KR20050077381A - 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법 - Google Patents

결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은
유기용매 또는 정제수를 용매로 하고 올티프라즈 및 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계; 및
상기 혼합액의 올티프라즈를 고분자 용액 내에서 고체분산시키는 단계를 포함하는 결정성이 감소된 또는 무정형의 올티프라즈를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 고체분산시키는 단계는 상기 혼합액을 분무건조기를 이용하여 분무건조체를 제조하거나 유동층과립기를 이용하여 과립을 제조함으로써 이루어질 수 있다.

Description

결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법{Process for preparing oltipraz with diminished crystalline state or amorphous state}
본 발명은 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 용해도가 낮은 올티프라즈의 용해도를 증가시켜 올티프라즈의 생체이용율을 향상시키기 위하여 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈를 제조하는 방법에 관한 것이다.
간은 지속적으로 효소 반응 및 에너지 대사가 일어나는 생체 기관이며 체외에서 들어온 물질 및 체내의 물질의 대사 과정에서 중추적인 역할을 담당한다. 현재 간염, 간경화 및 간암은 대한민국에서의 만성 질병들 중 순환기계 질환과 함께 가장 많이 나타나는 질병이고, 질병으로 인한 사망 원인으로서도 큰 비중을 차지하고 있다. 특히 대한민국에서는 선진국에 비하여 음주 인구가 상대적으로 많고 폭음에 의한 간 손상 발생 원인이 높은 만큼 이에 대한 관심도 지대하다. 바이러스 감염이나 음주에 의한 지속적인 간 조직의 손상은 간경화나 간암으로 발전될 수 있다. 따라서 간 조직의 손상을 줄이고 궁극적으로 치료에 응용할 수 있는 치료 및 예방용 의약 조성물의 개발이 요구된다.
여러 합성 화합물 및 생약제를 비롯한 여러 물질들이 시험관내 또는 생체 내에서 간 보호 작용을 나타낸다. 실리마린이나 비테인이 여기에 속하는데 그 작용 기전에는 시토킨의 억제나 글루타치온의 증가 등 여러 작용점이 관여한다고 알려져 있으나 효력이 낮다는 단점으로 인하여 요구되는 정도의 치료 효과를 기대할 수 없다는 문제점이 있다. 그러나 현실적으로 간 질환에 대한 적절한 치료제가 없으므로 상기의 약물들이 실제 임상에서 사용되고 있다. 간섬유화를 적응증으로 하는 말로틸레이트(malotilate) 유도체의 경우, 간내 제2상 포합효소의 유도능 및 시토크롬 P450 효소를 억제함으로써 간 독성을 방어한다. 그러나 말로틸레이트 유도체는 시토크롬 효소계를 무차별적으로 억제한다는 점과 예방 효과 밖에는 기대할 수 없다는 단점을 지닌다.
십자화과에 속하는 채소류에 천연적으로 존재하는 황함유 화합물인 디티올디티온(dithiolthione)의 몇몇 치환체들은 간 보호 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 이들 중 올티프라즈는 1980년대 초에 주혈흡충(schistosomiasis) 치료제로 사용된 것으로서 다음의 구조식을 갖는다.(KR 2000-0010540 )
이러한 올티프라즈는 TGF-β의 생성을 억제함으로써 간섬유화 및 간경화의 치료 및 예방에 효과가 있는 것으로 밝혀졌다(대한민국 특허공개 2001-91012, 2003-67935). 그러나, 올티프라즈는 지용성 약물로서 물에 대한 용해도가 1 ㎍/㎖이하인 결정성이 큰 난용성 약물로서 효과 발현에 적정한 혈중 유효농도에 이르기까지 상대적으로 많은 양의 약물을 경구 복용해야만 하는 문제가 있다. 즉, 소화관내에서의 용해도(dissolution rate)가 체내흡수의 속도 결정단계(rate determining step)가 된다.
종례의 올티프라즈 제제는 정제, 산제, 캅셀제, 현탁액으로 연구되어졌다. 구체적으로는 올티프라즈와 일정량의 유당, 전분, 스테아린산 마그네슘 등을 혼합하고 과립화한 다음 정제를 제조하거나 그 과립을 캅셀에 충진하여 경질캅셀제를 제조하였다.
