JPH0334960A - アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤 - Google Patents

アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤

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JPH0334960A
JPH0334960A JP2141727A JP14172790A JPH0334960A JP H0334960 A JPH0334960 A JP H0334960A JP 2141727 A JP2141727 A JP 2141727A JP 14172790 A JP14172790 A JP 14172790A JP H0334960 A JPH0334960 A JP H0334960A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明は、重要な薬物学的特性、特に窒素代謝に有利に
影響を与える特性を有する新規のアンルアミノ酸誘導体
、特に例えば大きな哺乳動物、特にヒトにおける肝臓−
及び/又は腎臓障害に条件付けられた窒素代謝障害の治
療及び予防のための製剤及び食事療法剤としてのこのア
シルアミノ酸誘導体の使用及び有効成分としてアシルア
ミノ酸誘導体を含有する薬剤及び食事療法剤並びにアシ
ルアミノ酸誘導体の製造に関するものである。
[従来の技術] すでに、必須アミノ酸の代用物としてこのアミノ酸の相
応するα=ケト−類似体を用いることができることは公
知である。α−ケト−類似体は有機体における蛋白質構
成要素として酵素的アミノ基転移に殆んど例外なく用い
られる(りO−7: (j、H,close) 、N、
Engl、J、Med、 290巻(1974年)、6
63〜667頁)。
ロイシン及びそのσ−ケト−類似体、4−メチル−2−
オキソハレリアン(α−ケ(・ロイシン)は蛋白質合成
の分野で特に重要である。それというのも両方の基質は
それらの作用方式で相乗的に相補うからである。すなわ
ち一方では蛋白質合成がロイシンによって刺激されかつ
他方では蛋白質分解かα−ケ[・ロイシンによって阻止
される(アイソ/ニラ−(M、E、Ti5chler)
デザンテルス(M、 DesanLels) 、ゴール
ドベルブ(A、iGoldberg)著、ザ・ジャーナ
ル・オン・ヒオロジカル・ケミストリー(J、 Bio
lChem、 ) 257巻、(1982年)、161
3〜1621頁)。
5 更に有機体ではα−アミノ酸の分解の際にその相応する
α−ケト−類似体から窒素が消費され、それによって付
加的に尿に排泄されるべき窒素化合物の生皮する量が減
少される。
この認識の立場を応用して、σ−ケトー及びα−アミノ
酸の作用が全く異なった物質代謝の状況に、特に例えば
肝臓−及び腎臓機能不全、外傷、敗血症及び断食状態と
関連して生じる異化代謝状態で利用された。
σ−アミノカルボン酸及びアミノカルボン酸のび一ケト
ー類似体を含有する組成物は例えは仏国特許(FR−A
)第2556593号明細書から公知であり、又は経口
投与すべき調製剤の形で、例えば市販品ウルトラミン(
ULTRAMIN)(ブフリンマー社(Fa、pfri
mmer)製)が市販されている。
この製品の使用によって治療結果は確かに達成されたが
、その製造でも並びにその経口及び腸管外投与でもなお
種々の問題がある。すなわち例えば経口投与の際にはこ
のアミノ酸及びσ6ケ トー ながら最適には使用されない。
例えはロイシン及びケトロイシンについてフランコイス
( GJrancois)等によって記載されている(
Clin. Nutr. 3巻、(1984年)99〜
101頁)ような腸管外での使用の際には、窒素排泄の
減少の有利ム効果は、炭水化物代謝の基質の同時投与の
場合にのみ達成することができる。しかしなから、アミ
ノ酸及びそのσーケト−類似体のほかに炭水化物代謝の
基質も含有する相応する注入液の製造の際には次の欠点
を有する、すなわちそのような完全に組成された注入液
中で還元糖、例えはブドウ糖を使用する場合には、不可
欠の加熱滅菌の間又は同様に貯蔵の間にメイラード( 
Ma i l lard)生成物が生しうる。
「発明か解決しようとする課題] 本発明の課題は、前記の公知技術水準の欠点を克服する
ことかできる、重要な薬物学的かつ食事療法的特性を有
する新規のアミノ酸誘導体を製造することである。
本発明のもう1つの課題は、前記の公知技術水準の欠点
を示さない、アミノ酸代用治療において及び窒素代謝障
害の治療及び予防のために使用可能な新規の製剤及び/
又は食事療法剤を得ることである。
[課題を解決するための手段1 本発明は、一般式■: 1 20 を表わし、この際Yは水素原子又はもう1つの結合を表
わし、かつR20か水素原子である場合には、R21は
イングロビル基を表わし、かっR20かメチル基である
場合には、R21けメチル基又はエチル基を表わし、R
2は有機基A′:20 \ ” CH−A 21 を表わし、この際R20及びR21は前記のものであり
、R3はヒドロキン基又は低級アルコキシ基又はアミノ
基B: 5 を表わし、この際R5は水素原子又は低級アルギル基を
表わし、R6は水素原子、低級アルキル基を表わずか又
はR5か水素原子である場合には、生体アミノ酸の脱ア
ミン基を同様に表わし、又はR5及びR6はそれらか結
合しているN−原子と一緒になって、3−〜6−員環の
複素環を形成し、かつ、Z1及びz2は一緒になって酸
素原子又は生理学的に認容性のアルキレン9 ジオキン基○−(CH2)、−0を表わし、この際nは
1〜4であり、又+f Z 1及びz2は各々生理学的
に認容性のR7−〇−基を表わし、この際R7は低級ア
ルキル基を表わし、又は、Z1はR7−〇−基を表わし
、この際R7は前記のものでありかつZ2はYとノ(通
してlっの結合を表わす]の新規のアンルアミノカルボ
ン酸誘導体並びにR3がヒドロキン基を表わす式■の化
合物と生理学的に認容性の陽イオンとの塩に関する。
式■の化合物において、置換基か低級アルキル基を表わ
すか又は含有する場合には、これは直鎖又は分枝鎖であ
りかつ殊に1〜4、特に1〜2個の炭素原子を含有して
よい。
殊に式■の化合物中の、Z1及びZ2は共蒲して酸素原
子を表わし、従って一般式■a:[式中R1−R3は前
記のものである]の化合物が生しる。これは以降゛′ケ
トペプチド″′として表記される。
本発明は式1aのケ)・ペプチドのほかに、ケト基かケ
タール生成によって誘導体化されているその生理学的に
認容性の誘導体、ずなわち式中、Z1及びZ2が各々生
理学的に認容性のR70−基を表わす式Iの化合物を同
様に包含する。この種の基における低級アルキル基R7
は、例えは1〜4、特に2〜3個の炭素原子を有し、有
利に直鎖であるアルキル基である。R7は殊にエチル基
である。ケタール化のためにジオールを使用してもよい
。この場合には、式中zl及びZ2が共通してアルキレ
ンジオキシ基を表わす化合物が生しる。環状ケタールの
場合には、特にアルキレン鎖か2又は3個の炭素原子を
含有するものか有利である。式Iaの化合物のケタール
誘導体には、この化合物のエタル形かケタール生皮によ
って誘導体化されている化合物、すなわち式中21がR
7−〇−基を表わしかつZ2がYと一緒になって1個の
結合を生皮する化合物が同様に属する。これは以降“エ
ノールエーテル誘導体″どして表記されるR1及び/又
はR2中に存在する基A′は、バリン、ロイシン及びイ
ソロイシンの群よりなる生体α−アミノカルボン酸X 
−CHNH2−C00H(7)基Xを表わす。生体アミ
ノ酸は殊に、生物(biol。
gischem Material)中に見い出される
Laアミノカルボン酸である。その場合そのような式A
′の基はバリンから由来する基(CH3)2CI(ロイ
シンから由来する基(CH3)2CH−CH2−及びイ
ソロイシンから由来する基CH3−C++2CH(CH
3)である。
L−α−アミノカルボン酸の表示の簡素化のために、I
UPAc−命名委員会から推奨された3文字記号を使用
する。本明細書中で使用される記号は次の表にまとめる
