JP2716572B2 - アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤 - Google Patents

アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、重要な薬物学的特性、特に窒素代謝に有利
に影響を与える特性を有する新規のアシルアミノ酸誘導
体、特に例えば大きな哺乳動物、特にヒトにおける肝臓
−及び／又は腎臓障害の条件付けられた窒素代謝障害の
治療及び予防のための製剤及び食事療法剤としてのこの
アシルアミノ酸誘導体の使用及び有効成分としてアシル
アミノ酸誘導体を含有する薬剤及び食事療法剤並びにア
シルアミノ酸誘導体の製造に関するものである。
［従来の技術］ すでに、必須アミノ酸の代用物としてこのアミノ酸の
相応するα−ケト−類似体を用いることができることは
公知である。α−ケト−類似体は有機体における蛋白質
構成要素として酵素的アミノ基転移に殆んど例外なく用
いられる（クローズ（J.H.Close）、N.Engl.J.Med.290
巻（1974年）、663〜667頁）。
ロイシン及びそのα−ケト−類似体、４−メチル−２
−オキソバレリアン（α−ケトロイシン）は蛋白質合成
の分野で特に重要である。それというのも両方の基質は
それらの作用方式で相乗的に相補うからである。すなわ
ち一方では蛋白質合成がロイシンによって刺激されかつ
他方では蛋白質分解がα−ケトロイシンによって阻止さ
れる（ティッシュラー（M.E.Tischler）、デサンテルス
（M.Desantels）、ゴールドベルグ（A.L.Goldberg）
著、ザ・ジャーナル・オブ・ビオロジカル・ケミストリ
ー（H.Biol-Chem.）257巻、（1982年）、1613〜1621
頁）。
更に有機体ではα−アミノ酸の分解の際にその相応す
るα−ケト−類似体から窒素が消費され、それによって
付加的に尿に排泄されるべき窒素化合物の生成する量が
減少される。
この認識の立場を応用して、α−ケト−及びα−アミ
ノ酸の作用が全く異なった物質代謝の状況に、特に例え
ば肝臓−及び腎臓機能不全、外傷、敗血症及び断食状態
と関連して生じる異化代謝状態で利用された。
α−アミノカルボン酸及びアミノカルボン酸のα−ケ
ト−類似体を含有する組成物は例えば仏国特許（FR−
Ａ）第2556593号明細書から公知であり、又は経口投与
すべき調製剤の形で、例えば市販品ウルトラミン（ULTR
AMINR）（プフリンマー社（Fa.Pfrimmer）製）が市販さ
れている。
この製品の使用によって治療結果は確かに達成された
が、その製造でも並びにその経口及び腸管外投与でもな
お種々の問題がある。すなわち例えば経口投与の際には
このアミノ酸及びα−ケト−類似体の投与量が吸収性に
基づき残念ながら最適には使用されない。
例えばロイシン及びケトロイシンについてフランコイ
ス（G.Francois）等によって記載されている（Clin.Nut
r.3巻、（1984年）99〜101頁）ような腸管外での使用の
際には、窒素排泄の減少の有利な効果は、炭水化物−代
謝の基質の同時投与の場合にのみ達成することができ
る。しかしながら、アミノ酸及びそのα−ケト−類似体
のほかに炭水化物代謝の基質も含有する相応する注入液
の製造の際には次の欠点を有する、すなわちそのような
完全に組成された注入液中で還元糖、例えばブドウ糖を
使用する場合には、不可欠の加熱滅菌の間又は同様に貯
蔵の間にメイラード（Maillard）生成物が生じうる。
［発明が解決しようとする課題］ 本発明の課題は、前記の公知技術水準の欠点を克服す
ることができる、重要な薬物学的かつ食事療法的特性を
有する新規のアミノ酸誘導体を製造することである。
本発明のもう１つの課題は、前記の公知技術水準の欠
点を示さない、アミノ酸代用治療において及び窒素代謝
障害の治療及び予防のために使用可能な新規の製剤及び
／又は食事療法剤を得ることである。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、一般式I: ［式中Ｒ1は有機基A: を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１つの結合を表
わし、かつＲ20が水素原子である場合には、Ｒ21はイソ
プロピル基を表わし、かつＲ20がメチル基である場合に
は、Ｒ21はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ2が有機
基Ａ′： を表わし、この際Ｒ20及びＲ21は前記のものであり、Ｒ
3はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基又はアミノ基B: を表わし、この際Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を
表わし、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基を表わすか又
はＲ5が水素原子である場合には、生体アミノ酸の脱ア
ミノ基を同様に表わし、又はＲ5及びＲ6はそれらが結合
しているＮ−原子と一緒になって、３−〜６−員環の複
素環を形成し、かつＺ1及びＺ2は一緒になって酸素原子
又は生理学的に認容性のアルキレンジオキシ基Ｏ−（CH
2）n−Ｏを表わし、この際ｎは１〜４であり、又はＺ1
及びＺ2は各々生理学的に認容性のＲ7−Ｏ−基を表わ
し、この際Ｒ7は低級アルキル基を表わし、又はＺ1はＲ
7−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ7は前記のものでありかつ
Ｚ2はＹと共通して１つの結合を表わす］の新規のアシ
ルアミノカルボン酸誘導体並びにＲ3がヒドロキシ基を
表わす式Ｉの化合物と生理学的に認容性の陽イオンとの
塩に関する。
式Ｉの化合物において、置換基が低級アルキル基を表
わすか又は含有する場合には、これは直鎖又は分枝鎖で
ありかつ殊に１〜４、特に１〜２個の炭素原子を含有し
てよい。
殊に式Ｉの化合物中のＺ1及びＺ2は共通して酸素原子
を表わし、従って一般式Ia: ［式中Ｒ1〜Ｒ3は前記のものである］の化合物が生じ
る。これは以降“ケトペプチド”として表記される。
本発明は式Iaのケトペプチドのほかに、ケト基がケタ
ール生成によって誘導体化されているその生理学的に認
容性の誘導体、すなわち式中Ｚ1及びＺ2が各々生理学的
に認容性のＲ7−Ｏ−基を表わし式Ｉの化合物を同様に
包含する。この種の基における低級アルキル基Ｒ7は、
例えば１〜４、特に２〜３個の炭素原子を有し、有利に
直鎖であるアルキル基である。Ｒ7は殊にエチル基であ
る。ケタール化のためにジオールを使用してもよい。こ
の場合には、式中Ｚ1及びＺ2が共通してアルキレンジオ
キシ基を表わす化合物が生じる。環状ケタールの場合に
は、特にアルキレン鎖が２又は３個の炭素原子を含有す
るものが有利である。式Iaの化合物のケタール誘導体に
は、この化合物のエノール形がケタール生成によって誘
導体化されている化合物、すなわち式中Ｚ1がＲ7−Ｏ−
基を表わしかつＺ2がＹと一緒になって１個の結合を生
成する化合物が同様に属する。これは以降“エノールエ
ーテル誘導体”として表記される。
Ｒ1及び／又はＲ2中に存在する基Ａ′は、バリン、ロ
イシン及びイソロイシンの群よりなる生体α−アミノカ
ルボン酸Ｘ−CHNH2‐COOHの基Ｘを表わす。生体アミノ
酸は殊に、生物（biologischem Material）中に見い出
されるＬ−α−アミノカルボン酸である。その場合その
ような式Ａ′の基はバリンから由来する基（CH3）2CH
-、ロイシンから由来する基（CH3）2CH-CH2−及びイソ
ロイシンから由来する基CH3‐CH2CH（CH3）−である。
Ｌ−α−アミノカルボン酸の表示の簡素化のために、
IUPAC−命名委員会から推奨された３文字記号を使用す
る。本明細書中で使用される記号は次の表にまとめる。
Ｒ1はVal、Leuの群から成るＬ−アミノ酸から記載さ
れた方法で誘導可能である有機性の基が有利である。同
様にＲ2は、Val、Leuの群から成るＬ−アミノ酸から誘
導可能である相応する基が有利である。
式Ｉの化合物において、Ｒ3がそれに結合している炭
素原子は、カルボン酸−Ｃ−原子の酸化段階上にある。
すなわち化合物は酸（Ｒ3＝OH）及び生理学的に認容性
の陽イオンとのその塩、もしくはそのエステル及びアミ
ドである。式中Ｒ3＝OHである式Ｉの酸及び生理学的に
認容性の陽イオンとのその塩が特に有利であることが証
明される。製薬学的に使用可能な陽イオンとしては、例