또는, 설탕, 이성화당, 방향제 등을 현탁하여 만든 현탁제와 폴리에틸렌 글리콜 400, 농글리세린, 정제수 등을 혼합하여 만든 연질캅셀기술이 개시되어 있다(대한민국 특허공개 2003-67935)
상기와 같은 방법에 의해 간단히 올티프라즈 제제를 제조할 수 있으나 올티프라즈의 용해도 및 생체이용율을 증가시키기 위한 측면에 있어서는 부적절하다.
따라서, 본 발명의 목적은 올티프라즈의 용해도 및 생체이용율을 증가시키는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은
유기용매 또는 정제수를 용매로 하고 올티프라즈 및 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계 및
상기 혼합액의 올티프라즈를 고분자 용액 내에서 고체분산시키는 단계를 포함하는 결정성이 감소된 또는 무정형의 올티프라즈를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 고체분산시키는 단계는 상기 혼합액을 분무건조기를 이용하여 분무건조체를 제조하거나 유동층과립기를 이용하여 과립을 제조함으로써 이루어질 수 있다.
상기 혼합액은 올티프라즈, 수용성 또는 수불용성 고분자 이외에 흡수증진제를 더 포함할 수 있다. 흡수증진제로는 아스코르브산, 구연산, 자일리톨, 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 또는 그들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다.
상기 혼합액의 제조에 사용되는 유기용매로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 아세토니트릴, 메탄올, 또는 에탄올이 바람직하며, 그 중 메틸렌클로라이드가 가장 바람직하다.
상기 혼합액의 제조에 사용되는 고분자 중 수용성 고분자로는 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 알긴산, 알긴산염 또는 그 유도체, α-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, β-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, γ-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, 폴리옥시에텔렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 폴리비닐알콜, 잔탄검, 또는 아라비아검, 또는 이들의 조합이 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 바람직하게는 2,500 내지 3,000,000이다.
상기 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 분자량은 바람직하게는 30,000 내지 50,000이다.
상기 알긴산염 유도체로는 알긴산 나트륨의 에틸렌 또는 프로필렌화된 유도체를 사용할 수 있으며, 그 분자량은 20,000 내지 200,000인 것이 바람직하다.
상기 β-사이클로덱스트린 유도체로는 프로필렌화된 β-사이클로덱스트린 유도체 또는 메틸화된 β-사이클로덱스트린 유도체를 사용할 수 있다.
상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 옥시에틸렌의 함량이 45 내지 75%인 것이 바람직하다.
상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체의 분자량은 200 내지 90,000인 것이 바람하다.
상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 에스테르화 유도체가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 올티프라즈 및 고분자를 포함하는 혼합액의 제조에 사용되는 고분자 중 불수용성 고분자로는 셀룰로오스 또는 그 유도체, 폴리메타크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 또는 이들의 조합이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 셀룰로오스 유도체로는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필렌 셀룰로오스가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 셀룰로오스 유도체는 바람직하게는 5 내지 50cps의 점도를 갖는 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스이다.
상기 올티프라즈 및 고분자를 포함하는 혼합액은 올티프라즈 100 중량부에 대하여 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 5 내지 90 중량부의 비율로 포함하는 것이 바람직하다. 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자가 5 중량부 미만일 경우에는 결정성이 감소된 올티프라즈를 얻기가 어렵고, 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자의 90 중량부 이상에서는 주약물과 부형제와의 가장 적절한 비율을 이루지 못함으로써 오히려 용출 및 생체이용율에서 효과가 감소하게 된다.
또한, 상기 혼합액이 흡수증진제를 더 포함할 경우에는 상기 올티프라즈 100 중량부에 대하여 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자 5 내지 90 중량부와 흡수증진제 5 내지 90 중량부를 포함하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 올티프라즈 100 중량부에 대하여 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자 45 중량부와 흡수증진제 10 중량부를 포함한다. 흡수증진제의 함량이 많아지면 전체 용매의 증가로 인하여 분무건조체를 건조하는데 많은 시간이 소요되어질 수 있고, 위의 중량부 범위 내에서 각 혼합물이 잘 섞여 있다는 것을 증명하는 한가지의 유리전이온도를 나타낸다.