アミノ酸     記 号 バリン      Val ロイシン      Leu イソロイシン    lle リジン       Lys アルギニン     Arg ヒスチジン  □  111s オルニチン    0rn R1はVal、 Leuの群から戊る■−−アミノ酸か
ら記載された方法で誘導可能である有機性の基が有利で
ある。同様にR2は、Val、 Leuの群から戊るL
−アミノ酸から誘導可能である相応する基が有利である
式Iの化合物において、R3かそれに結合している炭素
原子は、カルボン酸−〇一原子の酸化段階上にある。す
なわち化合物は酸(R3=OH)及び生理学的に認容性
の陽イオンとのその塩、もしくはそのエステル及びアミ
ドである。式中R3=OHである式Iの酸及び生理学的
3 に認容性の陽イオンとのその塩が特に有利であることか
証明される。製薬学的に使用可能な陽イオンとしてiよ
、例えは金属陽イオン、例えばアルカリ金属例えばナト
リウム又はカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシ
ウム又はマグネシウム又は同様に亜鉛の陽イオンが適当
である。
生理学的に認容性の陽イオンとしては同様にアンモニウ
ム基C: 8 5、R1、I  −N+   R9 10 [式中置換基R8−R11は相互に無関係で水素原子又
は低級アルキル基を表わし、又は置換基R8−R11の
2基は一緒になって04−又はC5アルキレン鎖を表わ
しかつ他の置換基は水素原子を表わし、又は基R8−R
11の1基は塩基性の生体α−アミノカルボン酸の脱ア
ミノ基を表わしかつ他の基は水素原子を表わす]が有利
94 である。低級アルキル基R8〜R11は直鎖又は分枝鎖
であてよいが、この際基の1個のみが三級ブチル基もし
くはこれらの基の2個のみか1アルキル基であってよい
。塩基性の生体αアミノカルボン酸の脱アミノ基とは、
本発明の範囲においては、塩基性アミノ酸から塩基性ア
ミノ基を除いて生しるような基である。有利な弐Cのア
ンモニウム基はNH4+並びにLysXArgt Hi
s又はOrnの脱アミノ基を含有するアンモニウムイオ
ンである。
R3が低級アルコキシ基を表わす場合には、これは1〜
4個の炭素原子を含有しかつ直鎖又は分枝鎖であってよ
い。
R3がアミン基Bを表わす場合には、基R5及びR6は
相互に無関係で水素原子又は低級アルキル基であってよ
い。低級アルキル基R5又はR6は直鎖又は分枝鎖であ
りかつ殊に1〜4、特に1〜2個の炭素原子を含有して
よい。R5及びR6は同様にそれらが結合している窒素
原子と共通して、3−〜6−員環の複素環を形成してよ
い。適当な複素環の例は、アジリジン、ピロリジン、ピ
ペリジンである。更に、基R5が水素原子である場合に
は、R6は生体アミノ酸の脱アミノ基であってもよい。
この種の式■の化合物はトリペプチド誘導体である。
一般式1aのケトペプチドもしくはその誘導体の表示は
、本明細書においては、ILIPAC−命名規則と一致
して既に詳しく前記した3文字記号の使用下で次のよう
に行なわれる、すなわち、生体σ−アミノカルボン酸か
ら、α−アミノ基及びα−C−原子に結合された水素原
子をオキソ基に代えることによって誘導されるσ−ケト
カルボン酸の表示のために、基礎にあるα−アミノカル
ボン酸の3文字記号に前つづりの゛′ケト′″をつける
。例えばロイシンのケト−類似体はパケトロイシン”(
−4−メチル−2−オキソバレリアン酸)と称する。ケ
トロインン(R1−イソプロピルメチル)及びアミノ酸
バリン(R2−イソプロピル)から誘導されるケトジペ
プチド酸は例えばパケトロインルバリン″又はアミノ酸
バリンの立体配置の同時記載では゛′ケトロイシルーL
−バリン″と命名される:略名は“Go−Leu−Va
l”もしくは’ KeLoleu−Val′″である。
相応するケトロイシルバリンのメチルエステルは従って
例えば″ケトロインルバリンーメチルエステル″であり
かつ略記法では例えば” Co−Leu −Val−O
Me ”もしくは”KeL。
leu −Val −OM e ” と書く。
本発明による有利な化合物は次のものである:ケトロイ
シルバリンン又はケトバリルバリン、並びに前記の種類
の生理学的に認容性の陽イオンとのそれらの塩。また本
発明は、大きな哺乳動物、特にヒトにおける薬剤及び食
事療法剤としての本発明による式■の化合物の使用に関
する。本発明による化合物は重要な薬物学的な特性を有
し、これは必須アミノ酸のための代用物として適当であ
りかつ特に窒素代謝障害への有利な作用並びにカレーヌ
ス学調製剤における良好な吸収性及び良好な安定性を特
徴とする。
その生理学的及び薬物学的特性に基づき、式■のアミノ
酸誘導体及び生理学的に認容性の陽イオンとのその塩は
、アミノ酸代用療法における薬剤及び食事療法剤として
の使用に好適である。特にこの化合物はN−収支(I(
aushalL)における障害、例えば肝臓−及び/又
は腎臓不全によって条件付けられた物質代謝障害及び異
化障害(これは外傷、敗血症及び絶食状態に関連して起
こり得る)の治療及び予防で使用され得る。
同様に炭水化物の存在でのその化学的安定性に基づき、
これは任意の方法で食事療法的及び/又は製薬学的調製
剤中に加入されかつ注入液、同様に還元型の炭水化物を
含有する注入液の製造に著しく適当である。
更に本発明は、特にアミノ酸代用物としての使用のため
の及び/又は窒素代謝障害の治療及び予防のための、有
効成分として式■の化合物又は生理学的に認容性の陽イ
オンとのその塩を常用の生理学的に認容性の助−及び/
又は賦形剤と共に含有する薬剤及び食事療法剤に関する
8 ゜本発明により式■の化合物及びその生理学的に認容性
の塩は常用の製薬学的助剤及び/又は賦形剤と一緒に固
形又は液状の製薬学的調製剤中に含有されていてよい。
本発明の意味における製薬学的調製剤とは薬剤も食事療
法剤も意味する。固形の調製剤の例として経口的に投与
可能な製剤、例えばカプセル剤、錠剤、顆粒、又は糖衣
錠が挙げられる。固形製剤は製薬学的に常用の無機及び
/又は有機賦形剤、例えは滑石、殿粉又は乳糖を、製薬
学的に常用の助剤、例えば滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム又は錠剤崩解剤と共に含有してよい。液状の
製剤、例えは溶液、懸濁液又はエマルジョンは常用の希
釈剤、例えは水及び/又は油、例えは飽和植物性脂肪酸
のトリグリセリド混合物及び/又は懸濁剤、例えばポリ
エチレングリコール及び同様のもの又は同様に他の溶解
された栄養物、例えば炭水化物、例えばブドウ糖を含有
してよい。所望の場合には他の助剤、例えは保存剤、安
定化剤、矯味調整剤及び同様のものを添加してよい。
作用物質は製薬学的助剤及び/又は賦形剤と共に自体公
知の方法で混合及び組成されてよい。固形薬剤の製造の
ために作用物質を賦形剤と常法で混合しかつ湿潤又は乾
燥して顆粒化してよい。顆粒又は粉末を直接カプセル又
は分与小袋中に充填するか又は常法で打錠して錠剤中核
にしてよい。これを所望の場合には公知方法で糖衣錠に
してよい。液状の調製剤の製造のために、化合物を自体
公知の方法で液状の賦形剤中に溶解又は懸濁することが
できる。腸管外投与のために決められた溶液又は懸濁液
を自体公知の方法で滅菌することができる。
有効成分として弐〇の化合物又は生理学的に認容性の陽
イオンとのその塩を含有する液状調製剤の特別な実施態
様は、特に腸管外投与のために決められた溶液である。
この腸管外投与可能な溶液、すなわち注入液は自体公知
の方法で製造できる。このために1種又は数種の本発明
による式Iの化合物又はその生理学的に認容性の塩の所
望量を滅菌水(注射目的のための)中に撹拌下で溶解し
、この際適当な保護カスでの同時のカス処理により、例
えば窒素ノノス処理により、できるだけ広汎な空気酸素
排除を確実にする。この注入水溶液の製造の際には溶液
の十分な等張化に留意する。更に場合により特例で(例
えは不十分な溶解性の際に)水と混合可能な補溶媒とし
て自体公知の溶剤及び/又は他の公知の注入液用助剤を
限定量で添加することができる。この方法で得られる溶
液は引続き粒子の分離のため及び菌数減少のために、例
えば孔径約02μmの最終濾過器を有する適当な段階式
濾過器上にポンプで送られる。製造された注入液を引続
