JPH0334960A - アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤 - Google Patents

アシルアミノカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬剤及び食餌療法剤

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JPH0334960A
JPH0334960A JP2141727A JP14172790A JPH0334960A JP H0334960 A JPH0334960 A JP H0334960A JP 2141727 A JP2141727 A JP 2141727A JP 14172790 A JP14172790 A JP 14172790A JP H0334960 A JPH0334960 A JP H0334960A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、重要な薬物学的特性、特に窒素代謝に有利に
影響を与える特性を有する新規のアンルアミノ酸誘導体
、特に例えば大きな哺乳動物、特にヒトにおける肝臓−
及び／又は腎臓障害に条件付けられた窒素代謝障害の治
療及び予防のための製剤及び食事療法剤としてのこのア
シルアミノ酸誘導体の使用及び有効成分としてアシルア
ミノ酸誘導体を含有する薬剤及び食事療法剤並びにアシ
ルアミノ酸誘導体の製造に関するものである。
［従来の技術］ すでに、必須アミノ酸の代用物としてこのアミノ酸の相
応するα＝ケト−類似体を用いることができることは公
知である。α−ケト−類似体は有機体における蛋白質構
成要素として酵素的アミノ基転移に殆んど例外なく用い
られる（りＯ−７：　（ｊ、Ｈ，ｃｌｏｓｅ）　、Ｎ、
Ｅｎｇｌ、Ｊ、Ｍｅｄ、　２９０巻（１９７４年）、６
６３〜６６７頁）。
ロイシン及びそのσ−ケト−類似体、４−メチル−２−
オキソハレリアン（α−ケ（・ロイシン）は蛋白質合成
の分野で特に重要である。それというのも両方の基質は
それらの作用方式で相乗的に相補うからである。すなわ
ち一方では蛋白質合成がロイシンによって刺激されかつ
他方では蛋白質分解かα−ケ［・ロイシンによって阻止
される（アイソ／ニラ−（Ｍ、Ｅ、Ｔｉ５ｃｈｌｅｒ）
デザンテルス（Ｍ、　ＤｅｓａｎＬｅｌｓ）　、ゴール
ドベルブ（Ａ、ｉＧｏｌｄｂｅｒｇ）著、ザ・ジャーナ
ル・オン・ヒオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌＣｈｅｍ、　）　２５７巻、（１９８２年）、１６１
３〜１６２１頁）。
５ 更に有機体ではα−アミノ酸の分解の際にその相応する
α−ケト−類似体から窒素が消費され、それによって付
加的に尿に排泄されるべき窒素化合物の生皮する量が減
少される。
この認識の立場を応用して、σ−ケトー及びα−アミノ
酸の作用が全く異なった物質代謝の状況に、特に例えば
肝臓−及び腎臓機能不全、外傷、敗血症及び断食状態と
関連して生じる異化代謝状態で利用された。
σ−アミノカルボン酸及びアミノカルボン酸のび一ケト
ー類似体を含有する組成物は例えは仏国特許（ＦＲ−Ａ
）第２５５６５９３号明細書から公知であり、又は経口
投与すべき調製剤の形で、例えば市販品ウルトラミン（
ＵＬＴＲＡＭＩＮ）（ブフリンマー社（Ｆａ、ｐｆｒｉ
ｍｍｅｒ）製）が市販されている。
この製品の使用によって治療結果は確かに達成されたが
、その製造でも並びにその経口及び腸管外投与でもなお
種々の問題がある。すなわち例えば経口投与の際にはこ
のアミノ酸及びσ６ケ トー ながら最適には使用されない。
例えはロイシン及びケトロイシンについてフランコイス
（　ＧＪｒａｎｃｏｉｓ）等によって記載されている（
Ｃｌｉｎ．　Ｎｕｔｒ．　３巻、（１９８４年）９９〜
１０１頁）ような腸管外での使用の際には、窒素排泄の
減少の有利ム効果は、炭水化物代謝の基質の同時投与の
場合にのみ達成することができる。しかしなから、アミ
ノ酸及びそのσーケト−類似体のほかに炭水化物代謝の
基質も含有する相応する注入液の製造の際には次の欠点
を有する、すなわちそのような完全に組成された注入液
中で還元糖、例えはブドウ糖を使用する場合には、不可
欠の加熱滅菌の間又は同様に貯蔵の間にメイラード（　
Ｍａ　ｉ　ｌ　ｌａｒｄ）生成物が生しうる。
「発明か解決しようとする課題］ 本発明の課題は、前記の公知技術水準の欠点を克服する
ことかできる、重要な薬物学的かつ食事療法的特性を有
する新規のアミノ酸誘導体を製造することである。
本発明のもう１つの課題は、前記の公知技術水準の欠点
を示さない、アミノ酸代用治療において及び窒素代謝障
害の治療及び予防のために使用可能な新規の製剤及び／
又は食事療法剤を得ることである。
［課題を解決するための手段１ 本発明は、一般式■： １ ２０ を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１つの結合を表
わし、かつＲ２０か水素原子である場合には、Ｒ２１は
イングロビル基を表わし、かっＲ２０かメチル基である
場合には、Ｒ２１けメチル基又はエチル基を表わし、Ｒ
２は有機基Ａ′：２０ ＼ ”　ＣＨ−Ａ ２１ を表わし、この際Ｒ２０及びＲ２１は前記のものであり
、Ｒ３はヒドロキン基又は低級アルコキシ基又はアミノ
基Ｂ： ５ を表わし、この際Ｒ５は水素原子又は低級アルギル基を
表わし、Ｒ６は水素原子、低級アルキル基を表わずか又
はＲ５か水素原子である場合には、生体アミノ酸の脱ア
ミン基を同様に表わし、又はＲ５及びＲ６はそれらか結
合しているＮ−原子と一緒になって、３−〜６−員環の
複素環を形成し、かつ、Ｚ１及びｚ２は一緒になって酸
素原子又は生理学的に認容性のアルキレン９ ジオキン基○−（ＣＨ２）、−０を表わし、この際ｎは
１〜４であり、又＋ｆ　Ｚ　１及びｚ２は各々生理学的
に認容性のＲ７−〇−基を表わし、この際Ｒ７は低級ア
ルキル基を表わし、又は、Ｚ１はＲ７−〇−基を表わし
、この際Ｒ７は前記のものでありかつＺ２はＹとノ（通
してｌっの結合を表わす］の新規のアンルアミノカルボ
ン酸誘導体並びにＲ３がヒドロキン基を表わす式■の化
合物と生理学的に認容性の陽イオンとの塩に関する。
式■の化合物において、置換基か低級アルキル基を表わ
すか又は含有する場合には、これは直鎖又は分枝鎖であ
りかつ殊に１〜４、特に１〜２個の炭素原子を含有して
よい。
殊に式■の化合物中の、Ｚ１及びＺ２は共蒲して酸素原
子を表わし、従って一般式■ａ：［式中Ｒ１−Ｒ３は前
記のものである］の化合物が生しる。これは以降゛′ケ
トペプチド″′として表記される。
本発明は式１ａのケ）・ペプチドのほかに、ケト基かケ
タール生成によって誘導体化されているその生理学的に
認容性の誘導体、ずなわち式中、Ｚ１及びＺ２が各々生
理学的に認容性のＲ７０−基を表わす式Ｉの化合物を同
様に包含する。この種の基における低級アルキル基Ｒ７
は、例えは１〜４、特に２〜３個の炭素原子を有し、有
利に直鎖であるアルキル基である。Ｒ７は殊にエチル基
である。ケタール化のためにジオールを使用してもよい
。この場合には、式中ｚｌ及びＺ２が共通してアルキレ
ンジオキシ基を表わす化合物が生しる。環状ケタールの
場合には、特にアルキレン鎖か２又は３個の炭素原子を
含有するものか有利である。式Ｉａの化合物のケタール
誘導体には、この化合物のエタル形かケタール生皮によ
って誘導体化されている化合物、すなわち式中２１がＲ
７−〇−基を表わしかつＺ２がＹと一緒になって１個の
結合を生皮する化合物が同様に属する。これは以降“エ
ノールエーテル誘導体″どして表記されるＲ１及び／又
はＲ２中に存在する基Ａ′は、バリン、ロイシン及びイ
ソロイシンの群よりなる生体α−アミノカルボン酸Ｘ　
−ＣＨＮＨ２−Ｃ００Ｈ（７）基Ｘを表わす。生体アミ
ノ酸は殊に、生物（ｂｉｏｌ。
ｇｉｓｃｈｅｍ　Ｍａｔｅｒｉａｌ）中に見い出される
Ｌａアミノカルボン酸である。その場合そのような式Ａ
′の基はバリンから由来する基（ＣＨ３）２ＣＩ（ロイ
シンから由来する基（ＣＨ３）２ＣＨ−ＣＨ２−及びイ
ソロイシンから由来する基ＣＨ３−Ｃ＋＋２ＣＨ（ＣＨ
３）である。
Ｌ−α−アミノカルボン酸の表示の簡素化のために、Ｉ
ＵＰＡｃ−命名委員会から推奨された３文字記号を使用
する。本明細書中で使用される記号は次の表にまとめる
。
アミノ酸　　　　　記　号 バリン　　　　　　Ｖａｌ ロイシン　　　　　　Ｌｅｕ イソロイシン　　　　ｌｌｅ リジン　　　　　　　Ｌｙｓ アルギニン　　　　　Ａｒｇ ヒスチジン　　□　　１１１ｓ オルニチン　　　　０ｒｎ Ｒ１はＶａｌ、　Ｌｅｕの群から戊る■−−アミノ酸か
ら記載された方法で誘導可能である有機性の基が有利で
ある。同様にＲ２は、Ｖａｌ、　Ｌｅｕの群から戊るＬ
−アミノ酸から誘導可能である相応する基が有利である
。
式Ｉの化合物において、Ｒ３かそれに結合している炭素
原子は、カルボン酸−〇一原子の酸化段階上にある。す
なわち化合物は酸（Ｒ３＝ＯＨ）及び生理学的に認容性
