JP4330098B2 - 光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびその製造方法 - Google Patents
光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびその製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質及びその中間体原料として有用な新規な光学活性なアミノホスフィン酸誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、下記一般式（３）：
【０００３】
【化３】
【０００４】
（式中、Ｒはメチル基、水酸基を示す。）で表わされるアミノホスフィン酸誘導体やアミノホスホン酸誘導体は、生理活性物質として知られている。例えば、Ｒが水酸基、ｎ＝３のＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸と、Ｒが水酸基、ｎ＝５のＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸は、非常に生理活性が高く、選択的ＮＭＤＡ拮抗物質で、抗てんかん薬作用がある。Ｒは水酸基、ｎ＝２のＬ−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸は、代謝性グルタミン酸の作用薬であり、Ｒはメチル基、ｎ＝２のホスホノトリシンはグルタミン合成酵素を阻害する等が知られている。
また、下記一般式（４）、（５）及び（６）：
【０００５】
【化４】
【０００６】
【化５】
【０００７】
【化６】
【０００８】
（式中、ＡおよびＢは炭素数１〜６のアルキレン基、オルト−、メタ−、パラ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2を示す。ＹはＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）2を示す。）で表わされる含リンアミノ酸は、人赤血球のプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として、或いはＧＡＢＡbレセプターの作用物質、拮抗物質として興味が持たれている。（J.L.Kelley e a., J.Med.Chem., 1995,38,1005-1014,W.Frorestl a.,J.Med.Chem.,1995,38,3297-3312,3313-3331 参照)。
【０００９】
また、リン原子を含有するある種のアミノ酸は、アルツハイマー病等の神経性の病気やてんかん症等に対して薬理作用があることも知られている。
近年、上市されている医薬品に占める光学活性な医薬品の割合は年々増加する傾向にあり、最近５年間では、光学活性な医薬品は、実に３９％に昇る。
【００１０】
光学活性体が医薬品に限らず生理活性に関わる分野で求められるのは、生理活性物質には多くの光学活性体が含まており、光学活性な２種のエナンチオマーでは、それらの生理活性強度が異なったり、あるいは全く異なった生理活性が発現することがあることが一つの理由である。例えば、ホスフィノトリシンに見られるように、Ｌ体の除草効果は、ラセミ化合物の２倍である。また、置換基としてブチル基とフェニル基を有するバルビツール酸誘導体では、Ｒ体は鎮痛、催眠作用があるのに対して、Ｓ体はけいれん作用を示す等のことが知られている
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新規な光学活性アミノホスフィン酸について鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表わされる光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を見出した。
即ち、本発明は新規な光学活性アミノホスフィン酸およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明が提供しようとするアミノホスフィン酸は、下記一般式（１）：
【００１３】
【化７】
【００１４】
（式中、 C*は不斉炭素原子を示す。）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であることを構成上の特徴とする。
また、その製造方法は、下記一般式（２）：
【００１５】
【化８】
【００１６】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基又はチエニル基で置換されていてもよく、フェニル基およびフェノキシ基は炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体混合物とペニシリンアミダーゼとを接触させて酵素分割することを構成上の特徴とする。なお、ここで酵素分割とは、Ｌ体のＮ−アシル基のみを選択的に加水分解することを意味する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性なアミノホスフィン酸は、前記一般式（１）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であり、本発明の前記一般式（１）の２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、両性の性質を有していることから、酸付加塩及び塩基との塩を形成することができる。
【００１８】
かかる酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸との該化合物の医薬として許容され得る塩、例えば塩酸塩、硫化水素酸塩、硫酸塩、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、Ｎ−置換スルファミン酸との医薬として許容され得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルファメート等が挙げられる。一方、塩基との塩としては、例えば医薬として許容される塩基と前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸との塩であり、例えばＩａ族、Ｉｂ族、ＩＩｂ族の金属から誘導される非毒性の金属塩、このような金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。その他、アンモニア、有機アミン、アンモニウム塩基、有機アミンとの塩も許容される。
