CN101426787A - 3-异丁基戊二酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
提供的是合成3－异丁基戊二酸的方法，3－异丁基戊二酸是合成(S)－普加巴林的中间体。
Description
相关申请的交叉引用
[001]本申请要求2006年4月24日提交的美国临时申请序列号60/794,818和2006年5月22日提交的美国临时申请序列号60/802,620的优先权，在此引入作为参考。
发明领域
[002]本发明包括合成3-异丁基戊二酸的方法，3-异丁基戊二酸是合成(S)-普加巴林的中间体。
发明背景
[003](S)-普加巴林，即(S)-(+)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸，具有下列化学结构的化合物：
(S)-普加巴林
是γ-氨基丁酸或(S)-3-异丁基(GABA)类似物。已经发现，(S)-普加巴林可以活化GAD(L-谷氨酸脱羧酶)。(S)-普加巴林对于癫痫发作具有剂量依赖性保护作用，并且是CNS-活性化合物。(S)-普加巴林可用于抗惊厥治疗，这是由于其可以活化GAD、促进GABA的产生，GABA是脑的主要抑制性神经递质之一，其在30％的脑突触中释放。(S)-普加巴林具有镇痛、抗惊厥和抗焦虑活性。
[004](S)-普加巴林由Pfizer公司以名称
，以25、50、75、150、200和300毫克剂量的片剂形式销售。
[005](S)-普加巴林可以通过如下方式制备：将3-异丁基戊二酸转变为3-异丁基戊二酸酐，尔后酰胺化，获得相应的3-(氨基甲酰胺基甲基)-5-甲基己酸(称为CMH)。然后将CMH进行光学拆分，得到(R)-CMH，通过霍夫曼反应将其转变为(S)-普加巴林。参见L.Martin等人“Pregabalin.Antiepileptic，”Drugs of the Future，24(8)：862-870(1999)；U.S.专利号5,616,793。这种方法可以用下列方案1来举例说明。
方案1：(S)-普加巴林的制备
[006]3-异丁基戊二酸可以如下制备：使异戊醛与氰基乙酸乙酯进行缩合，尔后进行迈克尔加成，并水解。参见Day和Thorpe，J.Chem.Soc，117：1465(1920)；J.Casson等人“支链脂肪酸.XXVII.有关酰胺水解速率对在酰胺基附近的取代的依赖性的进一步研究。腈水解为酰胺和酰胺水解为酸的相对速率”，J.Org.Chem.，18(9)：1129-1136(1953)；P.D.Theisen等人“在3-取代的戊二酸酐与手性仲醇的反应中前手性的识别”，J.Org.Chem.，58(1)：142-146(1993)；M.S.Hoekstra等人“CI-1008，一种对映异构体纯的抗惊厥药的化学发展”，Organic ProcessResearch & Development，1(1)：26-38(1997)。这种方法可以用下列方案2来举例说明。
方案2.3-异丁基戊二酸的制备
[007]该方法也公开在U.S.专利号5,616,793(“′793专利”)和其相应的国际出版物WO 96/38405(“WO′405”)中。′793专利和WO′405公开了在大约72小时之后水解是完全的。′793专利，第6栏第30-32行；WO′405，第11页第17-19行。
[008]因此，本领域需要可以在比上述现有技术更短的时间周期内进行的制备3-异丁基戊二酸的方法。
本发明概述
[009]在一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：(a)将异戊醛分别与下面式II的化合物
下面式III的化合物
或下面式IV的化合物
以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，分别获得下面式V的化合物
下面式VIII的化合物
或下面式X的化合物；
(b)将式IV的化合物分别与式V的化合物、式VIII的化合物或式X的化合物、极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得下面式VII的化合物
下面式IX的化合物
或下面式XII的化合物；
和(c)将式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0010]在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：(a)将异戊醛与下面式III的化合物
以及非极性有机溶剂、有机酸和有机碱混合，获得下面式VIII的化合物
(b)将式VIII的化合物与式III的化合物、极性非质子有机溶剂和无机碱混合，获得下面式XIII的化合物；和
(c)将式XIII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0011]在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：(a)将异戊醛与下面式III的化合物
以及醇、乙酸铵和氨混合，获得下面式XIV的化合物；
和(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0012]在另一个实施方案中，本发明包括制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：(a)将异戊醛与下面式II的化合物
以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，获得下面式V的化合物；
(b)将式V的化合物与下面式III的化合物
以及第二种碱混合，获得下面式VI的化合物；
和(c)将式VI的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0013]在另一个实施方案中，本发明包括下面式IX的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0014]在另一个实施方案中，本发明包括由式IX的中间体化合物来制备3-异丁基戊二酸。