の陽イオンとのその塩、もしくはそのエステル及びアミ
ドである。式中Ｒ３＝ＯＨである式Ｉの酸及び生理学的
３ に認容性の陽イオンとのその塩が特に有利であることか
証明される。製薬学的に使用可能な陽イオンとしてｉよ
、例えは金属陽イオン、例えばアルカリ金属例えばナト
リウム又はカリウム、アルカリ土類金属、例えばカルシ
ウム又はマグネシウム又は同様に亜鉛の陽イオンが適当
である。
生理学的に認容性の陽イオンとしては同様にアンモニウ
ム基Ｃ： ８ ５、Ｒ１、Ｉ　　−Ｎ＋　　　Ｒ９ １０ ［式中置換基Ｒ８−Ｒ１１は相互に無関係で水素原子又
は低級アルキル基を表わし、又は置換基Ｒ８−Ｒ１１の
２基は一緒になって０４−又はＣ５アルキレン鎖を表わ
しかつ他の置換基は水素原子を表わし、又は基Ｒ８−Ｒ
１１の１基は塩基性の生体α−アミノカルボン酸の脱ア
ミノ基を表わしかつ他の基は水素原子を表わす］が有利
９４ である。低級アルキル基Ｒ８〜Ｒ１１は直鎖又は分枝鎖
であてよいが、この際基の１個のみが三級ブチル基もし
くはこれらの基の２個のみか１アルキル基であってよい
。塩基性の生体αアミノカルボン酸の脱アミノ基とは、
本発明の範囲においては、塩基性アミノ酸から塩基性ア
ミノ基を除いて生しるような基である。有利な弐Ｃのア
ンモニウム基はＮＨ４＋並びにＬｙｓＸＡｒｇｔ　Ｈｉ
ｓ又はＯｒｎの脱アミノ基を含有するアンモニウムイオ
ンである。
Ｒ３が低級アルコキシ基を表わす場合には、これは１〜
４個の炭素原子を含有しかつ直鎖又は分枝鎖であってよ
い。
Ｒ３がアミン基Ｂを表わす場合には、基Ｒ５及びＲ６は
相互に無関係で水素原子又は低級アルキル基であってよ
い。低級アルキル基Ｒ５又はＲ６は直鎖又は分枝鎖であ
りかつ殊に１〜４、特に１〜２個の炭素原子を含有して
よい。Ｒ５及びＲ６は同様にそれらが結合している窒素
原子と共通して、３−〜６−員環の複素環を形成してよ
い。適当な複素環の例は、アジリジン、ピロリジン、ピ
ペリジンである。更に、基Ｒ５が水素原子である場合に
は、Ｒ６は生体アミノ酸の脱アミノ基であってもよい。
この種の式■の化合物はトリペプチド誘導体である。
一般式１ａのケトペプチドもしくはその誘導体の表示は
、本明細書においては、ＩＬＩＰＡＣ−命名規則と一致
して既に詳しく前記した３文字記号の使用下で次のよう
に行なわれる、すなわち、生体σ−アミノカルボン酸か
ら、α−アミノ基及びα−Ｃ−原子に結合された水素原
子をオキソ基に代えることによって誘導されるσ−ケト
カルボン酸の表示のために、基礎にあるα−アミノカル
ボン酸の３文字記号に前つづりの゛′ケト′″をつける
。例えばロイシンのケト−類似体はパケトロイシン”（
−４−メチル−２−オキソバレリアン酸）と称する。ケ
トロインン（Ｒ１−イソプロピルメチル）及びアミノ酸
バリン（Ｒ２−イソプロピル）から誘導されるケトジペ
プチド酸は例えばパケトロインルバリン″又はアミノ酸
バリンの立体配置の同時記載では゛′ケトロイシルーＬ
−バリン″と命名される：略名は“Ｇｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ
ｌ”もしくは’　ＫｅＬｏｌｅｕ−Ｖａｌ′″である。
相応するケトロイシルバリンのメチルエステルは従って
例えば″ケトロインルバリンーメチルエステル″であり
かつ略記法では例えば”　Ｃｏ−Ｌｅｕ　−Ｖａｌ−Ｏ
Ｍｅ　”もしくは”ＫｅＬ。
ｌｅｕ　−Ｖａｌ　−ＯＭ　ｅ　”　と書く。
本発明による有利な化合物は次のものである：ケトロイ
シルバリンン又はケトバリルバリン、並びに前記の種類
の生理学的に認容性の陽イオンとのそれらの塩。また本
発明は、大きな哺乳動物、特にヒトにおける薬剤及び食
事療法剤としての本発明による式■の化合物の使用に関
する。本発明による化合物は重要な薬物学的な特性を有
し、これは必須アミノ酸のための代用物として適当であ
りかつ特に窒素代謝障害への有利な作用並びにカレーヌ
ス学調製剤における良好な吸収性及び良好な安定性を特
徴とする。
その生理学的及び薬物学的特性に基づき、式■のアミノ
酸誘導体及び生理学的に認容性の陽イオンとのその塩は
、アミノ酸代用療法における薬剤及び食事療法剤として
の使用に好適である。特にこの化合物はＮ−収支（Ｉ（
ａｕｓｈａｌＬ）における障害、例えば肝臓−及び／又
は腎臓不全によって条件付けられた物質代謝障害及び異
化障害（これは外傷、敗血症及び絶食状態に関連して起
こり得る）の治療及び予防で使用され得る。
同様に炭水化物の存在でのその化学的安定性に基づき、
これは任意の方法で食事療法的及び／又は製薬学的調製
剤中に加入されかつ注入液、同様に還元型の炭水化物を
含有する注入液の製造に著しく適当である。
更に本発明は、特にアミノ酸代用物としての使用のため
の及び／又は窒素代謝障害の治療及び予防のための、有
効成分として式■の化合物又は生理学的に認容性の陽イ
オンとのその塩を常用の生理学的に認容性の助−及び／
又は賦形剤と共に含有する薬剤及び食事療法剤に関する
８ ゜本発明により式■の化合物及びその生理学的に認容性
の塩は常用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤と一緒に固
形又は液状の製薬学的調製剤中に含有されていてよい。
本発明の意味における製薬学的調製剤とは薬剤も食事療
法剤も意味する。固形の調製剤の例として経口的に投与
可能な製剤、例えばカプセル剤、錠剤、顆粒、又は糖衣
錠が挙げられる。固形製剤は製薬学的に常用の無機及び
／又は有機賦形剤、例えは滑石、殿粉又は乳糖を、製薬
学的に常用の助剤、例えば滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム又は錠剤崩解剤と共に含有してよい。液状の
製剤、例えは溶液、懸濁液又はエマルジョンは常用の希
釈剤、例えは水及び／又は油、例えは飽和植物性脂肪酸
のトリグリセリド混合物及び／又は懸濁剤、例えばポリ
エチレングリコール及び同様のもの又は同様に他の溶解
された栄養物、例えば炭水化物、例えばブドウ糖を含有
してよい。所望の場合には他の助剤、例えは保存剤、安
定化剤、矯味調整剤及び同様のものを添加してよい。
作用物質は製薬学的助剤及び／又は賦形剤と共に自体公
知の方法で混合及び組成されてよい。固形薬剤の製造の
ために作用物質を賦形剤と常法で混合しかつ湿潤又は乾
燥して顆粒化してよい。顆粒又は粉末を直接カプセル又
は分与小袋中に充填するか又は常法で打錠して錠剤中核
にしてよい。これを所望の場合には公知方法で糖衣錠に
してよい。液状の調製剤の製造のために、化合物を自体
公知の方法で液状の賦形剤中に溶解又は懸濁することが
できる。腸管外投与のために決められた溶液又は懸濁液
を自体公知の方法で滅菌することができる。
有効成分として弐〇の化合物又は生理学的に認容性の陽
イオンとのその塩を含有する液状調製剤の特別な実施態
様は、特に腸管外投与のために決められた溶液である。
この腸管外投与可能な溶液、すなわち注入液は自体公知
の方法で製造できる。このために１種又は数種の本発明
による式Ｉの化合物又はその生理学的に認容性の塩の所
望量を滅菌水（注射目的のための）中に撹拌下で溶解し
、この際適当な保護カスでの同時のカス処理により、例
えば窒素ノノス処理により、できるだけ広汎な空気酸素
排除を確実にする。この注入水溶液の製造の際には溶液
の十分な等張化に留意する。更に場合により特例で（例
えは不十分な溶解性の際に）水と混合可能な補溶媒とし
て自体公知の溶剤及び／又は他の公知の注入液用助剤を
限定量で添加することができる。この方法で得られる溶
液は引続き粒子の分離のため及び菌数減少のために、例
えば孔径約０２μｍの最終濾過器を有する適当な段階式
濾過器上にポンプで送られる。製造された注入液を引続
き公知方法で調製する、すなわち例えば洗浄されたガラ
スビン中に充填し、次いでこの充填されたガラスビンの
頭部空間を真空化し、後者をゴム栓で密閉しかつ最後に
縁取りする。充填されかつ密閉されたビンは続いて更に
オートクレーブ中で製品の滅菌性を確実にする条件下で
加熱処理される。
Ｉ 式■の化合物及びその生理学的に認容性の塩もしくはこ
れを含有する製薬学的調製剤は著しく吸収されかつ経口
投与後も少なくとも部分的に完全に血漿中に移行する。
その投与により完全なケトペプチドの有利な血漿濃度が
式Ｉａに基ずくばかりでなく、驚異的かつ有利な方法で
相応するα−アミノ酸及びα−ケト−類似体の生来の血
漿濃度も明らかにかつ長く持続的に保持される。
式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の塩は薬物学的
利点のほかにα−アミノ酸及びαケト酸よりなる相応す
る混合物に比べて技術的な利点も有する。式工の酸は例
えばそのオルニチン−又はリジン塩の形で良好な水溶性
でありかつ強烈な負荷下でも極めて熱安定性であると判
る。従ってこれは腸管外用の注入液の製造に必要な加熱
殺菌の条件下に問題なしに、その際分解が起ることなく
、委ねることができる。高い長時間安定性は本発明によ
る製薬学的調製剤の良好な貯蔵性を保証する。
２ 更に弐Ｉの化合物はσ−アミノ酸及びα−ケｌ−酸より
