下表7中所述那样定义：
表7
溃疡性粘膜炎的持续时间
粘膜炎评分为3或更高表明溃疡性粘膜炎的临床上显著的阈值。为了量化对照组与治疗组之间观察到的差异的临床显著性，使用卡方分析比较了组与组之间粘膜炎评分≥3和<3的动物天数。对于整个研究持续时间(至第28天)，该分析的结果显示在表8和图5中。在研究过程中(表8，图5)，媒介物组中评分≥3的动物天数的百分比为58.33％。与媒介物组(第1组；p<0.01)相比，第3组动物的评分≥3的天数的百分比明显较低且在统计学上较低。
下表8提供了对粘膜炎评分≥3的动物天数的百分比的卡方分析。为了检查临床上显著的粘膜炎的水平，如呈现为开放性溃疡(评分≥3)所定义的，将动物表现出高评分的总天数相加，表示为占针对每组评分的总天数的百分比。使用卡方分析计算观察到的差异的统计显著性。
表8.对粘膜炎评分≥3的动物天数的百分比的卡方分析
图5提供了对于整个研究持续时间，粘膜炎评分≥3的动物天数的百分比图。为了检查临床上显著的粘膜炎的水平，如呈现为开放性溃疡(评分≥3)所定义的，将动物表现出高评分的总天数相加，表示为占针对整个研究持续时间(第6至第28天)评分的总天数的百分比。与媒介物对照相比，使用卡方检验评估了统计显著性；第3组的结果的统计显著性(**)为p<0.01。
粘膜炎严重程度
使用Mann-Whitney秩和分析对粘膜炎的严重程度进行分析，以便在分析的每一天将第2组和第3组的粘膜炎视觉评分与媒介物对照组(第1组)进行比较。该分析的结果在下表9中示出。在该分析中，通常需要粘膜炎评分连续2天显著降低才能被认为具有临床意义。被给予经配制的奥替普拉组合物的动物(第3组)展示了与媒介物对照组相比粘膜炎评分显著改善的四个实例，包括与施用安慰剂的动物(第1组)相比，连续四天出现统计学上显著的改善(第14至第18天)。
表9.对每日粘膜炎评分的比较。
使用Mann-Whitney秩和检验确定了在每日粘膜炎评分中观察到的组差异的显著性。该非参数统计量适用于粘膜炎的视觉评分标度。示出了每个计算的p值。“x”表示粘膜炎评分的显著性差异。“y”表示与媒介物组相比的增加(改善)，“z”表示减少。
患有溃疡性粘膜炎的动物按天数的百分比
在评估的每一天，每组中患有溃疡性粘膜炎的动物的百分比在表10中示出。该评估旨在阐明治疗的哪些天对溃疡性粘膜炎的病程有最大影响。与接受安慰剂的动物(第1组)相比，当经连续十天(第14-24天)施用经配制的奥替普拉组合物(第3组)时，较少的动物显示出溃疡性粘膜炎。
表10.患有溃疡且粘膜炎评分≥3的动物按天数的百分比。
为了检查临床上显著的粘膜炎的水平，如呈现为开放性溃疡(评分≥3)所定义的，确定来自每个治疗组、且在研究的每一天都表现出开放性溃疡的动物的百分比。“y”表示与媒介物组相比的增加，“z”表示减少(改善)。结果显示，与纯奥替普拉或安慰剂相比，经配制的奥替普拉组合物的溃疡评分得到改善。第26天的结果似乎是由于一只动物从第24天起皮肤潮红而造成的，第28天的结果则可能是由于单只动物评分的差异而造成的。
结论
·在这项研究期间，任何时候都没有动物死亡。
·从第-3天到第28天，安慰剂对照组与治疗组之间的总体平均体重变化百分比没有显著的差异，尽管如图4A中所示，施用纯奥替普拉的动物(第2组)的总体重变化百分比明显低于施用安慰剂的那些动物(第1组)，并且与施用经配制的奥替普拉组合物的那些动物(第3组)相比仍然较低。
·在安慰剂组中观察到的最大平均粘膜炎评分为3.13±0.09，它出现在第16天。被给予纯奥替普拉的动物(第2组)在第16天经历了峰值平均粘膜炎评分，为3.25±0.11。被给予经配制的奥替普拉组合物(第3组)的动物经历了2.63±0.13的峰值平均粘膜炎评分，该峰值评分首先出现在第14天。
·在研究过程中，安慰剂组中患有溃疡性粘膜炎(评分≥3)的动物天数的百分比为58.33％。相比之下，对于施用经配制的奥替普拉组合物的动物，评分≥3的动物天数的百分比明显较低(43.75％；p＝0.006)
实施例4：奥替普拉组合物的定性视觉评估
如上所述，奥替普拉晶体在水性悬浮液中的稳定性能够以3种方式评估。首先，可以通过DLS评估，以确定MHD是否增大。其次，悬浮液的效力(因而其稳定性)可以通过对悬浮液的顶部取样来确定，确保不将任何沉淀物返混到该悬浮液中。该悬浮液中药物的浓度在给定的时间段内不应当减少预定的量，例如，在选自1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、6小时，12小时和24小时的时间段内，减少的量不超过预定的量，例如，1％、2％、5％、10％、15％或20％。
第三种方式为进行定性视觉评估。如果使用基本上稳定的悬浮液，则在环境温度(例如，25℃)下，不搅拌悬浮液而使其沉降24小时之后，在容器底部将仅形成最少量的固体，并且剩余的悬浮液不应当发生定性改变，无论是颜色还是外观。在预定时间段不稳定的悬浮液将表现出明显的沉降，悬浮液转变为更偏红的颜色，或悬浮液的不透明度改变。图6展示了由通常根据实施例1中所述的方法制备的包含奥替普拉晶体的喷雾干燥组合物所制备的各种悬浮液的比较。将这些喷雾干燥的组合物稀释以准备用DLS分析，然后不搅拌而使其静置。如可以看出的那样，使用葡聚糖40作为增量剂制备的样品D证实了明显的沉降和悬浮液透明度增大，这表明该特定组合物在长时间内不稳定。五个样品的组成在下表11中示出：
表11
实施例5：奥替普拉组合物的溶解度分析
测量了通常根据实施例1中所述的方法制备的喷雾干燥组合物中的奥替普拉晶体的溶解度，并与根据WO2016207914中所公开的方法制备的纯结晶奥替普拉的溶解度进行比较。该喷雾干燥组合物中的奥替普拉晶体的MHD为369.5nm，且粉末在水中复溶之后如通过DLS测量的多分散度为0.324。纯结晶奥替普拉形式的晶体的尺寸在20μm至200μm范围内。溶解度是在20℃的水和标准的2％模拟肠液(Fisher Scientific，USA。目录号7109-16)这两者中测定的。结果报告于下表12中。
表12
如可以看出的那样，与纯奥替普拉晶体相比，奥替普拉晶体在水中的溶解度几乎翻倍，显示出增加了83％。模拟肠液中的溶解度增加量大于40％，即，大约43％。
实施例6：将奥替普拉组合物冻干
将含有50mg奥替普拉晶体(被纳米研磨至粒度小于300nm)、25mg Eudrogit和12.5mg吐温80的87.5mg样品添加到含有495mg PVP-VA64的5ml水溶液中。用干冰将样品冷冻，然后使其在Labconco冻干机上，在10×10(-4)mbar的真空下经受标准冻干(冷冻干燥)持续4小时。将所得粉末与通过喷雾干燥相同的悬浮液所形成的粉末进行比较，发现它具有与实施例1中所制备的样品基本上相同的堆积密度和物理特性。
实施例7：使用HGEPp细胞进行MTT细胞活力和细胞内ROS测定
反应性氧物质(ROS)聚积与氧化应激增大相结合，涉及许多疾病的发病机理。自由基和其他反应性物质在体内不断产生并对生物分子造成氧化损伤，这是个由多种抗氧化系统和修复系统约束的过程。测试了重结晶奥替普拉(根据WO2016207914中所公开的方法制备)和通常根据实施例1中所述的方法制备的经配制奥替普拉组合物，以确定它们对保护原代人牙龈上皮细胞(HGEPp)免受过氧化氢(H2O2)诱导的氧化损伤的作用。两种处理均显示，在95％置信水平下，HGEPp细胞中的细胞内反应性氧物质浓度出现了统计学上显著的降低。在80％置信水平下，与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物显示出更高的保护作用。数据显示，与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物的保护活性水平在数值上增大。数据确实揭示了与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物的细胞内ROS出现了统计学上显著的降低(P<0.2)。
目标
1.使用TACS MTT细胞活力测定试剂盒测量重结晶奥替普拉、经配制的奥替普拉组合物和对照粉末对用H2O2处理过的HGEPp细胞内的细胞增殖的影响
2.使用Cell Biolabs的OxiSelectTM细胞内ROS测定试剂盒测量重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉对HGEPp细胞内的羟基、过氧基和其他反应性氧物质的影响。该测定采用了细胞渗透性荧光探针2’,7’-二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)，该探针扩散到细胞中并被细胞酯酶脱乙酰化为非荧光DCFH，然后迅速被ROS氧化为高荧光2’,7’-二氯二氢荧光素(DCF)。
材料
·由Supportive Therapeutics LLC制备的重结晶奥替普拉(外观：红色粉末(98.6％HPLC纯度)
·如上文在实施例1中所述制备的经配制的奥替普拉晶体(SupportiveTherapeutics LLC)。如通过动态光散射(DLS)测量的晶体MHD为约300nm。(外观：红色粉末)
·如上文在实施例1中所述制备的对照粉末(Supportive Therapeutics LLC)，但没有奥替普拉晶体(外观：红色粉末)
·HGEPp细胞购自CellnTec Advanced Cell Systems AG
·TACS MTT细胞活力试剂盒购自美国Trevigen Inc.