【００１９】
次いで、本発明の製造方法について説明する。
本発明の前記一般式（１）で表される光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法は、前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体混合物とペニシリンアミダーゼとを接触させて酵素的に分割し、Ｌ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とを得ることに大きな特徴がある。
【００２０】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
本発明の原料の前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の式中Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基又はチエニル基で置換されていてもよく、フェニル基およびフェノキシ基は炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ1の具体的な基としては、例えばメチル基、ブチル基、クロロメチル基、ベンジル基、フェノキシメチル基、２−メチルベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−アミノベンジル基、チエニル−（２）−４−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられ、この中、好ましくはベンジル基である。
【００２１】
前記一般式（１）の光学活性体に対応するラセミである２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法としては、本発明者等が開発し、別途特許出願中の方法により、例えば以下のようにして製造することができる。すなわち、下記一般式（７）：
【００２２】
【化９】
【００２３】
（式中、Rは炭素数１〜５の低級アルキル基）で表わされるビニル基を有するホスフィン酸誘導体と、下記一般式（８）：
【００２４】
【化１０】
【００２５】
（式中、Rは前記と同義。）で表わされるアセトアミドマロン酸エステルとを反応させて下記一般式（９）：
【００２６】
【化１１】
【００２７】
（式中Ｒは、前記と同義。）で表わされるホスフィン酸アミド誘導体を得、次いで酸性下で加水分解して、下記一般式（１０）：
【００２８】
【化１２】
【００２９】
で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸ラセミ体を得る。
これより前記一般式（２）で示される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を製造する方法としては、特に限定はなく、公知の方法を用いることができる。例えば、下記の一般式（１１）：
【００３０】
【化１３】
【００３１】
（式中、Ｒ1は前記と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化アセチル化合物と、上記化合物（１０）を反応させることにより容易に得ることができる。
【００３２】
＜ペニシリンアミダーゼ＞
本発明で使用するペニシリンアミダーゼは、ペニシリンを６−アミノペニシリン酸に分割する酵素で、原核生物、例えばエシエリキア・コリ（Ｅｓｃｈｇｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）から生成したＥ．Ｃ．番号３．５．１．１１である。ペニシリンアミダーゼは遊離の水溶性酵素として、例えば凍結乾燥体、水不溶形の固定化酵素として用いることができる。
なお、ペニシリンアミダーゼは、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸に対して非常に広範な基質特異性を有し、異なったアシル基でもＬ体のみに作用し、例えば、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の場合、比活性１０5〜１０6Ｕ／ｇ程度の酵素が使用される。
【００３３】
＜反応条件＞
原料となる前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸濃度は、０．１モル／リットル乃至水性反応溶媒媒体又は水性有機反応溶媒媒体の溶解度限界の間である。
水性有機反応溶媒媒体としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコールと水との混合溶媒として用いられる。
反応温度は、通常１０〜６０℃、好ましくは１５〜４０℃であり、反応時間は、酵素活性、基質の濃度にもよるが通常２〜１２０時間、好ましくは１５時間以上である。本発明で使用するペニシリンアミダーゼは、ｐＨ５．０〜８．５で十分に活性であり、最適ｐＨは７〜８付近である。反応は緩衝液がなくても、また、リン酸緩衝液のような通常用いられる緩衝液を用いても反応を行うことができる。
【００３４】
かかる反応は、ペニシリンアミダーゼを固定化して用いることが、酵素の再利用の点で有利となり、また、反応形態はカラム式、バッチ式の反応容器を用いて反応を行うことができる。
なお、この酵素分割は、容易に公知の方法で分析的に追跡することができる。例えば、遊離のカルボン酸を定量分析することにより反応の進行度合いを追跡することができる。
反応終了後、例えば固定化したペニシリンアミダーゼは濾過することにより反応系内から除くことができ、また、固定化したペニシリンアミダーゼは、水等で洗浄することにより再使用することができる。