なる混合物に比へて、炭水化物代謝の基質を付加的に含
有する完全注入液の製造の際に、特別な利点を示す。例
えばσ−アミノ酸及びσ−ケト酸よりなりブドウ糖を含
有する加熱殺菌された溶液の調製の際に、殺菌された溶
液の有効性がマイラール反応（Ｍａｉｌｌａｒｄｒｅａ
ｋｔｉ。
ｎｅｎ　）により損なわれるが、式■の化合物とブドウ
糖との加熱殺菌溶液への共通の加工の際にはこのマイラ
ール反応は起らない。
弐■の化合物を含有する製薬学的調製剤の有利な特性を
次の実験で実証する。
実験１ 弐■の化合物の吸収速度論をう７テにおいてケトロイシ
ルロイシンの例で示す。■２匹のラッテ（スブレイク・
ドーレイ　（５ｐｒａｑｕｅ　ｄａｗｌｅｙ）、４００
　９）に各々５重量％のブドウ糖溶液中のビスオルニア
−１・（Ｂ１５ｏｒｎｉｔｈａｔｅ）の形でケトロイシ
ルロイシン１ｇの経口投与した。
定の時間後に血液試料を取りかつα−ケトロイシルロイ
シン、α ケト酸及びα アミノ酸に ついて試験した。
分 次の時間後の濃度 （μモル／Ｑ） ０６０ 分°分 ２６・１５ 分 ２０ 分 ５ ８０ 分 Ｃｏ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　　　Ｏ’：　　２０６ Ｌｅｕ　　　　　　　１８５１７１５　７９５　７１５
　７１５　６１Ｏ表に示した実験結果はケトロイシルロ
イシンの経口投与の例で、式Ｉの化合物が少なくとも部
分的に完全に吸収されかつ相応するα−アミノ酸、ここ
では例えばロイシン及び相応するαケト酸、ここでは例
えばα−ケトロイシンの血漿濃度の強烈な上昇が長時間
に渡って行なわれることを示している。
実験２ マイラール反応に対する式Ｉａのケトペプチドの驚異的
に高い抵抗性の証明のために、ケ［・ペプチドの群から
、ケトロイシルバリン（ＣＯＬｅｕ−Ｖａｌ）のマグネ
シウム塩及びケトロイシルロイシン（Ｃｏ　−１１ｅ　
−Ｌｅｕ）のカルシウム塩を各々相応するアミノ酸の混
合物に比較して次の条件下で試験した。
２０％のブドウ糖溶液中でケトペプチド（又は比較のた
めに基礎となるアミノ酸−典型等モル）を１重量％の濃
度で６０分間に渡って一定で１２１°Ｃで保つ。マイラ
ール反応により惹起される褐色化を４２０ｎｍでの透過
検査により測定する。
５ 次の時間後の４２０ｎｍにおける 透過（％） Ｇｏ−Ｌｅｕ−Ｖａ （Ｍｇ−塩） 混合物 ｌｅｕ＋Ｖａｌ ＣＯ−Ｌｅｕ−ｌ　１ｅ ９７．０ １００．２ ９９．５ ０ ６５．６ ９５．６ ７ １２．４ ８４．２ ５ ６２．８ 混合物　　　９７．１　６６．４ｉ　　５　　ｉ　　０
Ｌｅｕ＋Ｉｌｅ 前記の表に示した結果はアミノ酸の単なる混合物に比べ
てケトペプチドの高い優勢を証明している。
実験３ 安定性検査のために、選択された式Ｉａのケトペプチド
を水性環境（Ｍｉｌｌｉｅｕ）中でｐＨ７で窒素保護ガ
ス下で６０分間までの時間（こ渡って１２１°Ｃに加熱
した。表中に挙げた加熱処理時６ 間抜に、ケトペプチドの残留した非分解成分（％）（使
用したケトペプチドの量に対して）を調べた。分析は高
溶解性の液体クロマ１〜グラフイー（ＨＰ　Ｌ　Ｃ）に
より次のものを用いて行なつｌこ： カラム、ヌクレオンル（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ　　）　５
　Ｃ１８（珪酸ゲル、Ｃ１８−アルキル基により疎水性
化、逆相クロマトグラフィ （Ｒｅｖｅｒｓｅｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｉｅ））用）、長さ一２０ｃｍ、内径４６ｍｌ
１１・溶離剤：メタノール５０〜６０％を有するＮ　ａ
　Ｈ２ＰＯ４０，０５ｍ； 検　出：Ｕｖ−スペクトル光度計（２２５ｎｍにおいて
）、等級０．０８．。
この試験から、ケ；・ジペプチドが、熱負荷下で極めて
安定であることが明らかである。１００％−値をめぐる
動揺は測定精度の範囲にある般式■の化合物を自体公知
の方法で、 ａ） 一般式■ａ。
Ｒ１−ｃｏ−ｃｏ−Ｎ■Ｉ−ｃｏ−ｃｏＲ３Ｒ２ ［式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記のものである１の化合
物の製造のために、一般式■。
３ Ｒ１−Ｃ−Ｃｏ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＲ３ＩＩ４ １式中５、Ｒ１、　　Ｒ２及びＲ３は前記のものであり
かつＺ３及びＺ４はアルコキン基又はアルキルチオ基を
表わし又は−緒になってアルキレンジオキシ基又はアル
キレンジチオ基を表わし、又はＺ３はアルコキシ基又は
アルキルチオ基を表わしかつＺ４はＹと一緒になって１
つの結合を表わす］の化合物においてＣＺ３Ｚ４−原子
団をケト基に変換し又は ｈ）　一般式丁ｂ ９ ５、Ｒ１、−Ｃ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ−ＣＯＯＨ１ Ｚ２　　　　　　　　Ｒ２ ｂ ［式中Ｒ１、Ｒ２、、Ｚ１及びＺ２は前記のものである
］の酸の製造のために、一般式ＩＣ＝１ ［式中Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１及びｚ２は前記のものでありか
つＲ４は低級アルキル基を表わす］のエステルを加水分
解し又は Ｃ）　一般式■ｄ： 、Ｚ１ ｔ式中５、Ｒ１、　　Ｒ２、Ｚ１及びＺ２は前記のもの
でありかつＲ３’は低級アルコキシ基又はＲ５′Ｒ６′
Ｏ Ｎ−基であり、この際Ｒ５／及びＲ６′　は水素原子を
除＜Ｒ５及びＲ６のために挙げたものである］の化合物
の製造のために、一般式■。
Ｚ】 ｍｃｏ−ｕ ２ １１ ［式中５、Ｒ１、　　、Ｚ１及びＺ２は前記のものであ
り、かつＵは反応性の基である］の化合物を一般弐■： ＮＨ２−ＣＨ ２ ＣＯＲ３’ Ｖ 「式中Ｒ２及びＲ３／は前記のものである１の 化合物と反応させ又は ｄ）　一般弐丁ｅ： ／′ ［式中Ｒ２０Ｒ２１Ｒ２及びＲ３′は前記のものである
］の化合物の製造のために、一般式％式％ ［式中Ｒ２ＯＲ２１Ｒ２及びＲ３′は前記のものであり
かつＲ１２は低級アルキル基、フェル基、］・リフルオ
ルメチル基又はトリクロルメチル基を表わす１の化合物
を分離し又はｅ）　一般弐１ｂの酸又はその反応性の酸
誘導体を一般式■： ５ ／ −Ｎ ＼ ■ ６ ［式中Ｒ５及びＲ６ は前記のものである１ のア ミンと反応させて、 般弐■ｆ： ［式中Ｒ１、Ｒ２Ｒ５Ｒ６、Ｚ１及びＺ２は前記のもの
である］の化合物にしかつ所望の場合には、式Ｉｂの酸
を生理学的に認容性の陽イオンを用いてその塩に変換す
るか又は式１ｂの酸の塩を遊離酸に変換することによっ
て、製造することができる。
変法ａ）に依り一般式■の化合物を式Ｉａの化合物に変
換することはケクールー及びエノルエーテル基の加水分
解的分離のための自体常用の方法により実施され得る。
加水分解的分離は式■の化合物の水溶液又は懸濁液中で
、場きにより反応条件下で不活性の溶剤での希釈下で、
酸性の反応条件下で行なわれてよい。酸性の加水分解に
は、有機及び無機酸の水溶液が適当３ である。このために使用可能な有機酸１！、低級のアル
カンカルボン酸、例えは蟻酸、酢酸等、ハロゲンアルカ
ンカルボン酸、例えはクロル酢酸又は有機スルホン酸、
例えばｐ−１−ルオールスルホン酸である；使用可能な
無機酸は鉱酸、例えは塩酸又は燐酸である。式中２３及
びＺ４がアルコキシ基又は共通してアルキレンジオキシ
基を表わすか又はＺ３がアルコキシ基及びＺ４がＹと共
通して単結合を表わす式■のオキソケタールは簡単な方
法で有機又は無機酸との反応により水性媒体中で特に良
好に分離される。これには希〜濃水性鉱酸、特に塩酸を
殊に使用する。式中２３及びＺ４がアルキルチオ基又は
共通してアルキレンジチオ基を表わすか又はＺ３がアル
キルチオ基及びＺ４がＹと共通して単結合を表わす弐Ｈ
のチオケタールを分離ずへき場合には、酸性加水分解を
エーテル、殊に環状エテル、例えばジオキサン中で実゛
施することが有利であると判る。更に、チオケタール基
を簡単な方法で＋（ｇＯ／　ＨｇＣｌ２／　Ｒ２０との
反応により分４ 離することかできるか、この方法は高純度の、製薬学的
使用のために適当な化合物の収得のためにはあまり重要
ではない。式■のケタールを式Ｉａの化合物に変換する
ことは、室温及び溶剤の沸点の間の温度で行なわれてよ
く、この際反応の際に生しるアルコールは場合により留
去される。
変法ｂ）による一般式Ｉｂの酸の製造のために、一般式
１ｃのエステルをエステル原子団の加水分解のために自
体常用の方法によりアルカリ性又は酸性の水性媒体中で
加水分解してよい。加水分解は式１ｃの化合物の水溶液
又は懸濁液中で、場合により反応条件下で不活性の溶剤
での希釈下で酸又はアルカリの存在で行なわれてよい。
酸としては有機又は無機酸の水溶液を使用してよい。こ
のために適当な有機酸は低級アルカンカルボン酸、例え
ば蟻酸、酢酸等、ハロゲンアルカンカルボン酸例えばク
ロル酢酸又は有機スルホン酸例えばｐ−ドルオールスル
ホン酸である：適当な無機酸は鉱酸、例え１寸塩酸又は