[0015]在另一个实施方案中，本发明包括下面式XII的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0016]在另一个实施方案中，本发明包括由式XII的中间体化合物来制备3-异丁基戊二酸。
[0017]在另一个实施方案中，本发明包括下面式XIII的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0018]在另一个实施方案中，本发明包括由式XIII的中间体化合物来制备3-异丁基戊二酸。
[0019]在另一个实施方案中，本发明包括下面式XIV的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
[0020]在另一个实施方案中，本发明包括由式XIV的中间体化合物来制备3-异丁基戊二酸。
本发明的详细说明
[0021]本发明针对现有技术的上述缺点，提供了普加巴林中间体3-异丁基戊二酸的一锅合成。这些合成可以在比上述那些合成更短的时间周期内进行，并因此更适宜用于工业规模。
[0022]在一个实施方案中，本发明包括可以用下面的方案3举例说明的3-异丁基戊二酸的合成(取名为“方法1”)。
方案3.3-异丁基戊二酸的合成-方法1
其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R、R2和R3中的至少一个是乙基。优选地，R1是氰基。优选地，R6是甲基、乙基或苯基。
[0023]当R是乙基且R1是CN时，式II的化合物是下式的氰基乙酸乙酯，
式V的化合物具有下面的结构
当R2和R3是乙基时，式III的化合物是下式的丙二酸二乙酯
当R是乙基，R1是CN，R2和R3是乙基时，式VI的化合物具有下面的结构
[0024]该方法包括：(a)将式I的异戊醛、式II的化合物、非极性有机溶剂和第一种碱混合，获得式V的化合物；(b)将式V的化合物与式III的化合物和第二种碱混合，获得式VI的化合物；和(c)将式VI的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。
[0025]该方法可以在一锅中进行，即不需回收过程期间获得的中间体。
[0026]优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6-9烃是己烷、庚烷或环己烷，且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是甲苯。更优选地，非极性有机溶剂是直链、支链或环状C6-9烃，且更优选环己烷。
[0027]第一种碱和第二种碱可以相同或不同。优选地，第一和第二种碱是有机或无机碱。优选的有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶和二异丙胺，更优选的有机碱是二正丙胺。优选的无机碱是碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠，更优选的无机碱是碳酸钾。更优选地，第一和第二种碱是有机碱，最优选二正丙胺。
[0028]典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式V化合物的形成。优选地，将步骤(a)的混合物加热至大约20℃至大约90℃，更优选大约50℃至大约90℃，最优选大约70℃至大约80℃的温度。在完全除去水之后，优选除去非极性有机溶剂，以获得含有式V化合物的浓缩混合物。
[0029]典型地，将含有式V化合物的浓缩混合物冷却，尔后与式III的化合物和第二种碱混合。优选地，将浓缩混合物冷却至大约35℃至大约20℃，且更优选大约30℃至大约25℃的温度。
[0030]典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得含有式VI化合物的混合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大约35℃至大约60℃，更优选大约40℃至大约60℃，最优选大约50℃至大约55℃的温度。优选地，将混合物加热大约0.5至大约10小时，且更优选大约0.5至大约5小时。
[0031]典型地，将含有式VI化合物的混合物冷却，尔后水解。优选地，将含有式VI化合物的混合物冷却至大约50℃至大约15℃，更优选大约40℃至大约20℃，最优选大约30℃至大约25℃的温度。
[0032]典型地，通过将式VI化合物与酸混合并加热来进行水解。优选地，所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。优选地，无机酸是HCl、HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙酸。更优选地，所述酸是无机酸，更加优选HBr、HCl或硫酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸呈水溶液形式。
[0033]优选地，将式VI化合物和酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约90℃至大约130℃，最优选大约100℃至大约125℃。当酸是HBr时，根据所使用的酸的量，优选地，将混合物加热大约6至大约20小时，更优选大约6至大约16小时。
[0034]可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸：将得到的双相混合物冷却至大约30℃至大约25℃的温度，用甲苯从混合物中提取3-异丁基戊二酸，除去甲苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去甲苯。
[0035]任选地，方法1可以分为两步而不是三步进行，即可以在一步中混合式I的异戊醛、式II的化合物和式III的化合物。该方法包括：(a)将式I的异戊醛、式II的化合物、式III的化合物、非极性有机溶剂和碱混合，获得式VI的化合物；和(b)将式VI的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。
[0036]优选地，非极性有机溶剂、碱和水解条件如上所述。