【００３５】
酵素分割による反応混合物の後処理は、例えば、下記の３つの方法により行って、所望の光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の光学異性体を得ることができる。
１．塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸等の酸で反応系内を酸性にした後、蒸発濃縮し、かつＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸とをエタノール等の有機溶媒で抽出し、残さとしてＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が得られる。
【００３６】
２．Ｈ+型の強酸性カチオン交換体でカラムクロマトグラフィー処理を行う。移動相としては、水を順次流すことによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸が最初に流出し、次いで、Ｌ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が溶出する。
【００３７】
３．反応系内を酸を加えて、酸性にした後、 Ｈ+型の強酸性カチオン交換体でカラムクロマトグラフィー処理を行う。移動相としては、水を流すことによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸が流出し、次いで、酸性水溶液を流すことによりＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が流出する。
【００３８】
なお、本発明においては、所望によりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とカルボン酸の混合物を、エタノール等の有機溶媒でカルボン酸を抽出することによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を単離することができる。
【００３９】
Ｄ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、例えば塩酸等の酸と還流下で通常１〜２０時間、好ましくは１０時間以上反応させて脱アシル化することにより、目的とするＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得ることができる。
【００４０】
更に、 Ｄ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、それぞれエタノール溶液又はエタノール水溶液中でプロピレンオキシドで処理するか、Ｈ+型カチオン交換樹脂を用いてカラムクロマトグラフィーで処理することにより結晶物として単離することができる。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
〔２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノー３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製〕
＜エチル−２−（ヒドロキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸の調製＞
亜りん酸アンモニウム４．０ｇ（０．０４８モル）、ヘキサメチルジシラザン１５ｍｌ（０．０７モル）を反応容器に仕込み、アルゴン雰囲気下で１２０〜１３０℃で２時間反応させた。次いで、反応容器を冷却し、エチルアクリレート５．３ｍｌ（０．０４８モル）をゆっくり反応容器に滴下し、４０〜５０℃の温度で２時間反応を行った。次いで、１，２−ジブロモエタン２１ｍｌ（０．２４モル）を反応容器に加え、更に１２０℃で２時間反応させた。
次いで、真空乾燥を行って不純物を除いた後、残留物にエタノールを加え、還流下に更に反応を行い、反応終了後、濾過、乾燥した。
次いで、残留物にトリエチルオルト蟻酸４０ｍｌ（０．２４モル）を加え、還流下に反応を行い、反応終了後、蒸留して目的物を３．５ｇ（収率３５％）を得た。
【００４２】
【００４３】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
上記で得られたエチル−２−（ヒドロキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸７．４７ｇ（０．０３４モル）、ジエチルアセトアミドマロン酸６．７８ｇ（０．０３１モル）、炭酸カリウム８．６ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド０．５ｇを反応容器に仕込み、攪拌下に室温で１２時間反応させ、反応終了後、濾過、乾燥した。
次いで、残留物に６Ｎ塩酸７０ｍｌを加え、還流下に１５時間反応させた。反応終了後、エーテルを加えて洗浄した後、濃縮した。更に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物５．３ｇ（収率７１．０％）を得た。
【００４４】
【００４５】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
ジオキサン５ｍｌに４．６ｍｌ（０．０３６モル）のフェニルアセチルクロライドを加えた溶液と５０％ＫＯＨ水溶液とを上記で得られた２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体６．９ｇを水３０ｍｌに溶解させた溶液に０〜５℃の温度で、ｐＨを９．５に維持しながら同時に加えた。反応終了後、ｐＨ５に調整して中和しエーテルにて抽出した。次いで、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、デカンテーションにより水を除いた後、油状物質を得、この油状物質をエタノールに溶かし、エタノール不溶物を濾過して除いた後、濾過液を濃縮した。残留物をヘキサン：アセトン＝１０：１の混合溶液で、再結晶して目的物８．２ｇ（収率７９％）を得た。
