BRPI0702865A2 - processos para preparaÇço do Ácido 3-isobutilglutÁrico e de (s)- pregabalin, a partir de combinaÇÕes de composiÇÕes com fàrmulas especÍficas para uso na dita preparaÇço - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA PREPARAÇçO DO ÁCIDO 3-ISOBUTILGLUTÁRICO. São fornecidos processos para a preparação do ácido 3-isobutilglutárico, um intermediário na preparação de (S) - Pregabalin.
Description
PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3-ISOBUTILGLUTARICO
Referencia Cruzada Aos Requerimentos Relacionados
Este requerimento reivindica o beneficio de prioridade dos requerimentos provisórios norte-americanos N°s de série: 60/794.818, preenchido em 24 de abril de 2006 e 60/802.620, preenchido em 22 de maio de 2006, citados aqui para referência.
Campo da invenção
A invenção inclui processos para a preparação do ácido 3-isobutilglutárico, um intermediário na preparação de (S)- Pregabalin.
Antecedente da invenção
O (S)-Pregabalin, (S) -( + )-3-(aminometil)-5-ácido metil-hexanóico, uma composição que tem a estrutura química,
<formula>formula see original document page 2</formula>
é um γ-amino ácido butirico ou análogo de (S)-3-isobutil (GABA). 0 (S)-Pregabalin ativa o GAD (L-ácido glutâmrco descarboxilase). 0 (S)-Pregabalin tem um efeito de proteção que depende da dose na doença, e é um composto ativo de CNS. O (S)-Pregabalin é útil na terapia anticonvulsiva, em razão de sua ativação de GAD, promovendo a produção de GABA, um dos principais neurotransmissores inibidores do cérebro, que é liberado a 30% das sinapses cerebrais. 0 (S)-Pregabalin tem atividade analgésica, anticonvulsiva e anxiolítica.
O (s)-pregabalin é comercializado sob o nome LYRICA® pela Pfizer, Inc., em tabletes de doses de 25, 50, 75, 150, 200 e 300 mg.
O (S)-pregabalin pode ser preparado convertendo-se o ácido 3-isobutilglutárico em anidrido 3-isobutilglutárico, seguido por amidação para obter o ácido 3-(carbamoilmetil)- ácido 5-metil-hexanóico (referido como CMH). O CMH é determinado eticamente para produzir o (R)-CMH, que é convertido por uma reação Hoffman em (S)-Pregabalin. Consulte L. Martin, et al., "Pregabalin. Antiepileptic," Drugs of the Future, 24(8): 862-870 (1999); patente norte- americana 5.616.793. Este processo pode ser ilustrado pelo Esquema 1 a seguir.
Esquema 1: Preparação de (S)-Pregabalin
<formula>formula see original document page 3</formula>
0 ácido 3-isobutilglutárico pode ser preparado pela condensação de isovaleraldeído e etilcianoacetato, seguido por uma adição de Michael e hidrólise. Consulte Day and Thorpe, J. Chem. Soc., 117:1465 (1920); J. Casson, et al., "Branched-Chain Fatty Acids. XXVII. Further Study of the Dependence of Rate of Amide Hydrolysis on Substitution near the Amide Group. Relative Rates of Hydrolysis of Nitrile to Amide and Amide to Acid," J. Org. Che18(9): 1129-1136 (1953); P.D. Theisen, et al., "Prochiral Reeognition in the Reaction of 3-Substituted Glutaric Anhydrides with Chiral Secondary Alcohols," J. Org. Chem., 58(1): 142-146 (1993); M.S. Hoekstrai et al., "Chemical Development of CI-1008, an Enantiomerlcally Pure Anticonvulsant/' Organic Process Keseareh & Development, 1(1): 26-38 (1997). Este processo pode ser ilustrado pelo Esquema 2 a seguir.
Esquema 2. Preparação de ácido 3-isobutilglutárico
<formula>formula see original document page 4</formula>
Este processo também é divulgado na patente norte- americana n° 5.616.793 («patente '793") e sua Publicação internacional correspondente WO 96/38405 PWO '405"). A patente λ793 e o WO M05 divulgam que a hidrólise é concluída após aproximadamente 72 horas. Patente '793, col. 6, 11. 30-32; WO '405, p. 11, 11. 17-19.
Portanto há a necessidade na arte de processos para a preparação de ácido 3-isobutilglutárico que podem ser executados em períodos mais curtos do que aquèles da arte antecedente descrita acima.
Sumário da invenção
Em uma representação, a invenção inclui um processo de preparação de (S)-Pregabalin que consiste em: a) combinação de isovaleraIdeido, um composto da fórmula II a seguir, <formula>formula see original document page 5</formula>
composto da fórmula III a seguir,
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um composto da fórmula IV a seguir,
<formula>formula see original document page 5</formula>
um solvente orgânico não-polar e uma primeira base para obter um composto da fórmula V a seguir,
<formula>formula see original document page 5</formula>
um composto da fórmula VIII a seguir,
<formula>formula see original document page 5</formula> ou um composto da fórmula X a seguir,
<formula>formula see original document page 6</formula>
respectivamente, (b) combinação de um composto da fórmula IV com o composto da fórmula V, o composto da fórmula VIlI ou o composto da fórmula X, um solvente orgânico aprótico polarizado e uma segunda base para obter um composto da fórmula VII a seguir,
<formula>formula see original document page 6</formula>
composto da fórmula IX a seguir,
<formula>formula see original document page 6</formula> ou um composto da fórmula XIX a seguir,
<formula>formula see original document page 7</formula>
respectivamente; e (c) hidrólise do composto, da fórmula VII, da fórmula IX ou da fórmula XII para obter o ácido 3- isobuti Iglut árico, em que R é H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril; R1 é H, CN, COOH, COO C1-8 alquil, coo C6-14 aril, ou (R6O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado ou C6-14 aril; R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado ou C6- 14 aril; e R6 é C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui um processo de preparação de (S)-Pregabalin que consiste em: a) combinação de isovaleraldeido, um composto da fórmula III a seguir,
<formula>formula see original document page 7</formula>
um solvente orgânico não-polar, um ácido orgânico e uma base orgânica para obter um composto da fórmula VIII a seguir; <formula>formula see original document page 8</formula>
(b) combinação do composto da fórmula VIII com o composto da fórmula III, um solvente orgânico aprótico polarizado e uma base inorgânica para obter um composto da fórmula XIII a seguir; e
<formula>formula see original document page 8</formula>
(c) hidrólise do composto da fórmula XIH para obter ácido 3-isobutilglutárico, em que R2 e R3 são independentemente H, C1-B alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui um processo de preparação de (S)-Pregabalin que consiste em: a) combinação de isovaleraldeido, um composto da fórmula III a seguir,
<formula>formula see original document page 8</formula>
um álcool, acetato de amônio e amônia para obter um composto da fórmula XIV a seguir; <formula>formula see original document page 9</formula>
e (c) hidrólise do composto da fórmula XIV para obter ácido 3-isobutilglutárico, em que R2 e R3 são independentemente H7 C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui um processo de preparação de (S)-Pregabalin que consiste em: a) combinação de isovaleraldeido, um composto da fórmula XI a seguir,
<formula>formula see original document page 9</formula>
um solvente orgânico não-polar e uma primeira base para obter um composto da fórmula V a seguir;
<formula>formula see original document page 9</formula>
(b) combinação do composto da fórmula V com um composto da fórmula III a seguir <formula>formula see original document page 10</formula>
segunda base para obter um composto da fórmula VI a seguir
<formula>formula see original document page 10</formula>
e (c) hidrólise do composto da fórmula VI para obter ácido 3-isobutilglutárico, em que R é H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; R1 é H, CN, COOH, COO C1-8 alquil, COO C6-14 aril ou (R6O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R6 é C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula IX a seguir
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-18 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui a preparação de ácido 3-isobutilglutárico do composto intermediário da fórmula IX.