[0037]典型地，将式I的化合物、式II的化合物和式III的化合物与碱和非极性有机溶剂混合，获得第一种混合物。然后加热第一种混合物，在反应期间共沸除去水。优选地，将第一种混合物加热至大约40℃至大约90℃，且更优选大约40℃至大约45℃的温度。在完全除去水之后，优选加入额外量的碱，形成第二种混合物。然后加热第二种混合物，获得式VI的化合物。优选地，将第二种混合物加热至大约35℃至大约60℃，更优选大约40℃至大约60℃，最优选大约50℃至大约55℃的温度。优选地，将第二种混合物加热大约0.5至大约6小时，且更优选大约2至大约5小时。优选地，在加热期间除去非极性有机溶剂，提供浓缩的第二种混合物。然后冷却浓缩的第二种混合物，尔后水解。优选地，将第二种混合物冷却至大约35℃至大约0℃，且更优选大约35℃至大约30℃的温度。
[0038]典型地，通过将浓缩的第二种混合物与酸混合并加热来进行水解。优选地，将混合物加热至大约80℃至大约140℃，更优选大约90℃至大约130℃，最优选大约100℃至大约125℃的温度。在HBr的情况下，优选地，将混合物加热大约2至大约20小时，更优选大约6至大约20小时，最优选大约6至大约10小时。
[0039]在另一个实施方案中，本发明包括可以通过在下面的方案4中所描述的三个方法之一来举例说明的3-异丁基戊二酸的合成(统称为“方法2”)。
方案4.3-异丁基戊二酸的合成-方法2
路线(i)
路线(ii)
路线(iii)
其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R、R2和R3中的至少一个是乙基。优选地，R1是氰基。优选地，R4和R5中的至少一个是甲基。优选地，R6是甲基、乙基或苯基。
[0040]当R4和R5是甲基时，式IV的化合物是下式的2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮。
当R是Et，R1是CN，R4和R5是甲基时，式VII的化合物具有下面的结构。
当R2和R3是乙基时，式VIII的化合物具有下面的结构。
当R4和R5是甲基时，式X的化合物具有下面的结构。
当R4和R5是甲基时，式XI的化合物具有下面的结构。
[0041]该方法包括：(a)将式I的异戊醛分别与式II的化合物、式IV的化合物或式IV的化合物以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，分别获得式V的化合物、式VIII的化合物或式X的化合物；(b)将式IV的化合物分别与式V的化合物、式XIII的化合物或式X的化合物以及极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物；和(c)将式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。
[0042]该方法可以在一锅中进行，即不需回收过程期间获得的中间体。
[0043]优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6-9烃是己烷、庚烷或环己烷，且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是甲苯。更优选地，非极性有机溶剂是直链、支链或环状C6-9烃，且更优选环己烷。
[0044]第一种碱和第二种碱可以相同或不同，并且优选不同。优选地，第一和第二种碱是有机或无机碱。优选的有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶和二异丙胺，更优选的有机碱是二正丙胺。优选的无机碱是碳酸钾、碳酸铯和碳酸钠，更优选的无机碱是碳酸钾。更优选地，第一种碱是有机碱，最优选二正丙胺。更优选地，第二种碱是无机碱，最优选碳酸钾。
[0045]优选地，极性非质子有机溶剂是二甲基亚砜(“DMSO”)、N-N-二甲基甲酰胺(“DMF”)或二甲基乙酰胺(“DMA”)。更优选地，极性非质子有机溶剂是DMSO。
[0046]典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的形成。优选地，将步骤(a)的混合物加热至大约40℃至大约90℃，更优选大约50℃至大约90℃，最优选大约70℃至大约80℃的温度。在完全除去水之后，优选除去非极性有机溶剂，以获得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的浓缩混合物。
[0047]典型地，将含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的浓缩混合物冷却，尔后与极性非质子有机溶剂和第二种碱混合。优选地，将浓缩混合物冷却至大约35℃至大约20℃，且更优选大约30℃至大约25℃的温度。
[0048]典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大约35℃至大约60℃，更优选大约40℃至大约60℃，最优选大约50℃至大约55℃的温度。优选地，将混合物加热大约0.5至大约10小时，且更优选大约0.5至大约5小时。
[0049]典型地，通过与酸混合并加热来水解式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物。优选地，所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。优选地，无机酸是HCl、HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙酸。更优选地，所述酸是无机酸，更加优选HBr、HCl或硫酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸呈水溶液形式。
[0050]优选地，将式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物与酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约90℃至大约130℃，最优选大约100℃至大约125℃。优选地，将混合物加热大约12至大约24小时，且更优选大约12至大约15小时。