燐酸である。アルノノリとしては、アルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の酸化物、水酸化物又は炭酸塩の水溶液
又は懸濁液を使用してよい。式Ｉｃのエステルの加水分
解をアルカリ性反応条件下で水性のアルカリ金属水酸化
物の使用下で有利に実施する。殊に加水分解を苛性ソー
タ水溶液を用いて実施する。殊に化合物Ｉｃとしてはメ
トキシ−（Ｒ４＝ＣＨ３）又はエトキンエステル（Ｒ’
　＝　Ｃ２Ｈ５）を使用してよい。式Ｉｃのエステルを
式Ｉｄの化合物に変換することは室温及び溶剤の沸点の
間の温度で行なわれてよく、この際場合によりこの変換
の際に生じるアルコールを留去する。
一般式Ｉｄの化合物の製造は、変法Ｃ）に依り、式中Ｕ
が反応性基を表わす式■の反応性酸誘導体と、一般式■
のアミンとの反応に依り、ペプチド化学においてアミノ
アシル化に依るアミド−原子団の生成のための自体常用
の方法に依り、実施されてよい。式■の反応性誘導体と
しては、特に酸ハロゲニド、殊に一クロリド、ニスデル
及び混合無水物が重要であり、例えは式中の反応性の基
Ｕかハロゲン原子、特に塩素原子又は臭素原子、低級ア
ルコキン基、特に１〜４個の炭素原子を有するアルコキ
ノ基又は基０−Ｗを表わし、この際Ｗは低級アルキルカ
ルボニル−又は低級アルコキンカルボニル−基又は有機
スルボン酸残基、特に低級アルカンスルホン酸、例えは
メタンスルホン酸又は芳香族スルホン酸、例えはペンソ
ールスルホン酸又は低級アルキル基又はハロゲン原子に
よって置換されたペンゾールスルホン酸の基を表わす式
■の化合物が重要である。基礎になっている反応性酸誘
導体の式１１１（Ｕ＝０１（）の酸自体から出発するこ
とも可能である。この酸は式■のアミンどの本来の反応
の前に先ず自体公知の方法に依りその場て反応性の酸誘
導体に変換され、これを引続きそれ以上の単離又は精製
なしに式１■のアミンとの反応のために使用する。反応
性酸誘導体のその場の生皮は有利に一３０°Ｃから室温
までの温度で溶剤、例えはハロゲン化炭化水素７ 、エーテル、殊に環状エーテル、例えはテトラヒドロフ
ラン及び／又は芳香族溶剤の使用下に実施できる。
式■の化合物として、酸ハロゲニド、特に酸クロリド又
は混合酸無水物、特に基礎になってイル式］ＴＩ　（Ｕ
　＝　ＯＨ）の酸と有機スルホン酸クロリド例えはメタ
ンスルホン酸クロリドとの又はクロル蟻酸エステルとの
反応から得られる混合無水物を殊に使用する。有利な作
業法では、本来の反応の前に先ず基礎となっている式■
（Ｕ＝ＯＨ）の酸からその場で製造された酸誘導体を使
用しかつ前もっての単離又は精製なしに直接式■のアミ
ンとアミド生成下に反応させる。アミン■と式■の酸ハ
ロゲニド又は酸無水物との反応は不活性有機溶剤、例え
ばハロゲン化炭化水素、例えは塩化メチレン、環状又は
開環エーテル、例えばジオキサン又はジエチルエーテル
、ジメチルホルムアミド、スルホラン、テトラメチル尿
素又はこれらの溶剤の混合物及び場合により芳香族炭化
水素例えはペンゾール又４８ はドルオールの存在で実施される。式ＩＩＩの酸ハロゲ
ニト又は酸無水物を使用する場合には、反応を酸結合剤
の存在で実施することか有利である。酸結合剤としては
、無機塩基、例えはアルカリ金属炭酸塩又は−水酸化物
又は有機塩基、特に三級低級アルキルアミン、例えばｌ
・リエチルアミン又はピリジンが適当である。異種塩基
の代りに、式■のアミンの過剰量を使用することもでき
る。過剰に使用される有機塩基は同時に溶剤として用い
てもよい。更に触媒量の塩基性ピリジン、例えば４−ジ
メチルアミノピリジン又は４−ピロリジンピリジンを使
用することが有利である得る。反応は一３０°Ｃ及び反
応混合物の沸騰温度の間の温度で有利に実施される。選
択された温度は使用される出発化合物に応じて変化して
よく、例えは弐■の酸ハロヶニド又は酸無水物の使用の
際には約室温までの低い温度、特に約−２０°Ｃ〜０°
Ｃの温度が有利である。式■の酸誘導体の強力に冷却し
た溶液を式■のアミンの溶液と反応させることが特に有
利であることが判る。
変法Ｃ）は、式中２１及びＺ２がアルコキシ基又は−緒
になってアルキレンジオキン基を表わし又は、Ｚ１がア
ルコキシ基及びＺ２がＹと緒になって単結合を表わす一
般式ＩＩＩの化合物の反応に特に適当である。しかし式
■のケト化合物（ｚｌ及びＺ２が一緒になって酸素原子
）を式■のアミンと反応させて式Ｉｄの化合物にするこ
ともできる。
変法ｄ）に依り一般式Ｖの化合物を加水分解的に分離す
る。式■のエナミド化合物のこの加水分解的分離はペプ
チド化学においてエナミド原子団の分離のために自体常
用の方法にＪ：り実施することかできる。式■のエナミ
ド化合物の加水分解は有利に水性媒体中で酸性反応条件
下で、場合により水と混合可能な有機溶剤の存在で行な
われる：適当な溶剤は例えば低級アルコル、アセトン、
又は環状エーテル例えばジオキサン又はフラン、殊に低
級アルコール、例えはメタノール又はエタノールである
。式中Ｒ１２がトルフルオルメチル基を表わす式■の化
合物を有利に使用してよい。簡単な方法でエナミド原子
団を有機又は無機酸の水溶液での処理により分離するこ
とができる。有機酸としては低級アルカンカルボン酸、
例えは蟻酸、酢酸等又はハロゲンカルボン酸、例えばク
ロル酢酸か適当である：有機酸としては例えは塩酸又は
燐酸が適当である。水性の鉱酸、殊に塩酸を特に使用す
る。エナミド化合物の加水分解は室温及び溶剤の沸点の
間の温度で行なうことができる。
変法ｅ）に依る、式１ｂの酸又はその反応性の酸誘導体
と式■のアミンとの反応は、ペプチド化学においてアミ
ド−原子団の生皮のためにアミノアシル化による自体常
用の方法により、例えば■と■との反応のために前記し
た条件下で実施できる。変法ｅ）は特に、式中、Ｚ１及
びＺ２がアルコキシ基又は共通してアルキレンジオキシ
基を表わすか又は、Ｚ１かアルコキノ基かつＺ２がＹと
一緒になって単結合を表わす一般式Ｉｂの化合物の反応
のために適当である。し１ かし式Ｉｂ（、Ｚ１及びＺ２が一緒になって酸素原子）
のケト化合物を式■のアミンと反応させて式Ｉｆの化合
物にすることもできる。
使用される式■のアミンにおいて　Ｒ５が水素原子かつ
Ｒ６が生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基を表わす
場合には、その中に含有される遊離のカルボキシ基に前
記の反応の前に自体公知の方法で保護基を備えることか
有利であり、この保護基は引続き容易に再び離脱可能で
ある。適当な保護基は例えはマツクオミー（Ｅ。
ＭｃＯｍｉｅ）著、゛プロテクティブ・グループス・イ
ン・オルガニノク・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）　”　、Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓｌ　９７
１年から公知である。例えばアミノカルボン酸中に存在
するカルボキシ基の保護のために、エステル基、例えば
メチルエステル、ベンジルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル等か適当である。
アミノカルボン酸の脱アミノ基がカルボキシ基のほかに
他の官能性基を含有する場合には、２ これも場合により前記の反応中に保護を備えていてよい
。
式■の化合物は自体公知の方法で反応混合物から単離さ
れかつ精製できる。式■の酸の塩は常法で遊離酸に変換
されかつこれは所望の場合には公知方法で薬物学的に認
容性のこの酸の塩に変換されうる。式Ｉの酸と金属陽イ
オン及び式Ｃのアンモニウムイオンとの薬物学的に認容
性の塩は塩生成のために自体常用の方法に依り製造され
る。
金属陽イオンとの塩を例えば、式■の酸を水と混合可能
な有機溶剤中に、特に低級アルコル、例えはメタノール
又はエタノール中に溶カしかつ固体の粉末化された金属
水酸化物と又は水中の金属陽イオンの酸化物又は水酸化
物の溶液又は懸濁液と反応させかつ引続き相応する酸の
金属塩を自体公知の方法で単離しかつ精製することによ
って得る。例えば弐■の酸と金属陽イオンとの若干の塩
は室温ですでに反応溶液から結晶し、この際結晶化は約
４°Ｃまでのイ１加的な冷却により完全にされ得る：式
■の酸と金属陽イオンとの他の塩は適当な溶剤の添加に
よって、例えば一方では水と混合可能な有機溶剤、例え
ばアセトン又は他のケトン並びに酢酸エステル又は炭化
水素例えば石油エーテル又はヘキサンにより反応溶液か
ら、場合により同様に付加的な冷却により沈殿され得る
。
式■の酸と弐Ｃのアンモニウムイオンとの塩を例えば、
酸Ｉを水と混合可能な有機溶剤中に、特に低級アルコー
ル、アセトン又は酢酸エステル中に溶かしかつ有機溶剤
、例えばハロゲン炭化水素、特に塩化メチレン又は炭化
水素、特にヘキサン中に溶かしたアンモニウム基Ｃの基
礎になっているアミン又はアンモニウム基Ｃを含有する
アンモニウム塩を温和することによって得る。特に式■
の酸と塩基性アミノ酸の陽イオン（Ｒ８、Ｒ９及び５、
Ｒ１、Ｏ−水素原子かつＲ１１−塩基性アミノ酸の脱ア