·OxiSelectTM细胞内ROS测定试剂盒购自美国Cell Biolabs Inc。
方法
细胞培养
将合并的原代HGEPp在涂有30mg/ml I型鼠尾胶原(BD Biosciences)的100mm皮氏培养皿上由CellnTec提供的CnT-Prime上皮培养基中繁殖，该鼠尾胶原在Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)中稀释。选择该细胞类型是因为本文所述的经配制奥替普拉组合物有潜力以悬浮液制剂的形式起到治疗口腔粘膜炎的作用，从而使此类组合物与HGEPp细胞紧密接触。通过光学显微镜观察到细胞达到70-90％汇合度时，收获细胞。对于常规培养，每3天更换一次培养基。对于细胞活力和ROS这两种测定，将来自第3-7代的细胞以5×10 3、2.5×104、5×10 4个细胞/cm 2的密度接种，以便在24孔平底组织培养板中生长细胞单层，然后在37℃下使之适应过夜。
制备给药溶液
1.从Supportive Therapeutics以粉末形式接收重结晶奥替普拉，制备100mMDMSO储备液。在DMSO中由100mM DMSO储备液制备进一步的稀释液，然后将每个DMSO稀释液添加到10mL Dulbecco磷酸盐缓冲盐水中，以达到10μM、50μM和100μM的最终浓度。
2.正常(对照)组含有盐水，其DMSO百分比与处理组相同。
3.所有给药溶液都含有0.3％的DMSO，远低于HGEPp细胞的最大耐受DMSO百分比0.8％。
4.经配制的奥替普拉晶体和对照粉末作为粉末接收，并且为每种粉末制备500mMDMSO储备溶液。
5.在DMSO中由500mM DMSO储备液制备5倍稀释液，然后将每个DMSO稀释液添加到10mL Dulbecco磷酸盐缓冲盐水中，以使经配制奥替普拉组合物和对照粉末达到10μM、50μM和100μM的最终浓度。
细胞存活测定(TACS MTT试剂盒)
1.将板细胞浓度选择为6.25×10 5个/ml，以便在对照曲线的线性部分之内产生OD吸光度。
2.一旦HGEPp细胞在微量培养板上培养并准备就绪，就从所有孔中取出培养基并弃去。用DPBS轻轻洗涤细胞2-3次，取出最后一次的洗涤液并弃去。
3.向每个孔中添加10ul的MTT试剂。
4.将板在37℃下温育6小时。使用倒置显微镜观察细胞，以确认出现细胞内沉淀物。
5.向所有孔(包括对照孔)中添加100ul洗涤剂试剂，注意不要摇动板
6.将板盖住，室温下避光过夜。
7.取下板盖，测量孔的吸光度，包括570nm处的空白值。
8.在减去空白值的平均值之后，确定一式三份读数的平均值。
氧化应激测量ROS测定(OxiSelect试剂盒)
1.使用前将所有试剂准备好，并充分混合。(试剂盒说明)
2.一旦HGEPp细胞在微量培养板上培养并准备就绪，就从所有孔中取出培养基并弃去。用DPBS轻轻洗涤细胞2-3次。取出最后一次的洗涤液并弃去。
3.向细胞中添加100μL 1X DCFH-DA/培养基溶液。在37℃下温育60分钟。取出溶液并弃去。
4.用重结晶奥替普拉、经配制的奥替普拉组合物和对照粉末以目标浓度处理装载了DCFH-DA的细胞，并用盐水/DMSO对照处理这种细胞。
5.1小时之后，在荧光板读数器上读取荧光。小心地从孔中取出所有处理培养基并弃去。用DPBS轻轻洗涤细胞3次。向每个孔中添加100μL培养基。添加100μL 2X细胞裂解缓冲液，充分混合，温育5分钟。将150μL混合物转移到新鲜的24孔板中，用于在530nm处进行荧光测量。
结果
H2O2诱导的剂量依赖性细胞毒性
将HGEPp细胞暴露于不同浓度的H2O2中4小时，以检查H2O2诱导的氧化应激。将细胞暴露于0-0.6mM的H2O2中4h，然后使用TACS MTT细胞增殖测定试剂盒评估细胞活力。使用测试样品的光密度(OD)与对照的OD之比×100％，确定细胞存活百分比。结果表明，暴露于H2O2导致出现浓度依赖性的氧化应激。用0.3mM H2O2处理细胞时，细胞数减少了48％(图7)。因此，该浓度被认为是H2O2在HGEPp细胞中的IC50，并且将其用于后续实验。数据是6个平行测定孔中3次实验的平均值+/-SD。
对HGEPp中H2O2诱导的氧化应激的影响
用H2O2温育HGEPp显著降低了细胞活力(图7)。通过重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物调控该活力，而不是通过对照粉末加以调控(图8)。结果表明，浓度在50至800□g/ml范围内的重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物促进细胞增殖，并减少了由H2O2诱导的HGEPp存活率降低。
将正常对照细胞置于含0.3％DMSO的DPBS中培养。阳性对照(PC)：用0.3mM H2O2处理4小时之后的氧化应激组细胞。将剩余的细胞组用12.5μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL、400μg/mL、800μg/mL)的重结晶奥替普拉、经配制的奥替普拉组合物和对照粉末预处理24小时，之后再用H2O2处理。通过测试样品的光密度(OD)与对照的OD之比×100％，确定细胞存活百分比。数据表示为在六个平行测定孔中一式三份进行的测量的平均值+/-SD，浓度介于50-800ug/ml之间的重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物相对于PC的*P<0.05。数据显示，与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物的保护活性水平在数值上增大。
对HGEPp细胞中产生ROS的影响
形成反应性氧物质(ROS)指示存在氧化应激。与正常对照细胞(100％)相比，在用H2O2处理过的hGEP细胞中存在显著更高的ROS水平(128％)。结果表明，重结晶的奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物在100ug/ml和200ug/ml下显著降低了用H2O2处理过的HGEPp细胞中的ROS水平。(图9)
正常：将正常对照细胞置于含0.3％DMSO的DPBS中培养。阳性对照(PC)：用0.3mMH2O2处理4小时之后的氧化应激组细胞。将剩余的细胞组分别用50μg/mL、100μg/mL、200μg/mL的重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物预处理24小时，之后再用H2O2处理。
使用Spectramax M3酶标仪测量细胞内ROS。数据表示为在六个平行测定孔中一式三份进行的测量的平均值+/-SD，浓度为100ug/ml与200ug/ml的重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物相对于PC的*P<0.05。数据还显示，与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物的细胞内ROS出现了统计学上显著(80％)的降低(P<0.2)。也就是说，数据显示，与重结晶奥替普拉相比，经配制的奥替普拉组合物具有统计学上显著(80％置信水平)的优势。
因此，本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法可以用于治疗任何人类患者或非人动物患者，以减少细胞内反应性氧物质(ROS)和/或降低氧化应激，包括在正在经历提供氧化应激的治疗(诸如化学治疗或放射治疗)的患者体内实现前述目的。本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法可以用于治疗任何人类患者或非人动物患者以提供抗氧化作用，包括在正在经历提供氧化应激的治疗(诸如化学治疗或放射治疗)的患者体内提供抗氧化作用。本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法还可以用于减缓患者体内的氧化损伤(例如，粘膜炎，包括口腔粘膜炎)的发作，和/或降低其严重程度，和/或缩短其持续时间，包括在正在经历提供氧化损伤的治疗(诸如化学治疗或放射治疗)的患者体内实现前述目的。
实施例8：应激基因的相对表达
Nrf2系统被认为是通过激活编码II期解毒酶和抗氧化酶的基因来抵抗氧化损伤的主要细胞防御机制。使用人氧化应激PCR阵列来评估用100uM重结晶奥替普拉(根据WO2016207914中所公开的方法制备)、通常根据实施例1中所述的方法制备的经配制奥替普拉组合物(MHD小于约350nm)和阴性对照(不含奥替普拉的经配制奥替普拉组合物)预处理之后，HGEPp细胞内的84个应激基因的相对表达。从经处理的HGEPp细胞中分离出总RNA，加以纯化，然后使用逆转录来产生cDNA。将此与Qiagen RT2SYBR Green ROX 96孔阵列试剂盒合并，在热循环(BioRad)之后，记录(MyiQ检测系统)基因表达，并使用Qiagen在线数据分析工具转换为倍数变化。
阴性对照显示，在任何基因调节方面均无变化。重结晶奥替普拉和经配制的奥替普拉组合物均示出，对于ALOX12、GPX1、GCLC、GCLM、NQO1、SOD1和GAPDH这些基因以大于2的倍数变化上调，对于GTF2I、PTGS1和UCP2这些基因则以大于2的倍数变化下调。
只有经配制的奥替普拉组合物另外还示出，GPX4(谷胱甘肽过氧化物酶4—在细胞膜抗氧化活性方面有特异性)和MPO(髓过氧化物酶)以大于2的倍数变化上调，且PRDX2(过氧化物酶2)以大于2的倍数变化下调。
因此，本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法可以用于治疗任何人类患者或非人动物患者，以增加GPX4和/或MPO的基因表达。因此，本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法还可以用于治疗任何人类患者或非人动物患者，以减少PRDX2的基因表达。因此，本公开的药物组合物和施用本公开的药物组合物的方法还可以用于治疗任何人类患者或非人动物患者，以增加GPX4和/或MPO的基因表达并减少PRDX2的基因表达。
逐一列举实施方案
1.一种包含一定量晶体的组合物，其中该量基本上包括4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体，所述晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为30nm至2000nm，