상기 방법으로 제조된 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈를 그대로 사용할 수도 있으나, 정제 또는 캡슐의 제조에 사용될 수 도 있다.
이하 본 발명이 제공하는 고분자에 올티프라즈를 고체분산시키는 방법을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명이 제공하는 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법은 간경변증 치료제인 올티프라즈의 생체이용율을 증가시키기 위한 것으로, 결정성을 갖는 난용성 약물인 올티프라즈를 유기용매 또는 정제수에 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자와 용해하거나 여기에 흡수증진제를 추가하여 용해시킨 뒤, 고분자에 올티프라즈를 고체분산시키는 방법이다.
고체분산시키는 방법으로는 상기 혼합액을 분무건조기를 이용하여 분무건조체를 제조하는 방법과 유동층 과립기를 이용하여 과립을 제조하는 방법이 있다. 본 발명에서 제공하는 올티프라즈를 고체분산시키는 방법을 단계별로 보다 상세하면 설명하면 다음과 같다.
- 제 1 단계 : 난용성의 올티프라즈를 유기용매 또는 정제수에 용해시킨다.
유기용매로는 메틸렌클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 아세토나이트릴, 메탄올, 또는 에탄올과 같은 휘발성 유기용매가 바람직하며 그 중 메틸렌클로라이드가 가장 바람직하다. 이는 올티프라즈가 메틸렌클로라이드에서 7.6 mg/ml의 용해도를 가지며 폭발성 위험이 아세톤보다 작기 때문이다.
폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜과 같은 오일상의 액상폴리머와 N,N-디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리돈와 같은 오일성 용매는 올티프라즈의 용해는 매우 용이하나 매우 낮은 휘발성으로 분무건조체 제조 시, 건조에 문제가 있다. 즉, 올티프라즈를 용해시키는 상기 유기용매로는 올티프라즈의 용해가 용이할 뿐만 아니라 휘발성이 높은 용매를 사용하는 것이 바람직하다.
각종 유기용매와 오일상의 액상 폴리머에 대한 올티프라즈의 용해도를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
올티프라즈의 각종 용매 및 오일에서의 용해도
용해도(mg/mL)
에탄올 0.67 디메틸이소소르비드 17.24
메탄올 0.50 N-메틸피롤리돈 13.65
아세톤 4.05 테트라글리콜 13.56
클로로포름 28.59 Cremophor RH40 10.68
N,N-디메틸포름아미드 31.34 라브라솔 12.59
디메틸술폭시드 29.09 폴리메틸렌글리콜 400 10.53
아세토니트릴 2.73 트란스큐톨(transcutol) 10.34
메틸렌클로라이드 7.6 Cremophor EL 9.44
폴리메틸렌글리콜 200 7.99
폴리프로필렌글리콜 0.57
- 제 2 단계 : 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 단독으로 유기용매 또는 정제수에 용해하거나 수용성고분자 또는 불수용성고분자를 흡수증진제와 함께 유기용매 또는 정제수에 함께 용해시킨다.
상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 알긴산, 알긴산염 또는 그 유도체, α-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, β-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, γ-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 및 그 유도체, 폴리비닐알콜, 잔탄검, 아라비아검, 또는 이들의 조합이 바람직하며 보다 바람직하게는 4만 내지 5만의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈과 3만 내지 5만의 분자량을 갖는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체이다.
상기 불수용성 고분자는 셀룰로오스 또는 그 유도체, 폴리메타크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 또는 이들의 조합이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 셀룰로오스 유도체로는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필렌 셀룰로오스이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 셀룰로오스 유도체는 바람직하게는 5 내지 50cps의 점도를 갖는 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스이다. 상기 점도범위를 벗어날 경우에는 지나친 점도의 증가로 분무건조체의 건조가 용이하지 않아서 원하는 분무건조체를 습득할 수 가 없다.
상기 폴리메타크릴레이트와 폴리알킬아크릴레이트는 2종 이상의 혼합체로 사용되며, 예를 들어, 폴리메타아크릴레이트, 폴리메타아크릴레이트와 폴리메틸메타아크릴레이트가 1:1 의 비율로 혼합된 혼합체, 폴리에틸아크릴레이트와 폴리메틸메타아크릴레이트, 그리고 폴리트리메틸암모니오에틸 메타아크릴레이트클로라이드가 1:2:0.1, 1:2:0.2 의 2가지 비율로 혼합된 혼합체가 있다.