ミノ基）との塩を所望する場合には、これを例えは、酸
工を水と混合可能な有機溶剤、特に低級アルコール、例
えばメタノール中に溶かしかつ低級アルコール、特にメ
タノール中の塩基性アミノ酸の溶液ど反応させかつ引続
き酸と塩基性アミノ酸との相応する塩を自体公知の方法
で単離しかつ精製することによって得ることができる。
場合により式Ｉの酸と塩基性アミノ酸との塩は室温です
でに反応溶液から結晶する：他方では、式■の酸と塩基
性アミノ酸との塩は同様に適当な溶剤の添加により、例
えば水と混合可能な溶剤、例えばアセトン又は他のケト
ン並びに酢酸エステルにより、場合により同様に付加的
な冷却下で反応溶液から沈殿され得る。
式１の化合物の製造のための出発物質は自体公知の方法
の依り得られる。
変法ａ）において便用ずへき式■のケタール及びエノー
ルエーテル化合物を、式■ ３ Ｒ１−Ｃ−Ｃｏ−Ｕ ４ ■ ５ ［式中２３及びＺ４は前記のものでありかっＵはヒドロ
キシ基又は反応性の基を表わす］の酸又は酸誘導体と一
般式■のアミンとの反応によりペプチド化学においてア
ミド−原子団の生皮のためのアミノアシル化による自体
常用の方法に依り、例えば■と■との反応のために前記
した条件下で、得ることができる。
式■の化合物を基礎になっている一般式ＩＩＩａＲ”　
　−Ｃｏ−ＣＯ−Ｕ　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍ　　ａ［式中Ｒ１及びＵは前記のものである］のαケ
ト酸化合物のケタール化により製造することができる。
例えばケタール化を無水の有機又は無機酸の触媒作用下
でα−ケト酸又はその誘導体とアルコール、アルキレン
ジオール、トリオル又はアルキレンジチオールどの反応
により実施する。アルコール又はアルキレンジオールで
のケタール化の際に生皮する反応水を場合により氷結合
剤により、例えばジアルキルーオキソケクールの製造の
場合にはジアルキルスルフ５６ イツトを用いて捕捉する。生成した反応水を共沸蒸留に
より除去することもできる。ケタール化剤としてアルコ
ールの代りに相応するオルト蟻酸トリアルキルエステル
、例えはオル［・蟻酸トリメチル−又は−トリエチルエ
ステルを使用してもよい。
式■のアミンは公知であるか又は自体公知の方法で、基
礎になっているアミノ酸を自体常用の方法により変換さ
せてエステルもしくはアミドを生成させることによって
製造することができる。
変法Ｃ）で使用すべき弐■の化合物を自体常用の方法で
得ることができる。式Ｉ［１ａ　（Ｕ＝ＯＨ）のケト酸
は公知であるか又は自体公知の方法で、例えば基礎にな
っている式Ｘ　ＩＩＩ　ａ　：「式中Ｒ１ は前記のものである］のアミノ酸を 先ず無水トリフルオル酢酸（式ＸＩＶ、Ｒ１２＝ＣＦ３
）と、溶剤無しか又は溶剤、例えば塩化メチレンの存在
で加熱下で反応させて、式Ｘｌａ：Ｆ３ Ｅ式中Ｒ１は前記のものである］の４−置換の２−トリ
フルオルメチル−５−オキサシロンにすることによって
得ることができる。そうして得られる式ＸＩａのオキサ
シロンを引続き塩基性加水分解により（その際同時に分
子内酸化−還元−反応が起こる）、式ｌ１１ａのケト酸
に変換することができる；この加水分解的変換にはアル
カリ、例えば水酸化ナトリウムもしくは−カリウムが適
当である。アミノ酸インロインン（ＸＩ［［ａ中Ｒ１＝
　−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）を相応するケト酸に
変換する場合には、インロイ／ン−基Ｒ１−−Ｃｌ（Ｃ
Ｈ３）ＣＨ２ＣＨ３中に存在する不斉Ｃ−原子のラセミ
化を回避するために、相応するオキザソロン（式Ｘｌａ
中Ｒ１−−Ｃｔ（（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）の加水分解
を緩衝液中で約ｐｏ−６．８で実施することが有利であ
ることか判る。
式１１１ａの酸を自体公知の方法でその反応性誘導体に
変換することかできる。式■のケタール及びエノールケ
クール（、Ｚ１及びＺ２−各々アルコキン基又は共通し
てアルキレンジオキン基又はＺ１アルコキシ基及びＺ２
はＹと共通して単結合）は、基礎になっている式ＩＩＩ
　ａのケト化合物をアルコール又はアルキレンジオール
で自体常用の方法に依り、例えば■の製造のために前記
した条件下で、ケタール化することにより製造すること
かできる。
変法ｄ）で使用すべき式■の出発化合物は、一般式■： ９ ［式中Ｒ２０，Ｒ２１及びＲ］２は前記のものである］
の置換された、不飽和のオキサソロンを、般式■のアミ
ンと反応させることによって得ることができる。■と■
との反応はペプチド化学で自体常用の条件下で、例えば
■と■との反応のために前記した条件下で行なわれる。
オキサシロン■の製造には２つの方法がある。式■の不
飽和オキサシロンの製造のための第１法は、式ＴＸ： ２０ ［式中Ｒ２０ 及びＲ２１ は前記のものである１ の ０ ケト化合物から出発する。
これを式Ｘ Ｈ２Ｃ−Ｃ０ＯＨＸ ＮＨ−ＣＯ−Ｒ＋２ Ｅ式中Ｒ１２は前記のものである］のＮ−アシルグリシ
ン誘導体と自体公知の方法で（エルレンマイヤー（Ｅｒ
ｌｅｎｍｅｙｅｒ）−合皮）縮合させる。
このために例えば■をＸと適当な溶剤、例えばメタノー
ル中で二級塩基、例えばピリジンの添加下又は酢酸すト
リウム及び無水酢酸の存在で反応させる。縮合は室温及
び溶剤の沸点の間の温度で行なわれてよい。式■の不飽
和オキサゾロンの製造のための第２法は自体公知の方法
で、弐■ ［式中Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ１２は前記のものである１
の置換された、飽和のオキサゾロンから出発する。これ
を先ずハロゲン化、殊にブロム化して、一般式■： Ｅ式中Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ１２は前記のものでありか
つＨａｌはハロゲン原子、殊に臭素原子を表わす１の化
合物にする。式■の化合物のハロゲン化は自体公知の条
件下で、■を反応条件下で不活性の溶剤、特に１，２−
ジクロルエタン中でハロゲン、殊に臭素と反応させて■
にすることによって行なわれる。引続き、ハロゲン誘導
体■を有機塩基、殊にトリエチルアミンでの処理により
脱ハロゲン化水素化して、式■の不飽和オキサシロンに
する。このために■を自体公知の方法で反応条件下で不
活性の溶剤、例えばエーテル、例えは環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン中で、三級有機塩基での処理に
より、殊に三級有機塩基トリエヂルアミンでの処理によ
り、■に変換することかできる。
弐■のオキサシロンは自体公知の方法で、例えは式ｘ■ ２０ ＼ＣＩＩ−ＣＩ　−Ｃ００Ｈ Ｒ２＋　　　　　　Ｎ＋（２ Ｘ　Ｉｌ＋ ［式中Ｒ２０及びＲ２１は前記のものである］のα−ア
ミノカルボン酸を、式Ｘ　ＩＶ　：Ｒ１２−Ｃｏ−０−
ＣＯ−Ｒ１２ＸＩＶ［式中Ｒ１２は前記のものである１
の酸無水物と、加熱下で、場合により反応条件下で不活
性の溶剤での希釈下で反応さＵることによって製造する
ことかできる。又は例えは式Ｘ■ ３ ２０ ［式中Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ１２は前記のものである］
のＮ−アシル化のα−アミノカルボン酸を、無機の酸ハ
ロゲニド、例えば三塩化燐、五塩化燐、オキシ塩化燐又
は塩化チオニル、殊にオキシ塩化燐と、三級の有機塩基
、例えばピリジンの存在で、場合により反応条件下で不
活性の溶剤での希釈下で反応させることによって；又は
例えは式Ｘ■のＮ−アシル化のα−アミノカルボン酸を
、クロル蟻酸−イソグロビルメチルエステルと、三級有
機塩基、例えばｌ−ＩＪエチルアミンの存在で、場合に
より反応条件下で不活性の溶剤での希釈下で反応させる
ことによって製造することができる。
式■の不飽和の置換されたオキサシロンと式■のアミン
との反応による式■のエナミド化合物の製造のための特
別な変法においては、式■４ の不飽和オキサシロンをその場で式■のブロム化オキサ
シロンから生成してもよい。このために■を直接アミン
■及び三級有機塩基、例えばｉ・リエチルアミンの溶液
に加える。
次の実施例につき新規の式■の化合物の製造を詳説する
か、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。
新規化合物の構造は元素分析及び分光学的検査により、
特にＮＭＲ−１質量−又はＩＲ−スペクトルの分析によ
り確認された。
［実施例１ 例１：ケ）・ロインルロイシンーメチルエステルのエチ
レンケタール ａ）　　ケトロイシン１０．０ｇをエチレングリコル１
６７　ｇとｐ−ドルオールスルホン酸０゜１５　ｇの添
加下でドルオール１６０ｍｆｌ中で１６時間沸騰熱で反
応させ、この際生皮した反応水を反応混合物から絶えず
留去しかつ水分離器を介して分離した。反応終了後に反
応混合物を水で洗浄しかつ硫酸ナトリウムを介して乾燥
した。引続き溶剤ｉ・ルオールを減圧下で除去した。
