CN1226275C - 不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法是一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由DL-苯丙氨酸制备右旋苯丙氨酸(D-苯丙氨酸)的方法，首先将DL-苯丙氨酸与D-酒石酸按1∶1.5-1.5∶1的摩尔比的比例混合并溶于有机酸中，加入1.0-5.0%的芳醛类催化剂，在70℃-90℃的温度下反应6-8小时，用冰水浴冷却，再经过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐；再将D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐溶于4-10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却至5℃-10℃，经过滤和溶剂的洗涤得到D-苯丙氨酸。由DL-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸不对称转化工艺可用于大批量工业生产。
Description
技术领域
本发明是一种手性有机化合物的制备方法，尤其是一种由DL-苯丙氨酸制备右旋苯丙氨酸(D-苯丙氨酸)的方法。
背景技术
D-苯丙氨酸是一种重要的手性氨基酸，具有许多用途。例如，用于生产促进荷尔蒙释放的杂环二肽衍生物，生产凝血酶抑制剂、内肽酶抑制剂，生产艾滋病毒抑制剂及其它医药中间体。除此之外，D-苯丙氨酸本身还可用作消炎止痛剂、艾滋病毒抑制剂、抗压力剂及控制糖尿病制剂，也可用作手性试剂或手性中间体。目前D-苯丙氨酸的生产，多数是用合成方法制备DL-苯丙氨酸，然后进行拆分得到。因此，DL-苯丙氨酸的拆分是D-苯丙氨酸生产过程中的一个重要步骤。
目前，最常用的拆分DL-苯丙氨酸的方法是化学拆分法，即DL-苯丙氨酸与手性有机酸作用生成非对映体，利用非对映体物理、化学性质的差异而将它们分开。然而，通过此方法理论上只能得到50％D-苯丙氨酸，而实际总收率仅有30％左右。
发明内容
技术问题：本发明的目的是提供一种生产成本低、效率高的不对称转换方法制备D-苯丙氨酸的方法。
技术方案：：一种不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法，其特征在于首先将DL-苯丙氨酸与D-酒石酸按1∶1.5-1.5∶1的摩尔比的比例混合并溶于有机酸中，加入1.0-5.0％的芳醛类催化剂，在70℃-90℃的温度下反应6-8小时，用冰水浴冷却，再经过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐；再将D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐溶于4-10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却至5℃-10℃，经过滤和溶剂的洗涤得到D-苯丙氨酸，在氨化过程中所用的溶剂为水或醇类、氨化剂为氨气、氨水或其它碱性试剂，催化剂为苯甲醛、硝基苯甲醛、甲基苯甲醛、水杨醛、2-羟基萘醛。
技术效果：本发明提出了由DL-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸不对称转化新工艺，将产品的收率从30％左右提高到60％以上，大大降低了生产成本。避免了对映体的夹带析出，提高了光学纯度。通过拆分母液循环使用，减少了有机酸溶剂的使用量，在氨化步骤中，既可以氨水为反应试剂中和酒石酸，也可以用其它碱性试剂。反应溶剂既可以用醇类，也可以用水，结果相差不大，提高了反应的适应性。氨化后所得D-苯丙氨酸不经纯化即可达到相应要求，简化了后处理程序。
综上所述，本发明解决了由DL-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸工艺中收率低、成本高等问题。因此，由DL-苯丙氨酸制备D-苯丙氨酸不对称转化工艺可用于大批量工业生产。
四、具体实施方案
在催化剂存在下，旋光氨基酸在一定温度下可以发生消旋化生成外消旋氨基酸，外消旋氨基酸与手性酸或碱作用生成非对映体盐，非对映体盐溶解度不同，可借助溶解度的差异将其分开。本发明中，当向DL-苯丙氨酸溶液中加入D-酒石酸后，D-苯丙氨酸与D-酒石酸所生成的盐在有机酸中溶解度较小，从溶液中析出。L-苯丙氨酸与D-酒石酸所生成的盐溶解度较大则留在溶液中，在催化剂存在下，D-酒石酸·L-苯丙氨酸通过沉淀溶解平衡不断向D-酒石酸·D-苯丙氨酸转变，一段时间以后，溶液中的L-苯丙氨酸及其盐大部分转化为D-酒石酸·D-苯丙氨酸从溶液中析出，从而实现了L-苯丙氨酸向D-苯丙氨酸的转化。
由D-酒石酸·D-苯丙氨酸氨化制D-苯丙氨酸所依据的是简单的酸碱中和反应原理。在本发明中，较强的碱氨水或三乙氨与较强的酸D-苯丙氨酸·D-酒石酸作用生成较弱的酸酒石酸铵盐及较弱的碱D-苯丙氨酸。
其实例为：首先制备D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐：
例1将6.6g DL-苯丙氨酸、6.0g D-酒石酸的混合物溶于100.0mL丙酸中，加入1-5％的芳醛，在70-90℃下搅拌6-8小时，冷至室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤、母液可供循环使用。固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐的白色晶体11.0g，收率87.7％。
例2将9.9g DL-苯丙氨酸、9.0g D-酒石酸的混合物溶于120.0mL丙酸中，其它同例1，得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐的白色晶体15.60g，收率82.5％。再由D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐制取D-苯丙氨酸。
例3将例1所得D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐溶解于9.86ml三乙胺和67ml无水乙醇中，在室温下搅拌1h后冷却至5～10℃，过滤并用适量乙醇洗涤固体1～3次，得到D-苯丙氨酸白色固体4.66g，收率为80.5％。[α]D 20＝+33.7°。
例4.将D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐11.05g溶解于9.86ml三乙胺和67ml甲醇中，在室温下搅拌1h后冷却至5～10℃，过滤并用适量甲醇洗涤固体1～3次，得到D-苯丙氨酸白色固体4.24g，收率为73.2％。
例5将D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐11.05g溶解于5倍量的水中，加入2倍量的浓氨水在室温下搅拌1h后，冷却至5～10℃，过滤并用适量冷水洗涤固体1～3次。母液浓缩后所得固体与前述固体合并得到D-苯丙氨酸晶体4.14g，收率为71.5％。
Claims (4)
1、一种不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法，其特征在于首先将DL-苯丙氨酸与D-酒石酸按1∶1.5-1.5∶1的摩尔比的比例混合并溶于有机酸中，加入1.0-5.0％的芳醛类催化剂，在70℃-90℃的温度下反应6-8小时，用冰水浴冷却，再经过滤，固体用无水乙醚洗涤，干燥，得到D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐；再将D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐溶于4-10倍量的溶剂中，边搅拌边加入2倍于D-酒石酸·D-苯丙氨酸盐的氨化剂进行氨化，1小时后冷却至5℃-10℃，经过滤和溶剂的洗涤得到D-苯丙氨酸。
2、根据权利要求1所述的不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法，其特征在于在氨化过程中所用的溶剂为水或醇。
3、根据权利要求1或2所述的不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法，其特征在于在氨化的过程中，氨化剂为氨气、氨水、三乙胺。
4、根据权利要求1所述的不对称转换法制备右旋苯丙氨酸的方法，其特征在于催化剂为苯甲醛、硝基苯甲醛、甲基苯甲醛、水杨醛、2-羟基萘醛。
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