CN102600200A - 用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法。该组合物包括(1)选自由奥替普拉(oltipraz)或其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；或者(2)细胞分裂素(cytokinin)化合物。还提供了包括奥替普拉和/或细胞分裂素化合物的药物组合物以及这些组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用。该细胞分裂素化合物可以选自但不限于N6-异戊烯基腺苷和N6-苄基腺苷。所述组合物可以进一步包括化疗剂如顺铂。

Description

用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法
本申请为申请日为2008年3月12日，申请号为200810007384.4，发明名称为“用于预防和治疗粘膜炎及体重减轻的组合物和方法”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明提供了用于预防和/或治疗粘膜炎的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包括奥替普拉(oltipraz)或者其类似物或衍生物、和/或N6异戊烯基腺苷或者其类似物或衍生物的组合物，以及它们在预防和治疗粘膜炎中的应用。还提供了用于减少经受辐射疗法(放射治疗，radiotherapy)的受治者的体重减轻以及用于预防和治疗恶病质(衰竭综合症，cachexia)的组合物和方法。
背景技术
粘膜炎是一种消化道粘膜或里衬粘膜的炎性病症(炎症)。该症状是由粘膜破坏(其导致形成溃疡性损伤)引起的。这些损伤可能是非常疼痛的并且可能在从口腔到肛门(包括食管、胃、小肠、结肠和直肠)的消化道中的任何部位处出现。
粘膜炎是化学疗法(化疗)或辐射疗法的常见副作用。嘴和消化道的粘膜对于化学疗法和辐射疗法都是敏感的。用来治疗癌症的化疗剂有害地影响正常细胞，尤其是具有高转换率(turnover rate)的那些细胞，如口腔上皮组织的细胞。这些辐射疗法治疗引起细胞死亡，这导致里衬粘膜变薄、腐离(sloughed off)，然后变红、发炎和溃疡。经受化疗的患者通常在开始治疗的四至五天内出现病征。与辐射疗法相关的粘膜炎通常在治疗的14天内出现，其中该症状持续6～8周。
粘膜炎的病理生理学可分成5个阶段，包括引发阶段、信息产生阶段、信号转导和放大阶段、溃疡阶段和愈合阶段。不同的阶段由不同的细胞因子引起。引发阶段伴随化学疗法或辐射疗法产生，导致产生引起DNA损害的自由基。接着，产生转录因子如NF-kB，其上调炎性细胞因子产生。这种发炎(其由诸如IL-1和TNF-α介导)引发溃疡阶段。
粘膜炎的主要临床表现包括食管炎(食管发炎)、吞咽困难(吞咽中的困难)、吞咽痛(吞咽疼痛)、胸骨下胸痛(在辐射诱导的粘膜炎中)以及胸骨后胸痛(由化学疗法引起的)。
对于粘膜炎，还没有有效的治疗法。目前的治疗法通常是治标的，包括保持高水平的口腔卫生，使用局部镇痛药如利多卡因(lidocaine)、以及漱口剂类如葡萄糖酸氯己定(chlorohexidinegluconate)。进一步的疗法包括使用减少化疗药物的粘膜吸收的药剂，例如别嘌呤醇(allopurinol)的冷冻疗法(cryotherapy)。其他治疗法如谷氨酰胺或β-胡萝卜素减少上皮增生中的改变。进一步的治疗法包括激光疗法和抗生素，以及使用基于细胞因子的疗法，如帕利夫明(palifermin)(商标Kepivance，Amgen)，其是一种人类角质化细胞生长因子(KGF)，以及其他炎症调节剂。
目前使用的治疗方法中没有任何一种在预防或治疗粘膜炎中已被证实为完全有效。因此，对于可用于有效预防和治疗粘膜炎的疗法存在着实质上未能得到解决的临床需要。这样的疗法对于将经受或者正在经受辐射疗法如化疗和/或辐射疗法的患有癌症的患者尤其是有益的。
恶病质是在非主动减少体重的人中出现的体重减轻、肌肉萎缩、疲劳、虚弱和严重丧失食欲。它是各种潜在的失调的征候(信号)，如癌症、某些感染性疾病(例如结核病，AIDS)以及一些自身免疫失调，或者对诸如苯异丙胺(amphetamine)或可卡因(cocaine)的药物成瘾。
本发明的发明人惊奇地鉴定(识别或确定)了用于预防或治疗在经受辐射疗法的受治者的粘膜炎的新的组合物和方法。具体地，本发明的发明人鉴定了大量非类固醇类的化合物，其出乎意料地表现出具有在预防和治疗粘膜炎中的用途(应用)。本发明的发明人还鉴定了具有在预防和治疗恶病质以及在减少经受通过辐射疗法的癌症治疗的受治者的体重减轻中的用途的组合物。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种组合物，包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM，(奥替普拉TM))、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐(药学上可接受的盐)组成的组中的至少一种化合物。
根据本发明第三方面，提供一种组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。
根据本发明的第四方面，提供一种用于在预防和/或治疗粘膜炎中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
根据本发明的第五方面，提供了一种药物组合物，包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)、或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物，以及药用载体。
在本发明上述方面的某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)的代谢产物是吡咯并吡嗪(pyrrolopyrazine)衍生物代谢产物3(也称为M3)。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)的类似物是茴三硫(anethole trithione)(也称为anetol tritiona或SONICURTM)。
在某些实施方式中，本发明的化合物与羧甲基纤维素(CMC)共给药或一起配制。
本发明的发明人惊奇地鉴定了，将5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)与羧甲基纤维素一起给药导致与奥替普拉给药相关的毒性显著降低。具体地，本发明的发明人鉴定了，当与CMC一起配制时，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)可以高达2000mg/kg的量给予受治者而不会导致显著的毒性。不希望受理论限制，假定在与羧甲基纤维素一起配制时，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)没有被吸收到血流中，而是变得与消化道外壁相关，这导致形成消化道的有效内衬，其用于保护以防止损害如胃肠损害。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)化合物与含硫氨基酸例如半胱氨酸、或者其类似物、衍生物、盐或溶剂化物一起给药或一起配制。
已经证实，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)与至少一种含硫氨基酸如半胱氨酸一起口服给药导致5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)生物利用度的程度和速率都得到协同性提高(Hassan M.Ali et al.，1984；Chemotherapy 30：255-261)。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)化合物与一种化疗剂一起给药或一起配制，其中该化疗剂选自由但不限于顺铂、地塞米松和5-氟尿嘧啶组成的组。
本发明进一步延及(涉及)一种用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括步骤：提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括选自由奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及将该组合物给予需要这样的治疗的受治者。
在不同的进一步方面，本发明延及一种组合物在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮、或者其类似物、盐、溶剂化物或代谢产物，该药物为口服灌洗剂(oral rinse)形式并在患者经受利用化疗剂的治疗、辐射疗法或它们的组合之前或之后给予该患者。
在某些实施方式中，该组合物进一步包括以下中的至少一种：羧甲基纤维素、含硫氨基酸、半胱氨酸、细胞分裂素(cytokinin)，N6-异戊烯基腺苷、N6-苄基腺苷。
在本发明的这个方面的某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮的代谢产物可以是吡咯并吡嗪衍生物代谢产物3，或可替代地是茴三硫。
本发明的发明人还惊奇地鉴定了，细胞分裂素化合物具有在预防和/或治疗和/或改善粘膜炎或者至少一种与其相关的症状中的用途。因此，本发明进一步延及细胞分裂素化合物在治疗、改善和/或预防粘膜炎中的方法、组合物和应用。
根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。
根据本发明的又一个方面，提供了一种组合在制备用于治疗和/或预防粘膜炎的药物中的应用，其中该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。
根据本发明的又一个方面，提供了一种用于在预防或治疗粘膜炎中使用的组合物，该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。
根据本发明又一个方面，提供了一种药物组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物以及至少一种药用载体或稀释剂。
在某些实施方式中，细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷(IPA)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
在进一步的实施方式中，细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
在另一种实施方式中，细胞分裂素化合物选自由(但不限于)激动素(kinetin)、玉米素(zeatin)和苄基腺嘌呤组成的组。尤其是，细胞分裂素化合物可以包括6-(取代氨基)嘌呤，包括激动素(6-(糠基)氨基嘌呤)、玉米素(6-(3-羟甲基，3-甲基烯丙基)氨基嘌呤、6-(3，3-二甲基烯丙基)氨基-嘌呤、6-(苄基)氨基嘌呤、6-(苯基)氨基嘌呤、6-(正-烷基)氨基嘌呤(其中该烷基具有4、5或6个碳原子)、以及6-(环己基)甲基氨基嘌呤。在某些实施方式中，6-(取代的氨基)嘌呤细胞分裂素可以约0.01％(w/v)和约0.5％(w/v)之间的浓度，优选约0.1％(w/v)的浓度与生理学可接受的载体或稀释剂进行组合。
在某些实施方式中，细胞分裂素化合物与化疗剂如顺铂、地塞米松或5-氟尿嘧啶一起给药或一起配制。
在某些实施方式中，细胞分裂素化合物与羧甲基纤维素(CMC)一起给药或一起配制。
本发明的这个方面进一步延及用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括步骤：提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物；以及将该组合物给予需要这种治疗的受治者。
本发明的发明人惊奇地鉴定了，细胞分裂素化合物(通常是N6-异戊烯基腺苷)与羧甲基纤维素一起给药引起毒性的显著降低。具体地，本发明的发明人鉴定了，在与羧甲基纤维素(CMC)一起配制时，细胞分裂素化合物对于以高达2000mg/kg的量给予受治者是安全的，而在没有羧甲基纤维素(CMC)的情况下给予细胞分裂素化合物时，估计在50～100mg/kg的水平可引起肝毒性。不希望受理论束缚，假定在与羧甲基纤维素一起配制时，细胞分裂素化合物没有被吸收到血流中，而是内衬在消化道，由此用于保护以免受到损害，如胃肠损害。
