CN1709861A - 制备左旋谷氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
制备左旋谷氨酸的方法属于手性物质的制备技术，该方法按照已知方法首先使L－谷氨酸在酸催化下与无水乙醇反应得到L－谷氨酸乙酯，使L－谷氨酸乙酯在催化剂存在下消旋得到DL－谷氨酸乙酯；然后使DL－谷氨酸乙酯与拆分剂L－2，3－二苯甲酰酒石酸作用形成非对映体盐；分离所得的D－谷氨酸乙酯·L－DBTA盐经胺化、水解得到旋光纯度99％以上的D－谷氨酸。DL－谷氨酸乙酯与拆分剂作用，是将DL－谷氨酸乙酯与拆分剂按1∶0.5～1.2的比例溶于0.5～10倍于DL－谷氨酸乙酯的水中，在60～100℃下搅拌0.5～5.0小时，再冷却至室温，滤出结晶并用水洗涤。本发明解决了由L－谷氨酸通过酯化、消旋、拆分、水解等步骤制备D－谷氨酸工艺。
Description
技术领域
本发明属于手性物质的制备技术，尤其是左旋谷氨酸(D-谷氨酸)的制备方法。
技术背景
D-谷氨酸作为一种重要的手性源物质，在新药开发，有机合成，多肽合成以及其酯类衍生物合成等领域所起到的重要作用越来越引起人们的关注。Alfonso de Dios等以D-谷氨酸为原料合成了具有抗菌活性的4-取代D-谷氨酸类，它们也是谷氨酸消旋抑制剂；2001年Joseph R.等人以D-谷氨酸为原料合成了一类有镇痛作用的新型化合物；Sayah等以D-谷氨酸和四氢-2，5-二甲氧基呋喃为手性源首次合成了光学活性的化合物(R)-(+)-Myrmicarin 217；Ksander等以D-谷氨酸与其它氨基酸合成的二肽类化合物是血管紧张转化酶阻抑剂，该二肽对治疗高血压有显著作用。
随着D-谷氨酸应用研究的日益深入，对D-谷氨酸的需求也越来越大，迫切需要对生产D-谷氨酸的方法进行深入研究。二十世纪六十年代美国专利(L.f.Harold，Resolution of DL-Glutamic acid.UP 2,929,842；S.Ingmar，Resolution of DL-Glutamic acid.UP 2,945,879；L.Joseph，Resolution ofDL-Glutamic acid UP 2,987,543.)报道了优先结晶法分离DL-谷氨酸得到D-谷氨酸，以后类似方法又陆续见诸报道。优先结晶法制取D-谷氨酸收率低，光学纯度不高，在生产过程中为了使外消旋混合物饱和，必须采用间歇式结晶，延长了生产的周期，增加了生产成本。1987年日本专利(Soda K.，Manufacture of D-amino acid from ketocarboxylic acid by enzymes.JP62205790；Sato，H.，Microbal manufacture of D-glutamic acid.JP 6402595.)报道了在酶催化下由α-酮酸不对称合成D-谷氨酸的方法，1997年GalkinAndrey(A.Galki et al，Conversion of α-keto acid to D-amino acids bycompling of four enzyme reactions.J.Ferment.Bioeng.1997，83(3)：299-300.)等人对由α-酮酸不对称合成D-谷氨酸的方法也进行了报道，但是由于手性源不易获得并且反应步骤复杂使这一方法并未得到实际应用。随着生物化学工业的发展，生物方法得到人们的重视并进行了深入研究，这在一系列日本专利(K.Y.Isobu，Enzymic manufacture of D-amino.JP11103887；Manufacture of D-Glutamic acid with Lactobacillus.JP 0253494；Microbalmanufacture of D-glutamic acid JP6402595.)中均有报道，该法的关键是生物催化剂，它可以是完整的微生物细胞或从微生物细胞中提取的酶。此法的优点是立体选择性强、反应条件温和、公害少、能完成一些化学合成法难以完成的反应。缺点是菌种筛选困难、酶制剂不易保存、反应时间长、反应底物浓度稀和产物后处理工作量大等。化学拆分法是研究最早的方法之一，1926年S.Sugasawa等(S.Sugasawa，J.Pharm.Soc.Japan，1926：934.)以奎宁为拆分剂通过焦谷氨酸拆分得到D-谷氨酸，1954年H.Frederick(H.Frederic et al，Resolution of Glutamic Acid with l-Hydroxy-2-aminobutane.J.Am.Chem.Soc.，1954，76(10)：2801-2803.)等人报道了用1-羟基-2-丁胺拆分DL-谷氨酸，得到了旋光纯的D-谷氨酸，1994年FrancineAcher和RobertAzerad(A.Francine，A.Robert，Resolution and Regioselective Protection ofGlutamic Acid Analogues.I-Resolution of Diastereomeric α-BoroxazolidoneDerivatives.Tetrahedron：Asymmetry 5(4)：731-744.)通过DL-谷氨酸的烷基衍生物分离水解得到了D-谷氨酸。前述所报道的方法中有的收率较低，有的拆分试剂昂贵，不适于工业化生产。因此，有必要研究新的拆分方法。