其中MHD是在25℃下对晶体在水中的悬浮液执行动态光散射而确定的，其中晶体的浓度为每mL水含有0.01mg至0.1mg晶体。
2.根据实施方案1的组合物，其中所述量基本上包括MHD在30nm至100nm范围内的晶体。
3.根据实施方案1的组合物，其中所述量基本上包括MHD在100nm至1200nm范围内的晶体。
4.根据实施方案1的组合物，其中所述量基本上包括MHD在150nm至600nm范围内的晶体。
5.根据实施方案1的组合物，其中所述量基本上包括MHD在150nm至450nm范围内的晶体。
6.根据实施方案2的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置1小时MHD将在30nm至100nm范围内的晶体。
7.根据实施方案2的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置1小时MHD将在30nm至100nm范围内的晶体。
8.根据实施方案3的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置1小时MHD将在100nm至1200nm范围内的晶体。
9.根据实施方案3的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置24小时MHD将在100nm至1200nm范围内的晶体。
10.根据实施方案4的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置1小时MHD将在150nm至600nm范围内的晶体。
11.根据实施方案4的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置24小时MHD将在150nm至600nm范围内的晶体。
12.根据实施方案5的组合物，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中所述量基本上包括如果在25℃的水中放置1小时MHD将在150nm至450nm范围内的晶体。
13.根据实施方案1-12中任一项的组合物，其中该组合物包含相对于水性组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于1％的药物降解性杂质，以及相对于水性悬浮液中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于2％的总杂质。
14.根据实施方案1-12中任一项的组合物，其中该组合物包含相对于水性组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于0.1％的药物降解性杂质，以及相对于水性悬浮液中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于0.5％的总杂质。
15.根据实施方案1-14中任一项的组合物，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)小于0.80，其中PdI＝(σ/d)2，其中σ是标准偏差，d是平均流体动力学直径(Z平均值)。
16.根据实施方案15的包含一定量晶体的组合物，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)小于0.60。
17.根据实施方案15的包含一定量晶体的组合物，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)介于0.10与0.60之间。
18.根据实施方案15的包含一定量晶体的组合物，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)介于0.10与0.45之间。
19.根据实施方案1-18中任一项的组合物，其中所述量的晶体包括存在于该组合物中的基本上全部量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。
20.根据实施方案5-19中任一项的组合物，其中至少一种稳定剂包括聚合物。
21.根据实施方案20的组合物，其中聚合物为阳离子或阴离子聚合物。
22.根据实施方案21的组合物，其中聚合物为阳离子聚合物。
23.根据实施方案22的组合物，其中阳离子聚合物包含铵官能度。
24.根据实施方案22的组合物，其中阳离子聚合物包含季铵官能度。
25.根据实施方案21-24中任一项的组合物，其中阳离子聚合物是由包括至少一种含丙烯酸酯的化合物在内的化合物聚合而形成的聚合物。
26.根据实施方案21-25中任一项的组合物，其中阳离子聚合物包括聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2(Eudragit RL)。
27.根据实施方案1-19中任一项的组合物，其中至少一种稳定剂包括表面活性剂。
28.根据实施方案20-26中任一项的组合物，其中该组合物包含表面活性剂。
29.根据实施方案27或28的组合物，其中表面活性剂为非离子表面活性剂。
30.根据实施方案27-29的组合物，其中表面活性剂为脱水山梨糖醇酯。
31.根据实施方案27-30中任一项的组合物，其中表面活性剂是聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯。
32.根据实施方案27或28的组合物，其中表面活性剂选自由以下项组成的组：聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯表面活性剂、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物、月桂基硫酸钠、苯扎氯铵和多库酯钠。
33.根据实施方案1-19中任一项的组合物，其中该组合物包含增量剂。
34.根据实施方案20-26中任一项的组合物，其中该组合物包含增量剂。
35.根据实施方案27的组合物，其中该组合物包含增量剂。
36.根据实施方案28-32中任一项的组合物，其中该组合物包含增量剂。
37.根据实施方案5-19中任一项的组合物，其中至少一种稳定剂包括增量剂。
38.根据实施方案33-37中任一项的组合物，其中增量剂包括聚乙烯吡咯烷酮化合物。
39.根据实施方案38的组合物，其中增量剂包括聚乙烯吡咯烷酮与聚(乙酸乙烯酯)的共聚物，其中乙烯基吡咯烷酮单体与乙酸乙烯酯单体(PVP-VA64)的比例为大约6:4。
40.根据实施方案1-19中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
41.根据实施方案1-19中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
42.根据实施方案40或41的组合物，其中晶体的量占组合物重量的4％至15％。
43.根据实施方案40或41的组合物，其中晶体的量占组合物重量的6％至12％。
44.根据实施方案20-26的组合物，其中该组合物包含水。
45.根据实施方案20-26中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
46.根据实施方案44或45的组合物，其中晶体的量占组合物重量的4％至15％，聚合物占组合物重量的7.5％至25％。
47.根据实施方案27-32中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
48.根据实施方案27-32中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
49.根据实施方案47或48的组合物，其中晶体的量占组合物重量的4％至15％，表面活性剂占组合物重量的小于5％。
50.根据实施方案28-32中任一项的组合物，其中该组合物还包含水。
51.根据实施方案28-32中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
52.根据实施方案50或51的组合物，其中晶体的量占组合物重量的4％至15％，聚合物占组合物重量的2％至10％，且表面活性剂占组合物重量的小于5％。
53.根据实施方案33-39中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
54.根据实施方案33-39中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
55.根据实施方案53或54的组合物，其中晶体的量占组合物重量的1％至10％，增量剂占组合物重量的10％至30％。
56.根据实施方案34-39中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
57.根据实施方案34-39中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
58.根据实施方案56或57的组合物，其中晶体的量占组合物重量的1％至10％，聚合物占组合物重量的小于5％，且增量剂占组合物重量的10％至30％。
59.根据实施方案35-39中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
60.根据实施方案35-39中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
61.根据实施方案60或61的组合物，其中晶体的量占组合物重量的1％至10％，表面活性剂占组合物重量的小于4％，增量剂占组合物重量的10％至30％。
62.根据实施方案36-39中任一项的组合物，其中该组合物包含水。
63.根据实施方案36-39中任一项的组合物，其中该组合物包含非水性溶剂。
64.根据实施方案61的组合物，其中晶体的量占组合物重量的1％至10％，聚合物占组合物重量的小于5％，表面活性剂占组合物重量的小于4％，且增量剂占组合物重量的10％至30％。
65.根据实施方案33-39中任一项的组合物，其中该组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
66.根据实施方案65的组合物，其中增量剂占组合物重量的50％至90％。
