CN1243779C - 具有y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种由式(I)-(IV)表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物。本发明还涉及该衍生物与药物分子形成的结合物以及包含该结合物的药物组合物。

Description

具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法、 与药物分子的结合物以及包含该结合物的药物组合物
技术领域
本发明涉及具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物、其制备方法以及与药物分子的结合物，所述药物分子特别是蛋白质和多肽等大分子。本发明还涉及包含所述结合物的药物组合物。
背景技术
各种天然和重组的蛋白质和多肽都具有一定的医药可用性。对其纯化、分离后的各种制品，即可通过非经胃肠道途径给药来用于各种治疗适应症。然而，非经胃肠道途径给药的蛋白质可能具有免疫原性，也可能是相对不溶于水的，也可能具有很短的药理学半衰期。因此，如何提高并保持这些药物分子在患者体内的有效血药浓度，具有非常显著的实际意义。
同样，除蛋白质外的各种天然药物成分如黄酮类、萜类、醌类、甾体以及各种生物碱，在临床上也有对其性能作进一步改进的要求，如提高药物的药理学半衰期、增强其稳定性及到达靶部位的几率、提高水溶性、改变给药途径以及改善生物利用度等。
目前，聚乙二醇衍生物广泛地用于与蛋白质、多肽以及其他治疗药物结合以延长所述药物的生理半衰期，降低其免疫原性和毒性。在临床使用中，PEG及其衍生物作为制作药物制剂的载体已经在很多商业药品中得到了广泛的应用，而将PEG键合到药物分子的尝试在最近十年里也得到了长足的发展，在许多批准药品中被广泛使用，如PEG-intron，其是一种α-干扰素与聚乙二醇的结合物就表现出了更长的循环半衰期和更好的治疗效果。紫杉醇与聚乙二醇的结合物也相应的降低了毒性和延长了生物活性。它们在人体内的代谢过程已相当清楚，是一种安全的，无副作用的药物改性剂。
在与药物结合时，常用到一种被称为聚乙二醇化(PEGylation)的工艺，即聚乙二醇两端的一个或二个端基被化学活化后具有一适当的官能团，此官能团对要结合的药物中的至少一个官能团具有活性，能与之形成稳定的键。
许多PEG的衍生物已被报道，例如第5672662号美国专利报道了线性PEG丙酸和丁酸以及它们的NHS酯。最近，在第5643575号美国专利中披露了一种U形分支的聚乙二醇结构。在这种新的聚乙二醇衍生物中两个线性的聚乙二醇组分通过两个相同的官能团比如两个氨基或两个羧基连接在一个分子或一种结构上。在此专利的一个实施例中，发明人指出带分支的PEG是由线性的PEG与赖氨酸制得的，而赖氨酸是一种带有两个氨基的氨基酸。
发明内容
本发明提供一种新型的具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物，其用分子式I来表示：
其中：
Pa和Pb是相同或不同的亲水性聚合物；
j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
X1和X2分别独立地是连接基团，其中X1为(CH2)n，X2为选自于
以下组中的基团：(CH2)n、(CH2)nOCO、(CH2)nNHCO、(CH2)nCO，
而n为1-10的整数；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
根据本发明的再一个方面，提供一种由以下式II表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
Figure C0380110500091
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
根据本发明的再一个方面，提供一种由以下式III表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n、m和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
根据本发明的再一个方面，提供一种由以下式IV表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
Figure C0380110500101