Em outra representação, a invenção inclui o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárxco da fórmula XXI a seguir
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui a preparação de ácido 3-isobutilglutárico do composto intermediário da fórmula XII.
Em outra representação, a invenção inclui o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula XIII a seguir
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui a preparação de ácido 3-isobutilglutárico do composto intermediário da fórmula XIII.
Em outra representação, a invenção inclui o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula XIV a seguir
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado.
Em outra representação, a invenção inclui a preparação de ácido 3-isobutilglutárico do composto intermediário da fórmula XIV.
Descrição detalhada da invenção
A invenção trata das deficiências da arte antecedente descritas acima fornecendo preparação one-pot do ácido 3- isobutilglutárico de intermediário de pregabalin. Essas preparações podem ser executadas em periodos mais curtos do que os descritos acima e, portanto, são mais praticávers para uso em escala industrial.
Em uma representação, a invenção inclui uma preparação de ácido 3-isobutilglutárico (denominada "Processo n° 1") que pode ser ilustrada pelo Esquema 3 a seguir.
Esquema 3. Preparação de ácido 3-isobutilglutárico - Processo n° 1. <formula>formula see original document page 13</formula>
em que R é H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; R1 é H, CN, COOH, COO C1-8 alquil, COO C6-14 aril ou (R6O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6- 14 aril linear ou ramificado; e R6 é C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R, R2 e R3 é etil. Preferencialmente, R1 é ciano.
Preferencialmente, R6 é metil, etil ou fenil.
Quando R é etil e R1 é CN, o composto da fórmula II é etilcianoacetato da fórmula,
<formula>formula see original document page 13</formula>
e o composto da fórmula V apresenta a seguinte estrutura
<formula>formula see original document page 13</formula> Quando R2 e R3 são etil, o composto da fórmula III é dietilmalonato da fórmula.
<formula>formula see original document page 14</formula>
Quando R é etil, R1 é CN, e R2 e R3 são etil, o composto da fórmula VI apresenta a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 14</formula>
o processo consiste em: (a) combinação de isovaleraldeído de fórmula I, um composto da fórmula II, um solvente orgânico não-polar e uma primeira base para obter um composto da fórmula V; (b) combinação do composto da fórmula V com um composto da fórmula III e uma segunda base para obter um composto de fórmula VI; e (c) hidrólise do composto da fórmula VI para obter ácido 3- isobutilglutárico.
O processo pode ser executado em one-pot, ou seja, sem a recuperação de intermediários que são obtidos durante o processo.
Preferencialmente, o solvente orgânico não-polar é selecionado de um grupo que consiste em C6-9 hidrocarbonetos cíclicos e C6-9 hidrocarbonetos aromáticos.
Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto linear-, ramificado ou cíclico é hexano, heptano ou ciclohexano e, mais preferencialmente, ciclohexano. Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto aromático é tolueno. Mais preferencialmente o solvente orgânico não-polar é C6-9 hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico e mais preferencialmente, ciclohexano.
A primeira e a segunda bases podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente, a primeira e a segunda bases são bases orgânicas ou inorgânicas. As bases orgânicas preferidas são di-n-propilamina, trietilamina, piperidina e diisopropilamina e uma base orgânica mais preferida é di-n- propilamina. As base inorgânicas preferidas são carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de sódio, e uma base inorgânica mais preferida é o carbonato de potássio. Mais preferencialmente, a primeira e a segunda bases são bases inorgânicas e, mais preferencialmente di-n- propilamina.
De modo geral, a combinação da etapa (a) é aquecida, e a água é removida de maneira azeotrópica durante o curso da reação para promover a formação do composto de fórmula V. Preferencialmente, a combinação da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, mais preferencialmente, aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C e, mais preferencialmente, aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. Depois de a água ser completamente removida, o solvente orgânico não- polar é preferencialmente removido para obter uma mistura concentrada que tem o composto da fórmula V.
Geralmente, a mistura concentrada que tem o composto da fórmula V é resfriada antes de combinar com o composto da fórmula III e a segunda base. Preferencialmente, a mistura concentrada é resfriada a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 20°C e mais preferencialmente, aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C.
Geralmente, a combinação da etapa (b) é aquecida para obter uma mistura que tem o composto da fórmula VI. Preferencialmente, a combinação da etapa (b) é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 60°c, mais preferencialmente 40°C a aproximadamente 60°C e, mais preferencialmente, aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C. Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 horas e mais preferencialmente por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 horas.
Em geral, a mistura que tem o composto da fórmula VI é resfriada antes da hidrólise. Preferencialmente, a mistura que tem o composto de fórmula VI é resfriada a uma temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente l5°C, mais preferencialmente, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 20°C e, na melhor das hipóteses, aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C.
Em geral, o composto da fórmula VI é hidrclisado combinando com um ácido e aquecendo. Preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, um ácido orgânico ou sua mistura. Preferencialmente, o ácido mineral é HCl, HBr ou ácido sulfúrico. Preferencialmente, o ácido orgânico é ácido trifluoroacético. Mais preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, mais preferencialmente HBr, HCl ou ácido sulfúrico e, na melhor das hipóteses, HBr ou HCl. Preferencialmente, o ácido está na forma de uma solução aquosa.
Preferencialmente, a combinação do composto de fórmula VI e o ácido é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C para obter o ácido 3- isobutilglutárico, mais preferencialmente, aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C e, na melhor das hipóteses, preferencialmente aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C. Quando o ácido é HBr, preferencialmente a combinação é aquecida por aproximadamente 6 a aproximadamente 20 horas, mais preferencialmente, por aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas, dependendo da quantidade de ácido usada. O ácido 3-isobutilglutárico obtido pode ser recuperado resfriando-se a mistura bifásica resultante a uma temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C, extraindo-se o ácido 3-isobutilglutárico da mistura com tolueno e removendo-se o tolueno para recuperar o ácido 3- isobutilglutárico. Preferencialmente, o tolueno é removido por destilação.