67.根据实施方案65的组合物，其中增量剂占组合物重量的60％至85％。
68.根据实施方案34-39中任一项的组合物，其中该组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
69.根据实施方案68的组合物，其中增量剂占组合物重量的50％至90％，且聚合物占组合物重量的3％至12％。
70.根据实施方案35-39中任一项的组合物，其中该组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
71.根据实施方案70的组合物，其中增量剂占组合物重量的50％至90％，表面活性剂占组合物重量的1％至8％。
72.根据实施方案70的组合物，其中增量剂占组合物重量的60％至85％，表面活性剂占组合物重量的1％至6％。
73.根据实施方案36-39中任一项的组合物，其中该组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
74.根据实施方案73的组合物，其中增量剂占组合物重量的50％至90％，聚合物占组合物重量的3％至12％，且表面活性剂占组合物重量的1％至8％。
75.根据实施方案73的组合物，其中增量剂占组合物重量的60％至85％，聚合物占组合物重量的5％至10％，且表面活性剂占组合物重量的1％至6％。
76.根据实施方案64-75中任一项的组合物，其中晶体的量占组合物重量的5％至25％。
77.根据实施方案64-75中任一项的组合物，其中晶体的量占组合物重量的10％至20％。
78.根据实施方案64-75中任一项的组合物，其中晶体的量占组合物重量的12％至17％。
79.根据实施方案64-75中任一项的组合物，其中该组合物基本上排除了水，并且其中该组合物能够形成一定量晶体的基本上完全水性的悬浮液。
80.根据实施方案79的组合物，其中如果以每10份25℃的水对应1份干燥组合物这样的重量:重量比与水混合，则该组合物在剧烈摇动下将在不到15分钟内形成基本上完全水性的悬浮液。
81.根据实施方案79的组合物，其中如果以每10份25℃的水对应1份干燥组合物这样的重量:重量比与水混合，则该组合物在剧烈摇动下将在不到10分钟内形成基本上完全水性的悬浮液。
82.根据实施方案79的组合物，其中如果以每10份25℃的水对应1份干燥组合物这样的重量:重量比与水混合，则该组合物在剧烈摇动下将在不到5分钟内形成基本上完全水性的悬浮液。
83.根据实施方案79的组合物，其中如果以每10份25℃的水对应1份干燥组合物这样的重量:重量比与水混合，则该组合物在剧烈摇动下将在不到2分钟内形成基本上完全水性的悬浮液。
84.根据实施方案79中任一项的组合物，其中如果以每10份25℃的水对应1份干燥组合物这样的重量:重量比与水混合，则该组合物在剧烈摇动下将在不到1分钟内形成基本上完全水性的悬浮液。
85.根据实施方案64-84中任一项的组合物，该组合物基本上排除了水，其中该组合物已经由包括喷雾干燥在内的方法制备。
86.一种基本上排除了水的组合物，该组合物是通过包括喷雾干燥包含水和根据实施方案1-63中任一项的组合物的水性制剂的方法制备的。
87.根据实施方案64-84中任一项的组合物，该组合物基本上排除了水，其中该组合物已经由包括冻干在内的方法制备。
88.一种基本上排除了水的组合物，该组合物是通过包括冻干包含水和根据实施方案1-63中任一项的组合物的水性制剂的方法制备的。
89.一种包含根据实施方案1-39和64-88中任一项的组合物的干燥药物组合物，该干燥药物组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
90.根据实施方案89的干燥药物组合物，包含至少一种药学上可接受的添加剂。
91.根据实施方案89或90的干燥药物组合物，其包含抑制微生物生长的药学上可接受的添加剂。
92.根据实施方案89-91中任一项的干燥药物组合物，其包含药学上可接受的润滑剂。
93.根据实施方案92的干燥药物组合物，其中润滑剂为硬脂酸镁或二氧化硅。
94.根据实施方案92或93的干燥药物组合物，其中润滑剂以按该药物组合物的重量计最高至2％的量存在的。
95.一种包含至多达2000mg根据实施方案89-94中任一项的干燥药物组合物的干燥药物组合物。
96.一种包含至多达1000mg根据实施方案89-94中任一项的干燥药物组合物的干燥药物组合物。
97.一种包含至多达500mg根据实施方案89-94中任一项的干燥药物组合物的干燥药物组合物。
98.一种适用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含液体和根据实施方案1-63中任一项的组合物。
99.一种适用于口服施用的药物组合物，该药物组合物包含非水性液体和根据实施方案1-63中任一项的组合物。
100.一种适用于口服施用的水性药物组合物，该药物组合物包含水和根据实施方案1-63中任一项的组合物。
101.一种通过包括以下步骤的方法制备的水性药物组合物：混合成分的组合，这些成分包括液体和根据实施方案89-97中任一项的干燥药物组合物。
102.根据101的药物组合物，其中该混合物按重量:重量比包含1份干燥药物组合物和至多达100份液体。
103.根据101的药物组合物，其中该混合物按重量:重量比包含1份干燥药物组合物和至多达60份液体。
104.根据101的药物组合物，其中该混合物按重量:重量比包含1份干燥药物组合物和至多达40份液体。
105.根据101的药物组合物，其中该混合物按重量:重量比包含1份干燥药物组合物和至多达20份水。
106.根据实施方案101-105中任一项的药物组合物，其包含至少一种药学上可接受的味道改良添加剂。
107.根据实施方案101-106中任一项的药物组合物，其中该液体包括水。
108.根据实施方案101-107中任一项的药物组合物，其中该液体包括非水性溶剂。
109.一种用于皮肤局部施用的药物组合物，其包含根据实施方案1-78中任一项的组合物和供局部施用的药学上可接受的成分。
110.一种用于直肠施用的药物组合物，其包含根据实施方案1-78中任一项的组合物和用于直肠施用的药学上可接受的成分。
111.一种用于结肠施用的药物组合物，其包含根据实施方案1-78中任一项的组合物和用于结肠施用的药学上可接受的成分。
112.一种用于通过吸入施用的药物组合物，其包含根据实施方案1-39和64-99中任一项的组合物。
113.一种医疗装置，其包括吸入器和根据实施方案112的用于通过吸入施用的药物组合物。
114.用于制作根据实施方案113的医疗装置的方法，其包括将一定剂量的根据实施方案112的药物组合物装载到吸入器中。
115.一种用于口服施用的药物剂量，其包含根据实施方案1-39和64-99中任一项的组合物。
116.根据实施方案115的药物组合物，其中该剂量为基本上排除了水的丸剂、片剂或胶囊的形式。
117.根据实施方案115的药物组合物，其中该剂量为液体的形式。
118.根据实施方案117的药物组合物，其中该剂量为软凝胶胶囊的形式。
119.一种用于提供水性药物组合物的药学上可接受的容器，其包括尺寸足以容纳干燥药物组合物和一定量液体这两者的腔体，所述液体包含其量足以允许干燥药物组合物混合形成液体组合物的水，其中该干燥药物组合物包括根据实施方案1-39以及64-97中任一项的组合物，该组合物基本上排除了水与任何非水性溶剂。
120.根据实施方案119的药学上可接受的容器，其还包括可释放的联接器，用于在容器中提供适于从容器分配液体组合物的开口。
121.根据实施方案119的药学上可接受的容器，其包括与腔体分开的隔室，所述隔室包含所述剂量的干燥药物组合物。
122.根据实施方案120的药学上可接受的容器，其包括与腔体分开的隔室，所述隔室包含所述剂量的干燥药物组合物。
123.根据实施方案122的药学上可接受的容器，其中该可释放的联接器将容器的包括腔体的那部分连接到容器的包括隔室的那部分。
124.根据实施方案120-123中任一项的药学上可接受的容器，其还包括介于隔室与腔体之间的易碎密封件。
125.根据实施方案119-124中任一项的药学上可接受的容器，其还包括液体，该液体包含水。
126.根据实施方案119-125中任一项的药学上可接受的容器，其还包括液体，该液体包含非水性溶剂。
127.根据实施方案125或126的药学上可接受的容器，其中该液体还包含至少一种药学上可接受的味道改良添加剂。
128.一种方法，包括湿磨含有液体和4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的组合物以形成包含4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的液体组合物的步骤，
其中湿磨产生一定量的晶体，这些晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为100至2000，其中MHD是通过每mL水0.01mg至0.1mg晶体的浓度，在25℃下进行动态光散射测定的。
129.根据实施方案128的方法，其中湿磨产生一定量的MHD为100nm至1200nm的晶体。
130.根据实施方案128的方法，其中湿磨产生一定量的MHD为150nm至600nm的晶体。
131.根据实施方案128的方法，其中湿磨产生一定量的MHD为150nm至450nm的晶体。
132.根据实施方案128的方法，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中如果在25℃的水中放置至少1小时，则所述量的晶体将具有从100nm至2000nm的MHD。
133.根据实施方案132的方法，其中如果在25℃的水中放置24小时，则所述量的晶体将具有在100nm至2000nm范围内的MHD。
134.根据实施方案129的方法，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中如果在25℃的水中放置至少1小时，则所述量的晶体将具有从100nm至1200nm的MHD。
135.根据实施方案134的方法，其中如果在25℃的水中放置24小时，则所述量的晶体将具有从100nm至1200nm的MHD。
136.根据实施方案130的方法，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中如果在25℃的水中放置至少1小时，则所述量的晶体将具有从150nm至600nm的MHD。
