CN104311409B - 一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，属于药物合成技术领域。本发明所述的一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，是以空气中的氧气为氧化剂，N-杂环咪唑盐原位催化氧化α-缬氨酸为α-酮缬氨酸，α-酮缬氨酸经过中和反应生成α-酮缬氨酸钙。由于本工艺主要采用催化氧化制备α-酮缬氨酸钙，产品收率高达87.5％，纯度高达99.7％，本发明技术方案反应条件较为温和，工艺收率较高，且适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的制备工艺，尤其涉及一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
酮酸是分子中同时含有羧基和酮基的化合物。酮酸是一类在生物体内拥有重要作用的有机酸，在氨基酸新陈代谢和维持氧化还原状态的过程中它起一个中心作用。根据分子中羧基和酮基的相对位置可分为α、β、γ－酮酸。其中α-酮酸是羧基在阿尔法碳原子上的酮酸，α-酮酸是人体内糖、脂肪和蛋白质代谢的中间产物。α-酮缬氨酸钙(α-ketovalinecalcium)的化学名称为：双(3-甲基-2-氧代丁酸)钙，是复方α-酮酸片的一个重要成分。本品于1996年由德国费森尤斯卡比公司开发上市。肾功能衰竭患者服用可以减少尿毒症毒素的积累，并可以补充必需的氨基酸达到纠正氨基酸代谢紊乱，改善营养状况的作用。
根据现有文献报道，α-酮缬氨酸钙的合成主要包括以下二条路线：路线一(HelveticaChimcaActa，1982，65(7):2024-2048；药学进展，2007，31(1):37-39)以2-溴丙烷为原料与金属镁反应，无水乙醚为溶剂，制备出格式试剂，进一步与草酸二乙酯反应，进一步生成钙盐。该方法收率较高，但反应条件比较苛刻，需要无水无氧的条件下进行，只适用于实验室小规模生产，而不适用于工业化生产。路线二(CN10270154A；CN102675087A；精细化工中间体，2011，41(1):42-44)以乙内酰脲为原料，与丙酮反应，首先制备出亚异丙基海因，经过碱性水解和成盐后，得到目标产物。该路线的起始原料结构简单，来源丰富，但在生产过程中，会产生大量废液。
为了解决传统α-酮缬氨酸钙制备方法中的缺点，迫切需要开发出一种反应条件温和，工艺简单，且不产生大量废液的合成工艺。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，该工艺反应条件温和，操作简单，且产品收率较高，反应过程中，不产生大量废液。
本发明所述技术问题是由以下技术方案实现的。
一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，其为以空气中的氧气为氧化剂，N-杂环咪唑盐原位催化氧化α-缬氨酸为α-酮缬氨酸，α-酮缬氨酸经过中和反应生成α-酮缬氨酸钙。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，包括以下步骤：
a.在100L的反应釜中，依次加入0.2mol的N-杂环咪唑盐、0.2mol碳酸钾、30L反应溶剂，50mol的α-缬氨酸，通入压缩空气，流量3000L/h，加热回流反应24h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；
b.反应完毕，冷却至室温，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸馏除去溶剂后，加入50L蒸馏水，通过20L萃取溶剂萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，常压过滤后，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸除溶剂，得到油状粗产品α-酮缬氨酸；
c.将步骤b所得的α-酮缬氨酸溶于25L蒸馏水后，以120r/min的速度搅拌，加热回流反应1h后，加入强碱，调节溶液pH＝7，并加入2000g活性炭脱色后，室温下，进一步与含有20mol氯化钙的水溶液50L反应3h，反应过程中的搅拌速度为60r/min，得到固体，过滤，60℃、真空度-0.08～-0.1MPa条件下，干燥12h后得到α-酮缬氨酸钙。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，所述a步骤中的N-杂环咪唑盐选自1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐或1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐，优选1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，所述a步骤中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯，优选四氢呋喃。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，所述b步骤中萃取溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙醚，优选乙醚。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，所述c步骤中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，优选氢氧化钾。
上述α-酮缬氨酸钙的制备工艺，包括以下步骤：
a.在100L的反应釜中，依次加入0.2mol1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐、0.2mol碳酸钾、30L反应溶剂四氢呋喃，50molα-缬氨酸，通入压缩空气，流量3000L/h，加热回流反应24h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；