根据本发明的进一步方面，提供一种组合药物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物，以及奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
进一步提供了一种用于在治疗或预防粘膜炎中使用的药物组合物，所述组合物包括所述组合药物以及至少一种药用载体或稀释剂。
还提供了该组合药物或包括其的药物组合物在实施用于预防和/或治疗粘膜炎的本发明方法中的应用。
本发明的进一步方面，提供了一种用于预防和/或治疗粘膜炎的方法，该方法包括以下步骤：
-提供治疗有效量的一种组合物，该组合物包括选自由3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)、ADT、ADO、1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、1，2-二噻茂烷、1，3-二硫杂环戊烯-2-硫酮、马洛替酯(malotilate)、4-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1，1-二甲基丙基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1，1，3，3-四甲基丁基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1-甲基环己基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3，5-二(1，1-二甲基苄基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-(3-叔丁基-4-羟基-S-异丙基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3-(1，1-二甲基苯基)-4-羟基-5-异丙基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、4-[3-(1，1-二甲基苄基)-4-羟基-5-异丙基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苄基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-苄基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基丙基)-4-羟基-苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-己基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羟基-苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-十八烷基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-十八烷基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基苄基)-4-羟基-苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-烯丙基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮、5-环己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮和4-(3，5-二仲丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮组成的组中的至少一种化合物；以及
-将该组合物给予需要这种治疗的受治者。
本发明又一个方面，提供了一种药物组合物，其包括选自由3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；茴三硫(5-(4-甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮)；ADT；ADO；1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；1，2-二噻茂烷；1，3-二硫杂环戊烯-2-硫酮；马洛替酯(malotilate)；4-(3，5-二异丙基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1，1-二甲基丙基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1，1，3，3-四甲基丁基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1-甲基环己基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3，5-二(1，1-二甲基苄基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-(3-叔丁基-4-羟基-S-异丙基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3-(1，1-二甲基苯基)-4-羟基-5-异丙基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；4-[3-(1，1-二甲基苄基)-4-羟基-5-异丙基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-苄基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-苄基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基丙基)-4-羟基-苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-己基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基丁基)-4-羟基-苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-十八烷基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-十八烷基硫代-4-[3，5-二(1，1-二甲基苄基)-4-羟基苯基]-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-烯丙基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮；5-环己基硫代-4-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮和4-(3，5-二仲丁基-4-羟基苯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮组成的组中的至少一种化合物以及至少一种药用载体或稀释剂。
根据本发明的一个进一步方面，提供了一种减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻的方法，该方法包括以下步骤：
-提供治疗有效量的一种组合物，该组合物包括选自由奥替普拉或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及根据本发明的又一个方面，提供了一种组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或其药用盐或溶剂化物。
-将该组合物给予受治者。
根据本发明的一个进一步方面，提供了一种组合物在制备用于减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。
根据本发明的一个进一步方面，提供了一种用于在减少和/或防止经受癌症治疗的受治者体重减轻中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
在某些实施方式中，癌症治疗是化学疗法、辐射疗法或者它们的组合。
根据本发明的一个进一步方面，提供了一种预防和/或治疗恶病质的方法，该方法包括以下步骤：
-提供治疗有效量的一种组合物，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物；以及
-将该组合物给予需要这样的治疗的受治者。
根据本发明的一个进一步方面，提供了一种组合物在制备用于预防和/或治疗恶病质的药物中的应用，其中该组合物包括选自由5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐组成的组中的至少一种化合物。
根据本发明的一个进一步方面，提供一种用于在预防和/或治疗恶病质中使用的组合物，该组合物包括5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
在本发明的上述方面的某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)的代谢产物是吡咯并吡嗪衍生物代谢物3(也称为M3)。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)的类似物是茴三硫(也称为anetol tritiona或SONICURTM)。
在某些实施方式中，本发明的化合物与羧甲基纤维素(CMC)共给药或一起配制。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)化合物与半胱氨酸或者其类似物、衍生物、盐或溶剂化物一起给药或一起配制。
在某些实施方式中，5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)化合物与化疗剂一起给药或一起配制，其中该化疗剂选自由(但不限于)顺铂、地塞米松和5-氟尿嘧啶组成的组。
在某些实施方式中，受治者经受通过化学疗法、辐射疗法或它们的组合的癌症治疗。
附图说明
图1示出了在暴露于10Gy的γ-辐照之前，口服给予不同剂量的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)的小鼠存活的卡普兰梅尔评估(Kaplan Meier’s estimate)；
图2示出了详述不同剂量的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)对暴露于10Gy的γ-辐照(来自一种60Coγ-辐照源，以每分钟1.33Gy的剂量)的小鼠存活的影响的柱状图；
图3示出了在暴露于10Gy的γ-辐照之前，口服给予不同剂量的N6-异戊烯基腺苷(IPA)的小鼠存活的卡普兰梅尔评估；
图4示出了不同剂量的N6-异戊烯基腺苷(也称为6-γ-二甲基烯丙基氨基嘌呤核糖(DAPR)对暴露于10Gy的γ-辐照(来自一种60Coγ-辐照源，以每分钟1.33Gy的剂量)的小鼠存活的影响的柱状图；
图5是示出了利用不同剂量的5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)预处理并暴露于8Gyγ-辐照的小鼠的30-天存活率的曲线图；
图6是示出了在采用或没有采用5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)治疗和/或暴露于γ-辐照的情况下，瑞士白化体小鼠(Swiss albino mice)的体重的变化(为治疗第一天的平均体重的百分数)的曲线图；
图7是示出了在暴露于不同剂量的γ-辐照之后，在采用或没有采用5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮(OLTIPRAZTM)治疗的情况下，小鼠的30-天存活的曲线图；
图8示出了在小鼠骨髓细胞中的辐射诱导的微核，其中微核化的多色红细胞用肩头示出。