137.根据实施方案136的方法，其中如果在25℃的水中放置24小时，则所述量的晶体将具有从150nm至600nm的MHD。
138.根据实施方案131的方法，其中该组合物包含至少一种稳定剂，并且其中如果在25℃的水中放置至少1小时，则所述量的晶体将具有从150nm至450nm的MHD。
139.根据实施方案138的方法，其中如果在25℃的水中放置24小时，则所述量的晶体将具有从150nm至4500nm的MHD。
140.根据实施方案132-140中任一项的方法，其中稳定剂包括聚合物。
141.根据实施方案140的方法，其中聚合物包括阳离子或阴离子聚合物。
142.根据实施方案140的方法，其中聚合物为阳离子聚合物。
143.根据实施方案142的方法，其中阳离子聚合物包含铵官能度。
144.根据实施方案143的方法，其中阳离子聚合物包含季铵官能度。
145.根据实施方案141-144中任一项的方法，其中阳离子聚合物包括由包括至少一种含丙烯酸酯的化合物在内的化合物聚合而形成的聚合物。
146.根据实施方案141-145中任一项的方法，其中阳离子聚合物包括聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2(Eudragit RL)。
147.根据实施方案132-146中任一项的方法，其中稳定剂在液体组合物的重量中所占的比例介于10％与20％之间。
148.根据实施方案132-146中任一项的方法，其中稳定剂在液体组合物的重量中所占的比例介于12％与17％之间。
149.根据实施方案128-148中任一项的方法，其中该液体组合物包含表面活性剂。
150.根据实施方案149的方法，其中表面活性剂选自由以下项组成的组：聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯表面活性剂、聚乙二醇氢化蓖麻油、聚(环氧乙烷)和聚(环氧丙烷)的嵌段共聚物、月桂基硫酸钠、苯扎氯铵和多库酯钠。
151.根据实施方案149或150的方法，其中表面活性剂包括非离子表面活性剂。
152.根据实施方案149-151中任一项的方法，其中表面活性剂包括脱水山梨糖醇酯。
153.根据实施方案149-152中任一项的方法，其中表面活性剂是聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯。
154.根据实施方案149-153中任一项的方法，其中表面活性剂占组合物重量的1％至5％。
155.根据实施方案149-153中任一项的方法，其中表面活性剂占组合物重量的1％至3％。
156.根据实施方案128-155中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的量在液体组合物的重量中所占的比例小于20％。
157.根据实施方案128-155中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的量在液体组合物的重量中所占的比例小于15％。
158.根据实施方案128-155中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的量占液体组合物重量的5％至12％。
159.根据实施方案128-155中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的量占液体组合物重量的7％至10％。
160.根据实施方案128-159中任一项的方法，其还包括将增量剂与所述液体组合物的至少一部分组合以形成包含该增量剂和晶体的液体组合物的步骤。
161.根据实施方案160的方法，其中组合增量剂的步骤包括将增量剂与包含晶体的液体组合物混合，以形成包含该增量剂和晶体的液体组合物。
162.根据实施方案160-161中任一项的方法，其中增量剂包括聚乙烯吡咯烷酮化合物。
163.根据实施方案160-162中任一项的方法，其中增量剂包括聚乙烯吡咯烷酮与聚(乙酸乙烯酯)的共聚物，其中乙烯基吡咯烷酮单体与乙酸乙烯酯单体(PVP-VA64)的比例为大约6:4。
164.根据实施方案128-163中任一项的方法，其中液体组合物包含水。
165.根据实施方案128-164中任一项的方法，其中液体组合物包含非水性溶剂。
166.根据实施方案160-165中任一项的方法，其包括添加包括水在内的液体以调节包含增量剂和晶体的液体组合物的固体含量百分比的步骤。
167.根据实施方案160-166中任一项的方法，其中增量剂在包含该增量剂和晶体的液体组合物的重量中所占的比例小于30％。
168.根据实施方案160-166中任一项的方法，其中增量剂在包含该增量剂和晶体的液体组合物的重量中所占的比例介于15％与25％之间。
169.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含超过35％的总固体。
170.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含30％至35％的总固体。
171.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含25％至30％的总固体。
172.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含20％至25％的总固体。
173.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含15％至20％的总固体。
174.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含少于15％的总固体。
175.根据实施方案160-168中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含约28％的总固体。
176.根据实施方案160-175中任一项的方法，其还包括用于形成基本上排除了液体的干燥组合物的一个或多个步骤，其中所述一个或多个步骤包括喷雾干燥包含增量剂和晶体的液体组合物的步骤。
177.根据实施方案160-175中任一项的方法，其还包括用于形成基本上排除了液体的干燥组合物的一个或多个步骤，其中所述一个或多个步骤包括冻干包含增量剂和晶体的液体组合物的步骤。
178.根据实施方案128-175中任一项的方法，其中液体组合物包含相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于1％的药物降解性杂质，以及相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于2％的总杂质。
179.根据实施方案128-175中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的液体组合物包含相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于0.5％的药物降解性杂质，以及相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于1％的总杂质。
180.根据实施方案176或177中任一项的方法，其中干燥组合物包含相对于液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于1％的药物降解性杂质，以及相对于液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于2％的总杂质。
181.根据实施方案176或177中任一项的方法，其中包含增量剂和晶体的干燥组合物包含相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于0.5％的药物降解性杂质，以及相对于该液体组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮少于1％的总杂质。
182.根据实施方案128-181中任一项的方法，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)小于0.80，其中PdI＝(σ/d)2，其中σ是标准偏差，且d是平均流体动力学直径(Z平均值)。
183.根据实施方案182的方法，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)小于0.60。
184.根据实施方案182的方法，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)介于0.10与0.60之间。
185.根据实施方案182的方法，其中所述量的晶体的多分散性指数(PdI)介于0.10与0.45之间。
186.根据实施方案128-185中任一项的方法，其中所述量的晶体包括存在于该液体组合物中的基本上全部量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。
187.一种方法，包括以下步骤：
提供包括腔体的药学上可接受的容器，以及
向该容器中添加一定剂量的干燥药物组合物，其中该干燥药物组合物包含根据实施方案1-39和64-99中任一项的基本上排除了水的组合物，
其中腔体的尺寸足以保持干燥药物组合物和一定量的液体这两者，其中液体的量足以允许该干燥药物组合物与液体混合形成液体药物组合物。
188.一种方法，包括以下步骤：
提供包括腔体的药学上可接受的容器，以及
向该容器中添加一定剂量的干燥药物组合物，其中该干燥药物组合物包含根据实施方案176或177制备的干燥组合物，
其中腔体的尺寸足以保持干燥药物组合物和一定量的液体这两者，其中液体的量足以允许该干燥药物组合物与液体混合形成液体药物组合物。
189.根据实施方案187或188的方法，其中该容器包括与腔体分开的隔室，并且干燥药物组合物被添加到该隔室中。
190.根据实施方案187-188中任一项的方法，其中该容器包括可释放的联接器，用于将容器的一部分拆开，以提供用于从容器分配液体药物组合物的开口。
191.根据实施方案189的方法，其中该容器还包括可释放的联接器，用于将容器的一部分拆开，以提供用于从容器分配液体组合物的开口，并且其中该可释放的联接器将容器的包括腔体的那部分连接到容器的包括隔室的那部分，所述隔室含有一定剂量的干燥药物组合物。