えば金属陽イオン、例えばアルカリ金属例えばナトリウ
ム又はカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシウム
又はマグネシウム又は同様に亜鉛の陽イオンが適当であ
る。
生理学的に認容性の陽イオンとしては同様にアンモニ
ウム基C: ［式中置換基Ｒ8〜Ｒ11は相互に無関係で水素原子又は
低級アルキル基を表わし、又は置換基Ｒ8〜Ｒ11の２基
は一緒になってＣ4−又はＣ5−アルキレン鎖を表わしか
つ他の置換基は水素原子を表わし、又は基Ｒ8〜Ｒ11の
１基は塩基性の生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基
を表わしかつ他の基は水素原子を表わす］が有利であ
る。低級アルキル基Ｒ8〜Ｒ11は直鎖又は分枝鎖であて
よいが、この際基の１個のみが三級ブチル基もしくはこ
れらの基の２個のみがｉ−アルキル基であってよい。塩
基性の生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基とは、本
発明の範囲においては、塩基性アミノ酸から塩基性アミ
ノ基を除いて生じるような基である。有利な式Ｃのアン
モニウム基はNH4 +並びにLys、Arg、His又はOrnの脱アミ
ノ基を含有するアンモニウムイオンである。
Ｒ3が低級アルコキシ基を表わす場合には、これは１
〜４個の炭素原子を含有しかつ直鎖又は分枝鎖であって
よい。
Ｒ3がアミノ基Ｂを表わす場合には、基Ｒ5及びＲ6は
相互に無関係で水素原子又は低級アルキル基であってよ
い。低級アルキル基Ｒ5又はＲ6は直鎖又は分枝鎖であり
かつ殊に１〜４、特に１〜２個の炭素原子を含有してよ
い。Ｒ5及びＲ6は同様にそれらが結合している窒素原子
と共通して、３−〜６−員環の複素環を形成してよい。
適当な複素環の例は、アジリジン、ピロリジン、ピペリ
ジンである。更に、基Ｒ5が水素原子である場合には、
Ｒ6は生体アミノ酸の脱アミノ基であってもよい。この
種の式Ｉの化合物はトリペプチド誘導体である。
一般式Iaのケトペプチドもしくはその誘導体の表示
は、本明細書においては、IUPAC−命名規則と一致して
既に詳しく前記した３文字記号の使用下で次のように行
なわれる。すなわち、生体α−アミノカルボン酸から、
α−アミノ基及びα−Ｃ−原子に結合された水素原子を
オキソ基に代えることによって誘導されるα−ケトカル
ボン酸の表示のために、基礎にあるα−アミノカルボン
酸の３文字記号に前つづりの“ケト”をつける。例えば
ロイシンのケト−類似体は“ケトロイシン”（＝４−メ
チル−２−オキソバレリアン酸）と称する。ケトロイシ
ン（Ｒ1＝イソプロピルメチル）及びアミノ酸バリン
（Ｒ2＝イソプロピル）から誘導されるケトジペプチド
酸は例えば“ケトロイシルバリン”又はアミノ酸バリン
の立体配置の同時記載では“ケトロイシル−Ｌ−バリ
ン”と命名される；略名は“CO-Leu−Val"もしくは“Ke
toleu-Val"である。相応するケトロイシルバリンのメチ
ルエステルは従って例えば“ケトロイシルバリン−メチ
ルエステル”でありかつ略記法では例えば“CO-Leu−Va
l-OMe"もしくは“Ketoleu-Val-OMe"と書く。
本発明による有利な化合物は次のものである；ケトロ
イシルロイシン又はケトバリルバリン、並びに前記の種
類の生理学的に認容性の陽イオンとそれらの塩。また本
発明は、大きな哺乳動物、特にヒトにおける薬剤及び食
事療法剤としての本発明による式Ｉの化合物の使用に関
する。本発明による化合物は重要な薬物学的な特性を有
し、これは必須アミノ酸のための代用物として適当であ
りかつ特に窒素代謝障害への有利な作用並びにガレーヌ
ス学調製剤における良好な吸収性及び良好な安定性を特
徴とする。
その生理学的及び薬物学的特性に基づき、式Ｉのアミ
ノ酸誘導体及び生理学的に認容性の陽イオンとのその塩
は、アミノ酸代用療法における薬剤及び食事療法剤とし
ての使用に好適である。特にこの化合物はＮ−収支（Ha
ushalt）における障害、例えば肝臓−及び／又は腎臓不
全によって条件付けられた物質代謝障害及び異化障害
（これは外傷、敗血症及び絶食状態に関連して起こり得
る）の治療及び予防で使用され得る。
同様に炭水化物の存在でのその化学的安定性に基づ
き、これは任意の方法で食事療法的及び／又は製薬学的
調製剤中に加入されかつ注入液、同様に還元型の炭水化
物を含有する注入液の製造に著しく適当である。
更に本発明は、特にアミノ酸代用物としての使用のた
めの及び／又は窒素代謝障害の治療及び予防のための、
有効成分として式Ｉの化合物又は生理学的に認容性の陽
イオンとのその塩を常用の生理学的に認容性の助−及び
／又は賦形剤と共に含有する薬剤及び食事療法剤に関す
る。本発明により式Ｉの化合物及びその生理学的に認容
性の塩は常用の製薬学的−及び／又は賦形剤と一緒に固
形又は液状の製薬学的調製剤中に含有されていてよい。
本発明の意味における製薬学的調製剤とは薬剤も食事療
法剤も意味する。固形の調製剤の例として経口的に投与
可能な製剤、例えばカプセル剤、錠剤、顆粒、又は糖衣
錠が挙げられる。固形製剤は製薬学的に常用の無機及び
／又は有機賦形剤、例えば滑石、殿粉又は乳糖を、製薬
学的に常用の助剤、例えば滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム又は錠剤崩壊剤と共に含有してよい。液状の
製剤、例えば、溶液、懸濁液又はエマルジョンは常用の
希釈剤、例えば水及び／又は油、例えば飽和植物性脂肪
酸のトリグリセリド混合物及び／又は懸濁剤、例えばポ
リエチレングリコール及び同様のもの又は同様に他の溶
解された栄養物、例えば炭水化物、例えばブドウ糖を含
有してよい。所望の場合には他の助剤、例えば保存剤、
安定化剤、矯味調整剤及び同様のものを添加してよい。
作用物質は製薬学的助剤及び／又は賦形剤と共に自体
公知の方法で混合及び組成されてよい。固形薬剤の製造
のために作用物質を賦形剤と常法で混合しかつ湿潤又は
乾燥して顆粒化してよい。顆粒又は粉末を直接カプセル
又は分与小袋中に充填するか又は常法で打錠して錠剤中
核にしてよい。これを所望の場合には公知方法で糖衣錠
にしてよい。液状の調製剤の製造のために、化合物を自
体公知の方法で液状の賦形剤中に溶解又は懸濁すること
ができる。腸管外投与のために決められた溶液又は懸濁
液を自体公知の方法で滅菌することができる。
有効成分として式Ｉの化合物又は生理学的に認容性の
陽イオンとのその塩を含有する液状調製剤の特別な実施
態様は、特に腸管外投与のために決められた溶液であ
る。この腸管外投与可能な溶液、すなわち注入液は自体
公知の方法で製造できる。このために１種又は数種の本
発明による式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の塩
の所望量を滅菌水（注射目的のための）中に撹拌下で溶
解し、この際適当な保護ガスでの同時のガス処理によ
り、例えば窒素ガス処理により、できるだけ広汎な空気
酸素排除を確実にする。この注入水溶液の製造の際には
溶液の十分な等張化に留意する。更に場合により特例で
（例えば不十分な溶解性の際に）水と混合可能な補溶媒
として自体公知の溶剤及び／又は他の公知の注入液用助
剤を限定量で添加することができる。この方法で得られ
る溶液は引続き粒子の分離のため及び滅菌減少のため
に、例えば孔径約0.2μｍの最終濾過器を有する適当な
段階式濾過器上にポンプで送られる。製造された注入液
を引続き公知方法で調製する。すなわち例えば洗浄され
たガラスビン中に充填し、次いでこの充填されたガラス
ビンの頭部空間を真空化し、後者をゴム栓で密閉しかつ
最後に縁取りする。充填されかつ密閉されたビンは続い
て更にオートクレーブ中で製品の滅菌性を確実にする条
件下で加熱処理される。
式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の塩もしくは
これを含有する製薬学的調製剤は著しく吸収されかつ経
口投与後も少なくとも部分的に完全に血漿中に移行す
る。その投与により完全なケトペプチドの有利な血漿濃
度が式Iaに基ずくばかりでなく、驚異的かつ有利な方法
で相応するα−アミノ酸及びα−ケト−類似体の生来の
血漿濃度も明らかにかつ長く持続的に保持される。
式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の塩は薬物学
的利点のほかにα−アミノ酸及びα−ケト酸よりなる相
応する混合物に比べて技術的な利点も有する。式Ｉの酸