【００４６】
【００４７】
（実施例１）
＜Ｄ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
前記で得られた２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ混合物７．１５ｇ（０．０２モル）を水７０ｍｌに溶かし、１Ｎの水酸化カリウム水溶液でｐＨを７．５に調整した。
固定化したペニシリンアミラーゼ ７〜１０ｇ（１０5〜１０6Ｕ／ｇ）を反応内へ加え、温度２０〜２５℃で攪拌下に２５時間反応を行った。反応終了後、濾過してペニシリンアミラーゼを除去した。
【００４８】
次いで、水層を２０ｍｌまで濃縮し、塩酸を加えてｐＨを２に調整した後、Ｈ型カチオン交換樹脂（３×３０ｃｍ）に通し、流出溶液として水を用いた。酸性のニンヒドリン−ネガティブ フラクションを集め、濃縮してＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノー３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得た。
次いで、 得られたＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸３ｇを濃塩酸３０ｍｌに溶解させ、１０時間、還流下に反応させた。
次いで、溶液を濃縮し、残留物に水とエーテルを加えて、よく攪拌後、水相を濃縮した。更に、残留物に過剰のプロピレンオキサイドと水：エタノール＝１：７の溶液を加え、生成した結晶物を濾過、乾燥してＤ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸１．７ｇ（収率７１．０％）を得た。
【００４９】
【００５０】
＜Ｌ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
次いで、０．７〜１．０Ｎ塩酸をＤ−体のＮ−フェニルアセチル体を取ったカラムに流し、ニンヒドリン−ポジティブ フラクションを集め、濃縮した。更に、濃縮物に水：エタノール＝１：７の溶液を加え、更に過剰のプロピレンオキサイドを加た。次いで、結晶物を採取し、乾燥してＬ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸１．３ｇ（収率５４．４％）を得た。
【００５１】
【００５２】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、生理活性物質およびその中間体原料として有用な新規なアミノホスフィン酸誘導体であり、また、本発明の製造方法によれば、該化合物を工業的に有利な方法で容易に得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、生理活性物質及びその中間体原料として有用な新規な光学活性なアミノホスフィン酸誘導体およびその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来、下記一般式（３）：
【０００３】
【化３】
（式中、Ｒはメチル基、水酸基を示す。）で表わされるアミノホスフィン酸誘導体やアミノホスホン酸誘導体は、生理活性物質として知られている。例えば、Ｒが水酸基、ｎ＝３のＤ−２−アミノ−５−ホスホノペンタン酸と、Ｒが水酸基、ｎ＝５のＤ−２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸は、非常に生理活性が高く、選択的ＮＭＤＡ拮抗物質で、抗てんかん薬作用がある。Ｒは水酸基、ｎ＝２のＬ−２−アミノ−４−ホスホノブタン酸は、代謝性グルタミン酸の作用薬であり、Ｒはメチル基、ｎ＝２のホスホノトリシンはグルタミン合成酵素を阻害する等が知られている。
また、下記一般式（４）、（５）及び（６）：
【０００５】
【化４】
【化５】
【化６】
（式中、ＡおよびＢは炭素数１〜６のアルキレン基、オルト−、メタ−、パラ−ＣＨ2Ｃ6Ｈ4ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨＣＨ2又はＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2を示す。ＹはＣＯＯＨ、ＰＯ（ＯＨ）2を示す。）で表わされる含リンアミノ酸は、人赤血球のプリンヌクレオシドホスホリラーゼの阻害剤として、或いはＧＡＢＡbレセプターの作用物質、拮抗物質として興味が持たれている。（J.L.Kelley e a., J.Med.Chem., 1995,38,1005-1014,W.Frorestl a.,J.Med.Chem.,1995,38,3297-3312,3313-3331 参照)。
【０００９】
また、リン原子を含有するある種のアミノ酸は、アルツハイマー病等の神経性の病気やてんかん症等に対して薬理作用があることも知られている。
近年、上市されている医薬品に占める光学活性な医薬品の割合は年々増加する傾向にあり、最近５年間では、光学活性な医薬品は、実に３９％に昇る。
【００１０】
光学活性体が医薬品に限らず生理活性に関わる分野で求められるのは、生理活性物質には多くの光学活性体が含まており、光学活性な２種のエナンチオマーでは、それらの生理活性強度が異なったり、あるいは全く異なった生理活性が発現することがあることが一つの理由である。例えば、ホスフィノトリシンに見られるように、Ｌ体の除草効果は、ラセミ化合物の２倍である。また、置換基としてブチル基とフェニル基を有するバルビツール酸誘導体では、Ｒ体は鎮痛、催眠作用があるのに対して、Ｓ体はけいれん作用を示す等のことが知られている
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、新規な光学活性アミノホスフィン酸について鋭意研究を重ねた結果、前記一般式（１）で表わされる光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を見出した。