192.根据实施方案189-191中任一项的方法，其中该容器还包括在隔室与腔体之间的易碎密封件，并且其中当所述密封件未破碎时，干燥药物组合物保持与腔体分开，并且其中当所述密封件破碎时，干燥药物组合物可以进入腔体。
193.根据实施方案187-192中任一项的方法，其还包括将液体添加到药学上可接受的容器中，并且将液体与干燥药物组合物混合。
194.一种方法，包括以下步骤：将液体添加到根据实施方案119-124中任一项的药学上可接受的容器的腔体中，并且将所述剂量的干燥药物组合物与该液体混合。
195.一种方法，包括以下步骤：将液体添加到根据实施方案122-124的药学上可接受的容器的腔体中，使得隔室中的干燥药物组合物进入腔体，并且将所述剂量的干燥药物组合物与液体混合。
196.一种方法，包括以下步骤：将液体添加到根据实施方案124的药学上可接受的容器的腔体中，破坏隔室和腔体之间的密封件，使得隔室中的干燥药物组合物进入腔体，并且将所述剂量的干燥药物组合物与液体混合。
197.根据实施方案193-196中任一项的方法，其中该液体还包含至少一种药学上可接受的味道改良添加剂。
198.根据实施方案193-197中任一项的方法，其中混合步骤通过摇动容器十分钟或更短的时间来进行。
199.根据实施方案193-197中任一项的方法，其中混合步骤通过摇动容器五分钟或更短的时间来进行。
200.根据实施方案193-197中任一项的方法，其中混合步骤通过摇动容器三分钟或更短的时间来进行。
201.根据实施方案193-197中任一项的方法，其中混合步骤通过摇动容器两分钟或更短的时间来进行。
202.根据实施方案193-197中任一项的方法，其中混合步骤通过摇动容器一分钟或更短的时间来进行。
203.根据实施方案193-202中任一项的方法，其中该液体包括水。
204.根据实施方案193-203中任一项的方法，其中该液体包括非水性溶剂。
205.一种用于治疗有需要的人类患者或非人动物患者的方法，包括向患者施用根据实施方案193-204中任一项的方法制备的组合物。
206.一种用于治疗有需要的人类患者或非人动物患者的方法，包括向患者施用根据实施方案98-108中任一项的药物组合物。
207.根据实施方案205或206的方法，其中施用包括口服施用。
208.根据实施方案207的方法，其中施用包括经颊施用
209.根据实施方案208的方法，其中经颊施用包括漱口并吞下这样的施用方式。
210.根据实施方案208的方法，其中经颊施用包括漱口并吐出这样的施用方式。
211.一种用于治疗有需要的人类患者或非人动物患者的方法，包括向患者施用根据实施方案109-112中任一项的药物组合物。
212.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括向患者口服施用根据实施方案115-118中任一项的药物组合物。
213.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括口服施用根据实施方案193-204中任一项制备的药物组合物。
214.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括向患者口服施用根据实施方案98-108中任一项的药物组合物。
215.根据实施方案212-214中任一项的方法，其中粘膜炎是口腔粘膜炎。
216.根据实施方案212-214中任一项的方法，其中粘膜炎是消化道的粘膜炎。
217.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括局部施用根据实施方案109的组合物。
218.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括经直肠施用根据实施方案110或111的组合物。
219.一种用于预防、治疗、改善、减轻有需要的人类患者或非人动物患者的粘膜炎的严重程度和/或缩短所述粘膜炎的持续时间的方法，包括通过吸入施用根据实施方案112的组合物。
220.根据实施方案205-219中任一项的方法，其中患者正在经历放射治疗。
221.根据实施方案222的方法，其中患者在接受他或她的下一次放射治疗之前接受施用。
222.根据实施方案221的方法，其中施用是在患者接受放射治疗之前一小时或不到一小时内进行的。
223.根据实施方案221的方法，其中施用是在患者接受放射治疗之前一天或不到一天内进行的。
224.根据实施方案220-223中任一项的方法，其中施用是在患者接受放射治疗之后进行的。
225.根据实施方案224的方法，其中施用是在患者接受放射治疗之后一小时内进行的。
226.根据实施方案224的方法，其中施用是在患者接受放射治疗之后不到一天内进行的。
227.根据实施方案205-226中任一项的方法，其中包含奥替普拉的组合物与至少一种选自由以下项组成的组的药学上可接受的试剂共同施用：抗氧化剂、增强谷胱甘肽合成的试剂、谷胱甘肽、Medihoney、NF-κB抑制剂、抗炎剂，以及防止反应性O2 -(超氧化物)的损害的化合物。
228.根据实施方案205-226中任一项的方法，其中包含奥替普拉的组合物与至少一种选自由以下项组成的组的药学上可接受的试剂共同施用：N乙酰半胱氨酸、泛酸(维生素B5)、谷胱甘肽、Medihoney、姜黄素、美沙拉嗪和超氧化物歧化酶。
229.根据实施方案205-226中任一项的方法，其中包含奥替普拉的组合物单独地作为给药方案的一部分与至少一种选自由以下项组成的组的药学上可接受的试剂共同施用：抗氧化剂、增强谷胱甘肽合成的试剂、谷胱甘肽、Medihoney、NF-κB抑制剂、抗炎剂，以及防止反应性O2 -(超氧化物)的损害的化合物。
230.根据实施方案205-226中任一项的方法，其中包含奥替普拉的组合物单独地作为给药方案的一部分与至少一种选自由以下项组成的组的药学上可接受的试剂共同施用：N乙酰半胱氨酸、泛酸(维生素B5)、谷胱甘肽、Medihoney、姜黄素、美沙拉嗪和超氧化物歧化酶。
231.根据实施方案40-112中任一项的组合物，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.0μg/ml。
232.根据实施方案40-108中任一项的组合物，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.5μg/ml。
233.根据实施方案40-108中任一项的组合物，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于5.5μg/ml与6.0μg/ml之间。
234.根据实施方案40-108中任一项的组合物，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于6.0μg/ml与8.0μg/ml之间。
235.根据实施方案119-127中任一项的药学上可接受的容器，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.0μg/ml。
236.根据实施方案119-127中任一项的药学上可接受的容器，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.5μg/ml。
237.根据实施方案119-127中任一项的药学上可接受的容器，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于5.5μg/ml与6.0μg/ml之间。
238.根据实施方案119-127中任一项的药学上可接受的容器，其中该组合物中的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于6.0μg/ml与8.0μg/ml之间。
239.根据实施方案128-230中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.0μg/ml。
240.根据实施方案128-230中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度为至少5.5μg/ml。
241.根据实施方案128-230中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于5.5μg/ml与6.0μg/ml之间。
242.根据实施方案128-230中任一项的方法，其中4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体在20℃下水中的溶解度介于6.0μg/ml与8.0μg/ml之间。
243.一种用于增加人类患者或非人动物患者体内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
244.一种用于降低人类患者或非人动物患者体内的过氧化物还原酶2(PRDX2)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
245.一种用于增加人类患者或非人动物患者体内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)的基因表达并降低人类患者或非人动物患者体内的过氧化物还原酶2(PRDX2)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
246.一种用于增加人类患者或非人动物患者体内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
247.一种用于降低人类患者或非人动物患者体内的过氧化物还原酶2(PRDX2)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
248.一种用于增加人类患者或非人动物患者体内的谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)和/或髓过氧化物酶(MPO)的基因表达并降低人类患者或非人动物患者体内的过氧化物还原酶2(PRDX2)的基因表达的方法，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
249.根据实施方案243至248中任一项的方法，其中患者正在经历化学治疗和/或放射治疗。
250.根据实施方案249的方法，其中患者患有粘膜炎。