图9示出了在小鼠骨髓细胞中的辐射诱导的染色体畸变，(a)示出了动物中的40个染色体的正常中期，(b)辐射诱导的染色单体断裂、交换和着丝粒环，(c)粉碎体(pulverisation)以及(d)多倍体；
图10示出了对于每一个动物每天重量变化的百分数和对于每一个治疗组的平均值，(A)接收单一疗法的组和(B)接受利用辐射的组合疗法的组。误差线代表SEM。
图11示出了作为曲线下方的面积(AUC)的平均重量变化。对在研究中的每一个动物表现出的重量变化百分数计算AUC。这种计算利用梯形法则转换来进行。计算并示出组平均值，误差线表示每一组的SEM。利用单向ANOVA方法比较这些组。在奥替普拉治疗组和赋形剂治疗的对照组之间没有观察到统计学显著性差异(P＝0.153)。
图12示出了根据长度和宽度测量值计算的平均肿瘤体积。误差线代表SEM。(A)示出了对于接受单一疗法的组的结果。(B)示出了接受利用辐射的组合疗法的组的结果；以及
图13示出了作为曲线下方的面积(AUC)的平均重量变化。对在研究中的每一个动物测量的肿瘤体积计算AUC。这种计算利用梯形法则转换进行。计算并示出组平均值，误差线表示每一组的SEM。
具体实施方式
不希望受理论束缚，本发明是(部分)基于本发明的发明人出乎意料的发现，即用本发明的组合物来治疗受治者可防止(阻止)受治者消化(G1)道的粘膜变薄和形成溃疡。
如本文使用的，术语“粘膜炎”用来包括饮食性(消化)粘膜炎。在某些实施方式中，饮食性粘膜炎包括口腔粘膜炎和/或肠炎(肠，尤其是小肠的发炎)。在某些实施方式中，饮食性粘膜炎包括食管炎(食管发炎)、胃炎(口炎，stomatitis)(胃发炎)和/或直肠炎(直肠发炎)。在某些实施方式中，本发明的方法和应用包括将治疗有效量的至少一种本发明的化合物给予到患有粘膜炎或处于形成粘膜炎危险的受治者消化道的至少一个区域。在某些实施方式中，该至少一种化合物可以给予到消化道的多于一个的区域。
如本文使用的，术语“恶病质(cachexia)”是指非主动努力减轻体重的人的不期望的体重减轻。
在某些实施方式中，所述组合物、方法和应用延及(扩展到)防止将要经受辐射疗法和/或化学疗法的受治者的粘膜炎和/或体重减轻。在某些实施方式中，在制备自体或异体造血干细胞移植物中，在经受清髓(myeloablative)辐射疗法和/或化学疗法之前，可以给予受治者至少一种本发明的化合物。
在某些实施方式中，本发明提供用于预防和/或治疗已经接受或将要接受利用粘膜炎诱导剂的粘膜毒性(mucosatoxic)化学疗法的受治者的粘膜炎和/或体重减轻的组合物和方法。
在某些实施方式中，本发明提供用于预防和/或治疗已经或将要在有或没有辅助化疗下，利用辐射疗法进行治疗的患有脑和/或颈癌症的受治者的粘膜炎的方法和组合物。
在某些实施方式中，粘膜炎和/或体重减轻是由于受治者暴露于化学创伤、生物学创伤、辐射或它们的组合而引起的。辐射暴露可以由辐射疗法例如化学疗法、辐射疗法等导致，或者可以由偶然辐射暴露或在恐怖攻击之后暴露于辐射所导致。本发明的组合物、方法和应用具有与在太空旅行之前或之后给予受治者以预防、治疗或减轻粘膜炎和/或体重减轻相关的进一步应用。
在某些实施方式中，本发明的方法或应用是在受治者经受创伤之前实施的，其中所述创伤可以诱导或引起粘膜炎和/或体重减轻的发展。
在进一步的实施方式中，本发明的方法或应用可以在受治者暴露于创伤之后但在受治者的粘膜炎和/或体重减轻发作和形成之前实施。
在仍进一步的实施方式中，本发明的方法或应用可以在受治者形成粘膜炎和/或体重减轻之后在受治者上实施。
本发明的组合物和方法还可联合其他疗法使用以预防和/或治疗粘膜炎和/或体重减轻。例如，包括奥替普拉和/或N6-异戊烯基腺苷以及可选的至少一种药用载体的组合物可以联合至少一种其他的治疗剂进行给药，其中该治疗剂对粘膜炎发作或发展具有预防和/或治疗作用，或者其改善与粘膜炎相关的至少一种症状或者减少体重减轻。这样的其他治疗剂的非限制性实例包括激光疗法、冷冻疗法、抗生素、基于细胞因子的疗法如帕利夫明(商标名Kepivance，Amgen)(其是人类角质化细胞生长因子(KGF))、以及炎症的其他细胞因子调质如IL-1、TGF和GM-CSF。
本发明的化合物可用于制备包括至少一种本发明的化合物以及治疗剂的组合药物。
适合与本发明的组合物一起使用的化疗剂包括一种或多种抗癌物质，例如选自以下的那些物质：有丝分裂抑制剂如长春碱(vinblastine)；烷基化剂如顺铂、卡铂和环磷酰胺；微管组装抑制剂，如紫杉醇或紫杉烷；抗代谢药，如5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)和羟脲(hydroxyurea)；嵌入抗生素，如阿霉素和博来霉素(bleomycin)；免疫促进剂(免疫增强药，immunostimulant)，如曲妥单抗(trastuzumab)；DNA合成抑制剂，如吉西他滨(gemcitabine)；酶，如天冬酰胺酶；拓扑异构酶抑制剂，如依托泊苷(etoposide)；生物学反应调节剂，如干扰素；以及抗激素药，例如，抗雌激素药如它莫西芬(tamoxifen)，或抗雄激素药如(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-丙酰苯胺(propionanilide)以及例如在DeVita，V.T.，Jr.，Hellmann，S.，Rosenberg，S.A.；在：Cancer：Principles & Practice of Oncology，5th ed.，Lippincott-RavenPublishers(1997)中描述的其他治疗剂和原理。
用于这样的组合药物的给药方法可以进一步由本发明提供。在某些实施方式中，本发明的化合物和治疗剂通过不同的给药途径依次、同时或单独提供。进一步地，所述化合物和化疗剂可以是相同或不同形式，例如为固体和液体。这样的方法可包括本发明化合物以及治疗剂的同时给药。在某些实施方式中，本发明的化合物可以与化疗剂依次给予受治者。在它们依次给药的情况下，在某些实施方式中，本发明的化合物可以在治疗剂之前给药。在某些进一步的实施方式中，本发明的化合物可以在治疗剂给药之后进行给药。在某些实施方式中，治疗剂与本发明的化合物分开提供。
在某些实施方式中，化疗剂和本发明的化合物是共同给药的。共同给药是指这些组分可以作为一个组合物、或者作为同一个单一剂量的部分一起给药。如本文使用的，术语“共同给药(co-administration)”也可指单独给予各个组分，但作为同一个治疗方案或疗程的部分。在某些实施方式中，各个组分同时给予受治者。然而，这些组分也可作为单独剂量或剂型单独给药。在各个组分单独给药的情况下，各个组分的共同给药对这些组分的给药时间、频率、剂量或顺序没有限制。
OLTIPRAZTM(4-甲基-5(2-吡嗪基)-3H-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮(并且其还可通过式5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮是已知的)的结构如式1表示如下：
式1：
Figure BDA0000133219440000181
在某些实施方式中，与一种或多种二价或三价放射活性金属离子形成的奥替普拉螯合物或与其形成的复合物，从而在受治者细胞中的该二价或三价放射活性离子被再分布或多价螯合以使这些离子在它们的容量上被限制以在不希望的组织破坏中沉淀。二价或三价金属离子可以选自由(但不限于)铁、铜、镍、钙、镁、锰、镉、铅、铝、银、钴、碘、锌、汞、铯、铀、硒、镤、钍、镭和铈离子组成的组。
不希望受理论束缚，本发明的发明人鉴定了，奥替普拉与粘膜炎的治疗或预防相关的治疗和/或预防作用是由于谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽还原酶和/或谷胱甘肽-S-转移酶增强的表达。奥替普拉可以进一步增强脂质过氧化水平。
细胞分裂素是熟知的一类在促进细胞分裂、细胞生长和分化以及其他生理学过程中是活性的植物生长激素。细胞分裂素涉及促进在标准介质中培养的植物组织的外植体(explant)的生长和细胞分裂，其中的标准介质含有植物生长素(另一类植物激素)以及维生素、无机盐和糖。尤其是，细胞分裂素在调节植物的抗病性、应激耐受性、干旱耐受性、抗倒伏性(resistance to lodging)、延迟衰老、顶端优势(apical dominance)以及同化分配的过程中是具有活性的(Werner et al.，Proc.Natl.Acad.Sci，98(18)10487 10492(2001)，Haberer et al.，Plant Physiol.，128，pp.354362(2002))。
如本文限定的，术语“细胞分裂素”是指为植物生长物质(植物激素)的化合物，其涉及细胞生长和分化以及其他过程。尤其是，该术语涵盖称为“腺嘌呤细胞因子(细胞活素)”的这类细胞分裂素，其包括激动素、玉米素和苄基腺嘌呤。该术语进一步包括“苯基脲细胞分裂素”，如N，N’-二苯基脲，其尽管具有不同的化学组成，但具有与腺嘌呤细胞分裂素相似的生物学活性。
适合用于本发明前述方面的细胞分裂素化合物如式2限定如下。
式2：
Figure BDA0000133219440000191
其中：
R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3以及R4＝H，或
R1＝H或CH3S以及R4为如下：
Figure BDA0000133219440000192
并且R5＝CH3、Cl、OH或单磷酸酯基团
R6＝CH3、CH2OH或Cl
R7＝H或Br，或
R1＝H以及R4为如下：
Figure BDA0000133219440000201
并且X1和X2独立地选自由H、甲基、乙基、羟基、卤素和羧基组成的组，
或者R4为：
Figure BDA0000133219440000202
或
Figure BDA0000133219440000203
或
Figure BDA0000133219440000204
并且其中R8为如下：
Figure BDA0000133219440000205
或者R8为：
(CH2)7CH3
并且R2＝OH而R3＝OH、单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯基团，
或者R2和R3键连以形成3’，5’-环状单磷酸酯衍生物，或者任何这样的化合物的生理学可接受的盐。
本文中，式2是指所有这样的化合物和盐以及IPA的聚合物，本文中鉴定为“聚N6-异戊烯基腺苷”，优选包括2～3个单体。
以下列出的是式2的优选化合物1a～1u的化学基团R1～R4。
Ia：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000211
该化合物称为N6-(Δ2-异戊烯基)腺苷。
Ib：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯并且R4为：
该化合物称为N6-(Δ2-异戊烯基)腺苷-5’-单磷酸酯。
Ic：R1＝H，R2和R3键连以形成3’，5’-环状单磷酸酯衍生物，并且R4为：
该化合物称为N6-(Δ2-异戊烯基)腺苷-5’-环状单磷酸酯。
Id：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH和R4＝CH2C6H6。
这种化合物称为N6-苄基腺苷。
Ie：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯，并且R4＝CH2C6H6。
该化合物称为N6-苄基腺苷-5’-单磷酸酯。
If：R1＝H，R2和R3键连以形成3’，5’-环状单磷酸酯衍生物并且R4＝CH2C6H6。
该化合物称为N6-苄基腺苷-3’，5’-环状单磷酸酯。
Ig：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000221
该化合物称为糠基腺苷。
Ih：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯并且R4为：
Figure BDA0000133219440000222
该化合物称为N6-糠基腺苷-5’-单磷酸酯。
Ii：R1＝H，R2和R3键连以形成3’，5’-环状单磷酸酯衍生物并且R4为：
该化合物称为N6-糠基腺苷-3’，5’-环状单磷酸酯。
Ij：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000232