[0051]可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸：将得到的双相混合物冷却至大约30℃至大约25℃的温度，用甲苯从混合物中提取3-异丁基戊二酸，除去甲苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去甲苯。
[0052]本发明进一步包括下面式IX的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R2和R3中的至少一个是乙基，R4和R5中的至少一个是甲基。当R2和R3是乙基，R4和R5是甲基时，式IX的化合物具有下面的结构。
[0053]本发明进一步包括下面式XII的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R4和R5中的至少一个是甲基。当R4和R5是甲基时，式XII的化合物具有下面的结构。
[0054]在另一个实施方案中，本发明包括3-异丁基戊二酸的合成(命名为“方法3”)，它可以用下面的方案5举例说明。
方案5.3-异丁基戊二酸的合成-方法3
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R2和R3中的至少一个是乙基。
[0055]该方法包括：(a)将式I的异戊醛、式III的化合物、非极性有机溶剂、有机酸和有机碱混合，获得式VIII的化合物；(b)将式VIII的化合物与式III的化合物、极性非质子有机溶剂和无机碱混合，获得式XIII的化合物；和(c)将式XIII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。
[0056]该方法可以在一锅中进行，即不用回收过程期间获得的中间体。
[0057]优选地，非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6-9芳香烃。优选地，直链、支链或环状C6-9烃是己烷、庚烷或环己烷，且更优选环己烷。优选地，C6-9芳烃是甲苯。更优选地，非极性有机溶剂是直链、支链或环状C6-9烃，且更优选环己烷。
[0058]优选地，有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶或二异丙胺，且更优选二正丙胺。
[0059]优选地，无机碱是碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠，且更优选碳酸钾。
[0060]优选地，极性非质子有机溶剂是二甲基亚砜(“DMSO”)、N-N-二甲基甲酰胺(“DMF”)或二甲基乙酰胺(“DMA”)。更优选地，极性非质子有机溶剂是DMSO。
[0061]典型地，将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式VIII化合物的形成。优选地，将步骤(a)的混合物加热至大约20℃至大约90℃，更优选大约40℃至大约90℃，更加优选大约50℃至大约90℃，最优选大约70℃至大约80℃的温度。
[0062]典型地，将含有式VIII化合物的浓缩混合物冷却，尔后与极性非质子有机溶剂、式III的化合物和无机碱混合。优选地，将浓缩混合物冷却至大约35℃至大约20℃的温度，且更优选大约30℃至大约25℃。
[0063]典型地，将步骤(b)的混合物加热，获得含有式XIII化合物的混合物。优选地，将步骤(b)的混合物加热至大约20℃至大约45℃，且更优选大约25℃至大约30℃的温度。优选地，将混合物加热大约2至大约10小时，且且更优选大约4至大约6小时。
[0064]任选地，在水解之前，该方法可以进一步包括下列步骤：(a)将含有式XIII化合物的混合物冷却；(b)将含有式XIII化合物的混合物与醇和氢氧化钠混合，获得具有碱性pH值的混合物；(c)将具有碱性pH值的混合物冷却；(d)将具有碱性pH值的混合物与冰醋酸和HCl混合，获得具有酸性pH值的混合物；和(e)除去醇。
[0065]优选地，将含有式XIII化合物的混合物冷却至大约-5℃至大约-20℃，且更优选大约-5℃至大约-10℃的温度。优选地，碱性pH值大约是7至大约10，且更优选大约8。优选地，将具有碱性pH值的混合物冷却大约1至大约5小时，且更优选大约2至大约3小时。优选地，酸性pH值大约是3至大约6，且更优选大约5至大约6。优选地，醇是C1-4醇。更优选地，C1-4醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，更优选乙醇。
[0066]典型地，通过与酸混合并加热来水解式XIII化合物。优选地，所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。优选地，无机酸是HCl、HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙酸、乙酸、甲酸或丙酸。更优选地，酸是无机酸，更加优选HBr、HCl或硫酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸是水溶液形式。更优选地，有机酸是乙酸。
[0067]优选地，将式XIII化合物和酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约90℃至大约130℃，最优选大约100℃至大约125℃。优选地，将混合物加热大约12至大约24小时，且更优选大约20至大约24小时。
[0068]可以如下回收由此获得的3-异丁基戊二酸：将得到的双相混合物冷却至大约30℃至大约25℃的温度，用甲苯从混合物中提取3-异丁基戊二酸，除去甲苯，回收3-异丁基戊二酸。优选地，蒸馏除去甲苯。
[0069]任选地，方法3可以分为两步而不是三步进行，即异戊醛与大约两个摩尔当量的式III化合物在一步中进行反应。该方法包括：(a)将式I的异戊醛、式III的化合物、醇、乙酸铵和氨混合，获得式XIV的化合物；和(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸。这种方法可以用下列方案6来举例说明。
方案6.