251.根据实施方案250的方法，其中粘膜炎是口腔粘膜炎。
252.一种用于减少人类患者或非人动物患者体内的细胞内反应性氧物质(ROS)和/或降低人类患者或非人动物患者体内的氧化应激的方法，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
253.一种用于减少人类患者或非人动物患者体内的细胞内反应性氧物质(ROS)和/或降低人类患者或非人动物患者体内的氧化应激的方法，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
254.根据实施方案252或253的方法，其中患者正在经历提供氧化应激的治疗，诸如化学治疗或放射治疗。
255.根据实施方案252-254中任一项的方法，其中氧化应激导致或促成患者体内的粘膜炎。
256.根据实施方案255的方法，其中粘膜炎是口腔粘膜炎。
257.一种用于在人类患者或非人动物患者体内提供抗氧化作用的方法，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
258.一种用于在人类患者或非人动物患者体内提供抗氧化作用的方法，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
259.根据实施方案257或258的方法，其中患者正在经历化学治疗或放射治疗。
260.根据实施方案257-259中任一项的方法，其中患者患有粘膜炎。
261.根据实施方案260的方法，其中粘膜炎是口腔粘膜炎。
262.一种用于提供人类患者或非人动物患者体内的选自由以下项组成的组的一种或多种效果的方法：减缓氧化损伤的发作、降低氧化损伤的严重程度和/或缩短氧化损伤的持续时间，包括向患者施用根据实施方案89-112中任一项的药物组合物。
263.一种用于提供人类患者或非人动物患者体内的选自由以下项组成的组的一种或多种效果的方法：减缓氧化损伤的发作、降低氧化损伤的严重程度和/或缩短氧化损伤的持续时间，包括向患者施用根据实施方案187-204中任一项的药物组合物。
264.根据实施方案262或263的方法，其中患者正在经历化学治疗和/或放射治疗。
265.根据实施方案262-264中任一项的方法，其中患者患有粘膜炎。
266.根据实施方案265的方法，其中粘膜炎是口腔粘膜炎。
定义
为了方便，在此收集了说明书和所附权利要求中所采用的某些术语。这些定义应当根据整个公开来阅读，并由本领域技术人员加以理解。
除非明确相反地指示，否则如本文在说明书中以及在权利要求中所用的冠词“一个/种”应当理解为意味着“至少一个/种”。
如本文在说明书中以及在权利要求中所用的短语“和/或”，应当理解为意味着这样结合的要素(也就是在某些情况下结合存在、而在其他情况下分开存在的要素)中的“任一者或两者”。以“和/或”列出的多个要素应当以同样的方式来解释，即，这样结合的要素中的“一者或多者”。可以任选地存在除了“和/或”句式具体标识的要素之外的其他要素，不管这些其他要素是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合诸如“包括”之类的开放式用语使用时，提到“A和/或B”在一个实施方案中可以仅指A(任选包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，仅指B(任选包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，既指A又指B(任选包括其他要素)；等等。
如本文在说明书中以及在权利要求中所用的短语“或”，应当理解为意味着这样结合的要素(也就是在某些情况下结合存在、而在其他情况下分开存在的要素)中的“任一者或两者”。以“或”列出的多个要素应当以同样的方式来解释，即，这样结合的要素中的“一者或多者”。可以任选地存在除了“或”句式具体标识的要素之外的其他要素，不管这些其他要素是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，当结合诸如“包括”之类的开放式用语使用时，提到“A或B”在一个实施方案中可以仅指A(任选包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，仅指B(任选包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，既指A又指B(任选包括其他要素)；等等。
如本文在说明书中以及在权利要求中所用，提及一个或多个要素的清单时的短语“至少一个”应当理解为意味着选自该要素清单中的任意一个或多个要素中的至少一个要素，而不必包括在该要素清单之内具体列出的每一个要素中的至少一个，并且不排除该要素清单中的要素的任意组合。该定义还允许可以任选地存在短语“至少一个”所指代的、该要素清单之内具体标识的要素之外的要素，不管这些要素是与具体标识的那些要素相关还是不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一者”(或等同地“A或B中的至少一者”，或等同地“A和/或B中的至少一者”)在一个实施方案中可以指至少一个、任选包括多于一个A，而没有B存在(并且任选包括除B之外的要素)；在另一个实施方案中，可以指至少一个、任选包括多于一个B，而没有A存在(并且任选包括除A之外的要素)；在又一个实施方案中，可以指至少一个、任选包括多于一个A，以及至少一个、任选包括多于一个B(并且任选包括其他要素)；等等。
还应当理解，除非明确相反地指示，否则本文描述的和下面要求权利的方法除了叙述的步骤之外还可以包括其他步骤，并且该方法的步骤或操作的顺序不一定限于叙述该方法的步骤或操作的顺序。在本公开的上下文中，词语“过程”和“方法”是同义词。
在权利要求中以及说明书中，所有过渡词诸如“包含”、“由……组成”、“包括”、“承载”、“具有”、“含有”、”涉及”、“持有”、“由……构成”等都应当理解为是开放式的，即意味着包括但不限于此。只有过渡词“由……组成”和“主要由……组成”才应当分别是如美国专利局专利审查程序手册第2111.03节中所规定的封闭式过渡词或半封闭式过渡词。
本领域的技术人员使用不超出常规实验的手段就将认识到或能够探知本文所述的具体实施方案的许多等同方案。此类等效方案旨在由以下权利要求涵盖。
Claims (23)
1.一种包含一定量的4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的晶体的组合物，所述晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为30nm至2000nm，如通过在25℃下对所述晶体以每mL水0.01mg至0.1mg晶体的浓度在水中的悬浮液进行动态光散射而测量的。
2.根据权利要求1所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述MHD为约30nm至约1200nm，优选为约100nm至约600nm，更优选为约150nm至约450nm。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述晶体的多分散性指数(PdI)被定义为PdI＝(σ/d)2，其中σ是标准偏差，并且d是所述晶体的平均流体动力学直径(Z平均值)，所述多分散性指数为约0.10至约0.60，优选为约0.1至约0.45，更优选为约0.1至约0.35。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的包含一定量晶体的组合物，其中所述晶体在20℃下水中的溶解度为约3.5μg/ml至约8μg/ml，优选为约4.5μg/ml至约7μg/ml，更优选为约5μg/ml至约6.5μg/ml。
5.一种包含根据前述权利要求中任一项所述的晶体和稳定剂的组合物，其中优选所述稳定剂包括：
i)聚合稳定剂，所述聚合稳定剂选自基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物(例如，类型的聚合物，诸如Carbopol 974P NF)、聚乙烯吡咯烷(例如，PVP K15或K30)、纤维素类聚合物诸如阳离子羟乙基纤维素(例如，在聚合物JR家族中)、羟丙基纤维素(HPC，例如典型地具有约80kDa分子量的HPC EF)、羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如，在水中2％时典型地具有约3cP粘度的HMPC E3)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯HPMCAS、共聚维酮(例如PVP-VA64)、聚(环氧乙烷)、泊洛沙姆(例如，聚(环氧丙烷)和聚(环氧乙烷)共聚物)、丙烯酰胺聚合物或聚(丙烯酸乙酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯氯化物)1:2:0.2(“RL”)；和/或
ii)表面活性剂，所述表面活性剂选自异硬脂酸钠、鲸蜡醇、聚山梨醇酯(聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80)、硬脂醇聚醚-10(Brij76)、十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)、月桂基二甲基氧化胺、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙氧基化醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇、辛苯聚醇、N,N-二甲基十二烷基胺-N-氧化物、十六烷基三甲基溴化铵(HTAB)、聚氧乙烯10月桂基醚、胆汁盐(诸如脱氧胆酸钠或胆酸钠)、聚氧乙烯蓖麻油、壬基酚乙氧基化物、环糊精、卵磷脂、聚二甲基硅氧烷共聚醇、月桂酰胺DEA、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、油基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化铵、磷酸二鲸蜡脂(磷酸双十六烷基酯)、鲸蜡硬脂醇聚醚-10磷酸酯、甲苄索氯铵、磷酸二鲸蜡脂、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯、鲸蜡醇聚醚-20、Brij S10(聚乙二醇十八烷基醚，平均Mn～711)、PEG-20植物甾醇、泊洛沙姆诸如泊洛沙姆188和泊洛沙姆407(例如，“普朗尼克F-68”)、聚氧乙二醇烷基醚(例如，八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚，以及聚乙二醇烷基醚诸如洗涤剂)、聚氧丙二醇烷基醚、葡糖苷烷基醚(例如，癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷或辛基葡糖苷)、聚氧乙二醇烷基酚醚(例如，Triton X-100、Nonoxyol-9)、甘油烷基酯、聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯(例如，聚山梨醇酯)、脱水山梨糖醇烷基酯、椰油酰胺和聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨醇酯80，也称为“吐温80”)。