は例えばそのオルニチン−又はリジン塩の形で良好な水
溶性でありかつ強烈な負荷下でも極めて熱安定性である
と判る。従ってこれらは腸管外用の注入液の製造に必要
な加熱滅菌の条件下に問題なしに、その際分解が起るこ
となく、委ねることができる。高い長時間安定性は本発
明による製薬学的調製剤の良好な貯蔵性を保証する。
更に式Ｉの化合物はα−アミノ酸及びα−ケト酸より
なる混合物に比べて、炭水化物代謝の基質を付加的に含
有する完全注入液の製造の際に、特別な利点を示す。例
えばα−アミノ酸及びα−ケト酸よりなりブドウ糖を含
有する加熱殺菌された溶液の調製の際に、殺菌された溶
液の有効性がマイラール反応（Maillardreaktionen）に
より損なわれるが、式Ｉの化合物とブドウ糖との加熱殺
菌溶液への共通の加工の際にはこのマイラール反応は起
らない。
式Ｉの化合物を含有する製薬学的調製剤の有利な特性
を次の実験で実証する。
実験１ 式Ｉの化合物の吸収速度論をラッテにおいてケトロイ
シルロイシンの例で示す。12匹のラッテ（スプレイク・
ドーレイ（Spraque dewley）、400g）に各々５重量％の
ブドウ糖溶液中のビスオルニテート（Bisornithate）の
形でケトロイシルロイシン1gの経口投与した。一定の時
間後に血液試料を取りかつα−ケトロイシルロイシン、
α−ケト酸及びα−アミノ酸について試験した。
表に示した実験結果はケトロイシルロイシンの経口投
与の例で、式Ｉの化合物が少なくとも部分的に完全に吸
収されかつ相応するα−アミノ酸、ここでは例えばロイ
シン及び相当するα−ケト酸、ここでは例えばα−ケト
ロイシンの血漿濃度の強烈な上昇が長時間に渡って行な
われることを示している。
実験２ マイラール反応に対する式Iaのケトペプチドの驚異的
に高い抵抗性の証明のために、ケトペプチドの群から、
ケトロイシルバリン（CO-Leu-Val）のマグネシウム塩及
びケトロイシルロイシン（CO-lle-Leu）のカルシウム塩
を各々相応するアミノ酸の混合物に比較して次の条件下
で試験した。
20％のブドウ糖溶液中でケトペプチド（又は比較のた
めに基礎となるアミノ酸−典型等モル）を１重量％の濃
度で60分間に渡って一定で121℃で保つ。マイラール反
応により惹起される褐色化を420nmでの透過検査により
測定する。
前記の表に示した結果はアミノ酸の単なる混合物に比
べてケトペプチドの高い優勢を証明している。
実験３ 安定性検査のために、選択された式Iaのケトペプチド
を水性環境（Millieu）中でpH7で窒素保護ガス下で60分
間までの時間に渡って121℃に加熱した。表中に挙げた
加熱処理時間後に、ケトペプチドの残留した非分解成分
（％）、（使用したケトペプチドの量に対して）を調べ
た。分析は高溶解性の液体クロマトグラフィー（HPLC）
により次のものを用いて行なった： カラム：ヌクレオシル（NucleosilR）5C18（珪酸ゲル、
Ｃ18−アルキル基により疎水性化、逆相クロマトグラフ
ィー（Reversed Phase Chromatographie））用）、長さ
＝20cm、内径4.6mm; 溶離剤：メタノール50〜60％を有するNaH2PO40.05m; 検 出:UV−スペクトル光度計（225nmにおいて）、等級
0.08。
この試験から、ペトジペプチドが、熱負荷下で極めて
安定であることが明らかである。100％−値をめぐる動
揺は測定精度の範囲にある。
一般式Ｉの化合物を自体公知の方法で、 ａ） 一般式Ia: ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものである］の化合物
の製造のために、一般式II: ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものでありかつＺ3及び
Ｚ4はアルコキシ基又はアルキルチオ基を表わし又は一
緒になってアルキレンジオキシ基又はアルキレンジチオ
基を表わし、又はＺ3はアルコキシ基又はアルキルチオ
基を表わしかつＺ4はＹと一緒になって１つの結合を表
わす］の化合物においてCZ3Ｚ4−原子団をケト基に変換
し又は ｂ） 一般式Ib: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は前記のものである］の酸
の製造のために、一般式Ic: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は前記のものでありかつＲ
4は低級アルキル基を表わす］のエステルを加水分解し
又は ｃ） 一般式Id: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は前記のものでありかつＲ
3′は低級アルコキシ基又はＲ5′Ｒ6′−Ｎ−基であ
り、この際Ｒ5′及びＲ6′は水素原子を除くＲ5及びＲ6
のために挙げたものである］の化合物の製造のために、
一般式III: ［式中Ｒ1、Ｚ1及びＺ2は前記のものであり、かつＵは
反応性の基である］の化合物を一般式IV: ［式中Ｒ2及びＲ3′は前記のものである］の化合物と反
応させ又は ｄ） 一般式Ie: ［式中Ｒ20、Ｒ21、Ｒ2及びＲ3′は前記のものである］
の化合物の製造のために、一般式V: ［式中Ｒ20、Ｒ21、Ｒ2及びＲ3′は前記のものでありか
つＲ12は低級アルキル基、フェニル基、トリフルオルメ
チル基又はトリクロルメチル基を表わす］の化合物を分
離し又は ｅ） 一般式Ibの酸又はその反応性の酸誘導体を一般式
VI: ［式中Ｒ5及びＲ6は前記のものである］のアミンと反応
させて、一般式If: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ1及びＺ2は前記のもので
ある］の化合物にしかつ所望の場合には、式Ibの酸を生
理学的に認容性の陽イオンを用いてその塩に変換するか
又は式Ibの酸の塩を遊離酸に変化することによって、製
造することができる。
変法ａ）に依り一般式IIの化合物を式Iaの化合物に変
換することはケタール−及びエノールエーテル基の加水
分解的分離のための自体常用の方法により実施され得
る。加水分解的分離は式IIの化合物の水溶液又は懸濁液
中で、場合により反応条件下で不活性の溶剤での希釈下
で、酸性の反応条件下で行なわれてよい。酸性の加水分
解には、有機及び無機酸の水溶液が適当である。このた
めに使用可能な有機酸は、低級のアルカンカルボン酸、
例えば蟻酸、酢酸等、ハロゲンアルカンカルボン酸、例
えばクロル酢酸又は有機スルホン酸、例えばｐ−トルオ
ールスルホン酸である；使用可能な無機酸は鉱酸、例え
ば塩酸又は燐酸である。式中Ｚ3及びＺ4がアルコキシ基
又は共通してアルキレンジオキシ基を表わすか又はＺ3
がアルコキシ基及びＺ4がＹと共通して単結合を表わす
式IIのオキソケタールは簡単な方法で有機又は無機酸と
の反応により水性媒体中で特に良好に分離される。これ
には希〜濃水性鉱酸、特に塩酸を殊に使用する。式中Ｚ
3及びＺ4がアルキルチオ基又は共通してアルキレンジチ
オ基を表わすか又はＺ3がアルキルチオ基及びＺ4がＹと
共通して単結合を表わす式IIのチオケタールを分離すべ
き場合には、酸性加水分解をエーテル、殊に環状エーテ
ル、例えばジオキサン中で実施することが有利であると
判る。更に、チオケタール基を簡単な方法でHgO/HgCl2/
H2Ｏとの反応により分離することができるが、この方法
は高純度の、製薬学的使用のために適当な化合物の取得
のためにはあまり重要ではない。式IIのケタールを式Ia
の化合物に変換することは、室温及び溶剤の沸点の間の
温度で行なわれてよく、この際反応の際に生じるアルコ
ールは場合により留去される。
変法ｂ）による一般式Ibの酸の製造のために、一般式
Icのエステルをエステル原子団の加水分解のために自体
常用の方法によりアルカリ性又は酸性の水性媒体中で加
水分解してよい。加水分解は式Icの化合物の水溶液又は
懸濁液中で、場合により反応条件下で不活性の溶剤での
希釈下で酸又はアルカリの存在で行なわれてよい。酸と
しては有機又は無機酸の水溶液を使用してよい。このた
めに適当な有機酸は低級アルカンカルボン酸、例えば蟻
酸、酢酸等、ハロゲンアルカンカルボン酸例えばクロル
酢酸又は有機スルホン酸例えばｐ−トルオールスルホン
酸である；適当な無機酸は鉱酸、例えば塩酸又は燐酸で
ある。アルカリとしては、アルカリ金属又はアリカリ土
類金属の酸化物、水酸化物又は炭酸塩の水溶液又は懸濁
液を使用してよい。式Icのエステルの加水分解をカルカ
リ性反応条件下で水性のアルカリ金属水酸化物の使用下
で有利に実施する。殊に加水分解を苛性ソーダ水溶液を
用いて実施する。殊に化合物Icとしてはメトキシ−（Ｒ