残渣としてケトロイシルグリコールエステルのエチレン
ケタール１６．８ｇを得た。
ｂ）　メタノールｌＯｃ１ｍＱ中のａ）で得たケトロイ
シルグリコールエステルのエチレンケタル１６．Ｏｇの
溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液’］１．５＋ｎｆｆの
添加後に１時間室温で撹拌した。
引続き溶剤メタノールを減圧下で除去しかつ残留した水
溶液を濃塩酸でｐＨ−値１に調整した。
酸性溶液の１５分間の撹拌後、生成したケトロイシンの
エチレンケタールの遊離酸を塩化メチレンで抽出しかつ
塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウムを介して乾燥した
。溶剤塩化メチレンを減圧下で除去することによりケト
ロイシンのエチレンケタール１１．４ｇを得た。
ｃ）　　ｂ）で得たケトロイシンのエチレンケタール１
．４　　ｇ及びジメチルアミノピリジン８゜７ｇをテト
ラヒドロフラン６００　ｍＱ中に溶かしかつトリエチル
アミン１３．２９の添加後に一２０°Ｃに冷却した。引
続きこの温度でテ］・ラヒドロア９フ２５ ン酸クロリド）８　２ｇの溶液を温和し、この際ケトロ
インンのエチレンケタールの酸残基で活性化された誘導
体の溶液を得た。この溶液にペプチド生皮のために、ロ
イシンメチルエステル塩酸塩１１．８ｇを添加し、その
後に反応混合物を室温に加温した。
この反応で生成したペプチド誘導体の単離のために、生
成した沈殿を吸引濾過しかつ溶剤を減圧下で除去した。
残留した油状残渣を塩化メチレン中に溶かし、水で洗浄
しかつ次いで得た塩化メチレン溶液を硫酸すトリウムを
介して乾燥した。減圧下での塩化メチレンの除去後に泊
状生成物が残留し、これをカラムクロマトグラフィーに
より（珪酸ゲル；展開剤ヘキサン／酢酸エステル２：ｌ
）精製した。ケトロイシルロイシン−メチルエステルの
エチレンケタール１８、４ｇを黄色油状物の形で単離し
た。
製造した化合物はＩＲ−スペクトル（薄膜）で次の波数
（Ｃｍ−１）での帯域を示した　１７４７ ０、 ■ ８　０、 ２　０。
例１と同様の方法で表１に挙げたエチレンケタールを製
造した。
表 例 次のもののエチ ■ り 例５ ケトロイシルロイシンのエチレンケタール ６８ メタノール５０ｍ（２中の、例１で得たケトロイシルロ
イシン−メチルエステルのエチレンケタル１８　４ｇの
溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の形で水酸化ナト
リウム２４０ミリモルを添加しかつ反応溶液を２時間室
温で撹拌した。溶剤を減圧下で除去した後に、粗製の表
題化合物をそのナトリウム塩の形で得た。
そうして得た粗製の生成物を遊離酸に変換しかつ引続い
て精製することができる，しかし更に先の反応のために
直接使用してもよい。
例６・ケトロイシルロイシン 例５で得た粗製の生成物を濃塩酸でｐＨＨＩ３調整しか
つそうして得た混合物を１５分間撹拌した。引続き塩化
メチレンで抽出しかつ塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリ
ウムを介して乾燥した。溶剤塩化メチレンを減圧下で除
去しかつ残渣をカラムクロマトグラフィーにより（珪酸
ゲル：展開剤ヘキサン／酢酸エステル１１）精製した後
にケトロイシルロイシン１２．２９を遊離酸の形で明黄
色の油状物として得た。
製造した化合物はＩＲ−スペクトル（薄膜）で次の波数
（　ｃｍ−’　）における帯域を示した＝１７２０、１
７１０、１６７０、１．　５　３　０　０１３Ｃ　−　
Ｎ　Ｍ　Ｒ−スペクトルでは次の共鳴を見出し　Ｉ：（
ｐｐｍ）　　　　：２０１．５；１６０．０；５７．２
、１７５．５。
例５及び６と同様の方法で次の表２に示した遊離のケト
ジペプチド酸を得た。
表　　２ 例１０　：ケｌ−１＜リルロインンーメチルエステルａ
）　蒸留水］００ｍＱ中のケトバリンのツノルシウム塩
２００９　の溶液に濃塩酸４４ｍＱを加えかつ２０分間
撹拌した。引続きジクロルメタン１ で抽出しかつ集めた有機相を硫酸ナトリウムを介して乾
燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、ケトバリン１３
１ｇが遊離酸の形で残留したｂ）　テトラヒドロフラン
１００１１１１２中のａ）で得たケトバリン１３．Ｏｇ
の溶液にジメチルアミノピリジン１．５　、　Ｉｇを加
えた。撹拌下でトリエチルアミン２２．７ｇを滴加しか
つ反応混合物を２０°Ｃに冷却した。引続きテトラヒド
ロフランＥｉＯｍα中の塩化メシル１４．１ｇの溶液を
滴加しかつ更に２０分間撹拌した。次いでジクロルメタ
ン１５０ｍ０中のロインンメチルエステル塩酸塩２０．
４ｇの溶液を滴加しかつ再び２０分間撹拌した。その後
に徐々に室温に加温し、不溶性成分を濾過によって分離
しかつ濾液から溶剤を減圧下で除去した。残渣に蒸留水
を入れかつジクロルメタンで抽出した。集めた有機相を
次いで硫酸ナトリウムを介して乾燥しかつ濾過後溶剤を
減圧下で除去した。表題化合物１４．７９が黄色油状物
として残留した。
２ 製造した化合物はＩＲ−スペクＩ・ル（薄膜）で次の波
数（ｃｍ”）での帯域を示した・１７４０．１７２０．
＋６８５．１５２０゜ 例１１：ケトバリルロイシン メタノール２００ｍ１２中の、例１０で得たケトバリル
ロインンーメチルエステル２２．１ｇの溶液に、２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液１１３．５＋ｌ１１２を加えかつ１
時間撹拌した。引続き溶剤メタノルを減圧下で除去しか
つ得た水溶液を飽和塩化アンモニウム−溶液で緩衝した
。混合物を６Ｎ塩酸でｐ＋＋−値２に調整した後に、ジ
クロルメタンで抽出した。集めた有機相を硫酸すｌ・リ
ウムを介して乾燥しかつ濾過後に溶剤を減圧下で除去し
た。表題化合物１５０９を油状物の形で得た。化合物は
その物質特性において例８に依り得た生成物と同一であ
ると判明した。
例１２：ケトイソロイシルロイシン 例１０及び１１と同様の方法で、ケトイソロイシルロイ
シンを製造した。表題化合物を油状物の形で得た。
製造した化合物はＩＲ−スペクトル（薄膜）で次の波数
Ｃｃｍ　’）での帯域を示した：１７２５、１７１０、
１６８０１１５４００ 例１０及び１１と同様の方法で、同様にケトロイシルロ
イシン、ケトロイシルバリン及びケトバリルバリンを製
造した　これらの化合物はそれらの物質特性において各
々相応する、例６７又は９に依り得た生成物と同一であ
ると判明した。
例１３：ケトハリルバリンーメチルエステルテトラヒド
ロフラン５００ｍ１２中のバリンメチルエステル−塩酸
塩４６．４ｇの溶液にトリエチルアミン３１４ミリモル
を加えかつその後に１５分間撹拌した。引続きテトラヒ
ドロフラン７５０ｍＱ中のα−ブロムーオキザゾロン７
３．９ｇの溶液を添加しかつその後に２４時間室温で撹
拌した。引続き溶剤を減圧下で除去し、残渣に酢酸エチ
ルエステルを入れ、溶液を水で２回及び希塩酸で１回洗
浄した。引続き酢酸エチルエステル溶液を硫酸ナトリウ
ムを介して乾燥しかつ次いで溶剤を減圧下で除去した。
残った残渣をメタノール／水から再結晶した後に、融点
１５２〜１５５°Ｃを有する帯白黄色結晶としてＮトリ
フルオルアセチル−デヒドロノくリルノ＼リンーメチル
エステル９５．４ｇを得た。
ｂ）　メタノール８０ｍＱ中の、ａ）で得たＮトリフル
オルアセチルーデヒドロノくリルノ＼リンメチルエステ
ルｉｏ、Ｏｇの溶液に、４Ｎ塩酸７０ｍＱを加えかつ３
時間還流加熱した。その後に溶剤を減圧下で除去し、残
、つた残渣を着荷性ソーダ溶液で中和しかつジクロルメ
タンで抽出した。ジクロルメタン抽出物を硫酸すｌ・リ
ウムを介して乾燥した。溶剤ジクロルメタンを減圧下で
除去した後に、ケトバリルノくリン−メチルエステル６
５９を黄色油状物の形で得た。
製造した化合物はＩＲ−スペクトル（薄膜）において次
の波数（ｃ＋＋＋”）での帯域を示した１７４０．１７
２０．１６８０．１５１００例１３と同様の方法で次の
表３に挙げた化合物を製造した。
５ 生成物 ケｈｖａｌ Ｌｅｕ−ＯＭｅ ＩＲ−データ （Ｃｍｌ） ７４０ ７２０ ６８５ ５２０ １３Ｃ−ＮＭＲ−デ ータ（ｐｐｍ） 注意 物質特性 は例１０に より得た 生成物と 同一であ ケトｌｅｕ Ｌｅｕ−ＯＭｅ ７４０ ７１５ ６６０ ５５０ １９８．２ ６００ ５１．０ １７０．７ ド ジエチルアミン２０ｍＱ中の、例１５で得たケトロイシ
ルロイラン−メチルエステル５．８ｇ及び塩化アンモニ
ウム１９の溶液を１．５時間還流６ 加熱した。その後に反応混合物に水／塩化メヂレンを入
れ、有機相を分離しかつ水で２回、並びに続いてＯ，ｌ
Ｎ　　塩酸で２回洗浄しかつ次いで硫酸ナトリウムを介
して乾燥した。溶剤を減圧下で除去した後に、表題化合
物３．９９を黄色油状物として得た。
製造した化合物はＩＲ−スペクトル（薄膜）で次の波数
（ｃ−ｍ−１）での帯域を示した：１７２０．１６６０
．１６５０．１５４０゜ 例１７：ケトロイシルロイ／ンのカルンウム塩メタノー
ルｌｏｏｍＱ中の、例２で得たケトロイシルロイシン１