수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 용해시키는 상기 용매로는 에탄올, 메탄올, 메틸렌클로라이드, 아세토나이트릴, 아세톤, 이소프로필알콜, 클로로포름, 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으며, 정제수는 비이온화 한 것을 사용한다.
유기용매에 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 용해시킬 때, 고분자 이외에 흡수 증진제를 더 포함시킬 수 있다. 이 때 사용된 흡수증진제는 수소결합을 통해서 주 약물과 자기화 결합을 이루려는 경향이 강해서 무결정화 상태를 이룸으로써 소화기내의 흡수를 보다 증진시키는 역할을 한다.
흡수증진제로는 유기산이 사용될 수 있으며, 이러한 유기산으로는 아스코르빈산 또는 구연산이 있고 필요에 따라 자일리톨 또는 폴리에틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 이중 가장 적합한 흡수증진제는 구연산이다(Pharmaceutical Research 15(8) 1202-1206, 1998).
상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서는 올티프라즈 용액 및 고분자용액을 별도로 제조하였으나, 동일한 용매에 올티프라즈 및 고분자, 또는 올티프라즈, 고분자, 및 흡수증진제를 동시에 용해시켜 혼합용액을 제조할 수도 있다.
- 제 3 단계 : 상기 제조된 올티프라즈 용액과 고분자 수용액을 혼합한다.
상기 올티프라즈 용액과 고분자 수용액을 혼합 시, 올티프라즈와 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자의 혼합비율은 올티프라즈 100 중량부에 대하여 고분자 10 내지 90 중량부가 되도록 혼합하는 것이 바람직하며 가장 바람직하게는 3:7 의 비율로 혼합한다(Drug Dev Ind Pharm 28(6), 717-725, 2002).
흡수증진제를 첨가 시는 올티프라즈 100 중량부에 대하여, 고분자 5 내지 90 중량부, 및 흡수증진제 5 내지 90 중량부가 되도록 혼합하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 100:45:10 의 비율로 혼합한다.
- 제 4 단계 : 상기 올티프라즈와 고분자의 혼합용액을 분무건조체 또는 과립을 제조한다.
상기 올티프라즈 및 고분자의 혼합액을 기계적 혼합기로 30 내지 60분간 혼합 후, 그 혼합액을 분무 건조기로 미세한 입자를 가지는 분무건조체를 제조할 수 있다.
우선, 교반이 잘된 올티프라즈와 고분자의 혼합액을 분무건조기로 유입온도 60 내지 100℃, 배기온도 40 내지 80℃에서 분무건조를 실시할 수 있다. 이때 혼합액의 유입량은 300 ㎖/시간 ~ 1500 ㎖/시간의 속도로 분무건조체의 건조상태 및 배기온도를 조절하면서 실시할 수 있다. 이때 가장 바람직한 분무조건은 유입온도 80 내지 85℃, 배기온도 60 내지 65℃, 그리고 혼합액의 유입량은 720 ㎖/시간이다.
상기 올티프라즈 및 고분자의 혼합액은 또한 유동층과립기를 이용하여 과립으로 제조할 수 있다.
일정량의 미결정셀룰로오즈, 경질무수규산이 들어간 유동층과립기를 유입온도 60 내지 100℃, 배기온도 40 내지 80℃의 조건에서 충분히 예열시키며 혼합한 후, 교반이 잘된 올티프라즈와 고분자의 혼합액을 300 ㎖/시간 내지 1500 ㎖/시간의 유입속도로 미결정셀룰로오즈와 경질무수규산에 흡착시키면서 과립물을 건조함으로써 과립을 제조할 수 있다. 이 때, 가장 바람직하게는 유입온도 80~85℃, 배기온도 60~65℃, 혼합액의 유입량 720㎖/hr의 분무조건을 사용한다.
용해도의 증가를 목적으로 폴리소르베이트 및 그 유도체, 또는 소듐라우릴설페이트를 더 첨가할 수 있으며, 그 양은 총과립무게 중에 2.5 %를 넘지 않는 것이 바람직하다.