该化合物称为N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-邻氯苯胺核糖核苷。
Ik：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯并且R4为：
Figure BDA0000133219440000233
该化合物称为N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-邻氯苯胺核糖核-5’-单磷酸酯。
Il：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000234
该化合物称为N6-金刚烷基腺苷(adamantyladenosine)。
Im：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯并且R4为：
Figure BDA0000133219440000241
该化合物称为N6-金刚烷基腺苷-5’-单磷酸酯。
In：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000242
该化合物称为N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-正辛基胺核糖核苷。
Io：R1＝H，R2＝OH，R3＝单磷酸酯并且R4为：
Figure BDA0000133219440000243
该化合物称为N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-正辛基胺核糖核苷-5’-单磷酸酯。
Ip：R1＝H，R2和R3键连以形成3’，5’-环状单磷酸酯衍生物并且R4为：
Figure BDA0000133219440000244
该化合物称为N-(嘌呤-6-基氨基甲酰基)-正辛基胺核糖核苷-3’，5’-环状单磷酸酯。
Iq：R1＝CH3S，R2＝OH，R3＝OH和R4为：
Figure BDA0000133219440000251
该化合物称为N6-(Δ2-异戊基)-2-甲基硫代腺苷。
Ir：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000252
该化合物称为N6-(4-羟基-3-甲基-反-2-丁烯基)-腺苷。
Is：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH和R4为：
Figure BDA0000133219440000253
该化合物称为N6-(3-氯-反-丁烯基)腺苷。
It：R1＝H，R2＝OH，R3＝OH并且R4为：
Figure BDA0000133219440000254
该化合物称为N6-(3-氯-顺-2-丁烯基)腺苷。
Iu：R1＝H，R2＝CH3，R3＝CH3并且R4＝H。
本发明进一步延及式2的化合物的一种或多种代谢物。例如，优选的代谢物包括N6-(Δ2-异戊烯基)腺嘌呤、6-N-(3-甲基-3-羟基丁基氨基)嘌呤、腺嘌呤、次黄嘌呤、尿酸和甲基化黄嘌呤。
不希望受理论束缚，假定式2的细胞分裂素化合物在II态解毒酶(phase II detoxification enzyme)通过辐射暴露耗尽之后，增强其细胞生产。该II态解毒酶可以选自由谷胱甘肽S转移酶、γ-谷酰基半胱氨酸合成酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化酶、环氧化物氢化酶、AFB-1醛还原酶、葡糖苷酸基还原酶、葡萄糖-6-磷酸酯脱氢酶、UDP-葡糖苷酸基转移酶和AND(P)H：醌氧化还原酶组成的组。
在某些方面，本发明进一步延及本发明的方法、应用以及组合物，包括以下化合物的至少一种：
ADT，具有总体(一般)结构：
Figure BDA0000133219440000261
ADO，具有总体结构：
Figure BDA0000133219440000262
1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，具有结构：
Figure BDA0000133219440000263
硫辛酰胺(1，2-二噻茂烷)(Lipoamide(1，2-dithiolane))，具有结构：
Figure BDA0000133219440000271
1，3-二硫杂环戊烯-2-硫酮，具有结构：
Figure BDA0000133219440000272
[1，2]二硫代[4，3-c]-1，2-二硫杂环戊烯-3，6-二硫酮，具有结构：
Figure BDA0000133219440000273
在某些方面，本发明进一步延及本发明的方法、应用和组合物，包括以下化合物的至少一种：
1，2-二噻茂烷1类化合物，具有总体结构：
Figure BDA0000133219440000274
1，2-二硫杂环戊烯2类化合物，具有总体结构：
1，3-二硫杂环戊烯3类化合物，具有总体结构：
Figure BDA0000133219440000282
1，3-二噻茂烷4类化合物，具有总体结构：
Figure BDA0000133219440000283
其中Z＝S、O、NR、R2、CR2，并且Z对于所有这些类可具有可选地和独立地指定。在这种情况下的R包括H、烷基(C1-C5)、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)。R2可在环状碳原子周围形成螺环。
对于硫戊环(四氢噻吩，thiolane)类，环碳原子可以是双重取代的。
R1-R4对于所有类都是主要的环取代基，并且为了覆盖广泛的各种取代基，应当可选地和独立地包括H、烷基、芳基、杂环基、卤素、烷氧基羰基(C1-C5)或羧基。
R1、R2、R3和R4可在它们连接的碳原子周围形成螺环，或者它们相邻的碳原子可形成稠合或桥环。
以下定义覆盖本文所述化合物的大部分。
本文中将烷基定义为C1-C10直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，其可以可选地由以下基团单一或多重取代：卤素、烷基(C1-C5)、羟基、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)、羧基、酰胺基(amido)、烷基酰胺基(C1-C5)、氨基、单烷基和二烷基氨基(C1-C5)、烷基氨基甲酰基(C1-C5)、硫醇、烷基硫代(C1-C5)或苯型芳基(benzenoid aryl)。
本文中将芳基定义为任何可选地单一或多重取代的苯型基团(C6-C14)。取代基定义如下。
杂环基是指任何4、5或6元的、可选取代的杂环，饱和或不饱和的，含有1-3个N、O或S的环原子，其余原子是碳。
芳基或杂环基上的取代基包括卤素、烷基(C1-C5)、羟基、烷氧基(C1-C5)、烷氧基羰基(C1-C5)、羧基、酰胺基、烷基酰胺基(C1-C5)、氨基、单烷基和二烷基氨基(C1-C5)、烷基氨基甲酰基(C1-C5)、硫醇、烷基硫代(C1-C5)或苯型芳基、氰基、硝基、卤代烷基、烷基磺酰基(C1-C5)、磺酸酯(盐)。这样的取代基的两种可以是稠合环的一部分，该稠合环可以是饱和的或者不饱和的、杂环或碳环。
Figure BDA0000133219440000291
Figure BDA0000133219440000301
其中：
X选自：
＝S
＝O
＝N-OH
＝N-R5
R5为C1-C6烷基或芳基，
＝N-NH-CO-NH2
＝N-NH-CS-NH2，以及
Figure BDA0000133219440000302
Z和Z’为吸电子基团，如酯基或氰基。
A选自＞C＝N-OH基团或式＞C＝N-OR3的基团(其中R3选自羟基、氨基、氯代和C1-C4烷氧基基团、芳基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)羰基基团和芳基(C1-C6烷基)羰基基团)。
A也可以选自＞C＝O基团，＞C＝N-R4基团(R4为C1-C6烷基或芳基)和CHOH基团。
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、氰硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基团、芳基(C2-C6烯基)基团、羧基、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C6烷基)基团、C1-C6烷氧基、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)、式-NHCOCnH2n+1的酰氨基(其中n为0～6)，基团-NH-CSCnH2n+1(其中n为0～6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、被C1-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6酰基)氧(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)硫代基团和芳基硫代基团；或者
可替换地，R1和R2一起形成单环或多环C2-C20亚烷基(alkylene group)，可选地包括一个或多个杂原子，其中排除2，2-二甲基环丙烷，或者C3-C12环亚烷基(cycloalkylene group)
R选自C1-C6烷基，以及它们的药用盐。
在前述定义中，芳基或芳烷基的芳基部分代表基于芳族碳的基团如苯基或萘基，或芳族杂环基如噻吩基或呋喃基，对于这些基团可以带有一个或多个选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、硝基和羟基的取代基。
1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物的肟，如下所示，
Figure BDA0000133219440000321
另外，前面鉴定的化合物的醛或酮，如下所示，
Figure BDA0000133219440000322
以下化合物中一种或多种，其中A是C＝N＝OR’3，这里R’3是可选取代的C1-C6烷基，尤其是由选自羟基、氨基、氯、溴、氟、碘和C1-C4烷氧基或芳基(C1-C6烷基)基团的一个或多个基团取代的，也就是下式的化合物：
Figure BDA0000133219440000323
Figure BDA0000133219440000331
其中R3具有上面给出的含义。
以下化合物中的一种或多种，其中A是C＝N-O-CO-R”3，R”3是选自氢原子、可选取代的C1-C6烷基、芳基和芳基(C1-C6烷基)基团，也就是下式的化合物：
Figure BDA0000133219440000332
其中R”3选自氢原子，可选取代的C1-C6烷基和芳基。
形成另一组化合物，其中A是CH-OH基团，也就是下式的化合物：
由其中A是包含C＝N-R的基团的化合物形成另一组化合物，其中R是C1-C6烷基或芳基，也就是下式的化合物：
Figure BDA0000133219440000341
另一组化合物包括这样的化合物，其中A是C＝O基团并且X是氧原子，也就是下式的化合物：
Figure BDA0000133219440000342
其中：
R1选自氢、卤素、硝基、亚硝基、氰硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基团、芳基(C2-C6烯基)基团、羧基、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷氧基)基团、三氟甲基、氨基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基团、式-NHCOCnH2n+1的酰氨基(其中n为0～6)、基团-NH-CSCnH2n+1(其中n为0～6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由C1-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6酰基)-氧(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)硫代基团和芳基硫代基团。