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备上述式II的聚乙二醇衍生物的方法，其包括以下步骤：在0℃、催化剂作用下，用2-苄氧基乙胺二乙醇引发环氧乙烷的聚合反应；进行端基烷基化、催化氢化脱苄；然后根据F进行端基改造。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备上述式III或IV的聚乙二醇衍生物的方法，其包括以下步骤：在碱性条件下，用聚乙二醇单甲醚-甲磺酰酯与氨基酸反应，产物与另一个聚乙二醇单甲醚衍生物进一步反应，然后再根据F基团的类型进行端基改造。
根据本发明的另一个方面，提供上述亲水性结合物通过F基团与药物分子形成的结合物。
根据本发明的再一个方面，还提供包含上述结合物的药物组合物。
附图说明
图1是Y形聚乙二醇衍生物(1)的合成图；
图2是Y形聚乙二醇衍生物(2)和(7)的合成图；
图3是Y形聚乙二醇衍生物(5)的合成图；
图4是Y形聚乙二醇衍生物(6)的合成图；
图5是Y形聚乙二醇衍生物与药物的合成图(酯键类)；
图6是Y形聚乙二醇衍生物与药物的合成图(其它)；
图7是Y形聚乙二醇衍生物与蛋白类的合成图。
具体实施方式
在本发明中，所述亲水性聚合物例如是聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉或者它们的共聚物，其中特别优选是聚乙二醇及其共聚物。
在本发明通式II-IV表示的聚乙二醇衍生物中，Pa和Pb可相同或不同地为以下V所示的聚乙二醇：
其中：
R为H、C1-12烷基、环烷基或芳烷基；
n为任何整数，表征其聚合度，优选使聚乙二醇的分子量为300到60000。
在上述式V中，R优选为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基以及苄基。
本发明中的Y形分支的亲水性聚合物衍生物是通过把两种线性的亲水性聚合物连接到一个小分子的同一氨基上而制得的。
以下用聚乙二醇为例，说明本发明具有Y形分支的亲水性聚合物衍生物的制备方法。
聚乙二醇(PEG)的结构通式如下所示：
Figure C0380110500121
其中：
R为H、C1-12烷基、环烷基或芳烷基；
n为任何整数，表征其聚合度。
当R为低级烷基时，R可以是含有1-6个碳原子的任何低级烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基或正己基。当R为环烷基时，R优选为含3-7个碳原子的环烷基，如环丙基、环丁基和环己基。优选的环烷基为环己基。其典型的化合物是甲氧基聚乙二醇(mPEG)，其他聚乙二醇类似物或聚乙二醇共聚物也可用于此发明应用。
对聚乙二醇而言，一般采用分子量予以表示，只要使形成结合物的聚乙二醇的分子量为300～60,000道尔顿，这相当于n为大约6～1300。更优选为，n为28、112和450，这分别相应于分子量为1325、5000和20,000。由于通常由其平均分子量而非自重复单元限定的起始PEG化合物的潜在不均一性，优选用分子量表征聚乙二醇聚合物，而不是用整数n表示PEG聚合物中的自重复单元。各种分子量的起始PEG化合物可以通过本领域中的已知方法制备或者可以从商业来源得到。
根据本发明的Y形聚乙二醇衍生物可以通过在本领域中很通用的合成和制备办法得到。根据不同的权利要求的结构化合物，需要采用相应的合成和制备办法，具体情况可以参照本领域的各种技术文献资料和专利成果。
当Pa和Pb均为甲氧基聚乙二醇，X1和X2为简单支链烷基，同时F为一个羟基时，其可能的一个结构式为：
Figure C0380110500131
其来源可以通过制备合适的聚合引发剂，而引发环氧乙烷或乙二醇的聚合得到。比较经典的合成办法可以参考如下的合成路线，当然在本领域也可寻找到更合适或更经济的办法制备该衍生物。
Figure C0380110500132
当Pa和Pb均为甲氧基聚乙二醇基，X1和X2不相同的时候，其可能的一个结构式为：
Figure C0380110500133
其来源可以通过对氨基的分步反应的方法得到，所选用的含氨基的化合物可以是各种氨基酸、氨基酮或其他含氨基的化合物。比较经典的合成办法可以参考如下的合成路线，当然在本领域也可寻找到更合适或更经济的办法制备该衍生物。
Figure C0380110500141
在根据本发明之亲水性聚合物衍生物的应用中，端基F起着决定性的作用，不同端基的聚合物衍生物具有不同的用途。这些功能基团的引入，将决定该衍生物的应用领域和适用结构。针对需要实现的用途，可以采用以下几种方法对端基官能团进行改性：
1、氨基化
氨基化后的聚乙二醇，由反应活性较大的氨基取代了羟基，在与一个含羧酸基的分子进行反应形成结合物中尤其重要。
2、羧基化
聚乙二醇羧基化后，可提高PEG的反应性，使PEG可以和另一含氨基或羟基的分子反应形成结合物。
Figure C0380110500151
如果采用各种氨基酸作为反应原料，将同样获得含有羧基的端基官能团。特别的，如果使用酸性氨基酸或者含酸性氨基酸的聚合物，将获得含有多个活性羧基的端基官能团。此种结构将有利于提高对小分子的各种天然药物成分的负载率，并可通过分步降解获得缓释效果。