き公知方法で調製する、すなわち例えば洗浄されたガラ
スビン中に充填し、次いでこの充填されたガラスビンの
頭部空間を真空化し、後者をゴム栓で密閉しかつ最後に
縁取りする。充填されかつ密閉されたビンは続いて更に
オートクレーブ中で製品の滅菌性を確実にする条件下で
加熱処理される。
I 式■の化合物及びその生理学的に認容性の塩もしくはこ
れを含有する製薬学的調製剤は著しく吸収されかつ経口
投与後も少なくとも部分的に完全に血漿中に移行する。
その投与により完全なケトペプチドの有利な血漿濃度が
式Iaに基ずくばかりでなく、驚異的かつ有利な方法で
相応するα−アミノ酸及びα−ケト−類似体の生来の血
漿濃度も明らかにかつ長く持続的に保持される。
式Iの化合物及びその生理学的に認容性の塩は薬物学的
利点のほかにα−アミノ酸及びαケト酸よりなる相応す
る混合物に比べて技術的な利点も有する。式工の酸は例
えばそのオルニチン−又はリジン塩の形で良好な水溶性
でありかつ強烈な負荷下でも極めて熱安定性であると判
る。従ってこれは腸管外用の注入液の製造に必要な加熱
殺菌の条件下に問題なしに、その際分解が起ることなく
、委ねることができる。高い長時間安定性は本発明によ
る製薬学的調製剤の良好な貯蔵性を保証する。
2 更に弐Iの化合物はσ−アミノ酸及びα−ケl−酸より
なる混合物に比へて、炭水化物代謝の基質を付加的に含
有する完全注入液の製造の際に、特別な利点を示す。例
えばσ−アミノ酸及びσ−ケト酸よりなりブドウ糖を含
有する加熱殺菌された溶液の調製の際に、殺菌された溶
液の有効性がマイラール反応(Maillardrea
kti。
nen )により損なわれるが、式■の化合物とブドウ
糖との加熱殺菌溶液への共通の加工の際にはこのマイラ
ール反応は起らない。
弐■の化合物を含有する製薬学的調製剤の有利な特性を
次の実験で実証する。
実験1 弐■の化合物の吸収速度論をう7テにおいてケトロイシ
ルロイシンの例で示す。■2匹のラッテ(スブレイク・
ドーレイ (5praque dawley)、400
 9)に各々5重量%のブドウ糖溶液中のビスオルニア
−1・(B15ornithate)の形でケトロイシ
ルロイシン1gの経口投与した。
定の時間後に血液試料を取りかつα−ケトロイシルロイ
シン、α ケト酸及びα アミノ酸に ついて試験した。
分 次の時間後の濃度 (μモル/Q) 060 分°分 26・15 分 20 分 5 80 分 Co−Leu−Leu   O’:  206 Leu       1851715 795 715
 715 61O表に示した実験結果はケトロイシルロ
イシンの経口投与の例で、式Iの化合物が少なくとも部
分的に完全に吸収されかつ相応するα−アミノ酸、ここ
では例えばロイシン及び相応するαケト酸、ここでは例
えばα−ケトロイシンの血漿濃度の強烈な上昇が長時間
に渡って行なわれることを示している。
実験2 マイラール反応に対する式Iaのケトペプチドの驚異的
に高い抵抗性の証明のために、ケ[・ペプチドの群から
、ケトロイシルバリン(COLeu−Val)のマグネ
シウム塩及びケトロイシルロイシン(Co −11e 
−Leu)のカルシウム塩を各々相応するアミノ酸の混
合物に比較して次の条件下で試験した。
20%のブドウ糖溶液中でケトペプチド(又は比較のた
めに基礎となるアミノ酸−典型等モル)を1重量%の濃
度で60分間に渡って一定で121°Cで保つ。マイラ
ール反応により惹起される褐色化を420nmでの透過
検査により測定する。
5 次の時間後の420nmにおける 透過(%) Go−Leu−Va (Mg−塩) 混合物 leu+Val CO−Leu−l 1e 97.0 100.2 99.5 0 65.6 95.6 7 12.4 84.2 5 62.8 混合物   97.1 66.4i  5  i  0
Leu+Ile 前記の表に示した結果はアミノ酸の単なる混合物に比べ
てケトペプチドの高い優勢を証明している。
実験3 安定性検査のために、選択された式Iaのケトペプチド
を水性環境(Millieu)中でpH7で窒素保護ガ
ス下で60分間までの時間(こ渡って121°Cに加熱
した。表中に挙げた加熱処理時6 間抜に、ケトペプチドの残留した非分解成分(%)(使
用したケトペプチドの量に対して)を調べた。分析は高
溶解性の液体クロマ1〜グラフイー(HP L C)に
より次のものを用いて行なつlこ: カラム、ヌクレオンル(Nucleosil  ) 5
 C18(珪酸ゲル、C18−アルキル基により疎水性
化、逆相クロマトグラフィ (Reversed Phase Chromatog
raphie))用)、長さ一20cm、内径46ml
11・溶離剤:メタノール50〜60%を有するN a
 H2PO40,05m; 検 出:Uv−スペクトル光度計(225nmにおいて
)、等級0.08.。
この試験から、ケ;・ジペプチドが、熱負荷下で極めて
安定であることが明らかである。100%−値をめぐる
動揺は測定精度の範囲にある般式■の化合物を自体公知
の方法で、 a) 一般式■a。
R1−co−co−N■I−co−coR3R2 [式中R1、R2及びR3は前記のものである1の化合
物の製造のために、一般式■。
3 R1−C−Co−NH−CH−COR3II4 1式中5、R1、  R2及びR3は前記のものであり
かつZ3及びZ4はアルコキン基又はアルキルチオ基を
表わし又は−緒になってアルキレンジオキシ基又はアル
キレンジチオ基を表わし、又はZ3はアルコキシ基又は
アルキルチオ基を表わしかつZ4はYと一緒になって1
つの結合を表わす]の化合物においてCZ3Z4−原子
団をケト基に変換し又は h) 一般式丁b 9 5、R1、−C−CO−NH−CH−COOH1 Z2        R2 b [式中R1、R2、、Z1及びZ2は前記のものである
]の酸の製造のために、一般式IC=1 [式中R1、R2、Z1及びz2は前記のものでありか
つR4は低級アルキル基を表わす]のエステルを加水分
解し又は C) 一般式■d: 、Z1 t式中5、R1、  R2、Z1及びZ2は前記のもの
でありかつR3’は低級アルコキシ基又はR5′R6′
O N−基であり、この際R5/及びR6′ は水素原子を
除<R5及びR6のために挙げたものである]の化合物
の製造のために、一般式■。
Z】 mco−u 2 11 [式中5、R1、  、Z1及びZ2は前記のものであ
り、かつUは反応性の基である]の化合物を一般弐■: NH2−CH 2 COR3’ V 「式中R2及びR3/は前記のものである1の 化合物と反応させ又は d) 一般弐丁e: /′ [式中R20R21R2及びR3′は前記のものである
]の化合物の製造のために、一般式%式% [式中R2OR21R2及びR3′は前記のものであり
かつR12は低級アルキル基、フェル基、]・リフルオ
ルメチル基又はトリクロルメチル基を表わす1の化合物
を分離し又はe) 一般弐1bの酸又はその反応性の酸
誘導体を一般式■: 5 / −N \ ■ 6 [式中R5及びR6 は前記のものである1 のア ミンと反応させて、 般弐■f: [式中R1、R2R5R6、Z1及びZ2は前記のもの
である]の化合物にしかつ所望の場合には、式Ibの酸
を生理学的に認容性の陽イオンを用いてその塩に変換す
るか又は式1bの酸の塩を遊離酸に変換することによっ
て、製造することができる。
変法a)に依り一般式■の化合物を式Iaの化合物に変
換することはケクールー及びエノルエーテル基の加水分
解的分離のための自体常用の方法により実施され得る。
加水分解的分離は式■の化合物の水溶液又は懸濁液中で
、場きにより反応条件下で不活性の溶剤での希釈下で、
酸性の反応条件下で行なわれてよい。酸性の加水分解に
は、有機及び無機酸の水溶液が適当3 である。このために使用可能な有機酸1!、低級のアル
カンカルボン酸、例えは蟻酸、酢酸等、ハロゲンアルカ
ンカルボン酸、例えはクロル酢酸又は有機スルホン酸、
例えばp−1−ルオールスルホン酸である;使用可能な
無機酸は鉱酸、例えは塩酸又は燐酸である。式中23及
びZ4がアルコキシ基又は共通してアルキレンジオキシ
基を表わすか又はZ3がアルコキシ基及びZ4がYと共
通して単結合を表わす式■のオキソケタールは簡単な方
法で有機又は無機酸との反応により水性媒体中で特に良