Como opção, o processo n° 1 pode ser executado em duas etapas, e não em três, ou seja, o isovaleraldeído de fórmula 1, o composto de fórmula IX e o composto de fórmula III podem ser combinados em uma única etapa. 0 processo consiste em: (a) combinar o isovaleraldeído de fórmula I, um composto de fórmula II, ura composto de fórmula III, um solvente orgânico não-polar e uma base para obter um composto de fórmula VI; e (b) hidrolisar o composto de fórmula VI para obter ácido 3-isobutilglutárico.
Preferencialmente, as condições do solvente orgânico não-polar, da base e da hidrólise ocorrem conforme descritas acima.
Geralmente, o composto da fórmula I, o composto da fórmula II e o composto da fórmula III são combinadas cora uma base e com um solvente orgânico não-polar para obter uma primeira mistura. A primeira mistura é aquecida e a água é removida de maneira azeotrópica durante o curso da reação. Preferencialmente, a primeira mistura é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C e mais preferencialmente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 45°C. Depois de a água ser completamente removida, uma quantidade adicional de base é preferencialmente acrescentada para formar uma segunda mistura. A segunda mistura é aquecida para obter o composto da fórmula VI. Preferencialmente, a segunda mistura é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 60°C, mais preferencialmente 40°C a aproximadamente 60°C e, mais preferencialmente, aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C.
Preferencialmente, a segunda mistura é aquecida por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 6 horas e mais preferencialmente por aproximadamente 2 a aproximadamente 5 horas. Preferencialmente, o solvente orgânico não-polar é removido durante o aquecimento para fornecer uma segunda mistura concentrada. A segunda mistura concentrada é resfriada antes da hidrólise. Preferencialmente, a segunda mistura é resfriada a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 0°C e mais preferencialmente, aproximadamente 35°C a aproximadamente 30°C.
Geralmente, a hidrólise é executada combinando-se a segunda mistura concentrada com um ácido e aquecendo-a. A combinação é preferencialmente aquecida a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C, mais preferencialmente, aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C e, na melhor das hipóteses, aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C. Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 2 a aproximadamente 20 horas, mais preferencialmente, por aproximadamente 6 a aproximadamente 20 horas e, na melhor das hipóteses, por aproximadamente 6 a aproximadamente 10 horas no caso de HBr.
Em outra representação, a invenção inclui a preparação de ácido 3-isobutilglutárico (coletivamente denominado "Processo n°2") que pode ser ilustrado pelos três processos representados no Esquema 4 a seguir.
Esquema 4. Preparação de ácido 3-isobutilglutárico - Processo n° 2.
Rota (i) <formula>formula see original document page 19</formula>
Rota (iii) <formula>formula see original document page 20</formula>
em que R é H, C1-8 alquil ou C6-l4 aril linear ou ramificado; R1 é H, CN, COOH, COO C1-8 alquil, COO C6-14 aril ou (R6O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6- 14 aril linear ou ramificado; and R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R6 é C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R, R2 e R3 é etil. Preferencialmente, R1 é ciano. Preferencialmente, pelo menos um de R4 e R5 é metil. Preferencialmente, R6 é metil, etil ou fenil.
Quando R4 e R5 são metil, a composição da fórmula IV é 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-dione da fórmula.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Quando R é Et, R1 é CN, e R4 e R5 são metil, o composto da fórmula VII apresenta a seguinte estrutura. <formula>formula see original document page 21</formula>
Quando R2 e R3 são etil, o composto da fórmula VIII tem a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Quando R4 e R5 são metil, o composto da fórmula X tem a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Quando R4 e R5 são metil, o composto da fórmula XI tem a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 21</formula>
O processo consiste em: (a) combinação de isovaleraldeído de fórmula I, um composto de fórmula II, um composto de fórmula III ou um composto de fórmula IV, um solvente orgânico não-polar. e uma primeira base para obter um composto de fórmula V, um composto de fórmula VIII ou um composto de fórmula X, respectivamente; (b) combinação de um composto de fórmula XV com o composto de fórmula V, o composto de fórmula VIU ou o composto de fórmula X, um solvente orgânico aprótico polar e uma segunda base para obter um composto de fórmula VII, um composto de fórmula IX ou um composto de fórmula XII, respectivamente; e (c) hidrólise do composto de fórmula VII, o composto de fórmula IX ou o composto de fórmula XH para obter ácido 3- isobutilglutárico.
O processo pode ser executado em one-pot, ou seja, sem a recuperação de intermediários que são obtidos durante o processo.
Preferencialmente, o solvente orgânico não-polar é selecionado de um grupo que consiste em C6-9 hidrocarbonetos cíclicos e C6-9 hidrocarbonetos aromáticos.
Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto linear, ramificado ou ciclico é hexano, heptano ou ciclohexano e, mais preferencialmente, ciclohexano. Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto aromático é tolueno. Mais preferencialmente o solvente orgânico não-polar é C6-9 hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico e mais preferencialmente, ciclohexano.
A primeira e a segunda bases podem ser iguais ou diferentes e, preferencialmente, são diferentes.
Preferencialmente, a primeira e a segunda bases são bases orgânicas ou inorgânicas. As bases orgânicas preferidas sao di-n-propilamina, trietilamina, piperidma di-n-sopropilamina e uma base orgânica mais preferida é di-n- propilamina. As base inorgânicas preferidas são carbonato de potássio, carbonato de césio e carbonato de sódio, e uma base inorgânica mais preferida é o carbonato de potássio. MaiS preferencialmente, a primeira é uma base orgânica e, mais preferencialmente, di-n-propilamina. Mais preferencialmente, a segunda base é uma base inorgânica e, mais preferencialmente carbonato de potássio. Preferencialmente, o solvente orgânico aprótico polar é dimetilsulfóxido TDMSO"), N-N-dimetilformamida ("DMF") ou dimetilacetamida ("DMA"). Mais preferencialmente, o solvente orgânico aprótico polar é DMSO.
De modo geral, a combinação da etapa (a) é aquecida, e a água é removida de maneira azeotrópica durante o curso da reação para promover a formação do composto de fórmula V, composto de fórmula VXII ou o composto de fórmula X. Preferencialmente, a combinação da etapa (a) é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°c mais preferencialmente, aproximadamente 50°C a aproximadamente 90°C e, na melhor das hipóteses, aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. Depois de a água ser completamente removida, o solvente orgânico nao- polar é preferencialmente removido para obter uma mistura concentrada com o composto de fórmula V, o composto de fórmula VIII ou o composto de fórmula X.
Em geral, a mistura concentrada que tem o composto da fórmula V, fórmula VIII ou fórmula X é resfriada antes da combinação com o solvente orgânico aprótico e a segunda base Preferencialmente, a mistura concentrada é resinada a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 20°c e mais preferencialmente, aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C.
Em geral, a combinação da etapa (b) é aquecida para obter o composto da fórmula VII, o composto da fórmula IX ou o composto da fórmula XII. Preferencialmente, a combinação da etapa (b) é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 60°C, mais preferencialmente 40°C a aproximadamente 60°C e, mais preferencialmente, aproximadamente 50°C a aproximadamente 55°C Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 horas e mais preferencialmente por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 horas.