即ち、本発明は新規な光学活性アミノホスフィン酸およびその製造方法を提供することを目的とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明が提供しようとするアミノホスフィン酸は、下記一般式（１）：
【００１３】
【化７】
（式中、 C*は不斉炭素原子を示す。）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であることを構成上の特徴とする。
また、その製造方法は、下記一般式（２）：
【００１５】
【化８】
（式中、Ｒ1は炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、該アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基又はチエニル基で置換されていてもよく、フェニル基およびフェノキシ基は炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体混合物とペニシリンアミダーゼとを接触させて酵素分割することを構成上の特徴とする。なお、ここで酵素分割とは、Ｌ体のＮ−アシル基のみを選択的に加水分解することを意味する。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明の光学活性なアミノホスフィン酸は、前記一般式（１）で表わされる２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸であり、本発明の前記一般式（１）の２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、両性の性質を有していることから、酸付加塩及び塩基との塩を形成することができる。
【００１８】
かかる酸付加塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸、硫酸又はリン酸との該化合物の医薬として許容され得る塩、例えば塩酸塩、硫化水素酸塩、硫酸塩、脂肪族もしくは芳香族スルホン酸、Ｎ−置換スルファミン酸との医薬として許容され得る塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はＮ−シクロヘキシルスルファメート等が挙げられる。一方、塩基との塩としては、例えば医薬として許容される塩基と前記一般式（１）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸との塩であり、例えばＩａ族、Ｉｂ族、ＩＩｂ族の金属から誘導される非毒性の金属塩、このような金属塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。その他、アンモニア、有機アミン、アンモニウム塩基、有機アミンとの塩も許容される。
【００１９】
次いで、本発明の製造方法について説明する。
本発明の前記一般式（１）で表される光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法は、前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体混合物とペニシリンアミダーゼとを接触させて酵素的に分割し、Ｌ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とを得ることに大きな特徴がある。
【００２０】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
本発明の原料の前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の式中Ｒ1は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を示し、アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ基、炭素数１〜３のアルコキシ基、フェニル基、フェノキシ基又はチエニル基で置換されていてもよく、フェニル基およびフェノキシ基は炭素数１〜３のアルキル基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン又は炭素数１〜３のアルコキシ基で置換されていてもよい。Ｒ1の具体的な基としては、例えばメチル基、ブチル基、クロロメチル基、ベンジル基、フェノキシメチル基、２−メチルベンジル基、４−ニトロベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、４−アミノベンジル基、チエニル−（２）−４−クロロベンジル基、４−メトキシベンジル基等が挙げられ、この中、好ましくはベンジル基である。
【００２１】
前記一般式（１）の光学活性体に対応するラセミである２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法としては、本発明者等が開発し、別途特許出願中の方法により、例えば以下のようにして製造することができる。すなわち、下記一般式（７）：
【００２２】
【化９】
（式中、Rは炭素数１〜５の低級アルキル基）で表わされるビニル基を有するホスフィン酸誘導体と、下記一般式（８）：
【００２４】
【化１０】
（式中、Rは前記と同義。）で表わされるアセトアミドマロン酸エステルとを反応させて下記一般式（９）：
【００２６】
【化１１】
（式中Ｒは、前記と同義。）で表わされるホスフィン酸アミド誘導体を得、次いで酸性下で加水分解して、下記一般式（１０）：
【００２８】
【化１２】
で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸ラセミ体を得る。
これより前記一般式（２）で示される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を製造する方法としては、特に限定はなく、公知の方法を用いることができる。例えば、下記の一般式（１１）：
【００３０】
【化１３】