好に分離される。これには希〜濃水性鉱酸、特に塩酸を
殊に使用する。式中23及びZ4がアルキルチオ基又は
共通してアルキレンジチオ基を表わすか又はZ3がアル
キルチオ基及びZ4がYと共通して単結合を表わす弐H
のチオケタールを分離ずへき場合には、酸性加水分解を
エーテル、殊に環状エテル、例えばジオキサン中で実゛
施することが有利であると判る。更に、チオケタール基
を簡単な方法で+(gO/ HgCl2/ R20との
反応により分4 離することかできるか、この方法は高純度の、製薬学的
使用のために適当な化合物の収得のためにはあまり重要
ではない。式■のケタールを式Iaの化合物に変換する
ことは、室温及び溶剤の沸点の間の温度で行なわれてよ
く、この際反応の際に生しるアルコールは場合により留
去される。
変法b)による一般式Ibの酸の製造のために、一般式
1cのエステルをエステル原子団の加水分解のために自
体常用の方法によりアルカリ性又は酸性の水性媒体中で
加水分解してよい。加水分解は式1cの化合物の水溶液
又は懸濁液中で、場合により反応条件下で不活性の溶剤
での希釈下で酸又はアルカリの存在で行なわれてよい。
酸としては有機又は無機酸の水溶液を使用してよい。こ
のために適当な有機酸は低級アルカンカルボン酸、例え
ば蟻酸、酢酸等、ハロゲンアルカンカルボン酸例えばク
ロル酢酸又は有機スルホン酸例えばp−ドルオールスル
ホン酸である:適当な無機酸は鉱酸、例え1寸塩酸又は
燐酸である。アルノノリとしては、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の酸化物、水酸化物又は炭酸塩の水溶液
又は懸濁液を使用してよい。式Icのエステルの加水分
解をアルカリ性反応条件下で水性のアルカリ金属水酸化
物の使用下で有利に実施する。殊に加水分解を苛性ソー
タ水溶液を用いて実施する。殊に化合物Icとしてはメ
トキシ−(R4=CH3)又はエトキンエステル(R’
 = C2H5)を使用してよい。式Icのエステルを
式Idの化合物に変換することは室温及び溶剤の沸点の
間の温度で行なわれてよく、この際場合によりこの変換
の際に生じるアルコールを留去する。
一般式Idの化合物の製造は、変法C)に依り、式中U
が反応性基を表わす式■の反応性酸誘導体と、一般式■
のアミンとの反応に依り、ペプチド化学においてアミノ
アシル化に依るアミド−原子団の生成のための自体常用
の方法に依り、実施されてよい。式■の反応性誘導体と
しては、特に酸ハロゲニド、殊に一クロリド、ニスデル
及び混合無水物が重要であり、例えは式中の反応性の基
Uかハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子、低級ア
ルコキン基、特に1〜4個の炭素原子を有するアルコキ
ノ基又は基0−Wを表わし、この際Wは低級アルキルカ
ルボニル−又は低級アルコキンカルボニル−基又は有機
スルボン酸残基、特に低級アルカンスルホン酸、例えは
メタンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えはペンソ
ールスルホン酸又は低級アルキル基又はハロゲン原子に
よって置換されたペンゾールスルホン酸の基を表わす式
■の化合物が重要である。基礎になっている反応性酸誘
導体の式111(U=01()の酸自体から出発するこ
とも可能である。この酸は式■のアミンどの本来の反応
の前に先ず自体公知の方法に依りその場て反応性の酸誘
導体に変換され、これを引続きそれ以上の単離又は精製
なしに式1■のアミンとの反応のために使用する。反応
性酸誘導体のその場の生皮は有利に一30°Cから室温
までの温度で溶剤、例えはハロゲン化炭化水素7 、エーテル、殊に環状エーテル、例えはテトラヒドロフ
ラン及び/又は芳香族溶剤の使用下に実施できる。
式■の化合物として、酸ハロゲニド、特に酸クロリド又
は混合酸無水物、特に基礎になってイル式]TI (U
 = OH)の酸と有機スルホン酸クロリド例えはメタ
ンスルホン酸クロリドとの又はクロル蟻酸エステルとの
反応から得られる混合無水物を殊に使用する。有利な作
業法では、本来の反応の前に先ず基礎となっている式■
(U=OH)の酸からその場で製造された酸誘導体を使
用しかつ前もっての単離又は精製なしに直接式■のアミ
ンとアミド生成下に反応させる。アミン■と式■の酸ハ
ロゲニド又は酸無水物との反応は不活性有機溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えは塩化メチレン、環状又は
開環エーテル、例えばジオキサン又はジエチルエーテル
、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラメチル尿
素又はこれらの溶剤の混合物及び場合により芳香族炭化
水素例えはペンゾール又48 はドルオールの存在で実施される。式IIIの酸ハロゲ
ニト又は酸無水物を使用する場合には、反応を酸結合剤
の存在で実施することか有利である。酸結合剤としては
、無機塩基、例えはアルカリ金属炭酸塩又は−水酸化物
又は有機塩基、特に三級低級アルキルアミン、例えばl
・リエチルアミン又はピリジンが適当である。異種塩基
の代りに、式■のアミンの過剰量を使用することもでき
る。過剰に使用される有機塩基は同時に溶剤として用い
てもよい。更に触媒量の塩基性ピリジン、例えば4−ジ
メチルアミノピリジン又は4−ピロリジンピリジンを使
用することが有利である得る。反応は一30°C及び反
応混合物の沸騰温度の間の温度で有利に実施される。選
択された温度は使用される出発化合物に応じて変化して
よく、例えは弐■の酸ハロヶニド又は酸無水物の使用の
際には約室温までの低い温度、特に約−20°C〜0°
Cの温度が有利である。式■の酸誘導体の強力に冷却し
た溶液を式■のアミンの溶液と反応させることが特に有
利であることが判る。
変法C)は、式中21及びZ2がアルコキシ基又は−緒
になってアルキレンジオキン基を表わし又は、Z1がア
ルコキシ基及びZ2がYと緒になって単結合を表わす一
般式IIIの化合物の反応に特に適当である。しかし式
■のケト化合物(zl及びZ2が一緒になって酸素原子
)を式■のアミンと反応させて式Idの化合物にするこ
ともできる。
変法d)に依り一般式Vの化合物を加水分解的に分離す
る。式■のエナミド化合物のこの加水分解的分離はペプ
チド化学においてエナミド原子団の分離のために自体常
用の方法にJ:り実施することかできる。式■のエナミ
ド化合物の加水分解は有利に水性媒体中で酸性反応条件
下で、場合により水と混合可能な有機溶剤の存在で行な
われる:適当な溶剤は例えば低級アルコル、アセトン、
又は環状エーテル例えばジオキサン又はフラン、殊に低
級アルコール、例えはメタノール又はエタノールである
。式中R12がトルフルオルメチル基を表わす式■の化
合物を有利に使用してよい。簡単な方法でエナミド原子
団を有機又は無機酸の水溶液での処理により分離するこ
とができる。有機酸としては低級アルカンカルボン酸、
例えは蟻酸、酢酸等又はハロゲンカルボン酸、例えばク
ロル酢酸か適当である:有機酸としては例えは塩酸又は
燐酸が適当である。水性の鉱酸、殊に塩酸を特に使用す
る。エナミド化合物の加水分解は室温及び溶剤の沸点の
間の温度で行なうことができる。
変法e)に依る、式1bの酸又はその反応性の酸誘導体
と式■のアミンとの反応は、ペプチド化学においてアミ
ド−原子団の生皮のためにアミノアシル化による自体常
用の方法により、例えば■と■との反応のために前記し
た条件下で実施できる。変法e)は特に、式中、Z1及
びZ2がアルコキシ基又は共通してアルキレンジオキシ
基を表わすか又は、Z1かアルコキノ基かつZ2がYと
一緒になって単結合を表わす一般式Ibの化合物の反応
のために適当である。し1 かし式Ib(、Z1及びZ2が一緒になって酸素原子)
のケト化合物を式■のアミンと反応させて式Ifの化合
物にすることもできる。
使用される式■のアミンにおいて R5が水素原子かつ
R6が生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基を表わす
場合には、その中に含有される遊離のカルボキシ基に前
記の反応の前に自体公知の方法で保護基を備えることか