3、其他
同样的，也可通过酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物等方法对其进行改性，在本领域可以很容易的获得相关的合成方法。
许多药物成分中都含有活性的氨基、羧基、羟基等官能团，它们在生物体内通常都与单糖、多糖、核苷、多聚核苷、磷酰基等成分结合，以形成在生物体中有活性的药理结构。
因此官能团改进后的聚乙二醇衍生物可以通过相同的方式和这些药物分子结合，以替代生物有机分子。克服生物有机分子在生物体内生理半衰期短、药效持续时间短的毛病。一个常用的酯基合成反应模式如下所示：
Figure C0380110500152
酯基在生物体中可以通过降解的方式除去，而释放出活性成分。酰胺基在生物体内相对稳定。
本发明的Y形分支的亲水性聚合物衍生物使用适当的端基官能团提供和药物分子的结合物，所述的端基官能团使蛋白质、多肽或者其他天然药物中的游离氨基、羟基、硫羟基等与PEG衍生物连接起来。对大分子的蛋白质或多肽，可以键合上一个到多个此类PEG衍生物，以改善药物分子在体内的生理作用；对小分子的天然药物活性成分，可以通过适当的端基官能团在一个PEG衍生物中连接一个到多个药物分子，以保证适当的药物浓度和提供缓释功能。
以上各种应用领域只是对该PEG衍生物的医药应用提供一个可能参考的模式，具体的使用和选择需要根据动物药理、毒理和临床等必须的环节予以确认。
在本发明的结合物中，药物分子部分优选为由天然植物中分离的药物活性成分，如紫杉醇(paclitaxel)、喜树碱(Camptothecin)、华蟾酥毒基(Cinobufagin)、甘草次酸(Clycyrrhetinic Acid)和东莨菪内酯(Scopoletin)。该药物分子部分特别优选是用于治疗肿瘤的天然药物成分，例如紫杉醇、喜树碱以及它们的衍生物等。药物分子部分还优选是干扰素类药物，如α-和β-干扰素。
本发明的结合物可以纯化合物形式或适宜的药物组合物进行给药，可采用任何可接受的给药方式或用于类似用途的试剂进行。因此，采用的给药方式可选择通过口、鼻内、直肠、透皮或注射给药方式，其形式为固体、半固体、冻干粉或液体药剂形式给药，例如，片剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂等，优选采用适用于精确剂量的简单给药的单元剂量形式。组合物可包含常规药用载体或赋形剂和作为活性成分(一种或多种)的本发明的结合物，此外，还可包含其它药剂、载体、辅剂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1至约99重量％的本发明结合物、以及99至1重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5至75重量％的本发明结合物，其余为适宜的药用赋形剂。
优选的给药途径是注射给药，采用常规日剂量方案，该方案可根据疾病的严重程度进行调整。本发明的结合物或其药学上可接受的盐也可配制成注射用剂，例如使用约0.5至约50％的活性成分分散于可采用液体形式给药的药用辅剂中，实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
可采用液体形式给药的药物组合物例如可通过溶解、分散等手段将本发明的结合物(约0.5至约20％)和选择性存在的药用辅剂溶解、分散于载体中，载体的实例为水、盐水、含水葡萄糖、甘油、乙醇等，从而形成溶液剂或混悬剂。
如果需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等，例如：柠檬酸、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化羟基甲苯等。
该类剂型的实际制备方法是本领域的技术人员公知的或者显而易见的，例如可参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。无论如何，按照本发明的技术，所使用的组合物将含有治疗有效量的本发明结合物，以用于治疗相应的疾病。
实施例
下面结合实例描述本发明的结合物及其制备方法，它不限制本发明，本发明的范围由权利要求限定。
                       实施例1
          Y形分支的聚乙二醇衍生物(1)的合成
其合成路线见图1所示。将10毫升干燥的环氧乙烷在0℃下加入盛有200毫克2-苄氧基乙胺二乙醇和50毫克干燥的氢化钠的加厚烧瓶中，搅拌下反应，缓缓升温。28小时后将粘稠的溶液用水骤冷，用二氯甲烷萃取聚合物，有机相用无水硫酸钠干燥后在真空下蒸除溶剂。产率：8.2克(81％)，熔点：56-58℃。