９１ｇの溶液に水酸化カルシウム２．９ｇを添加しかつ
混合物を短時間還流加熱した。冷却した反応溶液から、
酢酸エステルの添加後に、融点２３６〜２３７°Ｃを有
する無色の結晶性固体の形でケトロイシルロイシンのカ
ルンウム塩１５ｇか結晶した。
製造した化合物は１３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ−スペクトルで、
次の共鳴（ｐｐｍ）を示した：１９８．８；］６０．３
　；　５２．９；　Ｉ　８０．１０例１８　ケトイソロ
イシルロイシンのツノルシウム塩 例１７と同様の方法で例１２で得たケトロイシルロイシ
ンをツノルシウム塩に変換した。融点２３２〜２３６°
Ｃの結晶性の表題化合物を得た製造した化合物はＩＲ−
スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）で次の波数（ｃｍ−”）での
帯域を示した＝１７１５．１６５０．１５５０，１４０
５゜ 例１９：ケトロインルロイシンのマグネシウム塩 メタノール３ｏｏｍａ中の、例２で得たケトロイシルロ
イシン２８．５９の溶液に、水１５０＋＋＋Ｑ中の水酸
化マグネシウム３．４ｇの懸濁液を添加しかつ混合物を
２時間還流加熱した。徐々に室温に冷却した後に、混合
物を更に１時間水浴に依る冷却下で撹拌した。晶出した
無色の生成物を吸引濾過し、水で洗浄しかつ引続いて乾
燥した。融点２７１″Ｃを有する表題化合物１７−６ｇ
を得た。
製造した化合物は１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトルで次の共
鳴を示した（ｐｐｍ）　　：１９９．３　；　１６１．
９　；　５４．２　；　］、　７９．１０例２０：ケト
ロイシルロインンのすトリウム塩エタノール１５０ｒＡ
Ｑ中の、例２で得たケトロイシルロイシン８．３ｇの溶
液をＩＮ水酸化すｉ・リウム水溶液でｐＨ−値７に調整
した。引続き溶液の混濁が始まるまで石油エーテルを添
加しかつ混合物を更に２時間水浴による冷却下に撹拌し
た。沈殿した生成物を吸引濾過し、ジエチルエーテルで
洗浄しかつ五酸化燐を介して真空中で乾燥した。融点２
００　’Ｏ強を有する強吸湿性の表題化合物４．４ｇを
得た。
製造した化合物は１３Ｃ−ＮＭＲ−スペクトルで次の共
鳴を示シタ（ｐｐｍ）　　：　２００．２　；　１６２
．０　；　５３．９　；１７８．７゜例２１：ケトロイ
シルロイシンのビスオルニテト メタノール３００ｍ０．中の、例２で得たケトロイシル
ロイシン２８．９９の溶液に、メタノール９ ２００　　ｍ４中の塩基性アミノ酸オルニチン１６２９
の溶液を添加しかつ混合物を短時間還流加熱した。引続
き沸騰熱で溶液の混濁が始まるまで酢酸エステルを加え
た。徐々に室温に冷却した後に、水浴による冷却下で更
に１時間撹拌した。沈殿した生成物を吸引濾過し、酢酸
エステルで洗浄しかつ引続き乾燥した。融点１３４〜１
３９°Ｃを有する無色の結晶性の塩の形で、ケトロイン
ルロイシン及びオルニチンをモル比ｌ：２で含有する表
題化合物２６．６ｇを得た。
化合物は１３Ｃ−Ｎ　Ｍ　Ｒ−スペクトルで次の共鳴を
示した：２００．８；１．６２．５；５４．５；１７９
．６゜ 例２１と同様の方法で、次の表４に挙げた、ケトジペプ
チドと塩基性アミノ酸リジンとの結晶性塩を製造した。
０ 表 例２４：腸管外栄養療法のための補充剤としての注入溶
液 腸管外投与可能な溶液の製造のために、カルシウム−又
はオルニチン塩の形のケトイソロイシルロイシン及びリ
ジン塩の形のケトバリルバリンを、蒸留水（注射目的用
）中に撹拌下で溶かし、この際、窒素ガス処理により空
気酸素の十分な排除に配慮した。粒子の分離のため及び
細菌数減少のために、孔径０．２μｍの最終濾過器を有
する段階式濾過器上に溶液をポンプで送った。この際使
用されるケトイソロイシルロイシン及びケトバリルバリ
ンの塩の使用量は各々、完成溶液が使用される塩の基礎
になっている遊離ケトジペプチド酸に対して算出された
濃度を有するように、配分された・ Ｃｏ−１ｉｅ−Ｌｅｕ　　１０．９５　ｇ／１００　ｒ
ｎＱ　　及びＣ０−Ｖａｌ−Ｖａｔ　　７．５３　ｇ／
　１００　ｍＱ　０このように製造された溶液はこの組
成ですでに腸管外用栄養療法のだめの補充剤として腸管
外投与に適当であった。従って調製のためにこれを直接
洗浄したガラスビン中に充填し、この際ガラスビンのゴ
ム栓での密閉及び縁取りの前に、充填されたガラスビン
の頭部空間を更に真空化した。密閉しかつ縁取りしたガ
ラスビンを引続きオ トクレ ブ中で８分間１ ０Ｃで滅 菌した。
３

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中Ｒ＾１は有機基Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１個の結合を表
    わし、Ｒ＾２＾０が、水素原子である場合には、Ｒ＾２
    ＾１はイソプロピル基を表わし、Ｒ＾２＾０がメチル基
    である場合には、Ｒ＾２＾１はメチル基又はエチル基を
    表わし、Ｒ＾２は有機基Ａ′：▲数式、化学式、表等が
    あります▼ を表わし、この際Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１は前記のも
    のであり、Ｒ＾３はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基
    又はアミノ基Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際、Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル
    基を表わし、Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基を表わ
    すか、又はＲ＾５が水素原子である場合には、生物アミ
    ノ酸の脱アミノ基を同様に表わし、又はこの際Ｒ＾５及
    びＲ＾６は、それらが結合しているＮ−原子と一緒にな
    って、３−〜６−員環の複素環を形成し、かつＺ＾１及
    びＺ＾２は一緒になって酸素原子又は生理学的に認容性
    のアルキレンジオキシ基：Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏを
    表わし、この際ｎは１〜４であるか、又はＺ＾１及びＺ
    ＾２は各々生理学的に認容性のＲ＾７−Ｏ−基を表わし
    、この際Ｒ＾７は低級アルキル基を表わし、又はＺ＾１
    はＲ＾７−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ＾７は前記のもの
    であり、かつＺ＾２はＹと一緒になって１個の結合を表
    わす］の化合物並びに式中Ｒ＾３がヒドロキシ基を表わ
    す式 I の化合物と生理学的に認容性の陽イオンとの塩
    。 ２、式中Ｚ＾１及びＺ＾２は共通して酸素原子を表わし
    、Ｒ＾２及びＲ＾３は請求項１に記載したものでありか
    つＲ＾１は有機性の基Ａ′を表わし、この際Ｒ＾２＾０
    及びＲ＾２＾１は請求項１に記載したものである、請求
    項１記載の化合物。 ３、式中Ｚ＾１及びＺ＾２は一緒になって酸素原子又は
    生理学的に認容性のアルキレンジオキシ基Ｏ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−Ｏを表わし、この際ｎは１〜４であり、又は
    Ｚ＾１及びＺ＾２は各々生理学的に認容性のＲ＾７−Ｏ
    −基を表わし、この際Ｒ＾７は低級アルキル基を表わし
    、しかし殊にエトキシ基を表わし、Ｒ＾２及びＲ＾３は
    請求項１記載のものであり、かつＲ＾１は有機性の基Ａ
    ′を表わし、この際Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１は請求項
    １に記載したものである、請求項１記載の化合物。 ４、式中Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｚ＾１及びＺ＾２は請求項１
    記載のものでありかつＲ＾１は有機性の基Ａを表わし、
    この際Ｙは請求項１記載のものでありかつＲ＾２＾０は
    水素原子を表わしかつＲ＾２＾１はイソプロピル基を表
    わし、又はＲ＾２＾０及びＲ＾２＾１はメチル基を表わ
    す、請求項１記載の化合物５、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｚ＾１
    及びＺ＾２は請求項１記載のものでありかつＲ＾２は有
    機性の基Ａ′を表わし、この際Ｒ＾２＾０は水素原子を
    表わしかつＲ＾２＾１はイソプロピル基を表わし、又は
    Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１はメチル基を表わす、請求項
    １記載の化合物。 ６、式中Ｒ＾１及びＲ＾２は相互に無関係で有機性の基
