CN1927816A - 不对称转换法制备d－丙氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
不对称转换法制备D－丙氨酸的方法是一种解决由DL－丙氨酸制备D－丙氨酸新工艺及有关问题，提高氨基酸的生产能力的生产方法，该方法，其特征在于将DL－丙氨酸与拆分剂按摩尔比1∶0.5－2的比例溶于有机酸中，在60℃－100℃下搅拌5－8个小时，再冷却至室温，滤出结晶固体，将结晶固体在溶剂中用碱中和，即得D－丙氨酸。所用拆分剂为L－丙氨酸。所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或它们的混合物。中和所用的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种。中和所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
Description
技术领域
本发明是一种制备D-丙氨酸的方法，属于手性有机化合物制备的技术领域。
背景技术
D-丙氨酸是一类非天然氨基酸，也是一种重要的手性中间体，在食品、化妆品、生理医学、制药等方面都有重要的作用。在食品方面，D-丙氨酸主要是作为食品的增味剂和调味剂，是合成二肽甜味剂阿力甜的原料；在化妆品方面，D-丙氨酸具有抑菌作用，而且是自然保湿因子NMF的主要成分，可以作为保湿剂；在生理医学方面，D-丙氨酸可以使体内氨基酸氧化酶在肿瘤细胞质中异位表达，阻止体内脂质氧化损伤，消除细胞毒素，因此有人建议D-丙氨酸可以作为一种治疗癌症的药物；在制药方面，D-丙氨酸是一种镇痛剂，也是合成维生素B6的原料，还可用于抗生素virginiamycin系列药物的合成[1]。
关于D-丙氨酸的制备，文献报道的方法主要有发酵法、酶法和化学法。
D-丙氨酸可以通过短杆乳酪酵母的D-环丝氨酸抗性变种的发酵制得，但是该方法产物的浓度低，生产周期长、设备投资大，副产物多，难分离，成本太高，没有工业应用价值。
酶法是目前国内外研究最多的制备D-丙氨酸的方法，最有代表性的有两个：一是用米曲霉产生的米曲酰化酶拆分DL-乙酰丙氨酸，经离子交换树脂分离出D-乙酰丙氨酸后再水解得到D-丙氨酸；二是使DL-丙氨酸与氰化钾、水加热生成N-氨甲酰基-DL-丙氨酸，然后在碱存在下形成DL-5-甲基乙内酰脲，再在乙内酰脲水解酶的作用下水解得氨甲酰基-D-丙氨酸，最后用重氮法脱去氨甲酰基得到D-丙氨酸。两种方法都是既包括生化过程又包含化学过程，步骤多，操作繁琐，也不适于工业化生产。
化学拆分法是一种古老而又实用的方法，已成功用于很多手性化合物的拆分。但是用化学拆分方法制备D-丙氨酸仅有少量报道，1953年W.Langenbeck首先用D-DBTA和D-TA拆分DL-丙氨酸苯甲酯制备D-丙氨酸，其过程是DL-丙氨酸与苯甲醇在HCl存在下生成DL-丙氨酸苯甲酯，然后分别用D-DBTA和D-TA为拆分剂，无水乙醇为溶剂，拆分得D-丙氨酸苯甲酯，随后水解制备了D-丙氨酸。1979年S.Shibata等[2]报道了用(S)-2-氨甲基四氢吡咯为拆分剂制备D-丙氨酸的方法，收率达到50％，但拆分剂价格昂贵，很难用于工业化。C.Hongo等[3]于1983年报道了用不对称转换法和优先结晶法制备D-丙氨酸，其过程为以冰醋酸为溶剂、水杨醛为催化剂，DL-丙氨酸对氯苯磺酸盐和少量DL-丙氨酸为原料，D-丙氨酸对氯苯磺酸盐为晶种，在100℃下反应90min，析出的晶体处理后得D-丙氨酸，光学纯度97％，收率仅16.7％。R.Yoshioka等[4]于1994年用(S)-(-)-苯乙磺酸拆分DL-丙氨酸制得了D-丙氨酸，产物的光学纯度和收率都不高。因此，研究、开发新的制备D-丙氨酸的方法，提高其收率和光学纯度并进而实现工业化生产具有重要意义。
我们在参考了L-丙氨酸的消旋化条件[5]以及大量实验研究基础上，提出了由DL-丙氨酸经不对称转换制备D-丙氨酸的新路线，D-丙氨酸的收率70％(基于DL-氨基酸中的D-型异构体)，光学纯度98.5％。据我们所知，以DL-丙氨酸为原料，通过化学不对称转换法直接制备D-丙氨酸，尚未见报道。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，解决由DL-丙氨酸制备D-丙氨酸新工艺及有关问题，提高氨基酸的生产能力。