5克分子量为10000的(PEG)2-N-CH2CH2OBz(由上一步得到的)溶于50毫升甲苯中，向溶液中加入0.1克氢化钠和0.5克苯磺酸甲酯，在80℃下加热反应24小时。然后用2毫升异丙醇使溶液骤冷，真空下蒸除溶剂，在残余物中加入200毫升异丙醇，过滤收集沉淀物，真空干燥。产率：4.6克(92％)，熔点：57-59℃。
将3克分子量为10000的(MeO-PEG)2-N-(CH2)2-O-Bz(由上一步制得的)溶于30毫升无水1，4-二氧六环中，然后加入0.1克Pd/C催化剂混匀。向反应器中通入氢气(压力为40psi)，在室温下剧烈地搅拌溶液过夜，然后滤出催化剂，催化剂用新鲜的二氯甲烷洗涤。合并溶液，旋转蒸发蒸出溶剂后，向残余物中加入乙醚，过滤收集沉淀物并真空干燥。产率：2.4克(80％)。NMR(DMSO)：3.5(br m，PEG中的氢)，3.24(s，6个氢)，2.63(t，6个氢)。
                    实施例2
    Y形分支的聚乙二醇丁二酰亚胺碳酸酯(2)的合成
其合成路线见图2所示。将1克的分子量为10000的Y形分支的聚乙二醇衍生物((mPEG)2-N-CH2CH2OH，由实施例1中制得的)和0.1克的丁二酰亚胺基碳酸酯溶于20毫升乙晴中，向溶液中加入0.1毫升吡啶，反应物在氮气保护下搅拌过夜，旋转蒸发蒸出溶剂，真空下干燥残余物。将固体残余物加入10毫升干燥的二氯甲烷中，滤出不溶物，有机相立即用醋酸盐缓冲液(0.1M，pH5.5)洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，然后旋转蒸发浓缩，在乙醚中沉淀，过滤收集沉淀物并在真空下干燥。产率：0.9克(90％)。NMR(DMSO)：3.5(br m，PEG中的氢)，3.24(s，6个氢)，4.45(t，2个氢)，2.82(s，4个氢)。
                     实施例3
              mPEG-氨基乙酸(3)的合成
将5克分子量为5000的mPEG加入50毫升甲苯中，在氮气保护下共沸蒸馏2小时，分出10毫升溶剂。然后冷却至室温，加入干燥的二氯甲烷3毫升和0.08毫升干燥的三乙胺，此混合物在冰水浴中冷却并滴加0.12毫升干燥的甲基磺酰氯。此混合物在室温下氮气保护中搅拌过夜，然后加入2毫升无水乙醇使反应骤停，旋转蒸发蒸出部分溶剂，过滤收集沉淀物，再加入150毫升乙醚，过滤收集沉淀并真空干燥。产率：4.8克(96％)。NMR(DMSO)：3.5(brm，PEG中的氢)，3.24(s，3个氢)，4.32(t，2个氢)。
将2克氨基乙酸盐酸盐溶于20毫升去离子水中，用1克氢氧化钠加入氨基乙酸溶液中调节pH值至10.5，然后加入2克分子量为5000的mPEG甲磺酰酯(由上一步制得)，此溶液在37℃下保温72小时，再用盐酸中和溶液至pH约为7。用二氯甲烷萃取聚合物，有机相用无水硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。产率：1.7克(85％)。熔点：55-57℃。NMR(DMSO)：3.5(br m，PEG中的氢)，3.24(s，3个氢)，2.95(t，2个氢)，3.11(s，2个氢)。
                     实施例4
        聚乙二醇单甲醚—丙氨酸(4)的合成
将5克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚(mPEG)在50毫升甲苯中氮气保护下共沸蒸馏2小时，分出10毫升溶剂。然后冷却至室温，加入3毫升干燥的二氯甲烷和0.08毫升干燥的三乙胺。此混合物在冰水浴中冷却，并滴加0.12毫升干燥的甲基磺酰氯。此混合物在室温氮气保护下搅拌过夜，然后加入2毫升无水乙醇使反应骤停，旋转蒸发浓缩溶剂，过滤收集沉淀物，再加150毫升乙醚，过滤收集沉淀物并真空干燥。产率：4.5克(90％)。NMR(DMSO)：3.50(brm，PEG中的氢)，3.24(s，3个氢)，4.32(t，2个氢)。
将2克氨基丙酸盐酸盐溶于20毫升去离子水中，加入1克氢氧化钠至氨基丙酸的溶液中，使PH值约为10.5，然后加入2克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚甲磺酰酯，此溶液在37℃下保温72小时，再用盐酸中和至pH约为7。用二氯甲烷萃取聚合物，有机相用无水硫酸钠干燥，真空蒸出溶剂。产率：1.9克(94％)。熔点：55-57℃。NMR(DMSO)：3.50(br m，PEG中的氢)，3.24(s，3个氢)，2.94(M，1个氢)，1.24(d，3个氢)。
                     实施例5
对氨基具有活性的Y形分支的聚乙二醇衍生物(5)的合成