（式中、Ｒ1は前記と同義。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるハロゲン化アセチル化合物と、上記化合物（１０）を反応させることにより容易に得ることができる。
【００３２】
＜ペニシリンアミダーゼ＞
本発明で使用するペニシリンアミダーゼは、ペニシリンを６−アミノペニシリン酸に分割する酵素で、原核生物、例えばエシエリキア・コリ（Ｅｓｃｈｇｒｉｃｈｉａ Ｃｏｌｉ）から生成したＥ．Ｃ．番号３．５．１．１１である。ペニシリンアミダーゼは遊離の水溶性酵素として、例えば凍結乾燥体、水不溶形の固定化酵素として用いることができる。
なお、ペニシリンアミダーゼは、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸に対して非常に広範な基質特異性を有し、異なったアシル基でもＬ体のみに作用し、例えば、２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の場合、比活性１０5〜１０6Ｕ／ｇ程度の酵素が使用される。
【００３３】
＜反応条件＞
原料となる前記一般式（２）で表される２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸濃度は、０．１モル／リットル乃至水性反応溶媒媒体又は水性有機反応溶媒媒体の溶解度限界の間である。
水性有機反応溶媒媒体としては、例えば、メタノール、エタノール等の低級アルコールと水との混合溶媒として用いられる。
反応温度は、通常１０〜６０℃、好ましくは１５〜４０℃であり、反応時間は、酵素活性、基質の濃度にもよるが通常２〜１２０時間、好ましくは１５時間以上である。本発明で使用するペニシリンアミダーゼは、ｐＨ５．０〜８．５で十分に活性であり、最適ｐＨは７〜８付近である。反応は緩衝液がなくても、また、リン酸緩衝液のような通常用いられる緩衝液を用いても反応を行うことができる。
【００３４】
かかる反応は、ペニシリンアミダーゼを固定化して用いることが、酵素の再利用の点で有利となり、また、反応形態はカラム式、バッチ式の反応容器を用いて反応を行うことができる。
なお、この酵素分割は、容易に公知の方法で分析的に追跡することができる。例えば、遊離のカルボン酸を定量分析することにより反応の進行度合いを追跡することができる。
反応終了後、例えば固定化したペニシリンアミダーゼは濾過することにより反応系内から除くことができ、また、固定化したペニシリンアミダーゼは、水等で洗浄することにより再使用することができる。
【００３５】
酵素分割による反応混合物の後処理は、例えば、下記の３つの方法により行って、所望の光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の光学異性体を得ることができる。
１．塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸等の酸で反応系内を酸性にした後、蒸発濃縮し、かつＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸とをエタノール等の有機溶媒で抽出し、残さとしてＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が得られる。
【００３６】
２．Ｈ+型の強酸性カチオン交換体でカラムクロマトグラフィー処理を行う。移動相としては、水を順次流すことによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸が最初に流出し、次いで、Ｌ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が溶出する。
【００３７】
３．反応系内を酸を加えて、酸性にした後、 Ｈ+型の強酸性カチオン交換体でカラムクロマトグラフィー処理を行う。移動相としては、水を流すことによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸と遊離のカルボン酸が流出し、次いで、酸性水溶液を流すことによりＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸が流出する。
【００３８】
なお、本発明においては、所望によりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸とカルボン酸の混合物を、エタノール等の有機溶媒でカルボン酸を抽出することによりＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を単離することができる。
【００３９】
Ｄ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、例えば塩酸等の酸と還流下で通常１〜２０時間、好ましくは１０時間以上反応させて脱アシル化することにより、目的とするＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得ることができる。
【００４０】
更に、 Ｄ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸およびＬ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、それぞれエタノール溶液又はエタノール水溶液中でプロピレンオキシドで処理するか、Ｈ+型カチオン交換樹脂を用いてカラムクロマトグラフィーで処理することにより結晶物として単離することができる。
【００４１】
【実施例】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが本発明はこれらに限定されるものではない。
〔２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノー３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製〕
＜エチル−２−（ヒドロキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸の調製＞