4＝CH3）又はエトキシエステル（Ｒ4＝Ｃ2Ｈ5）を使用
してよい。式Icのエステルを式Idの化合物に変換するこ
とは室温及び溶剤の沸点の間の温度で行なわれてよく、
この際場合によりこの変換の際に生じるアルコールを留
去する。
一般式Idの化合物の製造は、変法ｃ）に依り、式中Ｕ
が反応性基を表わす式IIIの反応性酸誘導体と、一般式I
Vのアミンとの反応に依り、ペプチド化学においてアミ
ノアシル化に依るアミド−原子団の生成のための自体常
用の方法に依り、実施されてよい。式IIIの反応性誘導
体としては、特に酸ハドゲニド、殊に−クロリド、エス
テル及び混合無水物が重要であり、例えば式中の反応性
の基Ｕがハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子、低
級アルコキシ基、特に１〜４個の炭素原子を有するアル
コキシ基又は基Ｏ−Ｗを表わし、この際Ｗは低級アルキ
ルカルボニル−又は低級アルコキシカルボニル−基又は
有機スルホン酸残基、特に低級アルカンスルホン酸、例
えばメタンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えばベ
ンゾールスルホン酸又は低級アルキル基又はハロゲン原
子によって置換されたベンゾールスルホン酸の基を表わ
す式IIIの化合物が重要である。基礎になっている反応
性誘導体の式III（Ｕ＝OH）の酸自体から出発すること
も可能である。この酸は式IVのアミンとの本来の反応の
前に先ず自体公知の方法に依りその場で反応性の酸誘導
体に変換され、これを引続きそれ以上の単離又は精製な
しに式IVのアミンとの反応のために使用する。反応性酸
誘導体のその場の生成は有利に−30℃から室温までの温
度で溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、エーテル、殊に
環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン及び／又は芳
香族溶剤の使用下に実施できる。
式IIIの化合物として、酸ハロゲニド、特に酸クロリ
ド又は混合酸無水物、特に基礎になっている式III（Ｕ
＝OH）の酸と有機スルホン酸クロリド例えばメタンスル
ホン酸クロリドとの又はクロル蟻酸エステルとの反応か
ら得られる混合無水物を殊に使用する。有利な作業法で
は、本来の反応の前に先ず基礎となっている式III（Ｕ
＝OH）の酸からその場で製造された酸誘導体を使用しか
つ前もっての単離又は精製なしに直接式IVのアミンとア
ミド生成下に反応させる。アミンIVと式IIIの酸ハロゲ
ニド又は酸無水物との反応は不活性有機溶剤、例えばハ
ロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、環状又は開環
エーテル、例えばジオキサン又はジエチルエーテル、ジ
メチルホルムアミド、スルホラン、テトラメチル尿素又
はこれらの溶剤の混合物及び場合により芳香族炭化水素
例えばベンゾール又はトルオールの存在で実施される。
式IIIの酸ハロゲニド又は酸無水物を使用する場合に
は、反応を酸結合剤の存在で実施することが有利であ
る。酸結合剤としては、無機塩基、例えばアルカリ金属
炭酸塩又は−水酸化物又は有機塩基、特に三級低級アル
キルアミン、例えばトリエチルアミン又はピリジンが適
当である。異種塩基の代りに、式IVのアミンの過剰量を
使用することもできる。過剰に使用される有機塩基は同
時に溶剤として用いてもよい。更に触媒量の塩基性ピリ
ジン、例えば４−ジメチルアミノピリジン又は４−ピロ
リジンピリジンを使用することが有利である得る。反応
は−30℃及び反応混合物の沸騰温度の間の温度で有利に
実施される。選択された温度は使用される出発化合物に
応じて変化してよく、例えば式IIIの酸ハロゲニド又は
酸無水物の使用の際には約室温までの低い温度、特に約
−20℃〜０℃の温度が有利である。式IIIの酸誘導体の
強力に冷却した溶液を式IVのアミンの溶液と反応させる
ことが特に有利であることが判る。
変法ｃ）は、式中Ｚ1及びＺ2がアルコキシ基又は一緒
になってアルキレンジオキシ基を表わし又はＺ1がアル
コキシ基及びＺ2がＹと一緒になって単結合を表わす一
般式IIIの化合物の反応に特に適当である。しかし式III
のケト化合物（Ｚ1及びＺ2が一緒になって酸素原子）を
式IVのアミンと反応させて式Idの化合物にすることもで
きる。
変法ｄ）に依り一般式Ｖの化合物を加水分解的に分離
する。式Ｖのエナミド化合物のこの加水分解的分離はペ
プチド化学においてエナミド原子団の分離のために自体
常用の方法により実施することができる。式Ｖのエナミ
ド化合物の加水分解は有利に水性媒体中で酸性反応条件
下で、場合により水と混合可能な有機溶剤の存在で行な
われる；適当な溶剤は例えば低級アルコール、アセト
ン、又は環状エーテル例えばジオキサン又はフラン、殊
に低級アルコール、例えばメタノール又はエタノールで
ある。式中Ｒ12がトルフルオルメチル基を表わす式Ｖの
化合物を有利に使用してよい。簡単な方法でエナミド−
原子団を有機又は無機酸の水溶液での処理により分離す
ることができる。有機酸としては低級アルカンカルボン
酸、例えば蟻酸、酢酸等又はハロゲンカルボン酸、例え
ばクロル酢酸が適当である；有機酸としては例えば塩酸
又は燐酸が適当である。水性の鉱酸、殊に塩酸を特に使
用する。エナミド化合物の加水分解は室温及び溶剤の沸
点の間の温度で行なうことができる。
変法ｅ）に依る、式Ibの酸又はその反応性の酸誘導体
と式VIのアミンとの反応は、ペプチド化学においてアミ
ド−原子団の生成のためにアミノアシル化による自体常
用の方法により、例えばIIIとIVとの反応のために前記
した条件下で実施できる。変法ｅ）は特に、式中Ｚ1及
びＺ2がアルコキシ基又は共通してアルキレンジオキシ
基を表わすか又はＺ1がアルコキシ基かつＺ2がＹと一緒
になって単結合を表わす一般式Ibの化合物の反応のため
に適当である。しかし式Ib（Ｚ1及びＺ2が一緒になって
酸素原子）のケト化合物を式VIのアミンと反応させて式
Ifの化合物にすることもできる。
使用される式VIのアミンにおいて、Ｒ5が水素原子か
つＲ6が生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基を表わ
す場合には、その中に含有される遊離のカルボキシ基に
前記の反応の前に自体公知の方法で保護基を備えること
が有利であり、この保護基は引続き容易に再び離脱可能
である。適当な保護基は例えばマックオミー（E.McOmi
e）著、“プロテクティブ・グループス・イン・オルガ
ニック・ケミストリー（Protective Groups in Organic
Chemistry）”、Plenum Press1971年から公知である。
例えばアミノカルボン酸中に存在するカルボキシ基の保
護のために、エステル基、例えばメチルエステル、ベン
ジルエステル、ｐ−ニトロフェニルエステル等が適当で
ある。
アミノカルボン酸の脱アミノ基がカルボキシ基のほか
に他の官能性基を含有する場合には、これも場合により
前記の反応中に保護を備えていてよい。
式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離
されかつ精製できる。式Ｉの酸の塩は常法で遊離酸に変
換されかつこれは所望の場合には公知方法で薬物学的に
認容性のこの酸の塩に変換されうる。式Ｉの酸と金属陽
イオン及び式Ｃのアンモニウムイオンとの薬物学的に認
容性の塩は塩生成のために自体常用の方法に依り製造さ
れる。
金属陽イオンとの塩を例えば、式Ｉの酸を水と混合可
能な有機溶剤中に、特に低級アルコール、例えばメタノ
ール又はエタノール中に溶かしかつ固体の粉末化された
金属水酸化物と又は水中の金属陽イオンの酸化物又は水
酸化物の溶液又は懸濁液と反応させかつ引続き相応する
酸の金属塩を自体公知の方法で単離しかつ精製すること
によって得る。例えば式Ｉの酸と金属陽イオンとの若干
の塩は室温ですでに反応溶液から結晶し、この際結晶化
は約４℃までの付加的な冷却により完全にされ得る；式
Ｉの酸と金属陽イオンとの他の塩は適当な溶剤の添加に
よって、例えば一方では水と混合可能な有機溶剤、例え
ばアセトン又は他のケトン並びに酢酸エステル又は炭化
水素例えば石油エーテル又はヘキサンにより反応溶液か
ら、場合により同様に付加的な冷却により沈殿され得
る。
式Ｉの酸と式Ｃのアンモニウムイオンとの塩を例え
ば、式Ｉを水と混合可能な有機溶剤中に、特に低級アル
コール、アセトン又は酢酸エステル中に溶かしかつ有機