其合成路线如图3所示。将1克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚-氨基乙酸或聚乙二醇单甲醚-氨基丙酸(分别由实施例3和实施例4制得)溶于20毫升二氯甲烷，再向溶液中加入1克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚-羧乙酸丁二酰亚胺酯(mPEG-O-CH2-CO-NHS)和0.1毫升三乙胺，搅拌过夜，真空蒸出溶剂，残余物加入乙醚中。过滤收集沉淀，真空干燥，Y形分支的PEG酸性产物可进一步用离子交换色谱柱纯化。产率：0.98克(50％)。
0.5克Y形分支的mPEG酸溶于10毫升二氯甲烷，向溶液中加入7毫克N—羟基丁二酰亚胺(NHS)和13毫克二环己基碳二亚胺(DCC)，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇(IPA)中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率：0.48克(96％)。NMR(DMSO)：3.50(br m，PEG中的氢)，3.24(s，6个氢)，2.81(s，4个氢)，4.15(s，2个氢)，4.07(t，2个氢)，4.48(t，2个氢)。
                     实施例6
   对氨基具有活性的Y形分支的聚乙二醇衍生物(6)的合成
其合成路如图4所示。将1克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚—氨基乙酸或聚乙二醇单甲醚—氨基丙酸(分别由实施例3和实施例4制得)溶于20毫升二氯甲烷，再向溶液中加入1克分子量为5000的聚乙二醇单甲醚-羧甲酸丁二酰亚胺酯(mPEG-O-CO-NHS)和0.1毫升三乙胺，搅拌过夜，真空蒸出溶剂，残余物加入乙醚中。过滤收集沉淀，真空干燥，Y形分支的PEG酸性产物可进一步用离子交换色谱柱纯化。产率：0.98克(50％)。
0.5克Y形分支的mPEG酸溶于10毫升二氯甲烷，向溶液中加入7毫克N-羟基丁二酰亚胺和13毫克二环己基碳二亚胺，室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇中，过滤收集沉淀并在真空中干燥。产率：0.48克(96％)。NMR(DMSO)：3.50(brm，PEG中的氢)，3.24(s，6个氢)，2.81(s，4个氢)，4.15(s，2个氢)，4.07(t，2个氢)。
                     实施例7
   对硫羟基具有活性的Y形分支的PEG衍生物(7)的合成
其合成路线见图2所示。将1克分子量为10000的Y形分支聚乙二醇((mPEG)2-NCH2CH2OH))(实施例2中制得的)在氮气氛下与甲苯共沸蒸馏两小时，然后降至室温。向其中加入3毫升干燥的二氯甲烷和0.08毫升的三乙胺。混合物在冰水浴中冷却并逐滴加入干燥的甲磺酰氯，在氮气氛中室温搅拌过夜。然后加入3毫升无水乙醇使反应骤停。溶剂用旋转蒸发浓缩，过滤出沉淀物，再加入150毫升乙醚，过滤收集沉淀物并真空干燥。产率：0.8克(80％)。
将1克分子量为10000的Y形分支的聚乙二醇—甲磺酰酯((mPEG)2-N-CH2CH2OMs)溶于30毫升含5％氯化铵的氨水溶液中。溶液在室温下搅拌72小时，溶液再用二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。真空蒸出溶剂，残余物加入50毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率：0.7克(70％)。
将0.5克Y形分支的PEG胺((mPEG)2-N-CH2CH2NH2)溶于乙腈中，向溶液中加入20毫克马来酰亚胺丙酸-N-丁二酰亚胺酯。溶液在室温搅拌下过夜。真空蒸出溶剂，剩余物加入30毫升异丙醇中，收集沉淀并真空干燥。产率：0.42克(84％)。NMR(DMSO)：3.50(br m，PEG中的氢)，3.24(s，6个氢)，3.05(t，2个氢)，2.56(t，2个氢)，6.71(s，马来酰亚胺中的2个氢)。
                      实施例8
   Y形分支的聚乙二醇-NHS衍生物与α-干扰素的结合物
其合成路线如图7所示。Y形分支的聚乙二醇丁二酰亚胺碳酸酯75毫克(实施例2或实施例5、6制得的)溶于5毫升加有缓冲液的α-干扰素溶液中(pH7.4)，干扰素的浓度为5毫克/毫升，反应液中PEG与α-干扰素的比例为3∶1，溶液在4℃下缓缓震荡1小时，再在室温下摇晃5小时，将溶液稀释至干扰素浓度为0.5毫克/毫升，再用高效液相色谱凝胶柱纯化，得到单一取代的Y形分支的聚乙二醇与α-干扰素的结合物。SDS-PAGE显示产物不含游离的α-干扰素。