6.根据权利要求5所述的组合物，其还包含增量剂，其中优选所述增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖和葡聚糖类诸如葡聚糖10或葡聚糖40。
7.根据权利要求5或6中任一项所述的组合物，其呈液体形式，其中所述组合物优选包含水和/或非水性溶剂。
8.根据权利要求5或6所述的组合物，其呈干燥形式，其中所述组合物基本上排除了水和任何非水性溶剂。
9.根据权利要求7所述的液体组合物，其中所述组合物不包含增量剂，并且其中：
i)所述组合物包含基于所述液体组合物的重量计介于约1重量％至约40重量％之间的奥替普拉晶体；
ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约1重量％至约70重量％的奥替普拉晶体；并且
iii)所述组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80。
10.根据权利要求9所述的液体组合物，其中：
i)所述组合物包含基于所述液体组合物的重量计介于约7重量％至约10重量％之间的奥替普拉晶体；
ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约55重量％至约58重量％的奥替普拉晶体；
iii)所述组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于所述组合物中的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；
iv)所述液体溶剂是水；并且
v)所述组合物任选包含基于所述组合物中的所述非溶剂组分计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
11.根据权利要求7所述的液体组合物，其包含增量剂，其中：
i)所述液体中的奥替普拉晶体的浓度基于所述液体组合物的重量计为约0.1重量％至约10重量％；
ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约0.5重量％至约25重量％的奥替普拉晶体；
iii)所述组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；并且
iv)所述组合物包含约1重量％至约40重量％(基于所述组合物的总重量计)的增量剂，所述增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖、葡聚糖类(诸如葡聚糖10或葡聚糖40)、PVP-VA64和HPC EF。
12.根据权利要求11所述的液体组合物，其中：
i)所述液体中的奥替普拉晶体的浓度基于所述液体组合物的重量计为约2重量％至约5重量％；
ii)所述组合物中的所述非溶剂组分典型地包含约10重量％至约18重量％的奥替普拉晶体；
iii)所述组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；
iv)所述组合物包含约15重量％至约25重量％(基于所述组合物的总重量计)的增量剂，所述增量剂为PVP-VA64；
v)所述液体溶剂是水；并且
vi)所述组合物任选包含基于所述组合物中的所述非溶剂组分(排除了所述增量剂)计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
13.根据权利要求8所述的干燥组合物，其包含增量剂，其中：
i)所述组合物中的奥替普拉的百分比(即，所述药物负载)为约12重量％至约20重量％；
ii)所述组合物包含(i)约5重量％至约40重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：基于丙烯酸酯和烯基醚的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约10重量％至约20重量％％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：月桂基硫酸钠、泊洛沙姆诸如普朗尼克F-68和聚山梨醇酯80；并且
iii)所述组合物包含约40重量％至约90重量％(基于所述组合物的总重量计)的增量剂，所述增量剂选自聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K30和PVP-VA64)、纤维素类聚合物诸如HPC、HPMC、HPMC E3，海藻糖、葡聚糖类(诸如葡聚糖10或葡聚糖40)、PVP-VA64和HPC EF。
14.根据权利要求13所述的干燥组合物，其中：
i)所述组合物中的奥替普拉的百分比(即，所述药物负载)为约15重量％至约17重量％；
ii)所述组合物包含(i)约25重量％至约30重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的下列物质中的一种或多种：共聚维酮诸如PVP-VA64，以及基于聚甲基丙烯酸酯的共聚物诸如RL；和/或(ii)约14重量％至约15重量％(基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计)的聚山梨醇酯80(吐温80)；并且
iii)所述组合物包含约70重量％至约78重量％(基于所述组合物的总重量计)的增量剂，所述增量剂为PVP-VA64；并且
iv)所述组合物任选包含基于所述组合物中排除了增量剂的固体组分的重量计为0.1重量％至1重量％的西甲硅油。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的晶体或根据权利要求5、6、8、13或14中任一项所述的干燥组合物在水溶液中的悬浮液，其中所述晶体或所述组合物与所述溶液的比例为1:10至1:200。
16.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至4中任一项所述的晶体的组合物，或根据权利要求5至14中任一项所述的组合物，或根据权利要求15所述的悬浮液，优选其中：
i)所述组合物呈液体剂型，并且包含至少一种药学上可接受的稀释剂、佐剂；悬浮剂和/或载体；或者
ii)所述组合物呈干燥剂型，并且包含至少一种药学上可接受的添加剂、润滑剂、赋形剂或稀释剂。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其用于口服、局部、直肠或结肠施用，或用于通过吸入施用。
18.根据权利要求1至4中任一项所述的包含一定量的晶体的组合物，或根据权利要求5至14中任一项所述的组合物，或根据权利要求15所述的悬浮液，或根据权利要求16或权利要求17所述的药物组合物，其用于医学或用于药物。
19.根据权利要求1至4中任一项所述的包含一定量的晶体的组合物，或根据权利要求5至14中任一项所述的组合物，或根据权利要求15所述的悬浮液，或根据权利要求16或权利要求17所述的药物组合物，其用于治疗有需要的患者的粘膜炎，其中优选所述患者正在经历放射治疗。
20.一种试剂盒，其包含：
i)根据权利要求1至4中任一项所述的包含一定量的晶体的组合物、根据权利要求5至14中任一项所述的组合物、根据权利要求15所述的悬浮液或者根据权利要求16或权利要求17所述的药物组合物，或者用于根据权利要求18至19中任一项所述用途的晶体、组合物、悬浮液或药物组合物；以及
ii)(A)用于口服施用所述晶体、组合物、悬浮液、药物组合物，或者供使用的晶体、组合物、悬浮液或药物组合物的装置；或(B)用于通过吸入施用所述晶体、组合物、悬浮液、药物组合物或者供使用的晶体、组合物、悬浮液或药物组合物的吸入器装置。
21.一种用于制备根据权利要求1至4中任一项所述的包含一定量的晶体的组合物或根据权利要求5至14中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括：
i)湿磨包含液体和4-甲基-5-(吡嗪-2-基)-3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮的组合物，以产生包含晶体的液体组合物，所述晶体的强度平均的平均流体动力学直径(Z平均值)(“MHD”)为30nm至2000nm，如通过在25℃下对所述晶体以每mL水0.01mg至0.1mg晶体的浓度在水中的悬浮液进行动态光散射而测量的。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述组合物包含如权利要求5中所限定的稳定剂，并且其中任选所述方法还包括：
ii)向步骤(i)中产生的所述包含晶体的液体组合物中添加如权利要求6中所限定的增量剂。
23.根据权利要求21或权利要求22所述的方法，其还包括：
iii)从所述包含晶体的液体组合物中去除所述液体以形成干燥组合物，其中优选从所述液体组合物中去除所述液体包括喷雾干燥或冻干所述液体组合物的步骤。
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| KOCHAR等: "《OLTIPRAZ PROVIDES PROTECTIO¬ TO SWISS ALBI¬O MICEAGAI¬ST GAMMA RADIATIO¬.》", 《PHARMACOLOGYONLINE》 * |
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