溶剤、例えばハロゲン炭化水素、特に塩化メチレン又は
炭化水素、特にヘキサン中に溶かしたアンモニウム基Ｃ
の基礎になっているアミン又はアンモニウム基Ｃを含有
するアンモニウム塩を滴加することによって得る。特に
式Ｉの酸と塩基性アミノ酸の陽イオン（Ｒ8、Ｒ9及びＲ
10＝水素原子かつＲ11＝塩基性アミノ酸の脱アミノ基）
との塩を所望する場合には、これを例えば、酸Ｉと水と
混合可能な有機溶剤、特に低級アルコール、例えばメタ
ノール中に溶かしかつ低級アルコール、特にメタノール
中の塩基性アミノ酸の溶液と反応させかつ引続き酸と塩
基性アミノ酸との相応する塩を自体公知の方法で単離し
かつ精製することによって得ることができる。場合によ
り式Ｉの酸と塩基性アミノ酸との塩は室温ですでに反応
溶液から結晶する；他方では、式Ｉの酸と塩基性アミノ
酸との塩は同様に適当な溶剤の添加により、例えば水と
混合可能な溶剤、例えばアセトン又は他のケトン並びに
酢酸エステルにより、場合により同様に付加的な冷却下
で反応溶液から沈殿され得る。
式Ｉの化合物の製造のための出発物質は自体公知の方
法の依り得られる。
変法ａ）において使用すべき式IIのケタール−及びエ
ノールエーテル化合物を、式VII: ［式中Ｚ3及びＺ4は前記のものでありかつＵはヒドロキ
シ基又は反応性の基を表わす］の酸又は酸誘導体と一般
式IVのアミンとの反応によりペプチド化学においてアミ
ド−原子団の生成のためのアミノアシル化による自体常
用の方法に依り、例えばIIIとIVとの反応のために前記
した条件下で、得ることができる。
式VIIの化合物を基礎になっている一般式IIIa: Ｒ1−CO−CO−Ｕ IIIa ［式中Ｒ1及びＵは前記のものである］のα−ケト酸化
合物のケタール化により製造することができる。例えば
ケタール化を無水の有機又は無機酸の触媒作用下でα−
ケト酸又はその誘導体とアルコール、アルキレンジオー
ル、トリオール又はアルキレンジチオールとの反応によ
り実施する。アルコール又はアルキレンジオールでのケ
タール化の際に生成する反応水を場合により水結合剤に
より、例えばジアルキル−オキソケタールの製造の場合
にはジアルキルスルフィットを用いて捕捉する。生成し
た反応水を共沸蒸留により除去することもできる。ケタ
ール化剤としてアルコールの代りに相応するオルト蟻酸
トリアルキルエステル、例えばオルト蟻酸トリメチル−
又は−トリエチルエステルを使用してもよい。
表IVのアミンは公知であるか又は自体公知の方法で、
基礎になっているアミノ酸を自体常用の方法により変換
させてエステルもしくはアミドを生成させることによっ
て製造することができる。
変法ｃ）で使用すべき式IIIの化合物を自体常用の方
法で得ることができる。式IIIa（Ｕ＝OH）のケト酸は公
知であるか又は自体公知の方法で、例えば基礎になって
いる式XIIIa: ［式中Ｒ1は前記のものである］のアミノ酸を先ず無水
トリフルオル酢酸（式XIV、Ｒ12＝CF3）と、溶剤無しか
又は溶剤、例えば塩化メチレンの存在で加熱下で反応さ
せて、式XIa: ［式中Ｒ1は前記のものである］の４−置換の２−トリ
フルオルメチル−５−オキサゾロンにすることによって
得ることができる。そうして得られる式XIaのオキサゾ
ロンを引続き塩基性加水分解により（その際同時に分子
内酸化−還元−反応が起こる）、式IIIaのケト酸に変換
することができる；この加水分解的変換にはアルカリ、
例えば水酸化ナトリウムもしくは−カリウムが適当であ
る。アミノ酸イソロイシン（XIIIa中Ｒ1＝−CH（CH3）C
H2CH3）を相応するケト酸に変換する場合には、イソロ
イシン−基Ｒ1＝−CH（CH3）CH2CH3中に存在する不斉Ｃ
−原子のラセミ化を回避するために、相応するオキサゾ
ロン（式XIa中Ｒ1＝−CH（CH3）CH2CH3）の加水分解を
緩衝液中で約pH＝6.8で実施することが有利であること
が判る。
式IIIaの酸を自体公知の方法でその反応性誘導体に変
換することができる。式IIIのケタール及びエノールケ
タール（Ｚ1及びＺ2＝各々アルコキシ基又は共通してア
ルキレンジオキシ基又はＺ1アルコキシ基及びＺ2はＹと
共通して単結合）は、基礎になっている式IIIaのケト化
合物をアルコール又はアルキレンジオールで自体常用の
方法に依り、例えばVIIの製造のために前記した条件下
で、ケタール化することにより製造することができる。
変法ｄ）で使用しべき式Ｖの出発化合物は、一般式VI
II: ［式中Ｒ20、Ｒ21及びＲ12は前記のものである］の置換
された、不飽和のオキサゾロンを、一般式IVのアミンと
反応させることによって得ることができる。VIIIとIVと
の反応はペプチド化学で自体常用の条件下で、例えばII
IとIVとの反応のために前記した条件下で行なわれる。
オキサゾロンVIIIの製造には２つの方法がある。式VI
IIの不飽和オキサゾロンの製造のための第１法は、式I
X: ［式中Ｒ20及びＲ21は前記のものである］のケト化合物
から出発する。これを式X: ［式中Ｒ12は前記のものである］のＮ−アシルグリシン
誘導体と自体公知の方法で（エルレンマイヤー（Erlenm
eyer）−合成）縮合させる。このために例えばIXをＸと
適当な溶剤、例えばメタノール中で三級塩基、例えばピ
リジンの添加下又は酢酸ナトリウム及び無水酢酸の存在
で反応させる。縮合は室温及び溶剤の沸点の間の温度で
行なわれてよい。式VIIIの不飽和オキサゾロンの製造の
ための第２法は自体公知の方法で、式XI: ［式中Ｒ20、Ｒ21及びＲ12は前記のものである］の置換
された、飽和のオキサゾロンから出発する。これを先ず
ハロゲン化、殊にブロム化して、一般式XII: ［式中Ｒ20、Ｒ21及びＲ12は前記のものでありかつHal
はハロゲン原子、殊に臭素原子を表わす］の化合物にす
る。式XIの化合物のハロゲン化は自体公知の条件下で、
XIを反応条件下で不活性の溶剤、特に1,2−ジクロルエ
タン中でハロゲン、殊に臭素と反応させてXIIにするこ
とによって行なわれる。引続き、ハロゲン誘導体XIIを
有機塩基、殊にトリエチルアミンでの処理により脱ハロ
ゲン化水素化して、式VIIIの不飽和オキサゾロンにす
る。このためにXIIを自体公知の方法で反応条件下で不
活性の溶剤、例えばエーテル、例えば環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン中で、三級有機塩基での処理に
より、殊に三級有機塩基トリエチルアミンでの処理によ
り、VIIIに変換することができる。
式XIのオキサゾロンは自体公知の方法で、例えば式XI
II: ［式中Ｒ20及びＲ21は前記のものである］のα−アミノ
カルボン酸を、式XIV: Ｒ12−CO−Ｏ−CO−Ｒ12 XIV ［式中Ｒ12は前記のものである］の酸無水物と、加熱下
で、場合により反応条件下で不活性の溶剤での希釈下で
反応させることによって製造することができる；又は例
えば式XV: ［式中Ｒ20、Ｒ21及びＲ12は前記のものである］のＮ−
アシル化のα−アミノカルボン酸を、無機の酸ハロゲニ
ド、例えば三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐又は塩化
チオニル、殊にオキシ塩化燐と、三級の有機塩基、例え
ばピリジンの存在で、場合により反応条件下で不活性の
溶剤での希釈下で反応させることによって；又は例えば
式XVのＮ−アシル化のα−アミノカルボン酸を、クロル
蟻酸−イソプロピルメチルエステルと、三級有機塩基、
例えばトリエチルアミンの存在で、場合により反応条件
下で不活性の溶剤での希釈下で反応させることによって
製造することができる。
式VIIIの不飽和の置換されたオキサゾロンと式IVのア
ミンとの反応による式Ｖのエナミド化合物の製造のため
の特別な変法においては、式VIIIの不飽和オキサゾロン
をその場で式XIIのブロム化オキサゾロンから生成して
もよい。このためにXIIを直接アミンIV及び三級有機塩
基、例えばトリエチルアミンの溶液に加える。
次の実施例につき新規の式Ｉの化合物の製造を詳説す
るが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
新規化合物の構造は元素分析及び分光学的検査によ
り、特にNMR−、質量−又はIR−スペクトルの分析によ
り確認された。
［実施例］ 例1:ケトロイシルロイシン−メチルエステルのエチレン
ケタール ａ） ケトロイシン10.0gをエチレングリコール16.7gと
ｐ−トルオールスルホン酸0.15gの添加下でトルオール1
60ml中で16時間沸騰熱で反応させ、この際生成した反応
水を反応混合物から絶えず留去しかつ水分離器を介して