SDS-PAGE分析：反应混合物和纯化后的PEG-IFN用十二烷基硫酸钠/聚丙烯酰胺(8-16％)凝胶电泳处理并用Coomassie兰染料对蛋白质着色，在PEG-IFN结合物中的PEG部分专门用titrisol碘溶液着色。SDS-PAGE凝胶用蒸馏水漂洗后置于5％的氯化钡溶液中，10分钟后凝胶用蒸馏水洗涤，然后置于0.1N titrisol碘溶液中10分钟，用蒸馏水将titrisol洗出，含有Y-PEG-IFN样品的凝胶用热封带保存在蒸馏水中。
                     实施例9
    Y形分支的PEG-NHS衍生物与β-干扰素的结合物
Y形分支的聚乙二醇丁二酰亚胺碳酸酯(实施例5、6制得的)溶于5毫升加有缓冲液的β-干扰素溶液中(pH7.4)。干扰素的浓度为1毫克/毫升，反应液中聚乙二醇与β-干扰素的比例为3∶1。溶液轻轻震荡7小时，然后用高效液相色谱凝胶柱纯化，得到单一取代的Y形分支聚乙二醇与β-干扰素的结合物，SDS-PAGE和CE显示产物不含有游离的β-干扰素。
                    实施例10
   Y形分支的聚乙二醇衍生物与紫杉醇的结合物
其合成路线如图5所示。将1克Y形分支的聚乙二醇羧酸(实施例5、6中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入90毫克的紫杉醇、8毫克的二甲基氨基吡啶和25毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.8克(80％)，熔点：55-57℃。
                    实施例11
   Y形分支的PEG衍生物与喜树碱结合物的结合物
其合成路线如图6所示。将1克Y形分支的聚乙二醇羧酸(实施例5、6中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入0.12克喜树碱甘氨酸酯，50毫克的二甲基氨基吡啶和95毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，残余物添加20毫升1，4-二氧六环溶解。过滤除去沉淀，溶液浓缩，剩余物加入20毫升乙醚中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.8克(80％)，熔点：56-58℃。
                    实施例12
     Y形分支的PEG衍生物与华蟾酥毒基的结合物
其合成路线如图5所示。将1克Y形分支的聚乙二醇羧酸(实施例5、6中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，再加入60毫克的华蟾酥毒基，12毫克的1-羟基苯并三氮唑、16毫克的二甲基氨基吡啶和40毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下搅拌6小时，真空蒸出溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后真空干燥。产率：0.75克(75％)，熔点：57-59℃。
                    实施例13
   Y形分支的聚乙二醇衍生物与东莨菪内酯的结合物
其合成路线如图5所示。将1克Y形分支的聚乙二醇羧酸(实施例5、6中制得的)溶在20毫升二氯甲烷中，再加入30毫克的东莨菪内酯，20毫克的1-羟基苯并三氮唑、20毫克的二甲基氨基吡啶和38毫克的二环己基碳二亚胺。此溶液在室温下氮气保护搅拌12小时，真空浓缩溶剂，剩余物加入20毫升1，4-二氧六环中，过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后抽干。溶液减压蒸除，残余物添加100毫升异丙醇。过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后抽干。合并沉淀物，真空干燥。产率：0.92克(92％)，熔点：56-58℃。
                      实施例14
    Y形分支的聚乙二醇衍生物与甘草次酸的结合物
其合成路线如图6所示。将1克Y形分支的聚乙二醇羧酸(实施例5、6中制得的)溶在10毫升二氯甲烷中，溶液中滴加0.2毫升二硫酰氯，溶液搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂和低沸点杂质。再加入含70毫克甘草次酸的二氯甲烷溶液10毫升，搅拌溶解。再添加60毫克的二甲基氨基吡啶。此溶液在室温下氮气保护搅拌12小时，真空浓缩溶剂，剩余物加入20毫升异丙醇。过滤收集沉淀再用乙醚洗涤后抽干，真空干燥。产率：0.6克(60％)，熔点：58-60℃。