R2选自硝基、亚硝基、氰硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基团、芳基(C2-C6烯基)基团、羧基、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)基团、三氟甲基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基团、式-NHCOCnH2n+1的酰氨基(其中n为0～6)、基团-NH-CSCnH2n+1(其中n为0～6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由C1-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)基团、C1-C6酰基-氧(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)硫代基团和芳基硫代基团；或者
可替换地，R1和R2一起形成单环或多环的C2-C20亚烷基，可选地包含一个或多个杂原子。
又一组化合物包括以下化合物的一种或多种，如下所示：
Figure BDA0000133219440000351
R1和R2彼此独立地选自氢、卤素、硝基、亚硝基、氰硫基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、芳基、芳基(C1-C6烷基)基团、芳基(C2-C6烯基)基团、羧基、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基(C1-C6烷基)基团、C1-C6烷氧基)基团、三氟甲基、二(C1-C6烷基)氨基(C1-C6烷基)基团、式-NHCOCnH2n+1的酰氨基(其中n为0～6)、基团-NH-CSCnH2n+1(其中n为0～6)、萜烯基、氰基、C2-C6炔基、由C1-C6烷基或芳基取代的C2-C6炔基、羟基(C1-C6烷基)基团、(C1-C6酰基)-氧(C1-C6烷基)基团、(C1-C6烷基)硫代基团和芳基硫代基团；
或者可替换地，R1和R2一起形成单环或多环C2-C20亚烷基，可选地包含一个或多个杂原子。
R选自C1-C6烷基，以及它们的药用盐。
在前述定义中，芳基或芳烷基的芳基部分代表基于芳族碳的基团如苯基或萘基，或芳族杂环基如噻吩基或呋喃基，对于这些基团可以带有一个或多个选自卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、硝基和羟基的取代基，以下异苯并噻唑酮衍生物的一种或多种具有结构：
Figure BDA0000133219440000361
在该结构中，R1和R2中的至少一个优选为硝基、芳基偶氮基(arylazo)、取代的芳基偶氮基，苯亚甲基氨基或取代的苯亚甲基氨基。当R1和R2中只有一个被如此取代时，R1和R2中的一个可以是氢。R3取代基选自少于约7个碳原子的烷基、氨基、羟基、烷氧基和芳基(以及它们的官能化形式)。
本发明的异苯并噻唑酮衍生物的优选物质包括例如R1为硝基或芳基偶氮基而R2为氢。实例包括如下化合物，其中R2为氢而R1为苯偶氮基；取代的芳基偶氮基如4-羟基苯偶氮基；4-硝基-2-甲基苯偶氮基；2-羟基-1-萘偶氮基；2-羟基-5-甲基苯偶氮基；2-羟基-4-甲基-5-硝基苯偶氮基；4-羟基-1-萘偶氮基；4-羟基-3-甲基-1-萘偶氮基；4-羟基-5-氮杂-1-萘偶氮基；2-氨基-1-萘偶氮基；1-羟基-2-萘偶氮基；3-N，N-二甲基氨基丙基羧基酰胺基-1-羟基-4-萘偶氮基；1-羟基-4-甲氧基-2-萘偶氮基，2-羟基-3-羧基-1-萘偶氮基；1-羟基-3，6-二磺酰基-2-萘偶氮基；2，3-二羟基-1-萘偶氮基；或2-羟基-3，5-二甲基-1-苯偶氮基。在一种特定实施方式中，R1是取代的苯亚甲基氨基、2，4-二硝基苯亚甲基氨基并且R2是氢。另外，R1是氢并且R2是2-羟基-1-萘偶氮基或4-羟基-苯偶氮基。
在一个方面，R3取代基具有足够的极性以对该化合物提供水溶性。例如，R3可以是-(CH2)nR4R5，其中n是2～6，以及R4和R5是简单烷基或氢。其他可能的水溶性侧链包括3-羧基丙基、磺酰基乙基以及-CH2(CH2OCH2)nCH3这种类型的聚乙醚，其中n小于10。优选的化合物包括含有氨基烷基、羧基烷基、ω-氨基聚乙醚和N-卤代乙酰基的R3侧链的衍生物。在更广意义上，对于不同应用，R3可以是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、羟基或氨基。当包括用于溶解性或反应性目的的取代时，R3可以是氨基烷基、羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基。芳基或杂芳基R3部分可以是取代的，例如为氨基芳基、羧基芳基或羟基芳基。
还包括以下异苯并噻唑酮衍生物的一种或多种，具有结构：
Figure BDA0000133219440000371
其中R1和R2中的至少一个为硝基、芳基偶氮基、取代的芳基偶氮基、苯亚甲基氨基或取代的苯亚甲基氨基、并且R1和R2中的一个可以是氢，以及R3是共价键连至包含氨基或羟基的聚合物的氨基烷基、氨基芳基和氨基杂芳基、羧基烷基、羧基芳基或羧基杂芳基。间隔臂(spacer arm)R3可包括低聚物或聚乙二醇及其衍生物。在一个方面，R3可以是17-氯乙酰胺基-3，6，9，12，15-五氧十七烷基，其中六乙二醇(hexaethylene glycol)被氯乙酰胺化。当聚合物基团Y1和R3包括羧基，共价键连优选通过酯键。当聚合物包括氨基时，类似共价键连是通过酰胺键。当结合于R3时，带有胺的聚合物可以是诸如壳聚糖、多烷基胺、氨基葡聚糖、聚乙烯亚胺、多熔素或氨基苯乙烯(amitryrene)的聚合物。
本发明的R3取代基还可以包括通过从α-卤代烷基或α-卤代烷基羧酰胺基R3前体的卤素的胺置换而键连于具有胺的聚合物的烷基。在氨基烷基或氨基芳基的情况下，R3取代基也可以是共价键连于诸如聚表氯醇(polyepichlorohydrin)、氯甲基聚苯乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯基吡啶的聚合物。本发明的R3取代基通常可以是通过酰胺或酯键键连于包括羧基的聚合物的氨基烷基、羟基烷基、氨基芳基或羟基芳基。
当在R3结构中涉及聚合物时，该聚合物可以是这样一种聚合物如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚衣康酸(polyilaconic acid)、氧化的聚环氧乙烷、聚(甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸)、羧甲基纤维素、羧甲基琼脂糖或羧甲基葡聚糖。当涉及这样的羧基聚合物，R3可以是通过酰胺或酯键键连于该聚合物的氨基烷基(例如，8氨基己基)、羟基烷基、氨基芳基或羟基芳基。在这样的情况下，R3前体官能团可以带有一个待通过与带有酸酐的聚合物反应或者通过与带有羧酸酯的聚合物通过碳二酰亚胺诱导的键形成的偶合反应，而共价键连于聚合物的胺或羟基。
在本发明化合物中的R3取代基或其前体也可以是卤代烷基或羧基卤代烷基部分(carboxylialoalkyl)如氯乙酰胺基。这样的取代基可以容易地通过卤素的胺置换而偶合至带有胺的聚合物。
如本文使用的，“芳基”用来包括来源于芳族烃或芳族杂环体系的有机残基。因此，芳基包括未取代的环残基如苯基和萘基以及它们的取代形式。杂环或杂芳基残基可以是在环体系中包括一个或多个杂原子(例如，氮，氧，硫)的那些，如吡啶基、噁唑基、喹啉基、噻唑基以及它们的取代形式。
如本文使用的，“烷基”用来包括在连接点处具有碳的脂肪族和环状有机残基。因此，烷基包括式CnH2n+1的未取代烃残基以及它们的取代和环状形式。这样的烃通常是具有6个碳或更少的低级烷基类。应当理解，可以使用高级烷基。烷基包括取代残基，其用来包括带有一个或多个相同或不同的如下所述的官能团的烃残基。
前面描述的烷基和芳基可以是被官能团取代的。这样的官能团包括基本上所有可合成地引入并导致产生稳定化合物的化学基团。这些官能团的实例是羟基、卤素(氟、氯、溴)、氨基(包括烷基氨基和二烷基氨基)、氰基、硝基、羧基(包括烷酯基)，氨基甲酰基(包括N和N，N烷基)、硫代、烷氧基、烷、芳基和芳基偶氮基，以下化合物中的一种或多种：
Figure BDA0000133219440000391
其中R1和R2独立地是(＝O)或-OR，这里R是H或(C1-C4)烷基；并且R3是H或(C1-C4)烷基。优选地，R3是H。优选地，R1和R2是(＝O)或OH。
还包括的是以下化合物中的一种或多种：
Figure BDA0000133219440000392
其中X是H或者两个X表示两个硫原子之间的直接键(directbond)；R1是(＝O)或-OH；而R2是H、Na、K或(C1-C4)烷基。尤其是，该化合物可以是3-酮硫辛酸(keto lipoic acid)、3-羟基硫辛酸、3-酮二氢硫辛酸或3-羟基二氢硫辛酸。
如下所示式的1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮衍生物：
其中R代表氢、卤素、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基取代的氨基或低级烷氧基羰基。如本文使用的，术语“低级”是指甲基、乙基、丙基和丁基，以及其结构的异构体如异丙基、异丁基和叔丁基。
在上面所示式的化合物中，优选的化合物包括：
5-(4-苯基-1，3-丁二烯基)-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，
5-4(4-氯苯基)-1，3-丁二烯基-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，
5-{4(4-甲氧基苯基)-1，3-丁二烯基}-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，
5-{4-(对甲苯甲酰基)-1，3-丁二烯基}-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，
5-{4-(邻氯苯基)-1，3-丁二烯基}-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮，以及
5-{4-(间-(甲基苯基)-1，3-丁二烯基}-1，2-二硫杂环戊烯-3-硫酮。
还包括以下化合物：
Figure BDA0000133219440000402
Figure BDA0000133219440000411
以及下式的1，2-二硫杂环戊烯：
Figure BDA0000133219440000412
其中Het表示嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、或嘧啶-5-基、或由卤素、1～4个碳原子的烷基、1～4个碳原子的烷氧基、巯基、1～4个碳原子的烷基硫代、或在每一个烷基中具有1～4个碳原子的二烷基氨基取代的所述嘧啶-2-基、嘧啶-4-基或嘧啶-5-基，并且R表示卤素、1～4个碳原子的烷基、由在烷氧基中具有1～4个碳原子的烷氧基羰基取代的1～4个碳原子的烷基、羧基、在烷氧基中具有1～4个碳原子的烷氧基羰基、氨基甲酰基、在烷基中具有1～4个碳原子的N-烷基氨基甲酰基、或R-CH(OH)-(其中R表示氢或1～3个碳原子的烷基)。
下面描述N6苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药或药用盐的实例。
在某些进一步的实施方式中，N6苄基腺苷式N6-苄基-腺苷-5’-单磷酸酯，其作为具有式3的化合物示出如下。该化合物具有437.215的分子量和C17H20N5O7P的分子式。
式3：
Figure BDA0000133219440000421
在某些进一步的实施方式中，N6苄基腺苷是(N6-苄基)腺嘌呤基-对-(N6-苄基)腺嘌呤基-对-(N6-苄基)腺苷，其作为具有式4的化合物示出如下。该化合物具有1373.39的分子量。
式4：
羧甲基纤维素(CMC)是一种纤维素衍生物，其具有键连于构成纤维素主链的吡喃型葡萄糖单体的某些羟基的羧甲基。
如上所述，本文披露的活性化合物可以是以它们的药用盐形式制备的。药用盐(药学上可接受的盐)是保留母体化合物期望的生物学活性并且不会提供不希望的毒理学作用的盐。药用盐的实例在Berge et al.，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.ScL，Vol.66，pp.1-19中论述过。