Em geral, o composto da fórmula VII, fórmula IX ou da fórmula XII é hidrolisado ao combiná-lo com ácido e aquece- lo preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, um ácxdo orgânico ou sua mistura. Preferencialmente, o ácido mineral é HCl, HBr ou ácido sulfúrico. Preferencialmente, o acrdo orgânico é ácido trifluoroaoético. Mais preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, mais preferencialmente HBr, HCl ou ácido sulfúrico e, na melhor das hxpóteses, HBr ou HCl. Preferencialmente, o ácido está na forma de uma solução aquosa.
Preferencialmente, a combinação do composto de fórmula vn o composto de fórmula IX ou o composto de fórmula XII e o ácido é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C para obter o ácido 3- isobutilglutárico, mais preferencialmente, aproximadamente 90°c a aproximadamente 130°C e, na melhor das hipóteses, preferencialmente aproxxmadamente 100°C a aproximadamente 125°C Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas e mais preferencialmente por aproximadamente 12 a aproximadamente 15 horas.
0 ácido 3-isobutilglutárico obtido pode ser recuperado resfriando-se a mistura bifásica resultante a uma temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C, extraindo-se o ácido 3-isobutilglutárico da mistura com tolueno e removendo-se o tolueno para recuperar o acxdo 3- isobutilglutárico. Preferencialmente, o tolueno é removido por destilação.
A invenção inclui ainda o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula IX a seguir <formula>formula see original document page 25</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um entre R2 e R3 é etil e pelo menos um entre R4 e R5 é metil. Quando R2 e R3 são etil, e R4 e R5 são metil, o composto da fórmula IX tem a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 25</formula>
A invenção inclui ainda o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula XII a seguir
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R4 e R5 é metil. Quando R4 e R5 são metil, o composto da fórmula XII tem a seguinte estrutura.
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em outra representação, a invenção "inclui uma de ácido 3-isobutilglutárico (denominada Processo n° 3") que pode ser ilustrada pelo Esquema 5 a seguir.
Esquema 5. Preparação de ácido 3-isobutilglutárico - Processo n° 3.
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R2 e R3 é etil. O processo consiste em: (a) combinação de isovaleraIdeido de fórmula I, um composto da fórmula III, um solvente orgânico não-polar, um ácido orgânico e uma base orgânica para obter um composto da fórmula VIII; (b) combinação do composto da fórmula VIII com um composto da fórmula III, um solvente orgânico aprótico polar e uma base inorgânica para obter um composto de fórmula XIII; e (c) hidrólise do composto da fórmula XIII para obter ácido 3- isobutilglutárico.
O processo pode ser executado em one-pot, ou seja, sem a recuperação de intermediários que são obtidos durante o processo.
Preferencialmente, o solvente orgânico não-polar é selecionado de C6-9 hidrocarbonetos cíclicos e C6-9 hidrocarbonetos aromáticos. Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto linear, ramificado ou cíclico é hexano, heptano ou ciclohexano e, mais preferencialmente, ciclohexano. Preferencialmente, o C6-9 hidrocarboneto aromático é tolueno. Mais preferencialmente o solvente orgânico não-polar é C6-9 hidrocarboneto linear, ramifxcado ou ciclico e mais preferencialmente, ciclohexano.
Preferencialmente, a base orgânica é di-n-propilamina, trietilamina, piperidina ou diisopropilamina e, mais preferencialmente, di-n-propilamina.
Preferencialmente, a base inorgânica é carbonato de potássio, carbonato de césio ou carbonato de sódio e, mais preferencialmente, carbonato de potássio.
Preferencialmente, o solvente orgânico aprótico polar é dimetilsulfóxido TDMSO"), N-N-dimetilformamida ("DMF") ou dimetilacetamida ("DMA"). Mais preferencialmente, o solvente orgânico aprótico polar é DMSO.
Em geral, a combinação da etapa (a) é aquecida, e a água é removida de maneira azeotrópica durante o curso da reação para promover a formulação do composto da fórmula VIII. Preferencialmente, a combinação da etapa (a) e aquecida a uma temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 90°C, mais preferencialmente, de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C e, arnda melhor, de aproximadamente SO0C a aproximadamente 90°C e, na melhor das hipóteses, de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C.
Geralmente, a mistura concentrada que tem o composto da fórmula VIII é resfriada antes de combinar com o solvente orgânico aprótico, o composto da fórmula III e a base inorgânica. Preferencialmente, a mistura concentrada é resfriada a uma temperatura de aproximadamente 35°C a aproximadamente 20°C e mais preferencialmente, aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C.
Geralmente, a combinação da etapa (b) é aquecida para obter uma mistura que tem o composto da fórmula VI. Preferencialmente, a combinação da etapa (b) é aquecia a uma temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 45°C e mais preferencialmente, aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas e mais preferencialmente por aproximadamente 4 a aproximadamente 6 horas.
Opcionalmente, o processo pode ainda consistir, antes da hidrólise, em: (a) resfriamento da mistura que tem um composto de fórmula XIII; (b) combinação da mistura que em o composto de fórmula XIII com um álcool e hidróxido de sódio para obter uma mistura que tem um pH básico; (O resfriamento da mistura que tem o PH básico; (d) combinação da mistura que tem o PH básico com ácido acético glacial e HCl para obter uma mistura que tem um pH acídico; e (e) remoção do álcool.
Preferencialmente, a misture que tem o composto de fórmula XIII é resfriada a uma temperatura de aproximadamente -5°C a aproximadamente -20°C e, mais preferencialmente, aproximadamente -5°C a aproximadamente - 10°C. Preferencialmente, o pH básico é de aproximadamente 7 a aproximadamente 10 e, mais preferencialmente, aproximadamente 8. Preferencialmente, a mistura que tem o pH básico é resfriada por aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas e, mais preferencialmente, aproximadamente 2 a aproximadamente 3 horas. Preferencialmente, o pH acidico é de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 e, mais preferencialmente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 6. Preferencialmente, o álcool é um C1-4 álcool. Mais preferencialmente, o C1-4 álcool é metanol, etanol, isopropanol ou butanol, mais preferencialmente, etanol.
Em geral, o composto da fórmula XXII é hidrolisado combinando com um ácido e aquecendo. Preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, um ácido orgânico ou sua mistura. Preferencialmente, o ácido mineral é HCl, HBr ou ácido sulfúrico. Preferencialmente, o ácido orgânico á ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico ou ácido propiônico. Mais preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, mais preferencialmente HBr, HCl ou ácido sulfúrico e, na melhor das hipóteses, HBr ou HCl. Preferencialmente, o ácido está na forma de uma solução aquosa. Mais preferencialmente, o ácido orgânico é ácido acético.