                    实施例15
本实施例说明代表性非胃肠道给药的药物组合物的制备过程，所述组合物包含本发明的结合物。
成分
实施例8的结合物        2克
0.9％盐水溶液       至100毫升
将实施例8的结合物2克溶解于0.9％盐水溶液，得到100毫升的静脉注射用溶液，将其通过0.2μm的膜过滤材料过滤，在无菌条件下分装。冷冻干燥得到注射用粉针剂。

Claims (21)

1、一种由以下式I表示的Y形分支的亲水性聚合物衍生物：
其中：
Pa和Pb是相同或不同的亲水性聚合物；
j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
X1和X2分别独立地是连接基团，其中X1为(CH2)n，X2为选自于以下组中的基团：(CH2)n、(CH2)nOCO、(CH2)nNHCO、(CH2)nCO，而n为1-10的整数；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
2、如权利要求1所述的衍生物，其中，所述亲水性聚合物选自于聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯吗啉以及它们的共聚物。
3、如权利要求2所述的衍生物，其中，所述亲水性聚合物是聚乙二醇。
4、一种由以下式II表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
Figure C038011050002C2
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
5、一种由以下式III表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
Figure C038011050003C1
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n、m和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
6、一种由以下式IV表示的Y形分支的聚乙二醇衍生物：
Figure C038011050003C2
其中：
Pa和Pb是相同或不同的聚乙二醇；
n和j为1-12的整数；
Ri为H、C1-12经取代或未经取代的烷基、取代芳基、芳烷基、或杂烷基；
F是选自于以下组中的端基：羟基、羧基、酯基、酰氯、酰肼、马来酰亚胺、吡啶二硫化物，可以与治疗药物或基体上的氨基、羟基或硫羟基反应形成共价键。
7、如权利要求1-6之一所述的衍生物，其中Pa和Pb可相同或不同地为以下V所示的聚乙二醇：
其中：
R为H、C1-12烷基、环烷基或芳烷基；
n为任何整数，表征其聚合度。
8、如权利要求7所述的衍生物，其中，R为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、环己基以及苄基。
9、如权利要求7所述的衍生物，其中，聚乙二醇的分子量为300到60000。
10、一种制备如权利要求4所述的聚乙二醇衍生物的方法，其包括以下步骤：在0℃、催化剂作用下，用2-苄氧基乙胺二乙醇引发环氧乙烷的聚合反应；进行端基烷基化、催化氢化脱苄；然后根据F进行端基改造。
11、一种制备如权利要求5或6所述的聚乙二醇衍生物的方法，其包括以下步骤：在碱性条件下，用聚乙二醇单甲醚-甲磺酰酯与氨基酸反应，产物与另一个聚乙二醇单甲醚衍生物进一步反应，然后再根据F基团的类型进行端基改造。
12、如权利要求11所述的方法，其中所述另一个聚乙二醇单甲醚衍生物是聚乙二醇单甲醚-羧乙酸丁二酰亚胺酯。
13、如权利要求1-9之一所述的衍生物通过其端基F与药物分子所形成的结合物。
14、如权利要求1-9之一所述的衍生物通过其端基F与其它聚合物所形成的共聚物。
15、如权利要求13所述的结合物，其中，药物部分选自于以下类别中的一种：氨基酸、蛋白质、酶、核苷、糖类、有机酸、甙类、黄酮类、醌类、萜类、苯丙素酚类、甾体及其甙类、生物碱。
16、如权利要求13所述的结合物，其中，药物部分是天然药物活性成分。
17、如权利要求16所述的结合物，其中，天然活性成分是华蟾酥毒基、甘草次酸或东莨菪内酯。
18、如权利要求13所述的结合物，其中，所述药物部分是抗肿瘤剂免疫抑制剂。
19、如权利要求18所述的结合物，其中，所述抗肿瘤剂免疫抑制剂选自于紫杉醇、喜树碱、喜树碱甘氨酸酯和干扰素。
20、如权利要求19所述的结合物，其中，干扰素是α-、β-或γ-干扰素。
21、一种药物组合物，其包含如权利要求13、15-20之一所述的结合物以及任选的药物学上可接受的赋形剂和载体。
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