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R2和R3中的至少一个是乙基。
[0070]优选地，在大约5℃至大约20℃，更优选大约8℃至大约10℃的温度下，将式III的化合物与乙酸铵、式I的化合物和氨混合，提供反应混合物。优选地，然后将反应混合物保持大约30至大约35分钟。然后将反应混合物在此温度下保持大约20至大约60分钟，优选大约30至35分钟，尔后升温至大约20℃至大约40℃的温度，保持大约20至大约24小时。优选地，将反应混合物加热至大约25℃至大约30℃的温度。然后，除去醇，加入酸，尔后加热至大约80℃至大约140℃的温度，保持大约2至大约12小时，优选大约10至大约12小时。
[0071]优选地，所述醇是C1-4醇。更优选地，C1-4醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，且更优选甲醇。
[0072]典型地，通过与酸混合并加热来水解式XIV化合物。优选地，所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。优选地，无机酸是HCl、HBr或硫酸。优选地，有机酸是三氟乙酸。更优选地，所述酸是无机酸，更加优选HBr、HCl或硫酸，最优选HBr或HCl。优选地，所述酸是水溶液形式。
[0073]优选地，将式XIV化合物和酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度，以获得3-异丁基戊二酸，更优选大约90℃至大约130℃，最优选大约100℃至大约125℃。根据所使用的酸量，优选地，将混合物加热大约6至大约20小时，更优选大约6至大约16小时。
[0074]可以利用如上所述方法来回收由此获得的3-异丁基戊二酸。
[0075]随后可以将利用任何上述方法制备的3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。该转化可以利用公开在U.S.专利号5,616,793中的方法进行，在此引入作为参考。
[0076]本发明进一步包括下面式XIII的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R2和R3中的至少一个是乙基。
[0077]本发明进一步包括下面式XIV的3-异丁基戊二酸中间体化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。优选地，R2和R3中的至少一个是乙基。
[0078]已经参考具体优选实施方案描述了本发明，由说明书的讨论，其它实施方案对于本领域技术人员是显而易见的。参考下列所描述的实施例来进一步解释本发明。列出下列实施例是为了帮助理解本发明，但不应该将其视为以任何方式对其范围的限制。实施例没有包括常规方法的详细说明。对本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明范围的条件下，可以对于原料和方法进行许多改进。
实施例
实施例1：
[0079]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(1.0千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯(1.28千克，11.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水(～208毫升)之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91克)。将反应物质加热至50-55℃，保持3-5小时，尔后冷却至25-30℃。然后加入氢溴酸(47％，23.76升)，将物质在100-125℃回流6-10小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为1.54千克(71％)，具有93.59％的GC纯度。
实施例2：
[0080]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(1.0千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯(1.28千克，11.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水(～208毫升)之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91克)。将反应物质加热至50-55℃，保持3-5小时，尔后冷却至25-30℃。然后加入盐酸水溶液(35％盐酸，19.79升，在3.95升水中)，将物质在100-125℃回流50-100小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为1.66千克(76.14％)，具有93.64％的GC纯度。
实施例3：
[0081]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(25克，0.290摩尔)、环己烷(34毫升)、氰基乙酸乙酯(32.19克，0.284摩尔)和二正丙胺(0.29克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜(20毫升)，尔后加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(41.86克，0.290摩尔)和碳酸钾(19克，0.137摩尔)。将反应物质在45-50℃搅拌1-2小时。然后，加入盐酸(6N，300毫升)，并将物质在温度100-125℃回流15-20小时。将反应物质冷却至25-30℃，用二氯甲烷提取。蒸馏出二氯甲烷，获得3-异丁基戊二酸，产率为34.4克(66％)，具有70.88％的GC纯度。
实施例4：