미결정셀룰로오즈와 경질무수규산의 비율은 올티프라즈와 고분자 혼합물의 무게를 1로 하였을 때, 혼합물과 미결정셀룰로오즈의 혼합비율이 1:1~1:3의 비율로 하며 혼합물과 경질무수규산의 혼합비율은 1:0.1~1:1의 비율로 하는 것이 바람직하며, 이때 가장 적합하게는 혼합물과 미결정셀룰로오즈 그리고 경질무수규산 3 성분의 비율이 1:2:0.5이다.
상기와 같은 방법으로 제조되는 올티프라즈 고체분산체 또는 과립은 그대로 사용될 수도 있으나, 캅셀 및 정제로 제조되어 사용될 수도 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 분무건조체의 제조(1)
올티프라즈 30 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000) 70 g을 에탄올 200 mL에 고르게 용해시켰다. 상기 두 용액을 혼합시킨 혼합액을 분무건조기(Buch B250, 스위스)를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 혼합액을 유입속도 720㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 약 30g 의 생성물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈와 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 3:7인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 2: 분무건조체의 제조(2)
상기 실시예 1에서 폴리비닐피롤리돈 대신 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용하는 점을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하여, 올티프라즈와 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 중량비가 3:7인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 3: 분무건조체의 제조(3)
올티프라즈 30 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 70 g을 아세톤 200 mL에 고르게 용해시켰다. 상기의 두 혼합액을 30분간 혼합한 후, 그 혼합액을 분무건조기를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 유입속도 720 ㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 생성물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈와 히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 중량비가 3:7인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 4: 분무건조체의 제조(4)
올티프라즈 30 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고 히드록시프로필렌화 β-사이클로덱스트린 70 g을 에탄올 500 mL에 고르게 용해시켰다. 상기의 두 혼합액을 30분간 혼합한 후, 그 혼합액을 분무건조기를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 유입속도 720 ㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 생산물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈와 히드록시프로필렌화 β-사이클로덱스트린의 중량비가 1:1인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 5: 분무건조체의 제조(5)
올티프라즈 10 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고, 또 다른 용기에는 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000) 30 g과 γ-사이클로덱스트린 60 g을 50% 에탄올 1 L에 고르게 용해시켰다. 상기의 두 혼합액을 다른 한 개의 용기에서 30분간 혼합한 후, 그 혼합액을 분무건조기를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 유입속도 720 ㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 생성물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈, 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000), 및 γ-사이클로덱스트린의 중량비가 3:1:6 인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 6: 과립의 제조(1)
올티프라즈 30 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000) 70g을 에탄올 200 mL에 고르게 용해시켰다. 미결정셀룰로오즈(Avicel PH101) 200 g과 경질무수규산 50 g을 넣은 유동층과립기(FREUND Spir-A-Flow, 일본)를 유입온도 60℃ 및 배기온도 40℃의 조건에서 충분히 예열시키며 혼합한 후, 상기의 두 용액의 혼합액을 분사시켜 폴리비닐피롤리돈에 용해된 올티프라즈를 미결정셀룰로오즈(Avicel PH101)와 경질 무수규산에 흡착시키고 유기용매가 완전히 건조된 과립을 습득하였다.
실시예 7: 과립의 제조(2)
올티프라즈 30 g을 메틸렌클로라이드 1.8 L에 고르게 용해시키고 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 70 g을 에탄올 200mL 고르게 용해시켰다. 미결정셀룰로오즈(Avicel PH101) 200 g과 경질무수규산 50 g을 넣은 유동층과립기를 유입온도 60 내지 100℃, 배기온도 40 내지 80℃의 조건에서 충분히 예열시키며 혼합한 후, 상기의 혼합액을 분사시켜 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체에 용해된 올티프라즈를 미결정셀룰로오즈(Avicel PH101)와 경질무수규산에 흡착시키고 유기용매가 완전히 건조된 과립을 습득하였다.