分離した。反応終了後に反応混合物を水で洗浄しかつ硫
酸ナトリウムを介して乾燥した。引続き溶剤トリオール
を減圧下で除去した。残渣としてケトロイシルグリコー
ルエステルのエチレンケタール16.8gを得た。
ｂ） メタノール100ml中のａ）で得たケトロイシルグ
リコールエステルのエチレンケタール16.0gの溶液を2N
水酸化ナトリウム溶液91.5mlの添加後に１時間室温で撹
拌した。引続き溶剤メタノールを減圧下で除去しかつ残
留した水溶液を濃塩酸でpH−値１に調整した。酸性溶液
の15分間の撹拌後、生成したケトロイシンのエチレンケ
タールの遊離酸を塩化メチレンで抽出しかつ塩化メチレ
ン抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥した。溶剤塩化
メチレンを減圧下で除去することによりケトロイシンの
エチレンケタール11.4gを得た。
ｃ） ｂ）で得たケトロイシンのエチレンケタール11.4
g及びジメチルアミノピリジン8.7gをテトラヒドロフラ
ン600ml中に溶かしかつトリエチルアミン13.2gの添加後
に−20℃に冷却した。引続きこの温度でテトラヒドロフ
ラン25ml中の塩化メシル（メチルスルホン酸クロリド）
8.2gの溶液を滴加し、この際ケトロイシンのエチレンケ
タールの酸残基で活性化された誘導体の溶液を得た。こ
の溶液にペプチド生成のために、ロイシンメチルエステ
ル−塩酸塩11.8gを添加し、その後に反応混合物を室温
に加温した。
この反応で生成したペプチド誘導体の単離のために、
生成した沈殿を吸引濾過しかつ溶剤を減圧下で除去し
た。残留した油状残渣を塩化メチレン中に溶かし、水で
洗浄しかつ次いで得た塩化メチレン溶液を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥した。減圧下での塩化メチレンの除去後
に油状生成物が残留し、これをカラムクロマトグラフィ
ーにより（珪酸ゲル；展開剤ヘキサン／酢酸エステル2:
1）精製した。ケトロイシルロイシン−メチルエステル
のエチレンケタール18.4gを黄色油状物の形で単離し
た。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）で次の波数
（cm-1）での帯域を示した:1740、1680、1520。
例１と同様の方法で表１に挙げたエチレンケタールを
製造した。
例５ ケトロイシルロイシンのエチレンケタール メタノール50ml中の、例１で得たケトロイシルロイシ
ン−メチルエステルのエチレンケタール18.4gの溶液
に、2N水酸化ナトリウム水溶液の形で水酸化ナトリウム
240ミリモルを添加しかつ反応溶液を２時間室温で撹拌
した。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製の表題化合物
をそのナトリウム塩の形で得た。
そうして得た粗製の生成物を遊離酸に変換しかつ引続
いて精製することができる；しかし更に先の反応のため
に直接使用してもよい。
例6:ケトロイシルロイシン 例５で得た粗製の生成物を濃塩酸でpH−値１に調整し
かつそうして得た混合物を15分間撹拌した。引続き塩化
メチレンで抽出しかつ塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥した。溶剤塩化メチレンを減圧下で除
去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーにより（珪酸
ゲル；展開剤ヘキサン／酢酸エステル1:1）精製した後
にケトロイシルロイシン12.2gを遊離酸の形で明黄色の
油状物として得た。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）で次の波数
（cm-1）における帯域を示した:1720、1710、1670、153
0。13 Ｃ−NMR−スペクトルでは次の共鳴を見出した（pp
m）:201.5;160.0;57.2;175.5。
例５及び６と同様の方法で次の表２に示した遊離のケ
トジペプチド酸を得た。
例10:ケトバリルロイシン−メチルエステル ａ） 蒸留水100ml中のケトバリンのカルシウム塩20.0g
の溶液に濃塩酸44mlを加えかつ20分間撹拌した。引続き
ジクロルメタンで抽出しかつ集めた有機相を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、
ケトバリン13.1gが遊離酸の形で残留した。
ｂ） テトラヒドロフラン100ml中のａ）で得たケトバ
リン13.0gの溶液にジメチルアミノピリジン15.1gを加え
た。撹拌下でトリエチルアミン22.7gを滴加しかつ反応
混合物を−20℃に冷却した。引続きテトラヒドロフラン
50ml中の塩化メシル14.1gの溶液を滴加しかつ更に20分
間撹拌した。次いでジクロルメタン150ml中のロイシン
メチルエステル−塩酸塩20.4gの溶液を滴加しかつ再び2
0分間撹拌した。その後に徐々に室温に加温し、不溶性
成分を濾過によって分離しかつ濾液から溶剤を減圧下で
除去した。残渣に蒸留水を入れかつジクロルメタンで抽
出した。集めた有機相を次いで硫酸ナトリウムを介して
乾燥しかつ濾過後溶剤を減圧下で除去した。表題化合物
14.7gが黄色油状物として残留した。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）で次の波数
（cm-1）での帯域を示した:1740、1720、1685、1520。
例11:ケトバリルロイシン メタノール200ml中の、例10で得たケトバリルロイシ
ン−メチルエステル22.1gの溶液に、2N水酸化ナトリウ
ム溶液113.5mlを加えかつ１時間撹拌した。引続き溶剤
メタノールを減圧下で除去しかつ得た水溶液を飽和塩化
アンモニウム−溶液で緩衝した。混合物を6N塩酸でpH−
値２に調整した後に、ジクロルメタンで抽出した。集め
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ濾過後に
溶剤を減圧下で除去した。表題化合物15.0gを油状物の
形で得た。化合物はその物質特性において例８に依り得
た生成物と同一であると判明した。
例12:ケトイソロイシルロイシン 例10及び11と同様の方法で、ケトイソロイシルロイシ
ンを製造した。表題化合物を油状物の形で得た。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）で次の波数
（cm-1）での帯域を示した:1725、1710、1680、1540。
例10及び11と同様の方法で、同様にケトロイシルロイ
シン、ケトロイシルバリン及びケトバリルバリンを製造
した：これらの化合物はそれらの物質特性において各々
相応する、例６、７又は９に依り得た生成物と同一であ
ると判明した。
例13:ケトバリルバリン−メチルエステル テトラヒドロフラン500ml中のバリンメチルエステル
−塩酸塩46.4gの溶液にトリエチルアミン314ミリモルを
加えかつその後に15分間撹拌した。引続きテトラヒドロ
フラン750ml中のα−ブロム−オキサゾロン73.9gの溶液
を添加しかつその後に24時間室温で撹拌した。引続き溶
剤を減圧下で除去し、残渣に酢酸エチルエステルを入
れ、溶液を水で２回及び希塩酸で１回洗浄した。引続き
酢酸エチルエステル溶液を硫酸ナトリウムを介して乾燥
しかつ次いで溶剤を減圧下で除去した。残った残渣をメ
タノール／水から再結晶した後に、融点152〜155℃を有
する帯白黄色結晶としてＮ−トリフルオルアセチル−デ
ヒドロバリルバリン−メチルエステル95.4gを得た。
ｂ） メタノール80ml中の、ａ）で得たＮ−トリフルオ
ルアセチル−デヒドロバリルバリン−メチルエステル1
0.0gの溶液に、4N塩酸70mlを加えかつ３時間還流加熱し
た。その後に溶剤を減圧下で除去し、残った残渣を希苛
性ソーダ溶液で中和しかつジクロルメタンで抽出した。
ジクロルメタン抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥し
た。溶剤ジクロルメタンを減圧下で除去した後に、ケト
バリルバリン−メチルエステル6.5gを黄色油状物の形で
得た。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）において次
の波数（cm-1）での帯域を示した:1740、1720、1680、1
510。
例13と同様の方法で次の表３に挙げた化合物を製造し
た。
例16:ケトロイシルロイシンのジエチルアミド ジエチルアミン20ml中の、例15で得たケトロイシルロ