[0082]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(10克，0.16摩尔)、环己烷(13.6毫升)、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(22.57克，0.156摩尔)和二正丙胺(0.2毫升)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜(13毫升)，尔后加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(22.57克，0.156摩尔)和碳酸钾(10.76克)。将反应物质在45-50℃搅拌1-2小时，获得式XI的化合物。然后，加入HCl(6N，300毫升)，并将物质在100-125℃的温度下回流12-15小时。将反应物质冷却至25-30℃，用二氯甲烷提取。蒸馏出二氯甲烷，获得3-异丁基戊二酸，产率为14.32克(65.5％)，具有75％的GC纯度。
实施例5：
[0083]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(25克，0.290摩尔)、环己烷(34毫升)、丙二酸二乙酯(45.58克，0.285摩尔)和二正丙胺(0.4毫升)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜(13毫升)，尔后加入2，2-二甲基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(41.46克，0.288摩尔)和碳酸钾(23.72克)。将反应物质在45-50℃搅拌1-2小时，获得式IX的化合物。然后，加入HCl(6N，650毫升)，并将物质在100-125℃的温度下回流12-15小时。将反应物质冷却至25-30℃，用二氯甲烷提取。蒸馏出二氯甲烷，得到3-异丁基戊二酸，产率为34.4克(63.1％)，具有90.7％的GC纯度。
实施例6：
[0084]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(18.85克，0.219摩尔)、环己烷(52毫升)、冰醋酸(1.24克)、丙二酸二乙酯(32.32克，0.202摩尔)和二正丙胺(1.04克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜(25毫升)，尔后加入丙二酸二乙酯(35.0克，0.219摩尔)和碳酸钾(16.67克)。将反应物质在25-30℃搅拌4-6小时，获得式IV的化合物。然后，加入HCl(6N，400毫升)，并将物质在100-125℃的温度下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为27.8克(67.57％)，具有93.81％的GC纯度。
实施例7：
[0085]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(18.85克，0.218摩尔)、环己烷(52毫升)、丙二酸二乙酯(33.32克，0.208摩尔)、冰醋酸(1.24克)和二正丙胺(1.04克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜(25毫升)，尔后加入丙二酸二乙酯(35克，0.218摩尔)和碳酸钾(16.67克，0.12摩尔)，在25-30℃搅拌3-4小时，获得式IV的化合物。将物质冷却至-5至-10℃，尔后加入乙醇(100毫升)和氢氧化钠溶液，将pH值增高至碱性pH值。将物质在-5至-10℃搅拌2-3小时。使用冰醋酸/盐酸，将反应物质的pH值降低至5-6，尔后蒸馏出乙醇。除去乙醇之后，加入盐酸(35％，1.0升)，并将物质在100-125℃的温度下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为30克(72.9％)，具有96.4％的GC纯度。
实施例8：
[0086]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入丙二酸二乙酯(232.8克，1.45摩尔)和甲醇(50毫升)。将反应物质冷却至8-10℃，尔后在8-10℃加入异戊醛(50克，0.58摩尔)、乙酸铵(4克)和氨水(25％，99克)。将反应物质在8-10℃搅拌30-35分钟，尔后在25-30℃搅拌20-24小时。然后，蒸馏出甲醇，尔后加入6N盐酸(1.5升)。将物质在110-115℃温度下回流10-12小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为27.2克(24.9％)，具有60.5％的GC纯度。
实施例9：
[0087]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(50克，0.58摩尔)、环己烷(67.5毫升)、氰基乙酸乙酯(64.4克，0.57摩尔)、丙二酸二乙酯(100.4克，0.62摩尔)和二正丙胺(0.76毫升)。将反应物质加热至40-45℃，分离水，进一步加入二正丙胺(4.0毫升，0.029摩尔)。将反应物质加热至50-55℃，保持2-5小时，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，尔后加入氢溴酸(47％，800毫升)，并将物质在100-125℃回流6-10小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，得到3-异丁基戊二酸，产率77.2克(70％)，具有96.06％的GC纯度。
实施例10：
[0088]向配备了机械搅拌器、冷却器和装料管的四颈圆底烧瓶中加入异戊醛(1.0千克，11.61摩尔)、环己烷(1.35升)、氰基乙酸乙酯(1.28千克，11.38摩尔)和二正丙胺(11.74克)。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水(～208毫升)之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入丙二酸二乙酯(2.027千克，12.67摩尔)，尔后加入二正丙胺(106.91克)。将反应物质加热至50-55℃，保持3-5小时，尔后冷却至25-30℃。然后加入盐酸水溶液(35％盐酸，19.79升，在3.95升水中)，将物质在100-125℃回流20-25小时。蒸馏出一部分低沸点的物质，尔后加入盐酸水溶液(35％盐酸，1-1.25升，在1-1.25升水中)。将物质回流50-100小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得3-异丁基戊二酸，产率为1.7千克(77.9％)，具有95.2％的GC纯度。