披露的活性化合物也可以是以它们的溶剂化物形式制备的。本文中，术语“溶剂化物”以常规含义用来指溶质(例如，活性化合物或活性化合物的盐)和溶剂的复合物。如果溶剂是水，则溶剂化物可以简便地称为水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等。
本发明进一步延及本发明化合物的前药，其可通过代谢或水解转化成生物学活性化合物。任一种化合物的前药可利用本领域技术人员已知的药理学技术进行制备。
代谢产物可以由本发明化合物在给予受治者之后的代谢例如通过分子重排、或水解产生的。
除了上面例举的化合物的应用，本发明进一步用来涵盖这样的化合物的同系物和类似物的应用。在该上下文中，同系物是具有与上述化合物实质上结构相似的分子，而类似物是具有实质上生物学相似性而不考虑结构相似性的分子。
本发明进一步提供用于实施本发明治疗方案的试剂盒。这样的试剂盒包括(在一个或多个容器中)治疗有效量的为药用形式的本发明的组合物。这样的试剂盒可以进一步包括用于使用本发明的组合物或实施本发明的方法的说明书，或者可以提供进一步的信息以为医生提供适合于治疗粘膜炎的信息。
如本文使用的，术语“受治者(subject)”是指动物，优选为哺乳动物，并且尤其是人类。在某些实施方式中，受治者是哺乳动物，尤其是人，其已经或将要暴露于辐射，例如辐射治疗如化学治疗法或辐射疗法。
合适地，本发明的组合物通过非肠道给药进行给予。非肠道给药可以是静脉内给药或皮下给药。在进一步的实施方式中，给药路径是直肠(例如通过栓剂)、经皮的或透皮吸收(转化粘液的，transmucosal)。
在某些实施方式中，用于治疗和/或预防粘膜炎、体重减轻和/或恶质病的组合物可以通过局部施用给药，包括但不限于含服和舌下给药。用于局部给药的合适制剂(剂型)包括霜剂、凝胶(gel)、凝胶剂(jellies)、胶浆(mucliages)、糊剂和软膏剂。在某些实施方式中，该组合物可以配制用于经皮给药，例如以透皮贴片形式。
用于治疗和/或预防粘膜炎和/或体重减轻的组合物的有效量可以在单一剂型方案或多剂量方案中提供。
在某些实施方式中，组合物可以口服给药，或者作为气溶胶经由口腔或鼻道吸入给予到肺。对于经由口腔或鼻道吸入路径的给药，优选地，活性成分以合适药物制剂并且可以利用机械形式包括但不限于吸入器或雾化装置进行递送。
对于静脉内注射，活性成分是非肠道可接受水溶液的形式，其是无热原的并且具有合适的pH、等张性和稳定性。利用例如等张赋形剂如氯化钠注射液、林格注射液(Ringer’s injection)和乳酸化的林格注射液来制备合适溶液的方法对于本领域技术人员是已知的。根据需要，可以包括防腐剂、稳定剂、缓冲液、抗氧化剂和/或其他添加剂。
用于口服给药的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可以包括固体载体如明胶或佐剂。液体药物组合物通常包括液体载体如水、石油、动物或植物油、矿物油或合成油。可以包括生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液或二元醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。
各种递送系统是已知的并且可用来给予本发明的组合物。更具体地，该组合物可以经由微球体、脂质体或置入包括血液的某些组织的微粒递送系统或缓释制剂进行给药。缓释载体的合适实例包括为共享物质(shared articles)形式的半渗透性聚合物基质，例如栓剂或微胶囊。还提供了可植入或微胶囊缓释基质如聚交酯。
上述技术和方案以及根据本发明可以使用的其他技术和方案的实例可以在Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th edition，Gennaro，A.R.，Lippincott Williams & Wilkins；20th edition(December15，2000)ISBN 0-912734-04-3 and Pharmaceutical Dosage Forms andDrug Delivery Systems；Ansel，H.C.et al.7th Edition ISBN0-683305-72-7中找到，将其全部内容结合于此作为参考。
本发明的组合物优选以如下文所定义的“治疗有效量”给予个体。为了获得这些效果，给药的实际量以及给药的速率和时间过程将取决于治疗的病症的性质和严重性，以及诸如待治疗的患者的年龄、性别、体重和给药路径的因素，并且参考这些来加以确定。组合物的毒性和疗效可由标准药物学过程加以确定。
除非另有限定，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的技术人员通常理解的含义。
在本说明书通篇中，除非上下文另有要求，术语“包含”或“包括”，或者变型如“含有”应理解为表明包括所述整体或整体的组，但不排除任何其他整体或整体的组。
如本文使用的，术语如“一个”和“一种”包括单数和复数含义，除非上下文另有清楚要求。因此，例如，提及“一种活性剂”或“一种药学活性剂”包括一种单一活性剂以及两种或多种不同的组合活性剂，而提及“一种载体”包括两种或多种载体的混合以及一种单一载体等。
如本文使用的，术语“治疗有效量”是指组合物足以表现出对受治者有益的量。尤其是，该益处可以是与粘膜炎相关的至少一种症状的治疗、部分治疗或改善。在预防粘膜炎的情况下，术语“治疗有效量”涉及需要用来阻止或抑制粘膜炎初始发作、发展或复发，或者其至少一种症状的组合物的量。
如本文使用的，术语“治疗”和相关术语如“进行治疗”和“治疗中”是指粘膜炎的发展、严重性和/或持续时间的减少，是至少一种症状的改善或体重减轻/恶病质的减少或阻止。因此，术语“治疗”是指可对受治者有益的任何方案。治疗可以是关于现有病症的或者可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可以包括治愈性、改善或预防性效果。本文中提及的“治疗性”和“预防性”治疗应在它们最广范的内容上加以考虑。术语“治疗性”不必需表明治疗受治者直到完全康复或者没有出现体重减轻或恶病质。类似地，“预防性”不必需是指受治者最终不会感染粘膜炎或恶病质或者经受体重减轻。因此，治疗性和预防性治疗包括粘膜炎症状的改善以及阻止或其他方式减少形成粘膜炎、恶病质和/或体重减轻的症状。在该上下文中，术语“预防”可以认为是降低粘膜炎、恶病质和/或体重减轻的严重性或发作，并且术语“治疗性”可以认为是降低现有粘膜炎、恶病质和/或体重减轻的严重性。
现在，本发明将参照以下实施例进行描述，其中的实施例提供用来举例说明的目的而不是用来解释为对本发明的限制，并且进一步地将参照附图进行描述。
实施例
实施例1-奥替普拉的辐射防护效力的评价
该实验评价了奥替普拉作为辐射防护剂的效力和安全性。
急性毒性研究
使动物禁食18小时，然后给予0、100、200、400、500、600、700、800、1000、1250、1500、1750和2000mg/kg的奥替普拉并在药物治疗后14天进行观察。
治疗1组-CMC和辐照
在暴露于10Gy的γ辐照之前，该组动物口服地接受0.5％羧甲基纤维素(CMC)。
治疗2组-奥替普拉和辐照
在暴露于10Gyγ辐照之前，该组动物用口服的5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg体重的奥替普拉进行治疗(处理)。
辐照
在给予CMC或奥替普拉之后1小时，俯卧和固定的动物(通过在限制器中插入棉塞实现)在特别设计的良好通风的丙烯酸酯箱中全身暴露于60Coγ辐照(Theratron，Atomic Energy Agency，Canada)。以1.33Gy/min的剂量率每次辐照10个动物/批。
结果
急性毒性研究
接受不同剂量的奥替普拉的动物在达2g/kg上没有表现出毒性的任何症候(征兆)，并且直到14天还没有观察到一个死亡。因此，认为高达2g的奥替普拉对于给药是完全安全的。由于药物溶解性问题，更高剂量没有进行评价。
奥替普拉的辐射防护效力通过在全身暴露于10Gyγ辐照之前用0、5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg体重的奥替普拉处理小鼠进行评价。在辐照之后，每天监测动物形成的辐射疾病和死亡的症状长达30天。
CMC和辐照组暴露于10Gy辐照引起严重辐射疾病的症状，如食物和水摄入减少、易激惹、嗜睡、体重减轻、腹泻、流泪(lacrimation)、面目浮肿(facial edema)、消瘦和脱毛。在CMC和辐照组中的第一个死亡在第4天观察到并且所有辐照的动物在辐照后第18天都死亡。
用不同剂量的奥替普拉预处理的小鼠延迟或减少了辐射疾病的症状的严重性。当相比于CMC和辐照组时，辐射诱导的死亡的发作在奥替普拉和辐照组中也被延迟。对于100mg/kg奥替普拉治疗组观察到最长的延迟，其中在辐照后第11天观察到第一个死亡(图1)，表明对胃肠综合征的完全防护，而对于5mg/kg奥替普拉治疗观察到最短的延迟，其中在辐照后第7天出现第一个死亡(图1)。这种死亡的延迟对于其他剂量的奥替普拉也观察到。
用不同剂量的奥替普拉治疗的小鼠对辐射诱导的胃肠道死亡进行了防护(保护)，如通过所有剂量的奥替普拉治疗组的小鼠的十天存活率增加得以证实(图2)。给药150mg/kg和200mg/kg的奥替普拉不会在辐照10天内引起任何死亡(图2)。三十天存活率的分析表明了随着剂量增加至100mg/kg，辐照动物存活率的奥替普拉剂量依赖性增加，其中相比于CMC和辐照组(其中没有报道存活者)，观察到60％的最高存活率(图2)。药物剂量增加至150mg和200mg导致动物存活率降低20％，而当相比于100mg/kg奥替普拉和辐照组时，这种存活率的降低对于250mg/kg来说为30％(图2)。当相比于CMC和辐照组(其中没有观察到存活者)时，最低剂量10、25和50mg/kg的奥替普拉也分别增加20％、30％和40％的存活率。在暴露于10Gy之前，仅在接受50、100、150和200mg/kg的奥替普拉的动物中观察到存活率的显著增高(p＞0.5)。
这个实施例证明了，口服给予的奥替普拉保护小鼠免于辐射诱导的疾病和死亡。当相比其他剂量时，发现最佳保护剂量为100mg/kg，因为当相比于无奥替普拉处理的辐照的对照时，其增加60％的存活率。
实施例2-N6-异戊烯基腺苷的辐射防护效力的评价
该实验评价了N6-异戊烯基腺苷(也称为6-γ-二甲基烯丙基氨基嘌呤核糖(DAPR))作为辐射防护剂的效力和安全性。
急性毒性研究
使动物禁食18小时，然后给予0、100、200、400、500、600、700、800、1000、1250、1500、1750和2000mg/kg的DAPR并在药物治疗后14天进行观察。
治疗1组-CMC和辐照
在暴露于10Gyγ辐照之前，该组动物口服地接受0.5％羧甲基纤维素(CMC)。
治疗2组-DAPR和辐照
在暴露于10Gy的γ辐射之前，该组动物用口服的1、5、10、25、50、100、150、200或250mg/kg体重的DAPR进行治疗(处理)。
辐照过程
在给予CMC或DAPR之后1小时，固定的动物(通过在限制器中插入棉塞实现)在特别设计的良好通风的丙烯酸酯箱中全身暴露于60Coγ辐射(Theratron，Atomic Energy Agency，Canada)。以1.33Gy/min的剂量率每次辐照10个动物/批。
结果
急性毒性研究
接受不同剂量的DAPR的动物在达2g/kg上没有表现出毒性的任何症候(征兆)，并且直到14天还没有观察到一个死亡。因此，认为高达2g的DAPR对于给药是完全安全的。由于药物溶解性问题，更高剂量没有进行评价。
初始地，还评价了1、5和10mg/kg DAPR。然而，在辐照后存活率没有变化。因此，在随后的评价中放弃这些剂量。DAPR的辐射防护效力通过在全身暴露于10Gyγ辐射之前用0、25、50、100、150、200或250mg/kg体重的DAPR处理小鼠进行评价。
在辐照之后，每天对动物形成辐射疾病和死亡的症状进行监测长达30天。CMC和辐照组暴露于10Gy引起严重辐射疾病的症状，如食物和水摄入减少、易激惹、嗜睡、体重减轻、腹泻、流泪、面目浮肿、消瘦和脱毛。CMC和辐照组中的第一个死亡在第4天观察到并且所有辐照的动物在辐照后第18天都死亡(图3)。