技术方案：本发明的的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法是将DL-丙氨酸与拆分剂按摩尔比1∶0.5-2的比例溶于有机酸中，在60℃-100℃下搅拌5-8个小时，再冷却至室温，滤出结晶固体，将结晶固体在溶剂中用碱中和，即得D-丙氨酸。所用拆分剂为L-丙氨酸。所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或它们的混合物。中和所用的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种。中和所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
该方法具体为：DL-丙氨酸在有机酸介质中，以酒石酸为拆分剂，芳香醛为
催化剂，反应生成的两种盐因在有机酸中的溶解度不同，使得拆分与消旋同时进行，将DL-丙氨酸转化为单一异构体。当拆分剂为L-TA时，D-丙氨酸-L-酒石酸盐的溶解度小于L-丙氨酸-L-酒石酸盐并从溶液中析出，不对称转换的结果得到D-丙氨酸-L-酒石酸盐，用碱中和即得D-丙氨酸。
将DL-丙氨酸(DL-Ala)与L-酒石酸(L-TA)按摩尔比1∶0.5-2的比例溶于有机酸中，在60-100℃下搅拌5-8个小时，再冷却至室温，滤出结晶固体。将结晶固体在醇中用碱中和，即得D-丙氨酸。
有益效果：本发明路线短，容易操作；所用拆分剂L-酒石酸价廉易得、并可回收再利用；所用有机酸可以多次套用，套用后仍可回收；所得D-丙氨酸光学纯度和收率都较高。本发明解决了用化学拆分法制备D-丙氨酸光学纯度低、收率低、成本高、反应条件复杂等缺点，可望用于D-丙氨酸的工业生产。
具体实施方式
本发明的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法为将DL-丙氨酸与拆分剂按摩尔比1∶0.5-2的比例溶于有机酸中，在60℃-100℃下搅拌5-8个小时，再冷却至室温，滤出结晶固体，将结晶固体在溶剂中用碱中和，即得D-丙氨酸。
例1：8.90g(0.1mol)DL-丙氨酸、18.00g(0.12mol)L-酒石酸置于100ml三口烧瓶中，加35ml有机酸，加热搅拌，升温到70-90℃，加1-15mmol芳香醛，搅拌反应5-8个小时，冷却过滤，得D-丙氨酸-L-酒石酸盐，熔点152-154℃，比旋光度[α]D 25＝+10.8°。取上述盐17.1g，溶于一定量的醇中，加等摩尔量的碱，反应2h后过滤，得4.64g D-丙氨酸，收率72.8％。[α]D 25＝-13.5°。
例2：8.90g DL-丙氨酸、10.50g(0.07mol)L-酒石酸置于100ml三口烧瓶中，加40ml有机酸，加热搅拌，升温至60-100℃，加1-15mmol芳香醛，搅拌反应5-8个小时，冷却过滤，得D-丙氨酸-L-酒石酸盐。将上述盐溶于一定量的醇中，加等摩尔量的碱，反应2h后过滤，得4.34g L-丙氨酸。[α]D 25＝+13.6°。
例3：8.90g DL-丙氨酸、24.00g L-酒石酸置于100ml三口烧瓶中，加40ml有机酸，加热搅拌，升温至60-100℃，加1-15mmol芳香醛，搅拌反应5-8个小时，冷却过滤，得D-丙氨酸-L-酒石酸盐。取上述盐溶于一定量的醇中，加等摩尔量的碱，反应2h后过滤，得4.83g L-丙氨酸。[α]D 25＝+13.5°。
Claims (5)
1.一种不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，其特征在于将DL-丙氨酸与拆分剂按摩尔比1∶0.5-2的比例溶于有机酸中，在60℃-100℃下搅拌5-8个小时，再冷却至室温，滤出结晶固体，将结晶固体在溶剂中用碱中和，即得D-丙氨酸。
2.根据权利要求1所述的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，其特征在于所用拆分剂为L-丙氨酸。
3.根据权利要求1所述的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，其特征在于所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸中的一种或它们的混合物。
4.根据权利要求1所述的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，其特征在于中和所用的碱为氨气、氨水、三乙氨及其它低级脂肪胺、碳酸铵、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的不对称转换法制备D-丙氨酸的方法，其特征在于中和所用的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种。
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