b.反应完毕，冷却至室温，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸馏除去四氢呋喃后，加入50L蒸馏水，通过20L萃取溶剂乙醚萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，常压过滤后，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸除溶剂，得到油状粗产品α-酮缬氨酸；
c.将步骤b所得的α-酮缬氨酸溶于25L蒸馏水后，以120r/min的速度搅拌，加热回流反应1h后，加入强碱氢氧化钾，调节溶液pH＝7，并加2000g活性炭脱色后，室温下，进一步与含有20mol氯化钙的水溶液50L反应3h，反应过程中的搅拌速度为60r/min，得到固体，过滤，60℃、真空度-0.08～-0.1MPa条件下，干燥12h后得到α-酮缬氨酸钙。
本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺，其以空气中的氧气为氧化剂，N-杂环咪唑盐原位催化氧化α-缬氨酸为α-酮缬氨酸，α-酮缬氨酸经过中和反应生成α-酮缬氨酸钙，总收率在80％以上。与原有路线相比，本发明技术方案反应条件较为温和，消耗溶剂量和试剂较少，工艺收率较高，是典型的绿色化工生产工艺，且适合于规模化生产。
附图说明
图1是α-酮缬氨酸钙的红外光谱图。
图2是α-酮缬氨酸钙的氢核磁共振谱图。
图3是α-酮缬氨酸钙的碳核磁共振谱图。
图4是α-酮缬氨酸钙的质谱图。
图5是α-酮缬氨酸钙的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步详细说明，但这些具体实施方式不对本发明构成任何限制。
本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺的化学反应方程式为：
实施例1本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
a、在100L的反应釜中，依次加入1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(62.6g，0.2mol)、碳酸钾(27.6g，0.2mol)，四氢呋喃(30L)，α-缬氨酸(5857.5g，50mol)，通入压缩空气，流量3000L/h，加热回流反应24h(搅拌速度120r/min)；
b、反应完毕，冷却至室温，减压(真空度-0.08～-0.1MPa)蒸馏除去溶剂后，加入25L蒸馏水，乙醚萃取水相(20L×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，常压过滤后，减压蒸除溶剂(真空度-0.08～-0.1MPa)，得到油状粗产品α-酮缬氨酸；
c、将步骤b所得的α-酮缬氨酸溶于蒸馏水(50L)后，加热回流反应(搅拌速度120r/min，时间1h)，加入适量氢氧化钾，调节溶液pH＝7，加入活性炭(2000g)后脱色，反应液趁热过滤，室温下，加入含有氯化钙(2219.6g，20mol)的水溶液(50L)，室温下反应3h(搅拌速度60r/min)，得到固体，过滤，60℃下真空干燥(真空度-0.08～-0.1MPa)12h后得到α-酮缬氨酸钙5912.6g，收率87.5％，纯度为99.7％。
IR(cm-1):2972、2937、2875、1711、1645、1620、1470、1406、1336、1055；
1HNMR(DMSO-D6，300M，TMS):3.03-2.94(1H,m),1.02-0.99(6H,d)；
13CNMR(DMSO-D6，100M，TMS):208.7、168.9、36.1、17.7；
MS:[(M-Ca2+)/2]-＝115.1；
HPLC：RT[min]11.001，Area2747.017，Area％99.740。
实施例2本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用二氧六环(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙酸甲酯(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钾代替适量氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5561.2g，收率82.3％，纯度为99.6％，光谱数据同实施例1c。
实施例3本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用甲苯(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙酸丁酯(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钙代替适量氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5662.6g，收率83.8％，纯度为99.3％，光谱数据同实施例1c。
实施例4本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用甲苯(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙醚(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钾代替适量氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5750.4g，收率85.1％，纯度为99.2％，光谱数据同实施例1c。
实施例5本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(85.0g，0.2mol)代替1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(62.6g，0.2mol)；b步骤用乙醚(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钾代替适量氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5777.4g，收率85.5％，纯度为99.6％，光谱数据同实施例1c。