有利であり、この保護基は引続き容易に再び離脱可能で
ある。適当な保護基は例えはマツクオミー(E。
McOmie)著、゛プロテクティブ・グループス・イ
ン・オルガニノク・ケミストリー(Protectiv
e Groups in Organic Chemi
stry) ” 、Plenum Pressl 97
1年から公知である。例えばアミノカルボン酸中に存在
するカルボキシ基の保護のために、エステル基、例えば
メチルエステル、ベンジルエステル、p−ニトロフェニ
ルエステル等か適当である。
アミノカルボン酸の脱アミノ基がカルボキシ基のほかに
他の官能性基を含有する場合には、2 これも場合により前記の反応中に保護を備えていてよい
式■の化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離さ
れかつ精製できる。式■の酸の塩は常法で遊離酸に変換
されかつこれは所望の場合には公知方法で薬物学的に認
容性のこの酸の塩に変換されうる。式Iの酸と金属陽イ
オン及び式Cのアンモニウムイオンとの薬物学的に認容
性の塩は塩生成のために自体常用の方法に依り製造され
る。
金属陽イオンとの塩を例えば、式■の酸を水と混合可能
な有機溶剤中に、特に低級アルコル、例えはメタノール
又はエタノール中に溶カしかつ固体の粉末化された金属
水酸化物と又は水中の金属陽イオンの酸化物又は水酸化
物の溶液又は懸濁液と反応させかつ引続き相応する酸の
金属塩を自体公知の方法で単離しかつ精製することによ
って得る。例えば弐■の酸と金属陽イオンとの若干の塩
は室温ですでに反応溶液から結晶し、この際結晶化は約
4°Cまでのイ1加的な冷却により完全にされ得る:式
■の酸と金属陽イオンとの他の塩は適当な溶剤の添加に
よって、例えば一方では水と混合可能な有機溶剤、例え
ばアセトン又は他のケトン並びに酢酸エステル又は炭化
水素例えば石油エーテル又はヘキサンにより反応溶液か
ら、場合により同様に付加的な冷却により沈殿され得る
式■の酸と弐Cのアンモニウムイオンとの塩を例えば、
酸Iを水と混合可能な有機溶剤中に、特に低級アルコー
ル、アセトン又は酢酸エステル中に溶かしかつ有機溶剤
、例えばハロゲン炭化水素、特に塩化メチレン又は炭化
水素、特にヘキサン中に溶かしたアンモニウム基Cの基
礎になっているアミン又はアンモニウム基Cを含有する
アンモニウム塩を温和することによって得る。特に式■
の酸と塩基性アミノ酸の陽イオン(R8、R9及び5、
R1、O−水素原子かつR11−塩基性アミノ酸の脱ア
ミノ基)との塩を所望する場合には、これを例えは、酸
工を水と混合可能な有機溶剤、特に低級アルコール、例
えばメタノール中に溶かしかつ低級アルコール、特にメ
タノール中の塩基性アミノ酸の溶液ど反応させかつ引続
き酸と塩基性アミノ酸との相応する塩を自体公知の方法
で単離しかつ精製することによって得ることができる。
場合により式Iの酸と塩基性アミノ酸との塩は室温です
でに反応溶液から結晶する:他方では、式■の酸と塩基
性アミノ酸との塩は同様に適当な溶剤の添加により、例
えば水と混合可能な溶剤、例えばアセトン又は他のケト
ン並びに酢酸エステルにより、場合により同様に付加的
な冷却下で反応溶液から沈殿され得る。
式1の化合物の製造のための出発物質は自体公知の方法
の依り得られる。
変法a)において便用ずへき式■のケタール及びエノー
ルエーテル化合物を、式■ 3 R1−C−Co−U 4 ■ 5 [式中23及びZ4は前記のものでありかっUはヒドロ
キシ基又は反応性の基を表わす]の酸又は酸誘導体と一
般式■のアミンとの反応によりペプチド化学においてア
ミド−原子団の生皮のためのアミノアシル化による自体
常用の方法に依り、例えば■と■との反応のために前記
した条件下で、得ることができる。
式■の化合物を基礎になっている一般式IIIaR” 
 −Co−CO−U                
m  a[式中R1及びUは前記のものである]のαケ
ト酸化合物のケタール化により製造することができる。
例えばケタール化を無水の有機又は無機酸の触媒作用下
でα−ケト酸又はその誘導体とアルコール、アルキレン
ジオール、トリオル又はアルキレンジチオールどの反応
により実施する。アルコール又はアルキレンジオールで
のケタール化の際に生皮する反応水を場合により氷結合
剤により、例えばジアルキルーオキソケクールの製造の
場合にはジアルキルスルフ56 イツトを用いて捕捉する。生成した反応水を共沸蒸留に
より除去することもできる。ケタール化剤としてアルコ
ールの代りに相応するオルト蟻酸トリアルキルエステル
、例えはオル[・蟻酸トリメチル−又は−トリエチルエ
ステルを使用してもよい。
式■のアミンは公知であるか又は自体公知の方法で、基
礎になっているアミノ酸を自体常用の方法により変換さ
せてエステルもしくはアミドを生成させることによって
製造することができる。
変法C)で使用すべき弐■の化合物を自体常用の方法で
得ることができる。式I[1a (U=OH)のケト酸
は公知であるか又は自体公知の方法で、例えば基礎にな
っている式X III a :「式中R1 は前記のものである]のアミノ酸を 先ず無水トリフルオル酢酸(式XIV、R12=CF3
)と、溶剤無しか又は溶剤、例えば塩化メチレンの存在
で加熱下で反応させて、式Xla:F3 E式中R1は前記のものである]の4−置換の2−トリ
フルオルメチル−5−オキサシロンにすることによって
得ることができる。そうして得られる式XIaのオキサ
シロンを引続き塩基性加水分解により(その際同時に分
子内酸化−還元−反応が起こる)、式l11aのケト酸
に変換することができる;この加水分解的変換にはアル
カリ、例えば水酸化ナトリウムもしくは−カリウムが適
当である。アミノ酸インロインン(XI[[a中R1=
 −CH(CH3)CH2CH3)を相応するケト酸に
変換する場合には、インロイ/ン−基R1−−Cl(C
H3)CH2CH3中に存在する不斉C−原子のラセミ
化を回避するために、相応するオキザソロン(式Xla
中R1−−Ct((CH3)CH2CH3)の加水分解
を緩衝液中で約po−6.8で実施することが有利であ
ることか判る。
式111aの酸を自体公知の方法でその反応性誘導体に
変換することかできる。式■のケタール及びエノールケ
クール(、Z1及びZ2−各々アルコキン基又は共通し
てアルキレンジオキン基又はZ1アルコキシ基及びZ2
はYと共通して単結合)は、基礎になっている式III
 aのケト化合物をアルコール又はアルキレンジオール
で自体常用の方法に依り、例えば■の製造のために前記
した条件下で、ケタール化することにより製造すること
かできる。
変法d)で使用すべき式■の出発化合物は、一般式■: 9 [式中R20,R21及びR]2は前記のものである]
の置換された、不飽和のオキサソロンを、般式■のアミ
ンと反応させることによって得ることができる。■と■
との反応はペプチド化学で自体常用の条件下で、例えば
■と■との反応のために前記した条件下で行なわれる。
オキサシロン■の製造には2つの方法がある。式■の不
飽和オキサシロンの製造のための第1法は、式TX: 20 [式中R20 及びR21 は前記のものである1 の 0 ケト化合物から出発する。
これを式X H2C−C0OHX NH−CO−R+2 E式中R12は前記のものである]のN−アシルグリシ
ン誘導体と自体公知の方法で(エルレンマイヤー(Er
lenmeyer)−合皮)縮合させる。
このために例えば■をXと適当な溶剤、例えばメタノー
ル中で二級塩基、例えばピリジンの添加下又は酢酸すト
リウム及び無水酢酸の存在で反応させる。縮合は室温及
び溶剤の沸点の間の温度で行なわれてよい。式■の不飽
和オキサゾロンの製造のための第2法は自体公知の方法
で、弐■ [式中R20、R21及びR12は前記のものである1
の置換された、飽和のオキサゾロンから出発する。これ
を先ずハロゲン化、殊にブロム化して、一般式■: E式中R20、R21及びR12は前記のものでありか
つHalはハロゲン原子、殊に臭素原子を表わす1の化
合物にする。式■の化合物のハロゲン化は自体公知の条
件下で、■を反応条件下で不活性の溶剤、特に1,2−
ジクロルエタン中でハロゲン、殊に臭素と反応させて■