실시예 8: 분무건조체의 제조(6)
올티프라즈 45 g을 메틸렌클로라이드 2.7 L에 고르게 용해시키고 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000) 45 g을 구연산 60 g과 함께 에탄올 300 mL 넣은 후, 고속유화기로 분쇄하면서 용해시켰다. 상기의 두 혼합액을 30분 가량 혼합한 후, 그 혼합액을 분무건조기를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 유입속도 720 ㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 생성물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈와 폴리비닐피롤리돈 및 구연산의 중량비가 3:7인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 9: 분무건조체의 제조(7)
올티프라즈 45 g을 메틸렌클로라이드 2.7 L에 고르게 용해시키고 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 45 g을 구연산 10 g과 함께 에탄올 300 mL에 넣은 후, 고속유화기로 분쇄하면서 용해시켰다. 상기의 두 혼합액을 30 분간 혼합한 후, 그 혼합액을 분무건조기를 이용하여 유입온도 80℃, 배기온도 60℃의 온도조건에서 유입속도 720 ㎖/시간으로 분사시켜 유기용매가 건조된 생성물을 습득하였다. 그리하여, 올티프라즈, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 및 구연산의 중량비가 45:45:10인 분무건조체를 제조하였다.
실시예 10: 정제의 제조(1)
실시예 1에서 제조된 올티프라즈의 분무건조체를 포함한 전체 100 중량부에 대하여 직타형 미결정셀룰오로즈 48.5 중량부, 글루콘산나트륨 6.0 중량부, 및 스테아린산 마그네슘 1.61 중량부 을 첨가하여 혼합 한 후, 경도가 10 Kp 가 되도록 정제를 제조하였다.
실시예 11: 정제의 제조(2)
실시예 2에서 제조된 올티프라즈의 분무건조체를 포함한 전체 100 중량부에 대하여 직타형 미결정셀룰오로즈 48.5 중량부, 글루콘산나트륨 6.0 중량부, 및 스테아린산 마그네슘 1.61 중량부를 첨가하여 혼합 한 후, 경도가 10 Kp 가 되도록 정제를 제조하였다.
실시예 12: 캅셀의 제조(1)
실시예 1에서 제조된 올티프라즈의 분무건조체 100 g에 미결정셀룰로오스 30 g, 및 스테아린산 마그네슘 3 g을 가하여 혼합한 후, 캅셀에 충진하여 올티프라즈 캅셀을 제조하였다.
실시예 13: 캅셀의 제조(2)
실시예 6에서 제조된 올티프라즈 과립 350 g에 스테아린산 마그네슘 5 g을 가하여 혼합한 후, 캅셀에 충진하였다.
비교예 1
올티프라즈 30 g을 제트기류 충돌식 분쇄기(SANKI Jet-miller, 일본)를 이용하여 5 ㎛의 평균입자크기로 분쇄한 것을 생리 식염수에 현탁시켜 사용하였다.
실험예 1: 용해도 및 생체이용율 평가
상기 실시예 10과 11에서 각각 제조된 정제의 용해도 및 상기 실시예 1 과 2 에서 각각 제조된 분무건조체의 생체 이용율을 평가하기 위해서 용출시험법과 동물시험을 실시하였다.
A. 용출시험
약전 일반시험법중 용출시험법 2법에 따라 용출시험을 실시하였다. 비교예 1의 올티프라즈로 제조한 정제, 실시예 10에서 제조된 정제 및 실시예 11에서 제조된 정제에 대하여 3 % 라우릴 황산나트륨 900 mL를 용출액으로 하고, 100회전/분의 조건 하에서 120 분동안 실시하였다.
용출시험 개시 0, 15, 30, 60, 90, 120 분에 용출액을 취하여 여과하고 그 여액을 검액으로 하여 고속액체크로마토그래프법으로 분석하였다.
그 결과를 도 1에 시간에 따른 용출농도를 나타내는 그래프로 나타내었다. 그 결과에 따르면, 실시예 10과 11의 경우 용출 속도 및 용출량에 있어서 비교예 1의 올티프라즈로 제조한 정제에 비해 현저히 높은 것을 알 수 있다.
B. 동물실험
상기 실시예 1과 실시예 2에서 제조한 분무건조체와 비교예 1의 생성물을 절식한 180 내지 230 g의 랫트를 대상으로 50 equ.mg/5 mL/kg으로 경구 투여하여 30 시간동안 혈장중의 올티프라즈 농도를 측정하였다.