Preferencialmente, a combinação do composto de fórmula XIII e o ácido é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C para obter o ácido 3- isobutilglutárico, mais preferencialmente, aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C e, na melhor das hipóteses, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C. Preferencialmente, a combinação é aquecida por aproximadamente 12 a aproximadamente 24 horas, mais preferencialmente por aproximadamente 20 a aproximadamente 24 horas.
0 ácido 3-isobutilglutárico obtido pode ser recuperado resfriando-se a mistura bifásica resultante a uma temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 25°C, extraindo-se o ácido 3-isobutilglutárico da mistura com tolueno e removendo-se o tolueno para recuperar o ácido 3- isobutilglutárico. Preferencialmente, o tolueno é removido por destilação.
Opcionalmente, o processo número 3 pode ser realizado em duas etapas, em vez de três, ou seja, o isovaleraldeido pode reagir com aproximadamente dois equivalentes de mole do composto da fórmula III em uma única etapa. 0 processo consiste em (a) combinação de isovaleraldeido de fórmula I, um composto de fórmula III, um álcool, acetato de amônio e amônia para obter um composto de fórmula XIV; E (B) hidrólise do composto de fórmula XIV para obter ácido 3- isobutilglutárico. 0 processo pode ser ilustrado pelo Esquema 6 a seguir.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R2 e R3 é etil.
Preferencialmente, o composto da fórmula III é combinado com um álcool, acetato de amônio, o composto de fórmula I e amônia, a uma temperatura de aproximadamente 5°C a aproximadamente 20°C, mais preferencialmente de aproximadamente 8°C a aproximadamente 10°C, para fornecer uma mistura da reação. Preferencialmente, a mistura da reação é mantida por aproximadamente 30 a aproximadamente 35 minutos. A mistura da reação é mantida a essa temperatura por aproximadamente 20 a aproximadamente 60 minutos, preferencialmente, de aproximadamente 30 a aproximadamente 35 minutos, seguido pelo aquecimento a uma temperatura de aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C por aproximadamente 20 a aproximadamente 24 horas. Preferencialmente, a mistura da reação é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 25°C a aproximadamente 30°C. Em seguida, o álcool é removido, e um ácido é acrescentado seguido pelo aquecimento a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C por aproximadamente 2 a aproximadamente 12 horas, preferencialmente, aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas.
Preferencialmente, o álcool é um C1-4 álcool. Mais preferencialmente, o C1-4 álcool é metanol, etanol, isopropanol ou butanol e, mais preferencialmente, metanol.
Em geral, o composto da fórmula XIV é hidrolisado combinando com um ácido e aquecendo. Preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, um ácido orgânico ou sua mistura. Preferencialmente, o ácido mxneral é HCl, HBr ou ácido sulfúrico. Preferencialmente, o ácido orgânico é ácido trifluoroacético. Mais preferencialmente, o ácido é um ácido mineral, mais preferencialmente HBr, HCl ou ácido sulfúrico e, na melhor das hipóteses, HBr ou HCl. Preferencialmente, o ácido está na forma de uma solução aquosa.
Preferencialmente, a combinação do composto de fórmula XIV e o ácido é aquecida a uma temperatura de aproximadamente 80°C a aproximadamente 140°C para obter o ácido 3- isobutilglutárico, mais preferencialmente, aproximadamente 90°C a aproximadamente 130°C e, na melhor das hipóteses, de aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C. Preferencialmente a combinação é aquecida por aproximadamente 6 a aproximadamente 20 horas, mais preferencialmente, por aproximadamente 6 a aproximadamente 16 horas, dependendo da quantidade de ácido usada.
0 ácido 3-isobutilglutárico obtido pode ser recuperado pelos métodos descritos acima.
O ácido 3-isobutilglutárico preparado por qualquer um dos processos descritos acima pode ser subseqüentemente convertido em (S)-Pregabalin. A conversão pode ser executada, por exemplo, pelo processo divulgado na patente norte-americana n° 5.616.793, incorporado aqui para referência.
A invenção inclui ainda o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula XIII a seguir
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R2 e R3 é etil.
A invenção inclui ainda o composto intermediário de ácido 3-isobutilglutárico da fórmula XIV a seguir
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil ou C6-14 aril linear ou ramificado. Preferencialmente, pelo menos um de R2 e R3 é etil.
Após a descrição da invenção relacionada a determinadas representações preferenciais, outras representações se tornarão aparentes para um especialista na arte com base na consideração da especificação. A invenção ainda é definida com referência aos seguintes exemplos de descrição. Os exemplos são divulgados para auxiliar na compreensão da invenção, mas não devem ser interpretados como limitadores do escopo da invenção de nenhuma maneira. Os exemplos não incluem descrições detalhadas dos métodos convencionais. Será aparente para especialistas na arte que muitas modificações, nos materiais e nos métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da invenção.
Exemplos
Exemplo 1:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeido (1,0 kg,11,61 mole), ciclohexano (1,35 L) , etil cinoacetato (1,28 kg, 11,38 mole) e di-n-propilamina (11,74 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água (-208 ml), o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C, e o dietil malonato (2,027 kg, 12,67 mole) foi acrescentado seguido pela adição de di-n-propilamina (106,91 g). A massa da reação foi aquecida a 50-55°C por 3-5 horas e, em seguida, resfriada a 25-30°C. 0 ácido hidrobrômico (47%, 23,76 L) foi acrescentado, e a massa foi refluxada a 100-125°C por 6-10 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com tolueno. 0 tolueno foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 1,54kg (71%) com pureza GC de 93,59%.
Exemplo 2:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (1,0 kg,11,61 mole), ciclohexano (1,35 L), etil cinoacetato (1,28 kg, 11,38 mole) e di-n-propilamina (11,74 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água (-208 ml), o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C, e o dietil malonato (2,027 kg, 12,67 mole) foi acrescentado seguido pela adição de di-n-propilamina (106,91 g). A massa da reação foi aquecida a 50-5S°C por 3-5 horas e, em seguida, resfriada a 25-30°C. Em seguida, uma solução aquosa de ácido clorídrico (ácido clorídrico a 35%, 19,79 L em 3,95 L de água) foi acrescentada, e a massa foi refluxada a 100- 125°C por 50-100 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com tolueno. O tolueno foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 1,66 kg (76,14%) com pureza GC de 93,64%.
Exemplo 3:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (25 g 0,290 mole), ciclohexano (34 ml), etil cinoacetato (32,19 g, 0, 284 mole) e di-n-propilamina (0,29 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água, o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e foi carregada com dimetilsulfoxido (20 ml), seguido pela adição de 2,2- dimetil-1,3-dioxano-4,6-dione (41,86 g, 0,290 mole) e carbonato de potássio (19 g, 0,137 mole). A massa da reação foi agitada por 1-2 horas a 45-50°C. 0 ácido clorídrico (6N, 30 ml) foi acrescentado, e a massa foi refluxada a uma temperatura de 100-125°C por 15-20 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com diclorometano. 0 diclorometano foi destilado para obter o ácido 3- isobutilglutárico em uma produção de 34,4 g (66%) com pureza GC de 70,88%.