にすることによって行なわれる。引続き、ハロゲン誘導
体■を有機塩基、殊にトリエチルアミンでの処理により
脱ハロゲン化水素化して、式■の不飽和オキサシロンに
する。このために■を自体公知の方法で反応条件下で不
活性の溶剤、例えばエーテル、例えは環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン中で、三級有機塩基での処理に
より、殊に三級有機塩基トリエヂルアミンでの処理によ
り、■に変換することかできる。
弐■のオキサシロンは自体公知の方法で、例えは式x■ 20 \CII−CI −C00H R2+      N+(2 X Il+ [式中R20及びR21は前記のものである]のα−ア
ミノカルボン酸を、式X IV :R12−Co−0−
CO−R12XIV[式中R12は前記のものである1
の酸無水物と、加熱下で、場合により反応条件下で不活
性の溶剤での希釈下で反応さUることによって製造する
ことかできる。又は例えは式X■ 3 20 [式中R20、R21及びR12は前記のものである]
のN−アシル化のα−アミノカルボン酸を、無機の酸ハ
ロゲニド、例えば三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐又
は塩化チオニル、殊にオキシ塩化燐と、三級の有機塩基
、例えばピリジンの存在で、場合により反応条件下で不
活性の溶剤での希釈下で反応させることによって;又は
例えは式X■のN−アシル化のα−アミノカルボン酸を
、クロル蟻酸−イソグロビルメチルエステルと、三級有
機塩基、例えばl−IJエチルアミンの存在で、場合に
より反応条件下で不活性の溶剤での希釈下で反応させる
ことによって製造することができる。
式■の不飽和の置換されたオキサシロンと式■のアミン
との反応による式■のエナミド化合物の製造のための特
別な変法においては、式■4 の不飽和オキサシロンをその場で式■のブロム化オキサ
シロンから生成してもよい。このために■を直接アミン
■及び三級有機塩基、例えばi・リエチルアミンの溶液
に加える。
次の実施例につき新規の式■の化合物の製造を詳説する
か、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
新規化合物の構造は元素分析及び分光学的検査により、
特にNMR−1質量−又はIR−スペクトルの分析によ
り確認された。
[実施例1 例1:ケ)・ロインルロイシンーメチルエステルのエチ
レンケタール a)  ケトロイシン10.0gをエチレングリコル1
67 gとp−ドルオールスルホン酸0゜15 gの添
加下でドルオール160mfl中で16時間沸騰熱で反
応させ、この際生皮した反応水を反応混合物から絶えず
留去しかつ水分離器を介して分離した。反応終了後に反
応混合物を水で洗浄しかつ硫酸ナトリウムを介して乾燥
した。引続き溶剤i・ルオールを減圧下で除去した。
残渣としてケトロイシルグリコールエステルのエチレン
ケタール16.8gを得た。
b) メタノールlOc1mQ中のa)で得たケトロイ
シルグリコールエステルのエチレンケタル16.Ogの
溶液を2N水酸化ナトリウム溶液’]1.5+nffの
添加後に1時間室温で撹拌した。
引続き溶剤メタノールを減圧下で除去しかつ残留した水
溶液を濃塩酸でpH−値1に調整した。
酸性溶液の15分間の撹拌後、生成したケトロイシンの
エチレンケタールの遊離酸を塩化メチレンで抽出しかつ
塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥した
。溶剤塩化メチレンを減圧下で除去することによりケト
ロイシンのエチレンケタール11.4gを得た。
c)  b)で得たケトロイシンのエチレンケタール1
.4  g及びジメチルアミノピリジン8゜7gをテト
ラヒドロフラン600 mQ中に溶かしかつトリエチル
アミン13.29の添加後に一20°Cに冷却した。引
続きこの温度でテ]・ラヒドロア9フ25 ン酸クロリド)8 2gの溶液を温和し、この際ケトロ
インンのエチレンケタールの酸残基で活性化された誘導
体の溶液を得た。この溶液にペプチド生皮のために、ロ
イシンメチルエステル塩酸塩11.8gを添加し、その
後に反応混合物を室温に加温した。
この反応で生成したペプチド誘導体の単離のために、生
成した沈殿を吸引濾過しかつ溶剤を減圧下で除去した。
残留した油状残渣を塩化メチレン中に溶かし、水で洗浄
しかつ次いで得た塩化メチレン溶液を硫酸すトリウムを
介して乾燥した。減圧下での塩化メチレンの除去後に泊
状生成物が残留し、これをカラムクロマトグラフィーに
より(珪酸ゲル;展開剤ヘキサン/酢酸エステル2:l
)精製した。ケトロイシルロイシン−メチルエステルの
エチレンケタール18、4gを黄色油状物の形で単離し
た。
製造した化合物はIR−スペクトル(薄膜)で次の波数
(Cm−1)での帯域を示した 1747 0、 ■ 8 0、 2 0。
例1と同様の方法で表1に挙げたエチレンケタールを製
造した。
表 例 次のもののエチ ■ り 例5 ケトロイシルロイシンのエチレンケタール 68 メタノール50m(2中の、例1で得たケトロイシルロ
イシン−メチルエステルのエチレンケタル18 4gの
溶液に、2N水酸化ナトリウム水溶液の形で水酸化ナト
リウム240ミリモルを添加しかつ反応溶液を2時間室
温で撹拌した。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製の表
題化合物をそのナトリウム塩の形で得た。
そうして得た粗製の生成物を遊離酸に変換しかつ引続い
て精製することができる,しかし更に先の反応のために
直接使用してもよい。
例6・ケトロイシルロイシン 例5で得た粗製の生成物を濃塩酸でpHHI3調整しか
つそうして得た混合物を15分間撹拌した。引続き塩化
メチレンで抽出しかつ塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥した。溶剤塩化メチレンを減圧下で除
去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーにより(珪酸
ゲル:展開剤ヘキサン/酢酸エステル11)精製した後
にケトロイシルロイシン12.29を遊離酸の形で明黄
色の油状物として得た。
製造した化合物はIR−スペクトル(薄膜)で次の波数
( cm−’ )における帯域を示した=1720、1
710、1670、1. 5 3 0 013C − 
N M R−スペクトルでは次の共鳴を見出し I:(
ppm)    :201.5;160.0;57.2
、175.5。
例5及び6と同様の方法で次の表2に示した遊離のケト
ジペプチド酸を得た。
表  2 例10 :ケl−1<リルロインンーメチルエステルa
) 蒸留水]00mQ中のケトバリンのツノルシウム塩
2009 の溶液に濃塩酸44mQを加えかつ20分間
撹拌した。引続きジクロルメタン1 で抽出しかつ集めた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾
燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、ケトバリン13
1gが遊離酸の形で残留したb) テトラヒドロフラン
10011112中のa)で得たケトバリン13.Og
の溶液にジメチルアミノピリジン1.5 、 Igを加
えた。撹拌下でトリエチルアミン22.7gを滴加しか
つ反応混合物を20°Cに冷却した。引続きテトラヒド
ロフランEiOmα中の塩化メシル14.1gの溶液を
滴加しかつ更に20分間撹拌した。次いでジクロルメタ
ン150m0中のロインンメチルエステル塩酸塩20.
4gの溶液を滴加しかつ再び20分間撹拌した。その後
に徐々に室温に加温し、不溶性成分を濾過によって分離
しかつ濾液から溶剤を減圧下で除去した。残渣に蒸留水
を入れかつジクロルメタンで抽出した。集めた有機相を
次いで硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ濾過後溶剤を
減圧下で除去した。表題化合物14.79が黄色油状物
として残留した。
2 製造した化合物はIR−スペクI・ル(薄膜)で次の波
数(cm”)での帯域を示した・1740.1720.