그 결과를 하기 표 2와 도 2에 나타내었다.
[표 2]
실시예 1, 2 와 비교예 1의 동물실험 결과
제제화된 올티프라즈 (식염수, N=3)
실시예 1 실시예 2 비교예 1
Cmax(㎍/ml) 0.45 0.52 0.3
Tmax(시간) 1 과 8 1 6
T2/1(시간) 3.65 4.4 3.9
AUC0-∞(ug.hr/mL) 5.2 5.2 3.5
실시예 1 및 2 는 비교예 1에 비하여 Cmax가 더 크고 Tmax가 빨리 도달하는 것으로 나타났다. 그리고, 비교예 1보다 실시예 1 및 2의 경우에 AUC가 1.5배 이상 더 큰 것으로 나타났다. 이와 같은 결과로부터, 비교예의 올티프라즈에 비해 본 발명의 방법으로 제조된 올티프라즈 정제의 생체 이용율이 현저히 더 향상되었음을 알 수 있다.
실험예 2: SEM 사진 촬영
상기 실시예에서 사용된 올티프라즈 원료 분말(도 3a), 그 올티프라즈를 제트기류 충돌식 분쇄기로 분쇄한 것(0.70 mpa 의 노즐 압력하에서 시간당 2.5 kg 의 올티프라즈를 회수)(도 3b), 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000)(도 3c), 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체(도 3d), 실시예 1에서 제조된 분무건조체(도 3e), 실시예 2에서 제조된 분무건조체(도 3f), 실시예 5에서 제조된 분무건조체(도 3g), 실시예 3에서 제조된 분무건조체(도 3h), 실시예 6에서 제조된 과립(도 3i), 실시예 9에서 제조된 분무건조체(도 3j), 및 올티프라즈와 폴리비닐필로리돈-비닐아세테이트 공중합체를 3:7의 비율로 단순 혼합한 것(도 3k)에 대한 SEM 사진을 촬영하였다. 각각의 사진을 도 3a 내지 도 3k에 나타내었다.
침상의 결정을 보이는 올티프라즈가 구형의 무결정형의 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체와 분무건조체를 제조함으로써 침상의 결정을 보이는 올티프라즈가 보이지 않음으로써 무결정화됨을 의미하고, 이는 도 3k에서 제공한 올티프라즈와 폴리비닐필로리돈-비닐아세테이트 공중합체를 3:7의 비율로 단순 혼합한 것과 비교하여 그 차이가 극명하다는 것을 알 수 있다.
실험예 3: X선 회절기를 이용한 결정성 측정
결정성의 감소 여부를 확인하기 위하여, 상기 실시예에서 사용된 올티프라즈 원료, 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000), 및 미결정셀룰롤오스(도 4a); 올티프라즐 원료, 미결정셀룰로오스, 실시예 6에서 제조된 올티프라즈 과립, 및 실시예 7에서 제조된 올티프라즈 과립(도 4b); 실시예 1, 싱시예 2, 및 실시예 5에서 제조된 분무건조체(도 4c)에 대하여, 각각 X선 회절기(Rigaku D/MAX-IIIB)로 결정성을 측정하였다. 그 결과를 도 4a 내지 도 4c에 나타내었다.
도 4a에 따르면, 각 실시예에 적용되는 구성성분의 결정성을 보여주는 그림이다. 올티프라즈는 원료인 비교예 1은 그 자체가 강한 결정성 피크를 가지고 있음을 보이고 있고, 실시예　1에서 적용되는 폴리비닐피롤리돈은 특별한 피크없이 브로드한 피크를 보임으로써 무결정형의 폴리머임을 나타내고 있다.
도 4b에 따르면, 폴리비닐피롤리돈 (분자량:40,000)으로 제조한 실시예 1은 결정성이 거의 나타나지 않고, 실시예 5는 γ-사이클로덱스트린 때문에 결정성이 나타나며 실시예 6과 실시예 7은 미결정셀룰로오스의 영향으로 약간의 결정성이 나타난다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따르면, 결정성이 감소된 올티프라즈를 제조할 수 있으며, 이로 인해 난용성인 결정성 올티프라즈의 용해도 및 생체 이용율을 향상시킬 수 있다.