用不同剂量的DAPR预处理的小鼠延迟或减少了辐射疾病的症状严重性。当相比于CMC和辐照组时，辐射诱导的死亡的发作在DAPR和辐照组中也被延迟。对于150mg/kg DAPR处理组观察到最长的延迟，其中在辐照后第11天观察到第一个死亡(图3)，表明对胃肠综合征的完全防护，而对于25mg/kg DAPR处理观察到最短的延迟，其中在辐照后第7天出现第一个死亡(图3)。这种死亡的延迟对于其他剂量的DAPR也观察到。
用不同剂量的DAPR处理的小鼠对辐射诱导的胃肠道死亡进行了防护(保护)，如通过所有剂量的DAPR处理组的小鼠的十天存活率增加得以证实(图4)。给药150mg/kg的DAPR不会在辐照10天内引起任何死亡(图4)。三十天存活率的分析表明了随着增加至150mg/kg，辐照动物存活率对DAPR剂量的依赖性增加，其中相比于CMC和辐照组(其中没有报道存活者)，观察到60％的最高存活率(图4)。当相比于150mg/kg DAPR和辐照组时，药物剂量增加至200mg和250mg分别导致动物存活率降低20％和30％(图4)。当相比于CMC和辐照组(其中没有观察到存活者)时，最低剂量25mg/kg的DAPR也增加30％的存活率。在暴露于10Gy之前，仅接受50、100、150和200mg/kg的DAPR的动物中观察到存活率的显著增高(p＞0.5)。
这个实施例证明了，高达2g/kg的DAPR是完全安全的，因为没有观察到毒副作用，并且口服给予的DAPR保护小鼠免于辐射诱导的疾病和死亡。然而，当相比其他剂量时，发现最佳保护剂量为150mg/kg，因为其增加60％的存活率。
实施例3-奥替普拉的辐射防护作用
这个实验评价了奥替普拉作为辐射防护剂的效力和安全性。
动物
将来自近亲交配群体的雄性瑞士白化体小鼠(小家鼠，Musmusculus)，6-8周龄具有25±3g体重(获自Hamadard University，Delhi，India)用于本研究。将动物保持在动物屋中的受控温度和光条件下并提供标准小鼠饲料(获自Hindustan Lever’s Ltd.Delhi，India)和无限制地供水。
辐照
将在印度斋浦尔的SMS医学院和医院的辐射疗法系癌症治疗中心(Cancer treatment centre，Radiotherapy Department，SMSMedical College & Hospital，Jaipur，India)的钴远距疗法装置(ATC-9)用于辐照。未经麻醉的动物限制在良好通风的有机玻璃箱中并将全身在距离辐射源77.5cm距离(SSD)处暴露于γ辐射以递送1.33Gy/min的剂量率。
急性药物毒性
为了确定奥替普拉的急性毒性，将动物分成4组，每组10只，并将奥替普拉以50、100、200或400mg/kg体重/天的浓度口服给予它们达连续2天。连续观察小鼠30天以确定奥替普拉在死亡或任何其他症候(如果存在)形式上的毒性。
奥替普拉抗辐射的最佳剂量的确定
为了选择奥替普拉抗辐射的最佳剂量，对动物连续2天给予50、100、200或400mg/kg体重/天的奥替普拉。在最后一次给药之后的三十分钟，将动物暴露于8Gyγ辐照。记录辐射后30天的动物存活率。对肝和血中降低的谷胱甘肽(GSH)和脂质过氧化(LPO)水平在辐射暴露的30分钟之后进行评估。
降低的谷胱甘肽(GSH)测定
降低的谷胱甘肽(GSH)的肝水平根据标准方法确定。血液中的GSH含量利用埃尔曼试剂(Ellman’s reagent)(DTNB)作为着色剂分光光度计地进行测量。利用UV-VIS Systronics分光光度计在412nm读出吸收率。
脂质过氧化(LPO)测定
肝和血清中的脂质过氧化水平依据硫代巴比妥酸反应性物质[TBARS]进行测量。在532nm处读出吸收率。
剂量减低系数(DRF)
一种药剂(化学或植物提取物)的防护能力以剂量减低系数(DRF)表示。可通过将实验动物的LD50/30除以对照动物的LD50/30进行计算。
对照组(仅用辐照)
将这些动物暴露于6、8和10Gy的γ射线并观察30天以记录死亡率和辐射疾病的症候。
实验组(奥替普拉和辐照)
这个组的动物以100mg/kg体重/天的剂量水平口服给予奥替普拉达连续2天并在最后一次给药之后暴露于6、8和10Gy的γ射线。观察动物30天并以与对照组相似的方式记录辐射疾病和死亡率。
体重
每天观察所有组中小鼠的总体情况和体重。通过除以在治疗的第一天的那些小鼠的平均体重而每天记录每一组小鼠的体重变化百分数。
内源性脾集落测定
根据Till和McCulloch的方法进行内源性脾集落测定。内源性脾集落形成单位(CFU-S)在辐照后第10天测定。通过颈脱位法杀死动物。将它们的脾取出，称重并固定在Bouin固定剂中。利用肉眼计数脾表面上的明显小瘤。
存活率测定
将暴露于6、8和10Gy的γ辐照的两组小鼠(对照以及实验组)每天检查达到30天，并将对每一辐射剂量暴露30天存活的小鼠的百分数用于构建存活率-剂量响应曲线。
脾的定量变化
确定在每一个尸检间隔(辐照后第1、3、7、10、14和30天)的脾的重量以研究变化。
统计分析
获得的结果以平均值±SE表示。学生“t”试验用来在各个组之间形成统计比较。显著性水平设定在P＜0.05、P＜0.01和P＜0.001。进行回归分析以获得LD50/30值并确定剂量减低系数(DRF)。
染色体畸变分析
骨髓细胞中的细胞形成损害通过在实验结束时的染色体畸变分析进行研究。所有动物腹膜内(I.P.)注射0.025％秋水仙碱(colchicine)并通过颈脱位法2小时后处死。切除两个股骨。中期板(Metaphase plate)通过空气干燥法制备。从股骨抽吸骨髓，盐水洗涤，低张力处理(0.6％柠檬酸钠)，固定在甲醇∶乙酸＝3∶1中，干燥并用4％姬姆萨染料(Giemsa)(Sigma，USA)染色。在光学显微镜下计数染色体畸变。每个动物计数共400个中期板。记数不同类型的畸变状染色单体断裂、染色体断裂、片段、着丝粒环、交换和双中心粒。当断裂涉及两个染色单体时，称为“染色体型”畸变，而“染色单体型”畸变仅涉及一个染色单体。如果缺失部分没有明显与特定的染色体相关，则称为片段。
结果
奥替普拉对辐射诱导的疾病、体重变化、脾集落和动物存活率的辐射防护效力在瑞士白化体小鼠中进行研究。用奥替普拉在小鼠中连续治疗2天没有产生任何毒性作用。而且，相比于假辐照的(正常)动物，在30天中这些动物表现出体重的增加。
发现奥替普拉表现出最大辐射防护的最佳剂量为100mg/kg体重/天达连续2天(在辐照之前)(图5)。
在正常和奥替普拉治疗的动物中没有观察到肝和血液的GSH含量的显著变化(表2)。然而，在对照动物(仅用辐照)中观察到GSH含量的显著降低，而相比于对照组，实验动物在不同浓度的奥替普拉下表现出GSH含量(血液以及肝)的显著增加(表2)。在用100mg/kg体重/天的奥替普拉预处理的动物中观察到GSH含量的最大增加。
相比于正常动物，肝和血清中TBARS水平的增加在对照动物中也是明显的，尽管在正常和奥替普拉处理的动物中这样的水平没有观察到显著不同(表2)。在奥替普拉预处理的辐照动物中记录到显著的剂量依赖性的降低。然而，在用100mg/kg体重/天奥替普拉预处理的动物中测量到LPO水平的最大下降。
在本研究中，观察到用奥替普拉的预处理提高了暴露于不同剂量的γ辐照的小鼠的存活率(图5)。辐射疾病的症候如昏睡、腹泻、体重减轻、毛发变皱(ruffled hairs)、脱毛、面目浮肿和丧失食欲在暴露于不同剂量的γ辐照(对照组)的动物中观察到。辐射疾病的严重性是剂量依赖性的并且用6Gy辐照后，38％的动物在30天内死亡，而在分别暴露于8Gy和10Gy之后的对照组动物中在第14天和第10天观察到100％死亡率(图7)。暴露于6Gy之前采用100mg/kg体重/天处理的动物中没有观察到辐射疾病。然而，在用8Gy和10Gy辐射之后的辐射疾病的严重性相比于它们各自的对照组明显降低。在6Gy实验组中的存活能力为100％但在用8Gy和10Gy辐照之后在实验组中分别降至61％和20％(图7)。
存活数据的回归分析对于对照和实验动物分别表明了6.24和8.82Gy的LD50/30值。在LD50/30值的基础上，DRF计算为1.25。
在对照组中最大体重减轻为24％和最小体重减轻为13.5％，而在实验组中在其各自组中为22.05％和1.7％。不仅于此，而且实验组动物在辐照后第30天，在它们的体重方面从它们的初始体重表现出17％(6Gy)、9.5％(8Gy)和13.7％(10Gy)的增加(图6)。
奥替普拉抗对造血组织的辐射损伤的防护作用通过内源性脾集落测定和脾重量改变进行评估。观察到，小鼠的奥替普拉预处理增加了脾集落的数量，显著高于仅采用辐照组(表3)。脾重量改变的分布在辐照之后直至第7天在所有对照组(仅用辐照)中是相似的，但发现脾重量的降低是剂量依赖性的，即辐射剂量越高，重量减轻越大。在记录到组织重量的增加之后，在第7天观察到最大的重量减轻。而且，观察到脾重量的增加，其大于第14天的正常动物并且在以6Gy辐照的动物中在第30天达到正常值。对于暴露组没有动物可存活超过第14天(8Gy)和第10天(10Gy)(图7)。奥替普拉处理和辐照的(实验组)动物中的脾重量下降直至第7天，但该降低在每一个尸检间隔相比于对照组是显著更小的。在第7天后，观察到逐渐增加，在第30天几乎达到正常值。
染色体研究
发现在暴露于γ辐照之前，奥替普拉的口服给药(100mg/kg体重/天)在保护以防瑞士白化体小鼠的骨髓中的染色体损害是有效的(图9、表5和表6)。暴露于8Gyγ辐照的动物表现出染色单体断裂、染色体断裂、着丝粒环、双中心粒、交换体和无着丝粒片段形式的染色体畸变。在辐照后6小时的畸变细胞的频率有显著增加。在辐照尸体解剖时间后12小时观察到最多畸变细胞。而且，畸变细胞的频率在后期辐照后尸检时间处表现出下降。然而，在用奥替普拉预处理的动物中，相比于辐照对照组，畸变细胞的频率有显著降低。在8Gy辐照的小鼠的微核数量上有显著增加。然而，在用奥替普拉预处理的动物的微核数量有显著降低(表4和图8)。
表1-奥替普拉对瑞士白化体小鼠的30-天存活率的辐射调节性影响
表2奥替普拉对瑞士白化体小鼠肝和血液中的GSH和LPO水平的辐射调节性影响
Figure BDA0000133219440000592
显著性水平：ap＜0.05，bp＜0.005和cp＜0.001。
表3：在瑞士白化体小鼠缺少或存在奥替普拉处理的情况下辐照后第10天的脾反应
Figure BDA0000133219440000601
显著性水平：ap＜0.05，bp＜0.005和cp＜0.001。
NS＝没有存活的。
表4：在8Gyγ辐射之后在采用或不采用奥替普拉治理的瑞士白化体小鼠的骨髓细胞中的微核频率
Figure BDA0000133219440000602
每一个值表示平均值±SE
对照＝8.0Gyγ射线；实验＝奥替普拉+8.0Gyγ射线
正常＝没有处理；显著性水平：ap＜0.05，bp＜0.005和cp＜0.001。
表5：在8Gyγ辐射之后在采用或不采用奥替普拉治疗的瑞士白化体小鼠中的染色体畸变的频率
每一个值表示平均值±SE。每一个动物积分共400个中期板。
显著性水平：ap＜0.05，bp＜0.005和cp＜0.001。
表6：在8Gyγ辐照之后在采用或不采用奥替普拉治疗的瑞士白化体小鼠中的染色体畸变的频率
每一个值表示平均值±SE。每一个动物积分共400个中期板。
显著性水平：ap＜0.05，bp＜0.005和cp＜0.001。
实施例4-奥替普拉结合辐射对于预防体重减轻和减少肿瘤生长中的效力的评价
这个研究的目的是利用裸鼠的NCl H146小细胞肺癌模型，评价奥替普拉在抑制肿瘤生长和预防体重减轻中的效力，作为单一疗法和联合辐射疗法。
研究设计
将九十六(96)只雌性裸鼠(nu+/nu+)随机分成8个治疗组。每一只老鼠利用基质胶，在它们的左下肋腹侧以0.05mL的体积接种1×106NCI-H146(H146)小细胞肺癌细胞。一旦肿瘤达到75-125mm3的体积就开始治疗。各个组用赋形剂、辐射、奥替普拉或辐射和奥替普拉进行处理，如表7详细列出的。
表7：研究设计
Figure BDA0000133219440000621
指定开始药物治疗为第1天。第1和5组的小鼠通过强饲法在第1和3天每天一次地给予赋形剂。第2、3、6和7组的小鼠通过强饲法在第1和3天每天一次地给与赋形剂中的奥替普拉(50mg/kg或100mg/kg)。第4和8组的小鼠通过强饲法在第1天至第20天每天一次地给与在赋形剂中的奥替普拉(50mg/kg)。第5～8组的小鼠接受辐射。辐射以2剂量的2Gy/剂量在第2和4天给予。这通过用氯胺酮(ketamine)(100mg/kg)和赛拉嗪(xylazine)(5mg/kg)麻醉这些组中的小鼠并将它们置于铅屏下以使具有肿瘤的肋腹区域暴露于辐射而实现。利用在大约40cm的聚焦距离处的菲利普160kV源并以约1.0Gy/min的剂量率递送辐射。在研究的整个持续时间内以间隔天数测量肿瘤。所有小鼠在第21天处死并切除余下的肿瘤，测量，称重，照相并固定在福尔马林溶液中以用于以后的分析。