+685.1520゜ 例11:ケトバリルロイシン メタノール200m12中の、例10で得たケトバリル
ロインンーメチルエステル22.1gの溶液に、2N水
酸化ナトリウム溶液113.5+l112を加えかつ1
時間撹拌した。引続き溶剤メタノルを減圧下で除去しか
つ得た水溶液を飽和塩化アンモニウム−溶液で緩衝した
。混合物を6N塩酸でp++−値2に調整した後に、ジ
クロルメタンで抽出した。集めた有機相を硫酸すl・リ
ウムを介して乾燥しかつ濾過後に溶剤を減圧下で除去し
た。表題化合物1509を油状物の形で得た。化合物は
その物質特性において例8に依り得た生成物と同一であ
ると判明した。
例12:ケトイソロイシルロイシン 例10及び11と同様の方法で、ケトイソロイシルロイ
シンを製造した。表題化合物を油状物の形で得た。
製造した化合物はIR−スペクトル(薄膜)で次の波数
Ccm ’)での帯域を示した:1725、1710、
1680115400 例10及び11と同様の方法で、同様にケトロイシルロ
イシン、ケトロイシルバリン及びケトバリルバリンを製
造した これらの化合物はそれらの物質特性において各
々相応する、例67又は9に依り得た生成物と同一であ
ると判明した。
例13:ケトハリルバリンーメチルエステルテトラヒド
ロフラン500m12中のバリンメチルエステル−塩酸
塩46.4gの溶液にトリエチルアミン314ミリモル
を加えかつその後に15分間撹拌した。引続きテトラヒ
ドロフラン750mQ中のα−ブロムーオキザゾロン7
3.9gの溶液を添加しかつその後に24時間室温で撹
拌した。引続き溶剤を減圧下で除去し、残渣に酢酸エチ
ルエステルを入れ、溶液を水で2回及び希塩酸で1回洗
浄した。引続き酢酸エチルエステル溶液を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥しかつ次いで溶剤を減圧下で除去した。
残った残渣をメタノール/水から再結晶した後に、融点
152〜155°Cを有する帯白黄色結晶としてNトリ
フルオルアセチル−デヒドロノくリルノ\リンーメチル
エステル95.4gを得た。
b) メタノール80mQ中の、a)で得たNトリフル
オルアセチルーデヒドロノくリルノ\リンメチルエステ
ルio、Ogの溶液に、4N塩酸70mQを加えかつ3
時間還流加熱した。その後に溶剤を減圧下で除去し、残
、つた残渣を着荷性ソーダ溶液で中和しかつジクロルメ
タンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸すl・リ
ウムを介して乾燥した。溶剤ジクロルメタンを減圧下で
除去した後に、ケトバリルノくリン−メチルエステル6
59を黄色油状物の形で得た。
製造した化合物はIR−スペクトル(薄膜)において次
の波数(c+++”)での帯域を示した1740.17
20.1680.15100例13と同様の方法で次の
表3に挙げた化合物を製造した。
5 生成物 ケhval Leu−OMe IR−データ (Cml) 740 720 685 520 13C−NMR−デ ータ(ppm) 注意 物質特性 は例10に より得た 生成物と 同一であ ケトleu Leu−OMe 740 715 660 550 198.2 600 51.0 170.7 ド ジエチルアミン20mQ中の、例15で得たケトロイシ
ルロイラン−メチルエステル5.8g及び塩化アンモニ
ウム19の溶液を1.5時間還流6 加熱した。その後に反応混合物に水/塩化メヂレンを入
れ、有機相を分離しかつ水で2回、並びに続いてO,l
N  塩酸で2回洗浄しかつ次いで硫酸ナトリウムを介
して乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合
物3.99を黄色油状物として得た。
製造した化合物はIR−スペクトル(薄膜)で次の波数
(c−m−1)での帯域を示した:1720.1660
.1650.1540゜ 例17:ケトロイシルロイ/ンのカルンウム塩メタノー
ルloomQ中の、例2で得たケトロイシルロイシン1
91gの溶液に水酸化カルシウム2.9gを添加しかつ
混合物を短時間還流加熱した。冷却した反応溶液から、
酢酸エステルの添加後に、融点236〜237°Cを有
する無色の結晶性固体の形でケトロイシルロイシンのカ
ルンウム塩15gか結晶した。
製造した化合物は13C−N M R−スペクトルで、
次の共鳴(ppm)を示した:198.8;]60.3
 ; 52.9; I 80.10例18 ケトイソロ
イシルロイシンのツノルシウム塩 例17と同様の方法で例12で得たケトロイシルロイシ
ンをツノルシウム塩に変換した。融点232〜236°
Cの結晶性の表題化合物を得た製造した化合物はIR−
スペクトル(K B r)で次の波数(cm−”)での
帯域を示した=1715.1650.1550,140
5゜ 例19:ケトロインルロイシンのマグネシウム塩 メタノール3ooma中の、例2で得たケトロイシルロ
イシン28.59の溶液に、水150+++Q中の水酸
化マグネシウム3.4gの懸濁液を添加しかつ混合物を
2時間還流加熱した。徐々に室温に冷却した後に、混合
物を更に1時間水浴に依る冷却下で撹拌した。晶出した
無色の生成物を吸引濾過し、水で洗浄しかつ引続いて乾
燥した。融点271″Cを有する表題化合物17−6g
を得た。
製造した化合物は13C−NMR−スペクトルで次の共
鳴を示した(ppm)  :199.3 ; 161.
9 ; 54.2 ; ]、 79.10例20:ケト
ロイシルロインンのすトリウム塩エタノール150rA
Q中の、例2で得たケトロイシルロイシン8.3gの溶
液をIN水酸化すi・リウム水溶液でpH−値7に調整
した。引続き溶液の混濁が始まるまで石油エーテルを添
加しかつ混合物を更に2時間水浴による冷却下に撹拌し
た。沈殿した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄しかつ五酸化燐を介して真空中で乾燥した。融点2
00 ’O強を有する強吸湿性の表題化合物4.4gを
得た。
製造した化合物は13C−NMR−スペクトルで次の共
鳴を示シタ(ppm)  : 200.2 ; 162
.0 ; 53.9 ;178.7゜例21:ケトロイ
シルロイシンのビスオルニテト メタノール300m0.中の、例2で得たケトロイシル
ロイシン28.99の溶液に、メタノール9 200  m4中の塩基性アミノ酸オルニチン1629
の溶液を添加しかつ混合物を短時間還流加熱した。引続
き沸騰熱で溶液の混濁が始まるまで酢酸エステルを加え
た。徐々に室温に冷却した後に、水浴による冷却下で更
に1時間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸
エステルで洗浄しかつ引続き乾燥した。融点134〜1
39°Cを有する無色の結晶性の塩の形で、ケトロイン
ルロイシン及びオルニチンをモル比l:2で含有する表
題化合物26.6gを得た。
化合物は13C−N M R−スペクトルで次の共鳴を
示した:200.8;1.62.5;54.5;179
.6゜ 例21と同様の方法で、次の表4に挙げた、ケトジペプ
チドと塩基性アミノ酸リジンとの結晶性塩を製造した。
0 表 例24:腸管外栄養療法のための補充剤としての注入溶
液 腸管外投与可能な溶液の製造のために、カルシウム−又
はオルニチン塩の形のケトイソロイシルロイシン及びリ
ジン塩の形のケトバリルバリンを、蒸留水(注射目的用
)中に撹拌下で溶かし、この際、窒素ガス処理により空
気酸素の十分な排除に配慮した。粒子の分離のため及び
細菌数減少のために、孔径0.2μmの最終濾過器を有
する段階式濾過器上に溶液をポンプで送った。この際使
用されるケトイソロイシルロイシン及びケトバリルバリ
ンの塩の使用量は各々、完成溶液が使用される塩の基礎
になっている遊離ケトジペプチド酸に対して算出された
濃度を有するように、配分された・ Co−1ie−Leu  10.95 g/100 r
nQ  及びC0−Val−Vat  7.53 g/
 100 mQ 0このように製造された溶液はこの組
成ですでに腸管外用栄養療法のだめの補充剤として腸管
外投与に適当であった。従って調製のためにこれを直接
洗浄したガラスビン中に充填し、この際ガラスビンのゴ
ム栓での密閉及び縁取りの前に、充填されたガラスビン
の頭部空間を更に真空化した。密閉しかつ縁取りしたガ
ラスビンを引続きオ トクレ ブ中で8分間1 0Cで滅 菌した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中R^1は有機基A: ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Yは水素原子又はもう1個の結合を表
    わし、R^2^0が、水素原子である場合には、R^2
    ^1はイソプロピル基を表わし、R^2^0がメチル基
    である場合には、R^2^1はメチル基又はエチル基を
    表わし、R^2は有機基A′:▲数式、化学式、表等が
    あります▼ を表わし、この際R^2^0及びR^2^1は前記のも
    のであり、R^3はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基
    又はアミノ基B: ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際、R^5は水素原子又は低級アルキル
    基を表わし、R^6は水素原子、低級アルキル基を表わ
    すか、又はR^5が水素原子である場合には、生物アミ
    ノ酸の脱アミノ基を同様に表わし、又はこの際R^5及
    びR^6は、それらが結合しているN−原子と一緒にな
    って、3−〜6−員環の複素環を形成し、かつZ^1及
    びZ^2は一緒になって酸素原子又は生理学的に認容性
    のアルキレンジオキシ基:O−(CH_2)_n−Oを