亜りん酸アンモニウム４．０ｇ（０．０４８モル）、ヘキサメチルジシラザン１５ｍｌ（０．０７モル）を反応容器に仕込み、アルゴン雰囲気下で１２０〜１３０℃で２時間反応させた。次いで、反応容器を冷却し、エチルアクリレート５．３ｍｌ（０．０４８モル）をゆっくり反応容器に滴下し、４０〜５０℃の温度で２時間反応を行った。次いで、１，２−ジブロモエタン２１ｍｌ（０．２４モル）を反応容器に加え、更に１２０℃で２時間反応させた。
次いで、真空乾燥を行って不純物を除いた後、残留物にエタノールを加え、還流下に更に反応を行い、反応終了後、濾過、乾燥した。
次いで、残留物にトリエチルオルト蟻酸４０ｍｌ（０．２４モル）を加え、還流下に反応を行い、反応終了後、蒸留して目的物を３．５ｇ（収率３５％）を得た。
【００４２】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
上記で得られたエチル−２−（ヒドロキシカルボニル）エチルビニルホスフィン酸７．４７ｇ（０．０３４モル）、ジエチルアセトアミドマロン酸６．７８ｇ（０．０３１モル）、炭酸カリウム８．６ｇ、テトラヒドロフラン２０ｍｌおよびテトラブチルアンモニウムブロマイド０．５ｇを反応容器に仕込み、攪拌下に室温で１２時間反応させ、反応終了後、濾過、乾燥した。
次いで、残留物に６Ｎ塩酸７０ｍｌを加え、還流下に１５時間反応させた。反応終了後、エーテルを加えて洗浄した後、濃縮した。更に、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、目的物５．３ｇ（収率７１．０％）を得た。
【００４４】
＜２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
ジオキサン５ｍｌに４．６ｍｌ（０．０３６モル）のフェニルアセチルクロライドを加えた溶液と５０％ＫＯＨ水溶液とを上記で得られた２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ体６．９ｇを水３０ｍｌに溶解させた溶液に０〜５℃の温度で、ｐＨを９．５に維持しながら同時に加えた。反応終了後、ｐＨ５に調整して中和しエーテルにて抽出した。次いで、水層を６Ｎ塩酸でｐＨ１に調整し、デカンテーションにより水を除いた後、油状物質を得、この油状物質をエタノールに溶かし、エタノール不溶物を濾過して除いた後、濾過液を濃縮した。残留物をヘキサン：アセトン＝１０：１の混合溶液で、再結晶して目的物８．２ｇ（収率７９％）を得た。
【００４６】
（実施例１）
＜Ｄ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
前記で得られた２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸のラセミ混合物７．１５ｇ（０．０２モル）を水７０ｍｌに溶かし、１Ｎの水酸化カリウム水溶液でｐＨを７．５に調整した。
固定化したペニシリンアミラーゼ ７〜１０ｇ（１０5〜１０6Ｕ／ｇ）を反応内へ加え、温度２０〜２５℃で攪拌下に２５時間反応を行った。反応終了後、濾過してペニシリンアミラーゼを除去した。
【００４８】
次いで、水層を２０ｍｌまで濃縮し、塩酸を加えてｐＨを２に調整した後、Ｈ型カチオン交換樹脂（３×３０ｃｍ）に通し、流出溶液として水を用いた。酸性のニンヒドリン−ネガティブ フラクションを集め、濃縮してＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノー３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得た。
次いで、 得られたＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−フェニルアセチル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸３ｇを濃塩酸３０ｍｌに溶解させ、１０時間、還流下に反応させた。
次いで、溶液を濃縮し、残留物に水とエーテルを加えて、よく攪拌後、水相を濃縮した。更に、残留物に過剰のプロピレンオキサイドと水：エタノール＝１：７の溶液を加え、生成した結晶物を濾過、乾燥してＤ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸１．７ｇ（収率７１．０％）を得た。
【００４９】
＜Ｌ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の調製＞
次いで、０．７〜１．０Ｎ塩酸をＤ−体のＮ−フェニルアセチル体を取ったカラムに流し、ニンヒドリン−ポジティブ フラクションを集め、濃縮した。更に、濃縮物に水：エタノール＝１：７の溶液を加え、更に過剰のプロピレンオキサイドを加た。次いで、結晶物を採取し、乾燥してＬ―２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸１．３ｇ（収率５４．４％）を得た。
【００５１】
【発明の効果】
上記したとおり、本発明の光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸は、生理活性物質およびその中間体原料として有用な新規なアミノホスフィン酸誘導体であり、また、本発明の製造方法によれば、該化合物を工業的に有利な方法で容易に得ることができる。
Claims (3)
- 下記一般式（１）
- 下記一般式（２）
- Ｄ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−（Ｎ−アシル）アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を脱アシル化してＤ−２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸を得る、請求項１に記載の光学活性な２−（ヒドロキシカルボニル）エチル−３−アミノ−３−（ヒドロキシカルボニル）プロピルホスフィン酸の製造方法。
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