Claims (74)
1.下面式IX的化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基，R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3中的至少一个是乙基，R4和R5中的至少一个是甲基。
3.下面式XII的化合物：
其中R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
4.权利要求3的化合物，其中R4和R5中的至少一个是甲基。
5.下面式XIII的化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
6.权利要求5的化合物，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
7.下面式XIV的化合物：
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
8.权利要求7的化合物，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
9.制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：
(a)将异戊醛分别与下面式II的化合物
下面式III的化合物
或下面式IV的化合物
以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，分别获得下面式V的化合物，
下面式VIII的化合物
或下面式X的化合物；
(b)将式IV的化合物分别与式V的化合物、式VIII的化合物或式X的化合物、极性非质子有机溶剂和第二种碱混合，分别获得下面式
VII的化合物
下面式IX的化合物
或下面式XII的化合物；
和
(c)将式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，
其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R4和R5独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
10.权利要求9的方法，其中所述方法是一锅法。
11.权利要求9或10的方法，其中R、R2和R3中的至少一个是乙基。
12.权利要求9至11中的任一项的方法，其中R1是氰基。
13.权利要求9至12中的任一项的方法，其中R4和R5中的至少一个是甲基。
14.权利要求9至13中的任一项的方法，其中R6是甲基、乙基或苯基。
15.权利要求9至14中的任一项的方法，其中非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6-9芳香烃。
16.权利要求15的方法，其中直链、支链或环状C6-9烃是己烷、庚烷或环己烷。
17.权利要求15的方法，其中C6-9芳烃是甲苯。
18.权利要求9至17中的任一项的方法，其中第一种碱是有机碱。
19.权利要求18的方法，其中有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶或二异丙胺。
20.权利要求9至19的任一项的方法，其中第二种碱是无机碱。
21.权利要求20的方法，其中无机碱是碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
22.权利要求9至21中的任一项的方法，其中极性非质子有机溶剂是二甲基亚砜、N-N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
23.权利要求9至22中的任一项的方法，其中将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的形成。
24.权利要求23的方法，其中在除去水之后，除去非极性有机溶剂，以获得含有式V化合物、式VIII化合物或式X化合物的浓缩混合物。
25.权利要求24的方法，其中将浓缩混合物冷却，尔后与极性非质子有机溶剂和第二种碱混合。
26.权利要求9至25中的任一项的方法，其中将步骤(b)的混合物加热，获得式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物。
27.权利要求9至26中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加热来水解式VII的化合物、式IX的化合物或式XII的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。
29.权利要求28的方法，其中无机酸是HCl、HBr或硫酸。
30.权利要求28的方法，其中有机酸是三氟乙酸。
31.权利要求27的方法，其中将式VII化合物、式IX化合物或式XII化合物与酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度。
32.制备(S)-普加巴林的方法，包括：
(a)利用权利要求9至31中的任一项方法制备3-异丁基戊二酸；和
(b)将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
33.制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：
(a)将异戊醛与下面式III的化合物：
以及非极性有机溶剂、有机酸和有机碱混合，获得下面式VIII的化合物；
(b)将式VIII的化合物与式III的化合物、极性非质子有机溶剂和无机碱混合，获得下面式XIII的化合物；和