    表わし、この際nは1〜4であるか、又はZ^1及びZ
    ^2は各々生理学的に認容性のR^7−O−基を表わし
    、この際R^7は低級アルキル基を表わし、又はZ^1
    はR^7−O−基を表わし、この際R^7は前記のもの
    であり、かつZ^2はYと一緒になって1個の結合を表
    わす]の化合物並びに式中R^3がヒドロキシ基を表わ
    す式 I の化合物と生理学的に認容性の陽イオンとの塩
    。 2、式中Z^1及びZ^2は共通して酸素原子を表わし
    、R^2及びR^3は請求項1に記載したものでありか
    つR^1は有機性の基A′を表わし、この際R^2^0
    及びR^2^1は請求項1に記載したものである、請求
    項1記載の化合物。 3、式中Z^1及びZ^2は一緒になって酸素原子又は
    生理学的に認容性のアルキレンジオキシ基O−(CH_
    2)_n−Oを表わし、この際nは1〜4であり、又は
    Z^1及びZ^2は各々生理学的に認容性のR^7−O
    −基を表わし、この際R^7は低級アルキル基を表わし
    、しかし殊にエトキシ基を表わし、R^2及びR^3は
    請求項1記載のものであり、かつR^1は有機性の基A
    ′を表わし、この際R^2^0及びR^2^1は請求項
    1に記載したものである、請求項1記載の化合物。 4、式中R^2、R^3、Z^1及びZ^2は請求項1
    記載のものでありかつR^1は有機性の基Aを表わし、
    この際Yは請求項1記載のものでありかつR^2^0は
    水素原子を表わしかつR^2^1はイソプロピル基を表
    わし、又はR^2^0及びR^2^1はメチル基を表わ
    す、請求項1記載の化合物5、R^1、R^3、Z^1
    及びZ^2は請求項1記載のものでありかつR^2は有
    機性の基A′を表わし、この際R^2^0は水素原子を
    表わしかつR^2^1はイソプロピル基を表わし、又は
    R^2^0及びR^2^1はメチル基を表わす、請求項
    1記載の化合物。 6、式中R^1及びR^2は相互に無関係で有機性の基
    A′を表わし、この際R^2^0は水素原子を表わしか
    つR^1はイソプロピル基を表わし、又はR^2^0及
    びR^2^1はメチル基を表わす、請求項2記載の化合
    物。 7、式中R^1、R^2、Z^1及びZ^2は請求項1
    記載のものでありかつR^3はヒドロキシ基を表わす請
    求項1記載の化合物及びそのような化合物と生理学的に
    認容性の陽イオンとの塩。 8、式中陽イオンは生理学的に認容性の金属陽イオン又
    は生理学的に認容性のアンモニウム基C: ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、この際R^8〜R^1^1は相互に無関係で水
    素原子又は低級アルキル基を表わし、又は置換基R^8
    〜R^1^1の2個の基は一緒になってC_4−又はC
    _5−アルキレン鎖を表わしかつ他の置換基は水素原子
    を表わし、又は置換基R^8〜R^1^1の1基は塩基
    性の生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基でありかつ
    他の置換基は水素原子を表わす、請求項7記載の化合物
    。 9、式中の陽イオンはナトリウム、カリウム、カルシウ
    ム、マグネシウム又は亜鉛の群よりなる生理学的に認容
    性の金属陽イオンである、請求項8記載の化合物。 10、式中の陽イオンはアンモニウムイオンNH^+_
    4又はアンモニウムイオン基Cを表わし、この際R^8
    〜R^1^0は水素原子を表わしかつR^1^1はLy
    s、Arg、His又はOrnの群よりなる塩基性の生
    体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基を表わす、請求項
    8記載の化合物。 11、一般式 I : ▲数式、化学式、表等があります▼ I [式中R^1は有機性の基A: ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Yは水素原子又はもう1個の結合を表
    わし、かつR^2^0が水素原子である場合には、R^
    2^1はイソプロピル基を表わし、かつR^2^0がメ
    チル基である場合には、R^2^1はメチル基又はエチ
    ル基を表わし、R^2は有機基A′: ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際R^2^0及びR^2^1は前記のも
    のであり、R^3はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基
    を表わすか又はアミノ基B: ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際R^5は水素原子又は低級アルキル基
    を表わし、R^6は水素原子、低級アルキル基を表わす
    か又はR^5が水素原子である場合には、生体アミノ酸
    の脱アミノ基を同様に表わし、又はR^5及びR^6は
    、それらが結合しているN−原子と一緒になって、3−
    〜6−員環の複素環を形成し、かつZ^1及びZ^2は
    一緒になって酸素原子又は生理学的に認容性のアルキレ
    ンジオキシ基O−(CH_2)_n−Oを表わし、この
    際nは1〜4であり、又は Z^1及びZ^2は各々生理学的に認容性のR^7−O
    −基を表わし、この際R^7は低級アルキル基を表わし
    、又はZ^1はR^7−O−基を表わし、この際R^7
    は前記のものを表わしかつZ^2はYと一緒になって1
    個の結合を表わす]の化合物並びに式中R^3がヒドロ
    キシ基を表わす式 I の化合物と生理学的に認容性の陽
    イオンとの塩を製造するに当り、一般式 I a▲数式、
    化学式、表等があります▼ I a [式中R^1、R^2及びR^3は前記のものである]
    の化合物を製造するために、一般式II:▲数式、化学式
    、表等があります▼II [式中R^1、R^2及びR^3は前記のものであり、
    かつZ^3及びZ^4はアルコキシ基又はアルキルチオ
    基を表わすか又は一緒になってアルキレンジオキシ基又
    はアルキレンジチオ基を表わし、又はZ^3はアルコキ
    シ基又はアルキルチオ基を表わしかつZ^4はYと一緒
    になって1個の結合を表わす]の化合物において、CZ
    ^3Z^4−原子団をケト基に変換し、かつ所望の場合
    には、得られる化合物の酸を生理学的に認容性の陽イオ
    ンの塩に変換するか又は得られる化合物の酸の塩を遊離
    酸に変換することを特徴とするアシルアミノカルボン酸
    誘導体の製法。 12、一般式 I b: ▲数式、化学式、表等があります▼ I b [式中R^1、R^2、Z^1及びZ^2は前記のもの
    である]の酸の製造のために、一般式 I c▲数式、化
    学式、表等があります▼ I c [式中R^1、R^2、Z^1及びZ^2は前記のもの
    でありかつR^4は低級アルキル基を表わす]のエステ
    ルを加水分解しかつ所望の場合には式 I bの酸を生理
    学的に認容性の陽イオンとのその塩に変換するか又は式
    I bの酸の塩を遊離酸に変換することを特徴とするア
    シルアミノカルボン酸誘導体の製法。 13、一般式 I d: ▲数式、化学式、表等があります▼ I d [式中Z^1、Z^2、R^1及びR^2は前記のもの
    でありかつR^3′は低級アルコキシ基又はR^5′R
    ^6′−N−基であり、この際R^5′及びR^6′は
    水素原子を除いたR^5及びR^6のために挙げたもの
    を表わす]の化合物の製造のために、一般式III: ▲数式、化学式、表等があります▼III [式中R^1、Z^1及びZ^2は前記のものでありか
    つUは反応性の基である]の化合物を、一般式IV: ▲数式、化学式、表等があります▼IV [式中R^2及びR^3′は前記のものである]の化合
    物と反応させることを特徴とするアシルアミノカルボン
    酸誘導体の製法。 14、一般式 I e: ▲数式、化学式、表等があります▼ I e [式中R^2^0、R^2^1、R^2及びR^3′は
    前記のものである]の化合物を製造するために、一般式
    V: ▲数式、化学式、表等があります▼V [式中R^2^0、R^2^1、R^2及びR^3′は
    前記のものでありかつR^1^2は低級アルキル基、フ
    ェニル基、トリフルオルメチル基又はトリクロルメチル
    基を表わす]の化合物を分離することを特徴とするアシ
    ルアミノカルボン酸誘導体の製法。 15、一般式 I f ▲数式、化学式、表等があります▼ I f [式中R^1、R^2、R^5、R^6、Z^1及びZ
    ^2は前記のものである]の化合物を製造するために、
    一般式 I bの酸又はその反応性の酸誘導体を、一般式
    VI: ▲数式、化学式、表等があります▼VI [式中R^5及びR^6は前記のものである]のアミン
    と反応させることを特徴とするアシルアミノカルボン酸
    誘導体の製法。 16、有効成分として請求項1記載の化合物を、常用の
    生理学的に認容性の助−及び/又は賦形剤と共に含有す
    る、アミノ酸代用療法及び/又は窒素−物質代謝障害の
    治療及び予防のための薬剤及び食事療法剤。
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