重量和存活率
对所有动物每天称重并记录它们的存活率，以便评估在治疗组中的动物重量可能的差异，作为由于治疗导致的可能毒性的指示。对在研究期间任何表现出＞20％的起始重量的减轻的动物实施无痛处死。
组织培养
H146人肺癌细胞获自ATCC。这些细胞在补充了10％胎牛血清(FCS)、青霉素和链霉素以及2mM L-谷酰胺的DMEM中生长。将细胞通过移出介质，用消毒无钙和无镁的磷酸盐缓冲盐水(PBS)漂洗两次并添加1～2ml的0.25％胰蛋白酶、0.03％EDTA溶液进行传代培养。使培养瓶置于37℃直至细胞脱附。然后以1∶3的比例进行传代培养。
研究实施地点
该研究在Watertown MA的生物模型AAALAC合格的设备上实施。对于这个研究的IACUC批准获自生物模型IACUC(Biomodels IACUC)。
动物
使用雌性裸小鼠，其对于nu基因(nu+/nu+)是同型(Charles RiverLabs，strain code 088；Crl-NUFoxn1nu)，5～6周龄，具有23.8g治疗前平均体重。利用耳穿孔对动物进行单个编号并以每笼5-6只动物分组进行圈养。在研究开始之前使动物适应。在这个至少2天的时间期期间，每天观察动物以便去除出现较差健康状况的动物。发现在Charles River Lab的裸鼠集落具有获自NIH的小鼠，来源于自然发生的突变，其导致完全缺少胸腺上皮(组织)以及毛皮和腮须的严重减少。胸腺上皮的缺少阻止T-细胞成熟，导致细胞介导的免疫反应的严重缺陷。这些动物通常被认为是免疫缺陷的，并且易感染不是同源性的肿瘤。
圈养(housing)
本研究在提供有70°F±5°F温度和50％±20％相对湿度的过滤空气的动物屋中实施。动物屋设定为保持每小时最低的12～15次换气。该屋在自动计时器上用于在没有曙暮光情况下的12小时亮和12小时暗的亮/暗循环。
使用消毒寝具。每周至少换一次寝具。
笼子、顶部、玻璃瓶等用商业清洁剂洗涤并干燥。在使用之前，这些东西包封并高压灭菌。使用商业消毒剂来消毒引入到套罩(通风柜，hood)中的表面和材料。每天打扫地面并用商业清洁剂每周至少拖洗两次。壁和笼架用稀漂白液每月至少一次地擦拭。用具有对于验证研究、剂量、动物编号和治疗组必需的适当信息的笼卡片或标签在所有笼子上进行标记。在研究期间记录温度和相对湿度并保留该记录。
饮食
用消毒的(预消毒的)啮齿动物食品喂养动物并无限制地提供消毒水。
动物随机化和分配
在开始治疗之前将小鼠随机和预期地分成八(8)个治疗组。每一个动物通过对应于各自的数字的耳穿孔进行识别。笼卡片用来识别每一个笼子并用研究号(CAN-01)、治疗组号和动物编号进行标记。
结果评价
治疗组之间的统计差异利用学生t-试验、曼-惠特尼U检验(Mann-Whitney U test)和x检验分析(chi-square analysis)(其中临界值为0.05)来确定。
实验过程
用微测径器每两天一次地测量肿瘤，并将肿瘤体积以(长度×宽度)3π/3计算。肿瘤生长指数(TGI)利用式100-(Vc*100/Vt)计算，其中Vc是对照组中肿瘤的平均体积而Vt是试验组中肿瘤的平均体积。
结果
在这个研究中观察到共4个死亡。三个死亡与用来固定动物以用于辐射的麻醉有关(在第6和7组中第2天的2个，在第7组中第4天的1个)。第4个死亡出现在用辐射应用在第1和3天以100mg/kg的奥替普拉处理的组(第7组)中的第15天。
体重减轻(图10和图11)
对于每一个治疗组平均每天的重量变化的百分数在图10中示出。在赋形剂对照组中的小鼠到第21天获得平均1.8％的它们的起始重量。在第1和3天用奥替普拉50mg/kg处理的小鼠到第21天平均减少0.1％的它们的起始重量。在第1和3天用奥替普拉100mg/kg处理的小鼠到第21天获得平均4.8％的它们的起始重量。在第1～20天用奥替普拉50mg/kg处理的小鼠到第21天获得平均0.8％的它们的起始重量。接受辐射加赋形剂的小鼠到第21天获得2.6％的它们的起始重量。用辐射加在第1和3天的奥替普拉50mg/kg处理的小鼠到第21天获得平均0.8％的它们的起始重量。用辐射加在第1和3天的奥替普拉100mg/kg处理的小鼠到第21天获得平均5.1％的它们的起始重量。用辐射加在第1～20天的奥替普拉50mg/kg处理的小鼠到第21天获得平均1.4％的它们的起始重量。
这些差异的显著性通过计算用于对每一个动物的重量变化百分数的曲线(AUC)下的平均面积并利用单向ANOVA试验比较各个组来进行评价。在奥替普拉处理的组和赋形剂对照组之间没有显著性差异(P＝0.153)。在用辐射加在第1和3天的奥替普拉100mg/kg处理的组和用辐射加在第1～20天的奥替普拉100mg/kg处理的组之间存在显著性差异(P＝0.003)。AUC数据示于图11中。
肿瘤体积(图12)
肿瘤体积从在每隔一天进行的长度和宽度测量值进行计算，其中通过计算平均半径(r)，其是长度和宽度的和除以4，并利用公式4/3πr3来计算该体积。平均肿瘤体积数据示于图12中。对于赋形剂对照组，平均肿瘤体积从第1天的109mm3增加至第21天的1374mm3。对于在第1和3天用50mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的72mm3增加至第21天的940mm3。对于在第1和3天用100mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的110mm3增加至第21天的1341mm3。对于在第1～20天用50mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的76mm3增加至第21天的1130mm3。对于辐射疗法加对照的组，平均肿瘤体积从第1天的92mm3增加至第21天的339mm3。对于辐射加在第1和3天用50mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的93mm3增加至第21天的971mm3。对于辐射加在第1和3天用100mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的63mm3增加至第21天的769mm3。对于辐射加在第1和3天用50mg/kg奥替普拉处理的组，平均肿瘤体积从第1天的140mm3增加至第21天的1380mm3。
数据的进一步分析通过计算在用于每一只动物的肿瘤体积的曲线下的平均面积(AUC)并在秩和检验上利用单向ANOVA比较各个组来进行。整个分析在奥替普拉处理的组和赋形剂对照组之间没有显示显著性差异(P＝0.052)。然而，利用曼-惠特尼秩和检验(Mann-Whitney Rank sum test)的单个组与组比较表明，在用辐射加赋形剂处理的组和单独用赋形剂处理的组之间存在显著性差异(P＝0.004)。另外，在单独用赋形剂处理的组和在第1和3天用50mg/kg奥替普拉处理的组之间存在显著性差异(P＝0.030)。虽然很清楚在联合辐射疗法，至少以这个研究中使用的剂量和给药方案给予时，奥替普拉不具有加合效应，但是看起来奥替普拉可以作为单一药剂也是有效的。
为了评价奥替普拉对辐射疗法的影响，将接受辐射的组在秩和分析上利用ANOVA进行比较。在仅用辐射的组和接受辐射加奥替普拉的组之间没有观察到显著性差异(P＝0.177)。在仅用辐射疗法的组和接受奥替普拉加辐射疗法的组之间利用曼-惠特尼秩和检验的比较表明，在以下组(P＝0.112用于在第1和3天用50mg/kg奥替普拉处理的组；P＝0.977用于在第1和3天用100mg/kg奥替普拉处理的组；P＝0.112用于在第1～20天用50mg/kg奥替普拉处理的组)之间不存在显著性差异。肿瘤体积AUC数据示于图13中。
讨论
在这个研究中，奥替普拉在辐射疗法期间在抑制肿瘤生长和减少体重减轻方面的效力利用NCI-H146小细胞肺癌模型在小鼠中进行测试。带有肿瘤的小鼠用赋形剂(0.5％CMC水溶液)、仅用辐射(在第2和4天，2Gy的2部分)、在第1和3天或者在第1～20天以50mg/ka或100mg/kg的奥替普拉作为单一药剂或者辐射加奥替普拉以及辐射的组合进行治疗(处理)。基于存活率和重量变化的观察结果，在该研究中奥替普拉没有表现出毒性。作为单一药剂在减少肿瘤生长中是有效的，相对于赋形剂对照，在第1和3天每天一次地50mg/kg给药导致到第21天的肿瘤体积显著减小(P＝0.030)。如预期的，单独的辐射在减少H146肿瘤生长方面是有效的(P＝0.004)。在接受单独的辐射疗法的组和接受辐射疗法加奥替普拉的组之间不存在统计学显著性差异(P＝0.177)。
在本说明书中提到的所有文献结合于此作为参考。在不背离本发明的范围的情况下，对于本领域技术人员来说，对于本发明的所述实施方式的各种更改和变形将是明显的。尽管本发明以结合特定的优选实施方式进行了描述，但是应当理解，所要求保护的本发明不应过度地受限于这样的特定实施方式。事实上，实现本发明的所述方式的各种更改(对于本领域技术人员来说是显而易见的)也将由本发明所涵盖。本说明书中的任何现有技术的参考在任何国家不是并且也不应当看作是该现有技术构成部分公知常识的知识和任何形式的启示。

Claims (17)

1.一种组合物在制备用于治疗和/或预防受治者的粘膜炎的药物中的应用，其中所述组合物包括至少一种细胞分裂素化合物、或者其药用盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的组合物的应用，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
3.根据权利要求1所述的组合物的应用，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物的应用，其中，所述受治者经受化疗剂、辐射疗法或它们的组合的治疗。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物在受治者经受化疗剂、辐射疗法或者它们的组合的治疗之前给予所述受治者。
6.根据权利要求4所述的组合物的应用，其中，所述组合物在所述受治者经受化疗剂和/或辐射疗法的治疗时、但在所述受治者被诊断具有粘膜炎的症状指示之前给予所述受治者。
7.根据权利要求4所述的组合物的应用，其中，所述组合物在所述受治者的粘膜炎发作之后给予所述受治者。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物进一步包括化疗剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的应用，其中，所述粘膜炎是选自由肠炎、口咽粘膜炎、胃炎和直肠炎组成的组中的至少一种。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物的应用，其中，所述粘膜炎是由所述受治者暴露于化学创伤、生物学创伤、辐射创伤或它们的组合引起的，其中所述创伤导致粘膜炎的发作。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物的应用，其中，所述组合物进一步包括羧甲基纤维素。
12.一种药物组合物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物，以及药用载体。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-异戊烯基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中，所述细胞分裂素化合物是N6-苄基腺苷或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或盐。
15.根据权利要求12至14任一项所述的药物组合物，其中，所述组合物进一步包括化疗剂。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物进一步包括羧甲基纤维素。
17.一种组合药物，包括至少一种细胞分裂素化合物或者其药用盐或溶剂化物以及5-[2-吡嗪基]-4-甲基-1，2-3-硫酮或者其类似物、衍生物、代谢产物、前药、溶剂化物或药用盐。
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