    Ａ′を表わし、この際Ｒ＾２＾０は水素原子を表わしか
    つＲ＾１はイソプロピル基を表わし、又はＲ＾２＾０及
    びＲ＾２＾１はメチル基を表わす、請求項２記載の化合
    物。 ７、式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ＾１及びＺ＾２は請求項１
    記載のものでありかつＲ＾３はヒドロキシ基を表わす請
    求項１記載の化合物及びそのような化合物と生理学的に
    認容性の陽イオンとの塩。 ８、式中陽イオンは生理学的に認容性の金属陽イオン又
    は生理学的に認容性のアンモニウム基Ｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、この際Ｒ＾８〜Ｒ＾１＾１は相互に無関係で水
    素原子又は低級アルキル基を表わし、又は置換基Ｒ＾８
    〜Ｒ＾１＾１の２個の基は一緒になってＣ＿４−又はＣ
    ＿５−アルキレン鎖を表わしかつ他の置換基は水素原子
    を表わし、又は置換基Ｒ＾８〜Ｒ＾１＾１の１基は塩基
    性の生体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基でありかつ
    他の置換基は水素原子を表わす、請求項７記載の化合物
    。 ９、式中の陽イオンはナトリウム、カリウム、カルシウ
    ム、マグネシウム又は亜鉛の群よりなる生理学的に認容
    性の金属陽イオンである、請求項８記載の化合物。 １０、式中の陽イオンはアンモニウムイオンＮＨ＾＋＿
    ４又はアンモニウムイオン基Ｃを表わし、この際Ｒ＾８
    〜Ｒ＾１＾０は水素原子を表わしかつＲ＾１＾１はＬｙ
    ｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ又はＯｒｎの群よりなる塩基性の生
    体α−アミノカルボン酸の脱アミノ基を表わす、請求項
    ８記載の化合物。 １１、一般式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中Ｒ＾１は有機性の基Ａ： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Ｙは水素原子又はもう１個の結合を表
    わし、かつＲ＾２＾０が水素原子である場合には、Ｒ＾
    ２＾１はイソプロピル基を表わし、かつＲ＾２＾０がメ
    チル基である場合には、Ｒ＾２＾１はメチル基又はエチ
    ル基を表わし、Ｒ＾２は有機基Ａ′： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Ｒ＾２＾０及びＲ＾２＾１は前記のも
    のであり、Ｒ＾３はヒドロキシ基又は低級アルコキシ基
    を表わすか又はアミノ基Ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ を表わし、この際Ｒ＾５は水素原子又は低級アルキル基
    を表わし、Ｒ＾６は水素原子、低級アルキル基を表わす
    か又はＲ＾５が水素原子である場合には、生体アミノ酸
    の脱アミノ基を同様に表わし、又はＲ＾５及びＲ＾６は
    、それらが結合しているＮ−原子と一緒になって、３−
    〜６−員環の複素環を形成し、かつＺ＾１及びＺ＾２は
    一緒になって酸素原子又は生理学的に認容性のアルキレ
    ンジオキシ基Ｏ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｏを表わし、この
    際ｎは１〜４であり、又は Ｚ＾１及びＺ＾２は各々生理学的に認容性のＲ＾７−Ｏ
    −基を表わし、この際Ｒ＾７は低級アルキル基を表わし
    、又はＺ＾１はＲ＾７−Ｏ−基を表わし、この際Ｒ＾７
    は前記のものを表わしかつＺ＾２はＹと一緒になって１
    個の結合を表わす］の化合物並びに式中Ｒ＾３がヒドロ
    キシ基を表わす式 I の化合物と生理学的に認容性の陽
    イオンとの塩を製造するに当り、一般式 I ａ▲数式、
    化学式、表等があります▼ I ａ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものである］
    の化合物を製造するために、一般式II：▲数式、化学式
    、表等があります▼II ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記のものであり、
    かつＺ＾３及びＺ＾４はアルコキシ基又はアルキルチオ
    基を表わすか又は一緒になってアルキレンジオキシ基又
    はアルキレンジチオ基を表わし、又はＺ＾３はアルコキ
    シ基又はアルキルチオ基を表わしかつＺ＾４はＹと一緒
    になって１個の結合を表わす］の化合物において、ＣＺ
    ＾３Ｚ＾４−原子団をケト基に変換し、かつ所望の場合
    には、得られる化合物の酸を生理学的に認容性の陽イオ
    ンの塩に変換するか又は得られる化合物の酸の塩を遊離
    酸に変換することを特徴とするアシルアミノカルボン酸
    誘導体の製法。 １２、一般式 I ｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ＾１及びＺ＾２は前記のもの
    である］の酸の製造のために、一般式 I ｃ▲数式、化
    学式、表等があります▼ I ｃ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｚ＾１及びＺ＾２は前記のもの
    でありかつＲ＾４は低級アルキル基を表わす］のエステ
    ルを加水分解しかつ所望の場合には式 I ｂの酸を生理
    学的に認容性の陽イオンとのその塩に変換するか又は式
    I ｂの酸の塩を遊離酸に変換することを特徴とするア
    シルアミノカルボン酸誘導体の製法。 １３、一般式 I ｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｄ ［式中Ｚ＾１、Ｚ＾２、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記のもの
    でありかつＲ＾３′は低級アルコキシ基又はＲ＾５′Ｒ
    ＾６′−Ｎ−基であり、この際Ｒ＾５′及びＲ＾６′は
    水素原子を除いたＲ＾５及びＲ＾６のために挙げたもの
    を表わす］の化合物の製造のために、一般式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中Ｒ＾１、Ｚ＾１及びＺ＾２は前記のものでありか
    つＵは反応性の基である］の化合物を、一般式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ［式中Ｒ＾２及びＲ＾３′は前記のものである］の化合
    物と反応させることを特徴とするアシルアミノカルボン
    酸誘導体の製法。 １４、一般式 I ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｅ ［式中Ｒ＾２＾０、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３′は
    前記のものである］の化合物を製造するために、一般式
    Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ ［式中Ｒ＾２＾０、Ｒ＾２＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３′は
    前記のものでありかつＲ＾１＾２は低級アルキル基、フ
    ェニル基、トリフルオルメチル基又はトリクロルメチル
    基を表わす］の化合物を分離することを特徴とするアシ
    ルアミノカルボン酸誘導体の製法。 １５、一般式 I ｆ ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｆ ［式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｚ＾１及びＺ
    ＾２は前記のものである］の化合物を製造するために、
    一般式 I ｂの酸又はその反応性の酸誘導体を、一般式
    VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI ［式中Ｒ＾５及びＲ＾６は前記のものである］のアミン
    と反応させることを特徴とするアシルアミノカルボン酸
    誘導体の製法。 １６、有効成分として請求項１記載の化合物を、常用の
    生理学的に認容性の助−及び／又は賦形剤と共に含有す
    る、アミノ酸代用療法及び／又は窒素−物質代謝障害の
    治療及び予防のための薬剤及び食事療法剤。
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