实施例6本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(85.0g，0.2mol)代替1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(62.6g，0.2mol)，用二氧六环(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙酸甲酯(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钾代替适量氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5757.2g，收率85.2％，纯度为99.3％，光谱数据同实施例1c。
实施例7本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(85.0g，0.2mol)代替1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(62.6g，0.2mol)，用甲苯(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙酸丁酯(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钙代替氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5480.1g，收率81.1％，纯度为99.5％，光谱数据同实施例1c。
实施例8本发明所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺
本实施例与实施例1不同之处是a步骤用1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐(85.0g，0.2mol)代替1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐(62.6g，0.2mol)，用甲苯(30L)代替四氢呋喃(30L)；b步骤用乙醚(20L×3)代替乙酸乙酯(20L×3)；c步骤用适量氢氧化钾代替氢氧化钠；本实施例得到α-酮缬氨酸钙5540.9g，收率82.0％，纯度为99.6％，光谱数据同实施例1c。
实施例9
以未采用本发明所述技术方案作为对比例，以本发明实施例作为试验例，比较对比例和本发明所述的工艺路线的反应条件，反应试剂，产品的收率和纯度，结果见下表1。
表1α-酮缬氨酸钙制备工艺的比较试验
结果表明，本发明实施例1的样品收率及纯度较佳，且所有实施例的收率及纯度均好于对比例，说明采用本发明所述技术有助于增强α-酮缬氨酸钙的收率和纯度。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种α-酮缬氨酸钙的制备工艺，其特征在于，该制备工艺以空气中的氧气为氧化剂，N-杂环咪唑盐原位催化氧化α-缬氨酸为α-酮缬氨酸，α-酮缬氨酸经过中和反应生成α-酮缬氨酸钙；包括以下步骤：
a.在100L的反应釜中，依次加入0.2molN-杂环咪唑盐、0.2mol碳酸钾、30L反应溶剂，50molα-缬氨酸，通入压缩空气，流量3000L/h，加热回流反应24h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；
b.反应完毕，冷却至室温，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸馏除去溶剂后，加入50L蒸馏水，通过20L萃取溶剂萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，常压过滤后，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸除溶剂，得到油状粗产品α-酮缬氨酸；
c.将步骤b所得的α-酮缬氨酸溶于25L蒸馏水后，以120r/min的速度搅拌，加热回流反应1h后，加入强碱，调节溶液pH＝7，并加2000g活性炭脱色后，室温下，进一步与含有20mol氯化钙的水溶液50L反应3h，反应过程中的搅拌速度为60r/min，得到固体，过滤，60℃、真空度-0.08～-0.1MPa条件下，干燥12h后得到α-酮缬氨酸钙；
其中，所述a步骤中的N-杂环咪唑盐选自1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)氯化咪唑鎓盐；所述a步骤中的反应溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲苯；所述b步骤中萃取溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙醚；所述c步骤中的强碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙。
2.根据权利要求1所述的α-酮缬氨酸钙的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
a.在100L的反应釜中，依次加入0.2mol1,3-双(2,6-二甲基苯基)氯化咪唑鎓盐、0.2mol碳酸钾、30L反应溶剂四氢呋喃，50molα-缬氨酸，通入压缩空气，流量3000L/h，加热回流反应24h，反应过程中的搅拌速度为120r/min；
b.反应完毕，冷却至室温，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸馏除去四氢呋喃后，加入50L蒸馏水，通过20L萃取溶剂乙醚萃取水相3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥12h，常压过滤后，在真空度-0.08～-0.1MPa条件下蒸除溶剂，得到油状粗产品α-酮缬氨酸；
c.将步骤b所得的α-酮缬氨酸溶于25L蒸馏水后，以120r/min的速度搅拌，加热回流反应1h后，加入强碱氢氧化钾，调节溶液pH＝7，并加2000g活性炭脱色后，室温下，进一步与含有20mol氯化钙的水溶液50L反应3h，反应过程中的搅拌速度为60r/min，得到固体，过滤，60℃、真空度-0.08～-0.1MPa条件下，干燥12h后得到α-酮缬氨酸钙。
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