イシン−メチルエステル5.8g及び塩化アンモニウム1gの
溶液を1.5時間還流加熱した。その後に反応混合物に水
／塩化メチレンを入れ、有機相を分離しかつ水で２回、
並びに続いて0.1N塩酸で２回洗浄しかつ次いで硫酸ナト
リウムを介して乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後
に、表題化合物3.9gを黄色油状物として得た。
製造した化合物はIR−スペクトル（薄膜）次の波数
（cm-1）での帯域を示した:1720、1660、1650、1540。
例17:ケトロイシルロイシンのカルシウム塩 メタノール100ml中の、例２で得たケトロイシルロイ
シン19.1gの溶液に水酸化カルシウム2.9gを添加しかつ
混合物を短時間還流加熱した。冷却した反応溶液から、
酢酸エステルの添加後に、融点236〜237℃を有する無色
の結晶性固体の形でケトロイシルロイシンのカルシウム
塩15gが結晶した。
製造した化合物は13Ｃ−NMR−スペクトルで、次の共
鳴（ppm）を示した:198.8;160.3;52.9;180.1。
例18:ケトイソロイシルロイシンのカルシウム塩 例17と同様の方法で例12で得たケトロイシルロイシン
をカルシウム塩に変換した。融点232〜236℃の結晶性の
表題化合物を得た。
製造した化合物はIR−スペクトル（KBr）で次の波数
（cm-1）での帯域を示した:1715、1650、1550、1405。
例19:ケトロイシルロイシンのマグネシウム塩 メタノール300ml中の、例２で得たケトロイシルロイ
シン28.5gの溶液に、水150ml中の水酸化マグネシウム3.
4gの懸濁液を添加しかつ混合物を２時間還流加熱した。
徐々に室温に冷却した後に、混合物を更に１時間氷浴に
依る冷却下で撹拌した。晶出した無色の生成物を吸引濾
過し、水で洗浄しかつ引続いて乾燥した。融点271℃を
有する表題化合物17.6gを得た。
製造した化合物は13Ｃ−NMR−スペクトルで次の共鳴
を示した（ppm）:199.3;161.9;54.2;179.1。
例20:ケトロイシルロイシンのナトリウム塩 エタノール150ml中の、例２で得たケトロイシルロイ
シン8.3gの溶液を1N水酸化ナトリウム水溶液でpH−値７
に調整した。引続き溶液の混濁が始まるまで石油エーテ
ルを添加しかつ混合物を更に２時間氷浴による冷却下に
撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、ジエチルエー
テルで洗浄しかつ五酸化燐を介して真空中で乾燥した。
融点200℃強を有する強吸湿性の表題化合物4.4gを得
た。
製造した化合物は13Ｃ−NMR−スペクトルで次の共鳴
を示した（ppm）:200.2;162.0;53.9;178.7。
例21:ケトロイシルロイシンのビスオルニテート メタノール300ml中の、例２で得たケトロイシルロイ
シン28.9gの溶液に、メタノール200ml中の塩基性アミノ
酸オルニチン16.2gの溶液を添加しかつ混合物を短時間
還流加熱した。引続き沸騰熱で溶液の混濁が始まるまで
酢酸エステルを加えた。徐々に室温に冷却した後に、氷
浴による冷却下で更に１時間撹拌した。沈殿した生成物
を吸引濾過し、酢酸エステルで洗浄しかつ引続き乾燥し
た。融点134〜139℃を有する無色の結晶性の塩の形で、
ケトロイシルロイシン及びオルニチンをモル比1:2で含
有する表題化合物26.6gを得た。
化合物は13Ｃ−NMR−スペクトルで次の共鳴を示した:
200.8;162.5;54.5;179.6。
例21と同様の方法で、次の表４に挙げた、ケトジペプ
チドと塩基性アミノ酸リジンとの結晶性塩を製造した。
例24:腸管外栄養療法のための補充剤としての注入溶液 腸管外投与可能な溶液の製造のために、カルシウム−
又はオルニチン塩の形のケトイソロイシルロイシン及び
リジン塩の形のケトバリルバリンを、蒸留水（注射目的
用）中に撹拌下で溶かし、この際、窒素ガス処理により
空気酸素の十分な排除に配慮した。粒子の分離のため及
び細菌数減少のために、孔径0.2μｍの最終濾過器を有
する段階式濾過器上に溶液をポンプで送った。この際使
用されるケトイソロイシルロイシン及びケトバリルバリ
ンの塩の使用量は各々、完成溶液が使用される塩の基礎
になっている遊離ケトジペプチド酸に対して算出された
濃度を有するように、配分された： CO-Ile-Leu 10.95g/100ml及び CO-Val-Val 7.53g/100ml。
このように製造された溶液はこの組成ですでに腸管外
用栄養療法のための補充剤として腸管外投与に適当であ
った。従って調製のためにこれを直接洗浄したガラスビ
ン中に充填し、この際ガラスビンのゴム栓での密閉及び
縁取りの前に、充填されたガラスビンの頭部空間を更に
真空化した。密閉しかつ縁取りしたガラスビンを引続き
オークレーブ中で８分間121℃で滅菌した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 1/06 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＤＤ 5/06 ＡＤＭ (72)発明者 ヘニング・ハイネマン ドイツ連邦共和国レールテ・オト・アリ グゼ・イム・ブルツヘ 14アー (72)発明者 アンドレアス・マイアー ドイツ連邦共和国ヘミンゲン１・ベルリ ナー・シユトラーセ ８デー (72)発明者 クラウス・ランガー ドイツ連邦共和国エルランゲン・ズデー テンラントシユトラーセ 20

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式I: ［式中Ｒ1は有機基A: を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１個の結合を表
    わし、Ｒ20が、水素原子である場合には、Ｒ21はイソプ
    ロピル基を表わし、Ｒ20がメチル基である場合には、Ｒ
    21はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ2は有機基
    Ａ′： を表わし、この際Ｒ20及びＲ21は前記のものであり、Ｒ
    3はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基又はアミノ基B: を表わし、この際、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基
    を表わし、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基を表わす
    か、又はＲ5が水素原子である場合には、生物アミノ酸
    の脱アミノ基を同様に表わし、又はこの際Ｒ5及びＲ
    6は、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、
    ３−〜６−員環の複素環を形成し、かつＺ1及びＺ2は一
    緒になって酸素原子又は生理学的に認容性のアルキレン
    ジオキシ基:O−（CH2）n−Ｏを表わし、この際ｎは１〜
    ４であるか、又はＺ1及びＺ2は各々生理学的に認容性の
    Ｒ7−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ7は低級アルキル基を表
    わし、又はＺ1はＲ7−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ7は前
    記のものであり、かつＺ2はＹと一緒になって１個の結
    合を表わす］の化合物並びに式中Ｒ3がヒドロキシ基を
    表わす式Ｉの化合物と生理学的に認容性の陽イオンとの
    塩。
  2. 【請求項２】式中Ｚ1及びＺ2は共通して酸素原子を表わ
    し、Ｒ2及びＲ3は請求項１に記載したものでありかつＲ
    1は有機性の基Ａ′を表わし、この際Ｒ20及びＲ21は請
    求項１に記載したものである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】式中Ｚ1及びＺ2は一緒になって酸素原子又
    は生理学的に認容性のアルキレンジオキシ基Ｏ−（C
    H2）n−Ｏを表わし、この際ｎは１〜４であり、又はＺ1
    及びＺ2は各々生理学的に認容性のＲ7−Ｏ−基を表わ
    し、この際Ｒ7は低級アルキル基を表わし、しかし殊に
    エトキシ基を表わし、Ｒ2及びＲ3は請求項１記載のもの
    であり、かつＲ1は有機性の基Ａ′を表わし、この際Ｒ