发明内容
技术问题；本发明的目的是针对以上所述制备D-谷氨酸所存在的问题，提供一种生产成本低、对环境污染小、收率较高的制备D-谷氨酸的方法。
技术方案：我们按照已知方法首先使L-谷氨酸在酸催化下与无水乙醇反应得到L-谷氨酸乙酯，使其在催化剂存在下消旋得到DL-谷氨酸乙酯。然后使DL-谷氨酸乙酯与L-2，3-二苯甲酰酒石酸(L-DBTA)作用形成非对映体盐。D-谷氨酸乙酯·L-DBTA盐溶解度较小，首先从体系中结晶析出。分离后该晶体经两步水解得到旋光纯度99％以上的D-谷氨酸。该路线成本较低，实验条件易于控制，产品纯度高，随着市场对D-谷氨酸需求的增加，将是一条极具开发潜力的合成路线。据我们所知，这是首次以L-DBTA为拆分剂用化学拆分法制备D-谷氨酸。
工艺路线为：
拆分条件为：
将DL-谷氨酸乙酯与拆分剂按1∶0.5～1.2的比例溶于水中，在60～100℃下搅拌0.5～5.0小时，再冷却至室温，滤出结晶盐。结晶盐在水、酒精等溶剂中胺化，即得到光学纯度较高的D-谷氨酸乙酯。
其原理为：光学活性的氨基酸及其衍生物在催化剂存在下，通过形成希夫碱中间体，可以在一定温度下消旋化，转变成外消旋体，后者与手性有机酸作用生成非对映体盐，可借助非对映体盐在溶液中溶解度的差异将它们分开，进而制备光学活性氨基酸。本发明中，当向DL-谷氨酸乙酯溶液中加入拆分剂后，D-谷氨酸乙酯与拆分剂所生成的盐在溶液中溶解度较小，从溶液中析出，L-谷氨酸乙酯所生成的盐溶解度较大则留在溶液中。平衡一段时间后，通过过滤即可将它们分开。
由非对映体盐胺化制D-谷氨酸乙酯所依据的是酸碱中和反应原理。在本发明中，较强的碱三乙氨与较强的酸D-谷氨酸乙酯·L-DBTA作用生成较弱的酸酒石酸铵盐及较弱的碱D-谷氨酸乙酯。
D-谷氨酸乙酯在酸催化下水解可以得到D-谷氨酸。
有益效果：本发明所用拆分剂容易合成且原料易得，拆分后拆分剂可以回收再利用；酯化、水解等工艺简单；拆分所用溶剂是水，生产成本低，对环境污染小。在最佳条件下，D-谷氨酸乙酯拆分收率达到76％，D-谷氨酸光学纯度达到99％以上。
综上所述，本发明解决了由L-谷氨酸通过酯化、消旋、拆分、水解等步骤制备D-谷氨酸工艺。此工艺可用于工业生产。
具体实施方式
实例1：
于100mL三口瓶中加入20g(0.11mol)DL-谷氨酸-γ-乙酯，10～200mL水，缓慢搅拌升温至固体部分溶解，加入0.055mol～0.132molDL-DBTA，继续升温至80℃此时反应体系中固体溶解，在此温度下搅拌反应1小时，降温至20℃以下，搅拌反应两小时使结晶完全，然后过滤分离得到白色晶体，水洗涤多次，干燥得23.2g D-谷氨酸乙酯·L-DBTA盐，熔点：158-162℃。拆分母液可用于回收L-谷氨酸-γ-乙酯。将D-谷氨酸乙酯·L-DBTA盐置于250mL三口瓶中加入30～150mL乙醇和1～3倍量三乙胺常温下氨化两小时，过滤沉淀得到7.6gD-谷氨酸-γ-乙酯，收率76％，m.p.168-172℃，[α]D 27＝-11.86(C＝1，H2O)。
实例2：
7.6g D-谷氨酸-γ-乙酯置于100mL圆底烧瓶中，加入80mL稀盐酸，煮沸2～4小时，将反应液蒸发浓缩至1/10左右，在20℃下用氨水调节pH值至3.3-3.5，继续搅拌反应1小时后冰箱中静置过夜，过滤，并用水冲洗，烘干，得到5.6g D-谷氨酸，收率87.97％。m.p.201-204℃。[α]D 23＝-31.02°(C＝2，5mol/L HCl)。
Claims (4)
1、一种制备左旋谷氨酸的方法，其特征在于按照已知方法首先使L-谷氨酸在酸催化下与无水乙醇反应得到L-谷氨酸乙酯，使L-谷氨酸乙酯在催化剂存在下消旋得到DL-谷氨酸乙酯；然后使DL-谷氨酸乙酯与拆分剂L-2，3-二苯甲酰酒石酸作用形成非对映体盐；分离所得的D-谷氨酸乙酯·L-DBTA盐经胺化、水解得到旋光纯度99％以上的D-谷氨酸。
2、根据权利要求1所述的制备左旋谷氨酸的方法，其特征在于DL-谷氨酸乙酯与拆分剂作用，是将DL-谷氨酸乙酯与拆分剂按1∶0.5～1.2的比例溶于0.5～10倍于DL-谷氨酸乙酯的水中，在60～100℃下搅拌0.5～5.0小时，再冷却至室温，滤出结晶并用水洗涤。
3、根据权利要求1所述的制备左旋谷氨酸的方法，其特征在于胺化所需要的碱是二甲胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、甲乙胺、丙胺、丁胺。
4、根据权利要求1所述的制备左旋谷氨酸的方法，其特征在于胺化所用的溶剂为水和甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮。
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