도 1은 비교예 1, 실시예 10 및 실시예 11의 정제를 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비교예 1, 실시예 1, 및 실시예 2의 분무건조체를 랫트를 대상으로 경구 투여하여 시간에 따른 혈장 내에서의 올티프라즈 농도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3a는 올티프라즈 원료 분말의 SEM 사진이다.
도 3b는 올티프라즈를 제트기류 충돌식 분쇄기로 분쇄한 것의 SEM 사진이다.
도 3c는 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000)의 SEM 사진이다.
도 3d는 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 SEM 사진이다.
도 3e는 실시예 1에서 제조된 올티프라즈 분무건조체의 SEM 사진이다.
도 3f는 실시예 2에서 제조된 올티프라즈 분무건조체의 SEM 사진이다.
도 3g는 실시예 5에서 제조된 올티프라즈 분무건조체의 SEM 사진이다.
도 3h는 실시예 3에서 제조된 올티프라즈 분무건조체의 SEM 사진이다.
도 3i는 실시예 6에서 제조된 올티프라즈 과립의 SEM 사진이다.
도 3j는 실시예 9에서 제조된 올티프라즈 과립의 SEM 사진이다.
도 3k는 올티프라즈와 폴리비닐필로리돈-비닐아세테이트 공중합체를 3:7의 비율로 단순 혼합한 것의 SEM 사진이다.
도 4a는 비교예 1, 폴리비닐피롤리돈(분자량: 40,000), 및 미결정셀룰롤오스에 대하여 X선 회절기로 결정성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4b는 실시예 1에서 제조된 분무건조체, 실시예 5에서 제조된 분무건조체, 실시예 6번과 실시예 7에서 제조된 과립에 대하여 X선 회절기로 결정성을 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.

Claims (18)

  1. 유기용매 또는 정제수를 용매로 하고 올티프라즈 및 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자를 포함하는 혼합액을 제조하는 단계; 및
    상기 혼합액의 올티프라즈를 고분자 용액 내에서 고체분산시키는 단계를 포함하는 결정성이 감소된 또는 무정형의 올티프라즈의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고체분산시키는 단계는 상기 혼합액을 분무건조기를 이용하여 분무건조체를 제조하거나 유동층과립기를 이용하여 과립을 제조하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혼합액은 흡수증진제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 흡수증진제는 아스코르브산, 구연산, 자일리톨, 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 또는 그들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리비닐피롤리돈 또는 그 유도체, 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체, 알긴산, 알긴산염 또는 그 유도체, α-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, β-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, γ-사이클로덱스트린 또는 그 유도체, 폴리옥시에텔렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체, 폴리비닐알콜, 잔탄검, 또는 아라비아검, 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈의 분자량은 2,500 내지 3,000,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체의 분자량은 30,000 내지 50,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  8. 제5항에 있어서, 상기 알긴산염 유도체는 알긴산 나트륨의 에틸렌 또는 프로필렌화된 유도체이며 그 분자량은 20,000 내지 200,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 β-사이클로덱스트린 유도체는 프로필렌화된 β-사이클로덱스트린 유도체 또는 메틸화된 β-사이클로덱스트린 유도체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제5항에 있어서, 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체는 옥시에틸렌의 함량이 45 내지 75%인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  11. 제5항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 또는 그 유도체의 분자량은 200 내지 90,000인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 에스테르화 유도체인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 불수용성 고분자는 셀룰로오스 또는 그 유도체, 폴리메타크릴레이트, 폴리알킬아크릴레이트, 또는 그들의 조합인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 또는 히드록시프로필렌 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 셀룰로오스 유도체는 5 내지 50cps의 점도를 갖는 히드록시프로필렌 메틸셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 올티프라즈 100 중량부에 대하여 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자는 5 내지 90 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제3항에 있어서, 상기 올티프라즈 100 중량부에 대하여 수용성 고분자 또는 불수용성 고분자는 5 내지 90 중량부, 흡수증진제는 5 내지 90 중량부인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제1항의 방법으로 제조된 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈를 정제 또는 캡슐의 제조에 사용하는 방법.
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