    20及びＲ21は請求項１に記載したものである、請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中Ｒ2、Ｒ3、Ｚ1及びＺ2は請求項１記載
    のものでありかつＲ1は有機性の基Ａを表わし、この際
    Ｙは請求項１記載のものでありかつＲ20は水素原子を表
    わしかつＲ21はイソプロピル基を表わし、又はＲ20及び
    Ｒ21はメチル基を表わす、請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ1、Ｒ3、Ｚ1及びＺ2は請求項１記載のも
    のでありかつＲ2は有機性の基Ａ′を表わし、この際Ｒ
    20は水素原子を表わしかつＲ21はイソプロピル基を表わ
    し、又はＲ20及びＲ21はメチル基を表わす、請求項１記
    載の化合物。
  6. 【請求項６】式中Ｒ1及びＲ2は相互に無関係で有機性の
    基Ａ′を表わし、この際Ｒ20は水素原子を表わしかつＲ
    1はイソプロピル基を表わし、又はＲ20及びＲ21はメチ
    ル基を表わす、請求項２記載の化合物。
  7. 【請求項７】式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は請求項１記載
    のものでありかつＲ3はヒドロキシ基を表わす請求項１
    記載の化合物及びそのような化合物と生理学的に認容性
    の陽イオンとの塩。
  8. 【請求項８】式中陽イオンは生理学的に認容性の金属陽
    イオン又は生理学的に認容性のアンモニウム基C: であり、この際Ｒ8〜Ｒ11は相互に無関係で水素原子又
    は低級アルキル基を表わし、又は置換基Ｒ8〜Ｒ11の２
    個の基は一緒になってＣ4−又はＣ5−アルキレン鎖を表
    わしかつ他の置換基は水素原子を表わし、又は置換基Ｒ
    8〜Ｒ11の１基は塩基性の生体α−アミノカルボン酸の
    脱アミノ基でありかつ他の置換基は水素原子を表わす、
    請求項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】式中の陽イオンはナトリウム、カリウム、
    カルシウム、マグネシウム又は亜鉛の群よりなる生理学
    的に認容性の金属陽イオンである、請求項８記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】式中の陽イオンはアンモニウムイオンNH
    + 4又はアンモニウムイオン基Ｃを表わし、この際Ｒ8〜
    Ｒ10は水素原子を表わしかつＲ11はLys、Arg、His又はO
    rnの群よりなる塩基性の生体α−アミノカルボン酸の脱
    アミノ基を表わす、請求項８記載の化合物。
  11. 【請求項１１】一般式I: ［式中Ｒ1は有機性の基A: を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１個の結合を表
    わし、Ｒ20が水素原子である場合には、Ｒ21はイソプロ
    ピル基を表わし、かつＲ20がメチル基である場合には、
    Ｒ21はメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ2は有機基
    Ａ′： を表わし、この際Ｒ20及びＲ21は前記のものであり、Ｒ
    3はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基を表わすか又は
    アミノ基B: を表わし、この際Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基を
    表わし、Ｒ6は水素原子、低級アルキル基を表わすか又
    はＲ5が水素原子である場合には、生体アミノ酸の脱ア
    ミノ基を同様に表わし、又はＲ5及びＲ6は、それらが結
    合しているＮ−原子と一緒になって、３−〜６−員環の
    複素環を形成し、かつＺ1及びＺ2は一緒になって酸素原
    子又は生理学的に認容性のアルキレンジオキシ基Ｏ−
    （CH2）n−Ｏを表わし、この際ｎは１〜４であり、又は
    Ｚ1及びＺ2は各々生理学的に認容性のＲ7−Ｏ−基を表
    わし、この際Ｒ7は低級アルキル基を表わし、又はＺ1は
    Ｒ7−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ7は前記のものを表わし
    かつＺ2はＹと一緒になって１個の結合を表わす］の化
    合物並びに式中Ｒ3がヒドロキシ基を表わす式Ｉの化合
    物と生理学的に認容性の陽イオンとの塩を製造するに当
    り、一般式Ia: ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものである］の化合物
    を製造するために、一般式II: ［式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものであり、かつＺ3及
    びＺ4はアルコキシ基又はアルキルチオ基を表わすか又
    は一緒になってアルキレンジオキシ基又はアルキレンジ
    チオ基を表わし、又はＺ3はアルコキシ基又はアルキル
    チオ基を表わしかつＺ4はＹと一緒になって１個の結合
    を表わす］の化合物において、CZ3Ｚ4−原子団をケト基
    に変換し、かつ所望の場合には、得られる化合物の酸を
    生理学的に認容性の陽イオンの塩に変換するか又は得ら
    れる化合物の酸の塩を遊離酸に変換することを特徴とす
    るアシルアミノカルボン酸誘導体の製法。
  12. 【請求項１２】一般式Ib: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は前記のものである］の酸
    の製造のために、一般式Ic: ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｚ1及びＺ2は前記のものでありかつＲ
    4は低級アルキル基を表わす］のエステルを加水分解し
    かつ所望の場合には式Ibの酸を生理学的に認容性の陽イ
    オンとのその塩に変換するか又は式Ibの酸の塩を遊離酸
    に変換することを特徴とするアシルアミノカルボン酸誘
    導体の製法。
  13. 【請求項１３】一般式Id: ［式中Ｚ1、Ｚ2、Ｒ1及びＲ2は前記のものでありかつＲ
    3′は低級アルコキシ基又はＲ5′Ｒ6′−Ｎ−基であ
    り、この際Ｒ5′及びＲ6′は水素原子を除いたＲ5及び
    Ｒ6のために挙げたものを表わす］の化合物の製造のた
    めに、一般式III: ［式中Ｒ1、Ｚ1及びＺ2は前記のものでありかつＵは反
    応性の基である］の化合物を、一般式IV: ［式中Ｒ2及びＲ3′は前記のものである］の化合物と反
    応させることを特徴とするアシルアミノカルボン酸誘導
    体の製法。
  14. 【請求項１４】一般式Ie: ［式中Ｒ20、Ｒ21、Ｒ2及びＲ3′は前記のものである］
    の化合物を製造するために、一般式V: ［式中Ｒ20、Ｒ21、Ｒ2及びＲ3′は前記のものでありか
    つＲ12は低級アルキル基、フェニル基、トリフルオルメ
    チル基又はトリクロルメチル基を表わす］の化合物を分
    離することを特徴とするアシルアミノカルボン酸誘導体
    の製法。
  15. 【請求項１５】一般式If ［式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｚ1及びＺ2は前記のもので
    ある］の化合物を製造するために、一般式Ibの酸又はそ
    の反応性の酸誘導体を、一般式VI: ［式中Ｒ5及びＲ6は前記のものである］のアミンと反応
    させることを特徴とするアシルアミノカルボン酸誘導体
    の製法。
  16. 【請求項１６】有効成分として請求項１記載の化合物
    を、常用の生理学的に認容性の助−及び／又は賦形剤と
    共に含有する、アミノ酸代用療法及び／又は窒素−物質
    代謝障害の治療及び予防のための薬剤及び食事療法剤。
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IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico

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