(c)将式XIII的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
34.权利要求33的方法，其中所述方法是一锅法。
35.权利要求33或34的方法，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
36.权利要求33至35中的任一项的方法，其中所述非极性有机溶剂选自直链、支链或环状C6-9烃和C6-9芳香烃。
37.权利要求36的方法，其中所述直链、支链或环状C6-9烃是己烷、庚烷或环己烷。
38.权利要求36的方法，其中C6-9芳烃是甲苯。
39.权利要求33至38中的任一项的方法，其中有机碱是二正丙胺、三乙胺、哌啶或二异丙胺。
40.权利要求33至39中的任一项的方法，其中无机碱是碳酸钾、碳酸铯或碳酸钠。
41.权利要求33至40中的任一项的方法，其中极性非质子有机溶剂是二甲基亚砜、N-N-二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺。
42.权利要求33至41中的任一项的方法，其中将步骤(a)的混合物加热，在反应期间共沸除去水，以促进式VIII化合物的形成。
43.权利要求42的方法，其中在除去水之后，除去非极性有机溶剂，以获得含有式VIII化合物的浓缩混合物。
44.权利要求43的方法，其中将浓缩混合物冷却，尔后与极性非质子有机溶剂、式III的化合物和无机碱混合。
45.权利要求33至44中的任一项的方法，其中将步骤(b)的混合物加热，获得式XIII的化合物。
46.权利要求33至45中的任一项的方法，在水解之前，进一步包括下列步骤：
(i)将式XIII的化合物冷却；
(ii)将式XIII的化合物与醇和氢氧化钠混合，获得具有碱性pH值的混合物；
(iii)冷却混合物；
(iv)将混合物与冰醋酸和HCl混合，获得具有酸性pH值的混合物；和
(v)除去醇。
47.权利要求46的方法，其中将式XIII的化合物冷却至大约-5℃至大约-20℃的温度。
48.权利要求46或47的方法，其中碱性pH值是大约7至大约10。
49.权利要求46至48中的任一项的方法，其中酸性pH值是大约3至大约6。
50.权利要求46至49中的任一项的方法，其中所述醇是C1-4醇。
51.权利要求50的方法，其中C1-4醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
52.权利要求33至51中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加热来水解式XIII化合物。
53.权利要求52的方法，其中酸是无机酸、有机酸或其混合物。
54.权利要求53的方法，其中无机酸是HCl、HBr或硫酸。
55.权利要求53的方法，其中有机酸是三氟乙酸、乙酸、甲酸或丙酸。
56.权利要求53或55的方法，其中有机酸是乙酸。
57.权利要求52至56中的任一项的方法，其中将式XIII化合物与酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度。
58.制备(S)-普加巴林的方法，包括：
(a)利用权利要求33至57中的任一项的方法制备3-异丁基戊二酸；和
(b)将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
59.制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：
(a)将异戊醛与下面式III的化合物
以及醇、乙酸铵和氨混合，获得下面式XIV的化合物；
和
(b)将式XIV的化合物水解，获得3-异丁基戊二酸，
其中R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
60.权利要求59的方法，其中所述方法是一锅法。
61.权利要求59或60的方法，其中R2和R3中的至少一个是乙基。
62.权利要求59至61中的任一项的方法，其中将异戊醛、式III的化合物、醇、乙酸铵和氨在大约5℃至大约20℃的温度下进行混合。
63.权利要求62的方法，其中将步骤(a)的混合物在大约5℃至大约20℃的温度下保持大约20至大约60分钟。
64.权利要求62或63的方法，其中随后将步骤(a)的混合物加热至大约20℃至大约40℃的温度。
65.权利要求64的方法，其中在步骤(b)之前除去醇。
66.权利要求59至65中的任一项的方法，其中所述醇是C1-4醇。
67.权利要求59至66中的任一项的方法，其中所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
68.权利要求59至66中的任一项的方法，其中通过与酸混合并加热来水解式XIV化合物。
69.权利要求68的方法，其中所述酸是无机酸、有机酸或其混合物。
70.权利要求69的方法，其中无机酸是HCl、HBr或硫酸。
71.权利要求68至70中的任一项的方法，其中将式XIV化合物与酸的混合物加热至大约80℃至大约140℃的温度。
72.制备(S)-普加巴林的方法，包括：
(a)利用权利要求59至71中的任一项的方法制备3-异丁基戊二酸；和
(b)将3-异丁基戊二酸转变为(S)-普加巴林。
73.制备3-异丁基戊二酸的方法，包括：
(a)将异戊醛与下面式II的化合物
以及非极性有机溶剂和第一种碱混合，获得下面式V的化合物；
(b)将式V的化合物与下面式III的化合物
以及第二种碱混合，获得下面式VI的化合物；
和
(c)将式VI的化合物与酸混合并加热，获得3-异丁基戊二酸。
其中R是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R1是H、CN、COOH、COOC1-8烷基、COOC6-14芳基或(R6O)2P＝O；R2和R3独立地是H、直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基；R6是直链或支链C1-8烷基或C6-14芳基。
74.权利要求1至8中的任一项所定义的式IX、XII、XIII或XIV的化合物在制备(S)-普加巴林的方法中的用途。
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