Exemplo 4:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (10 g 0,16 mole), ciclohexano (13,6 ml), 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6- dione (22,57 g, 0,156 mole) e di-n-propilamina (0,2 ml). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água, o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e foi carregada com dimetilsulfóxido (13 ml), seguido pela adição de 2,2-dimetil-l,3-dioxano-4,6-dione (22,57 g, 0,156 mole) e carbonato de potássio (10,76 g). A massa da reação foi agitada por 1-2 horas a 45-50°C para obter o composto de fórmula XI. Em seguida, o HCl foi acrescentado (6N, 300 mi), e a massa foi refluxada à temperatura de 100-125°C por 12-15 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com diclorometano. O diclorometano foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 14,32 g (65,5%) com pureza GC de 75%.
Exemplo 5:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (25 g 0,290 mole), ciclohexano (34 ml), dietil manolato (45,58 g, 0,285 mole) e di-n-propilamina (0,4 ml). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água, o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e foi carregada com dimetilsulfóxido (13 ml), seguido pela adição de 2,2- dimetil-1, 3-dioxano-4,6-dione (41,46 g, 0,288 mole) e carbonato de potássio (23,72 g). A massa da reação foi agitada por 1-2 horas a 45-50°C para obter o composto de fórmula IX. 0 HCl foi acrescentado (6N, 650 ml) e a massa foi refluxada à temperatura de 100-125°C por 12-15 horas. A massa da reação foi resfriada a 2S-30°C e extraída com diclorometano. 0 diclorometano foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 34,4 g (63,1%) com pureza GC de 90,7%.
Exemplo 6:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (18,85 g 0,219 mole), ciclohexano (52 ml), ácido acético glacial (1,24 g) dietil malonato (32,32 g, 0,202 mole) e di-n-propilamina (1,04 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água, o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e foi carregada com dimetilsulfóxido (25 ml), seguido pela adição de dietil malonato (35,0 g, 0,156 mole) e carbonato de potássio (16,67 g). A massa da reação foi agitada por 4-6 horas a 25-50°C para obter o composto de fórmula IV. Em seguida, o HCl (6N, 400 ml) foi acrescentado, e a massa foi refluxada à temperatura de 100- 125°C por 20-24 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com tolueno. O tolueno foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 27,8 g (67,57%) com pureza GC de 93,81%.
Exemplo 7:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (18,85 g 0,218 mole), ciclohexano (52 ml), ácido acético glacial (1,24 g) dietil malonato (33,32 g, 0,208 mole) ácido acético glacial (1,24 g) e di-n-propilamina (1,04 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água, o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo: A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e foi carregada com di me tilsulfóxido (25 ml) seguido pela adição de dietil malonato (35 g, 0,218 mole) e carbonato de potássio (16,67 g, 0,12 mole) e foi agitado por 3-4 horas a 25-30°C para obter o composto da fórmula IV. A massa foi resfriada a entre -5 e -10°C seguida pela adição de etanol (100 ml) e solução de hidróxido de sódio para elevar o pH ao pH alcalino. A massa foi agitada por 2-3 horas a -5°C a -10°C. 0 pH da massa da reação foi reduzido a 5-6, usando ácido acético glacial/ácido clorídrico e, em seguida, o etanol foi destilado. Depois da remoção de etanol, o ácido clorídrico (35%, 1,0 L) foi acrescentado, e a massa foi refluxada à temperatura de 100-125°C por 20-24 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e foi extraída com tolueno. 0 tolueno foi destilado para obter o ácido 3- isobutilglutárico em uma produção de 30 g (72,9%) com pureza GC de 96,4%.
Exemplo 8: A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado com um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento, foi carregado dietil malonato (232,8 g, 1,45 mole) e metanol (50 ml). A massa da reação foi resfriada a 8-10°C, seguida pela adição de isovaleraldeído (50 g, 0,58 mole), acetato de amônio (4 g) e amônia aquosa (25%, 99 g) a 8-10°C. A massa da reação foi agitada a 8-10°C por 30-35 minutos, seguida pela agitação a 25-30°C por 20-24 horas. Em seguida, o metanol foi destilado seguido pela adição de 6N ácido clorídrico (1,5 L). A massa foi refluxada a uma temperatura de 110-115°C por 10-12 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e foi extraída com tolueno. O tolueno foi destilado para obter o ácido 3- isobuti lglut árico em uma produção de 27,2 g (24,9%) com pureza GC de 60,5%.
Exemplo 9:
A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (50 g 0,58 mole), ciclohexano (67,5ml), etil cinoacetato (64,4 g, 0,57 mole) e dietil malonato (100,4 g 0,62 mole) e di-n- propilamina (0,76 ml). A massa da reação foi aquecida a 40- 45°C, a água foi separada, e a di-n-propilamina (4,0 ml 0,029 mole) foi acrescentada. A massa da reação foi aquecida a 50-55°C por 2-5 horas, e o ciclohexano foi destilado da massa da reação e seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C e, em seguida, o ácido hidrobrômico (47%, 800 ml) foi acrescentado, e a massa foi refluxada a 100-125°C por 6-10 horas. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com tolueno. O tolueno foi destilado para obter o ácido 3-isobutilglutárico em uma produção de 77,2 g (70 %) com pureza GC de 96,06%.
Exemplo 10: A um frasco de base arredondada com quatro gargalos adaptado a um agitador mecânico, condensador e tubo de carregamento foi carregado isovaleraldeído (1,0 kg, 11,61 mole), ciclohexano {1,35 L), etil cinoacetato (1,28 kg, 11,38 mole) e di-n-propilamina (11,74 g). A massa da reação foi aquecida até o refluxo, e a água foi removida de maneira azeotrópica. Depois de concluir a remoção de água (-208 ml), o ciclohexano foi destilado da massa da reação, seguido pela remoção de vestígios de ciclohexano sob vácuo. A massa da reação foi resfriada a 30-35°C, e o dietil malonato (2,027 kg, 12,67 mole) foi acrescentado seguido pela adição de di-n-propilamina (106,91 g). A massa da reação foi aquecida a 50-55°C por 3-5 horas e, em seguida, resfriada a 25-30°C. Em seguida, uma solução aquosa de ácido clorídrico (ácido clorídrico a 35%, 19,79 L em 3,95 L de água) foi acrescentada, e a massa foi refluxada a 100- 125°C por 20-25 horas. Uma porção de material de baixa borbulhagem foi destilada, seguida pela adição de solução aquosa de ácido clorídrico (ácido clorídrico a 35%, 1-1,25 L em 1-1,25 L de água). A massa foi refluxada por 50-100 h. A massa da reação foi resfriada a 25-30°C e extraída com tolueno. O tolueno foi destilado para obter o ácido 3- isobutilglutárico em uma produção de 1,7 kg (77,9%) com pureza GC de 95,2%.
Claims (74)
1. COMPOSTO DA FÓRMULA IX, <formula>formula see original document page 40</formula> caracterizada por: R2 e R3 serem independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado e R4 e R5 serem independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
2. COMPOSTO DA FÓRMULA IX, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: no minimo, um dentre R2 e R3 ser etil e no mínimo, um dentre R4 e R5 ser metil.
3. COMPOSTO DA FÓRMULA XII <formula>formula see original document page 40</formula> caracterizado por: R4 e R5 serem independentemente Η, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
4. COMPOSTO DA FÓRMULA XII, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por: no mínimo, um dentre R4 e R5 ser metil.
5. COMPOSTO DA FÓRMULA XIII <formula>formula see original document page 41</formula> caracterizado por: R2 e R3 serem independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
6. COMPOSTO DA FÓRMULA XIII, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por: no mínimo, um dentre R2 e R3 ser etil.
7. COMPOSTO DA FÓRMULA XIV <formula>formula see original document page 41</formula> caracterizado por: R2 e R3 serem independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
8. COMPOSTO DA FÓRMULA XIV, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por: no mínimo, um dentre R2 e R3 ser etil.
9. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, caracterizado por: compreender as etapas de: (a) combinar isovaleraldeído com o composto da fórmula II, <formula>formula see original document page 42</formula> ou com o composto da fórmula III, <formula>formula see original document page 42</formula> ou com composto da fórmula IV, <formula>formula see original document page 42</formula> ao solvente orgânico não-polar, e à primeira base para obter o composto da fórmula V, <formula>formula see original document page 42</formula> ou o composto da fórmula VIII, <formula>formula see original document page 43</formula> ou o composto da fórmula X, <formula>formula see original document page 43</formula> respectivamente; (b) combinar o composto da fórmula IV com a composto da fórmula V, ou com o composto da fórmula VIII, ou com o composto da fórmula X, um solvente orgânico aprótico polarizado, e à segunda base para obter o composto da formula VII, <formula>formula see original document page 43</formula> ou o composto da fórmula IX, <formula>formula see original document page 44</formula> ou o composto da fórmula XII, <formula>formula see original document page 44</formula> respectivamente; e (c) hidrolizar o composto da fórmula VII, ou o composto da fórmula IX, ou, o composto da fórmula XII para obter ácido 3-isobutilglutárico, onde R é H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado; R1 é B, CN, COOH, COO C1-8 alquil, COOC6-14 aril, ou (R6O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado;- R4 e R5 são independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R6 é C1-8 alquil linear ou ramificado ou C6-14 aril linear ou ramificado.
10. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por: o referido processo ser um processo one-pot.
11. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 ou 10, caracterizado por: no mínimo, um dentre R, R2, e R3 ser etil.
12. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ACIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 11, caracterizado por: R1 ser ciano.
13. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ACIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 12, caracterizado por: no mínimo, um dentre R4 e Rs ser metil.
14. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ACIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 13, caracterizado por: R6 ser metil, ou etil, ou fenil.
15. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ACIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 14, caracterizado por: o solvente orgânico não-polarizado ser selecionado dentre os C6-9 hidrocarbonos e C6-9 hidrocarbonos. aromáticos, lineares, ou ramificados, ou cíclicos.
16. PROCESSO PARA PREPARAÇAO DO ACIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por: o C6-9 hidrocarbono linear, ou ramificado, ou cíclico ser hexano, ou heptano ou ciclohexano.
17. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por: o C6-9 hidrocarbono aromático ser tolueno.
18. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 17, caracterizado por: a primeira base ser uma base orgânica.
19. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por: a dita base orgânica ser di-n-propilamina, ou trietilamina, ou piperidina, ou diisopropilamina.
20. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 19, caracterizado por: a segunda base ser uma base orgânica.
21. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- DO ACIDO 3-ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por: a dita base orgânica ser carbonato de potássio, ou de césio ou de sódio.
22. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 21, caracterizado por: o solvente orgânico aprótico polarizado ser dimetilsulfóxido, ou N-N-dimetilformamido, ou dimetilacetamido.
23. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 22, caracterizado por: a combinação da etapa (a) ser aquecida e a água ser azeotroplealmente removida durante o curso da - reação para promover a formação do composto da fórmula V, ou o composto da fórmula VIII, ou o composto da fórmula X.
24. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por: após a remoção da água, o solvente orgânico não polarizado ser removido para obter-se uma mistura concentrada que terá o composto da fórmula V, ou o composto da fórmula VIII, ou o composto da fórmula X.
25. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por: a dita mistura concentrada ser resfriada anteriormente à combinação com o solvente orgânico aprótico polarizado e a segunda base.
26. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 25, caracterizado por: a combinação da etapa (b) ser aquecida para obter-se o composto da fórmula VII, ou o composto da fórmula IX, ou o composto da fórmula XII.
27. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 9 a 26, caracterizado por: o composto da fórmula. VII, ou o composto da fórmula IX, ou o composto da fórmula XII ser hidrolizada pela combinação com um ácido e posterior aquecimento.
28. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por: o ácido ser mineral, ou orgânico, ou uma mistura destes.
29. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 2.8, caracterizado por: o dito ácido mineral ser ácido clorídrico, ou ácido brômico, ou ácido sulfúrico.
30. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por: o dito ácido orgânico ser o ácido trifluoroacético.
31. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por: a combinação do composto da fórmula VII, ou o composto da fórmula IX, ou o composto da fórmula XII e o ácido ser aquecido a uma temperatura de cerca de 80°C. a cerca de 140°C.
32. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE (S)-PREGABALIN caracterizado por: compreender as etapas de: (a) preparação do ácido 3-isobutilglutárico por quaisquer dos processos descritos nas reivindicações de 9 a 31; e (b) conversão do ácido 3-isobutilglutárico em (S)- pregabalin.
33. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO ISOBUTILGLUTÁRICO, caracterizado por: compreender as etapas de: (a) combinação do isovaleraldeído com o composto da fórmula III, <formula>formula see original document page 49</formula> ao solvente orgânico não polarizado, ao ácido orgânico, e à base orgânica para se obter o composto fórmula VIII; <formula>formula see original document page 49</formula> (b) combinação do composto da fórmula VIII com o composto da fórmula III, ao solvente orgânico aprótico polarizado, e à base orgânica para se o composto da fórmula XIII; <formula>formula see original document page 50</formula> (C) hidrolização do composto da fórmula XIII para se obter ácido 3-isobutilglutárico, onde R2 e R3 são dependentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
34. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação caracterizado por: o processo ser um processo one-pot.
35. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 ou 34, caracterizado por: no mínimo, um dentre R2 e R3 ser etil.
36. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 35, caracterizado por: o solvente orgânico não-polarizado ser selecionado dentre os C6-9 hidrocarbonos, lineares, ou ramificados, ou cíclicos e C6-9 hidrocarbonos aromáticos, lineares, ou ramificados, ou cíclicos.
37. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por: o dito C6-9 hidrocarbono linear, ou ramificado, ou cíclico ser hexano, ou heptano ou ciclohexano.
38. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por: o C6-9 hidrocarbono aromático ser tolueno.
39. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 38, caracterizado por: a dita base orgânica ser di-n-propilamina, ou trietilamína, ou piperidina, ou diisopropilamina.
40. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 39, caracterizado por: a dita base orgânica ser carbonato de potássio, ou de césio ou de sódio.
41. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 40, caracterizado por: o solvente orgânico aprótico polar ser dimetilsulfóxido, ou N-N-dimetilformamido, dimetilacetamido.
42. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 41, caracterizado por: a combinação da etapa (a) ser aquecida e a água ser azeotropicalmente removida durante o curso da reação para promover a formação do composto da fórmula VIII.
43. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTARICO, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado por: após a remoção da água, o solvente orgânico não polarizado ser removido para obter-se uma mistura concentrada que terá o composto da fórmula VIII.
44. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por: a dita mistura concentrada ser resfriada anteriormente à combinação com o solvente orgânico aprótico polarizado, com o composto da formula III e à dita base orgânica.
45. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 44, caracterizado por: o composto da etapa (b) ser aquecida para obter-se o composto da fórmula XIII.
46. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 45, caracterizado por: posteriormente, compreender, anteriormente à hidrólise, as etapas de: (i) aquecimento do composto da fórmula XIII; (ii) combinação do composto da fórmula XIII com um álcool e hidróxido de sódio para obter-se uma mistura tendo um pH básico; (iii) aquecimento da mistura; (iv) combinação da mistura com ácido acético glacial e ácido clorídrico para se obter uma mistura tendo um pH acidóico; e (v) remoção do álcool.
47. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por: o composto da fórmula XIII ser resfriada a uma temperatura de cerca de -5°C a cerca de -20°C.
48. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 46 ou 47, caracterizado por: o pH básico ser entre 7 e 10, aproximadamente.
49. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com quaisquer das reivindicações 46 a 48, caracterizado por: o pH acidóico ser entre 3 e 6, aproximadamente.
50. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com quaisquer das reivindicações 46 a 49, caracterizado por: o dito álcool ser um C1-4 álcool.
51. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por: o dito C1-4 álcool ser metanol, ou etanol, ou isopropanol ou butanol.
52. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a 51, caracterizado por: o composto da fórmula XIII ser hidrolizada pela combinação com um ácido e aquecimento.
53. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado por: o dito ácido ser mineral, ou orgânico, ou uma mistura destes.
54. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por: o dito ácido mineral ser ácido clorídrico, ou ácido brômico, ou ácido sulfúrico.
55. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado por: o dito ácido orgânico ser o ácido trifluoroacético, ou o ácido fórmico, ou o ácido propiônico.
56. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 53 ou 55, caracterizado por: o dito ácido orgânico ser o ácido acético.
57. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 52 a 56, caracterizado por: a combinação do composto da fórmula XIII e o ácido ser aquecido a uma temperatura de cerca de 80°C a cerca de - 140°C.
58. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE (S)-PREGABALIN caracterizado por: compreender as etapas de: (a) preparação do ácido 3-isobutilglutárico por quaisquer dos processos descritos nas reivindicações de 33 a 57; e (b) conversão do ácido 3-isobutilglutárico em (S) - pregabalin.
59. PROCESSO PARA , PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, caracterizado por: compreender as etapas de: (a) combinação do isovaleraldeido, com o composto da fórmula III, <formula>formula see original document page 55</formula> ao álcool, ao acetato de amônia e à amonia para se obter o composto da fórmula XIV; <formula>formula see original document page 55</formula> (b) hidrolização do composto da fórmula XIV para se obter ácido 3-isobutilglutárico, onde R2 e R3 são independentemente H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado.
60. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 59, caracterizado por: o referido processo ser um processo one-pot.
61. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 59 ou 60, caracterizado por: no mínimo, um dentre R2 e R3 ser etil.
62. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 59 a 61, caracterizado por: o isovaleraldeido, o composto da fórmula III, o álcool, o acetato de amônia e a amônia serem combinados a uma temperatura de 5°C a 20°C, aproximadamente.
63. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado por: a combinação da etapa (a) ser mantida a uma temperatura de 5°C a 20°C, aproximadamente, por cerca de 20 a cerca de 60 minutos.
64. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com quaisquer das reivindicações 62 ou 63, caracterizado por: a combinação da etapa (a) ser subseqüentemente aquecido a uma temperatura de 20°C a 40°C, aproximadamente.
65. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado por: o álcool ser removido anteriormente à etapa (b).
66. PROCESSO PARA " PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 59 a 65, caracterizado por: o álcool ser um C1-4 álcool.
67. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 59 a 66, caracterizado por: o álcool ser metanol, ou etanol, ou isopropanol ou butanol.
68. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer das reivindicações 59 a 66, caracterizado por: o composto da fórmula XIV ser hidrolizada pela combinação com um ácido e aquecimento.
69. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado por: o ácido ser mineral, ou orgânico, ou uma mistura destes.
70. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- IS0BUTILGLUTÁRIC0, de acordo com a reivindicação 69, caracterizado por: o dito ácido mineral ser ácido clorídrico, ou ácido brômico, ou ácido sulfúrico.
71. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, de acordo com quaisquer reivindicações 68 a 70, caracterizado por: a combinação do composto da fórmula XIV e o ácido ser aquecido a uma temperatura de 80°C a 140°C, aproximadamente.
72. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE (S)-PREGABALIN caracterizado por: compreender as etapas de: (a) preparação do ácido 3-isobutilglutárico por quaisquer dos processos descritos nas reivindicações de 59 a 71; e (b) conversão do ácido 3-isobutilglutárico em (S)- pregabalin.
73. PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DO ÁCIDO 3- ISOBUTILGLUTÁRICO, caracterizado por: compreender as etapas de: (a) combinação do isovaleraldeído com o composto fórmula II, <formula>formula see original document page 58</formula> ao solvente orgânico não-polar e à primeira base para obter o composto da fórmula V; <formula>formula see original document page 58</formula> (b) combinação do composto da fórmula V com o composto da fórmula III <formula>formula see original document page 59</formula> e com uma segunda base para obter-se um composto da fórmula VI <formula>formula see original document page 59</formula> (c) combinação do composto da fórmula VI com um ácido e aquecimento para obter-se o ácido 3-isobutilglutárico onde R é H, C1-8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril, linear ou ramificado; R1 é H, CN, COOH, COO -8 alquil, COOC6-14 aril, ou (R5O)2P=O; R2 e R3 são independentemente H, -8 alquil linear ou ramificado, ou C6-14 aril linear ou ramificado; e R6 é C1-8 alquil linear ou ou ramificado ou C6-14 aril linear ou ramificado.
74. USO DO COMPOSTO DAS FÓRMULAS IX, XII, XIII, ou como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 8, num processo para fabricação de (S)-pregabalin.
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