CN102060721A - 一种不对称转换法制备l-2-氨基丁酸的方法 - Google Patents

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徐良
熊林
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Abstract

本发明公开了一种不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，该方法将DL-2-氨基丁酸与D-酒石酸混合，在芳香醛的催化作用下，在酸类溶剂中反应后，冷却，过滤，重结晶得到反应中间产物，将该反应中间产物与氨解剂混合进行氨解反应，然后冷却，过滤，洗涤得到L-2-氨基丁酸。该方法制得的L-2-氨基丁酸的产率高，并具有较高的光学纯度与化学纯度，且成本降低，适合于大批量工业生产。

Description

一种不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法
技术领域
本发明属于生物化学领域，具体涉及一种手性氨基酸的制备方法，尤其是一种由DL-2-氨基丁酸制备L-2-氨基丁酸的方法。
背景技术
L-2-氨基丁酸是一种重要的手性氨基酸，用途广泛，它是用于合成左乙拉西坦的重要原料，也是合成其他药物的重要中间体，目前L-2-氨基丁酸的生产，多数是用合成方法制备DL-2-氨基丁酸，然后再进行拆分得到。因此，DL-2-氨基丁酸的拆分是L-2-氨基丁酸生产过程中的一个重要步骤。
目前，最具有经济价值的DL-2-氨基丁酸的拆分方法是化学拆分，即DL-2-氨基丁酸与手性有机酸作用生成非对映体，利用非对映体物理、化学性质的差异而将它们分开。然而，通过此方法理论上只能得到50％的L-2-氨基丁酸，而实际总收率仅有30％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备L-2-氨基丁酸的生产成本低、效率高的新方法。
本发明的目的是通过以下方案实施的：
一种制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：首先将DL-2-氨基丁酸与拆分剂——右旋的酒石酸(D-酒石酸)按2∶1～3∶1的摩尔比例混合分散于酸类溶剂中，加入反应物总重量1.0％～5.0％的芳香醛为催化剂，在70～100℃下反应6～8小时，冷却、过滤，得到固体中间产物，将该中间产物溶于水后，重结晶；将得到的该重结晶化合物分散在溶剂中，再加入氨解剂进行氨解反应，最后经过滤和洗涤得到L-2-氨基丁酸。
所述DL-2-氨基丁酸与D-酒石酸反应的催化剂芳香醛为苯甲醛、甲基苯甲醛或2-羟基萘醛。
所述酸类溶剂为甲酸，乙酸，丙酸，丁酸，稀硫酸或稀盐酸等，优选甲酸、乙酸、丙酸。
氨解过程中所用的溶剂为醇或水，所述的醇优选甲醇或乙醇。氨解过程中所用的溶剂的用量为重结晶化合物质量的4～10倍。
所述氨解过程中加入的氨解剂为氨气，氨水或三乙胺，优选三乙胺。
所述氨解过程中加入氨解剂的量为重结晶化合物(L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸化合物)摩尔量的2～4倍。
所述氨解过程中的反应温度为常温，反应时间为1～3小时，反应后冷却至5～10℃。
所述L-2-氨基丁酸的洗涤溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，优选甲醇或乙醇。
本发明采用的反应原理是：在催化剂作用下，旋光氨基酸在一定温度下可以发生消旋化反应生成外消旋氨基酸，外消旋氨基酸与手性酸或碱作用生成非对映体盐，非对映体盐溶解度不同，可借助溶解度的差异将其分开。本发明用DL-2-氨基丁酸与D-酒石酸反应后，生成的L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐在酸类溶剂中的溶解度很小，从溶剂中析出。D-2-氨基丁酸与D-酒石酸所生成的盐在酸类溶剂中的溶解度较大则留在溶液中，在催化剂存在下，D-2-氨基丁酸·D-酒石酸·D-2-氨基丁酸通过沉淀溶解平衡不断向L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸转变，一段时间以后，溶液中的D-2-氨基丁酸及其盐大部分转换为L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐从溶液中析出，从而实现了D-2-氨基丁酸向L-2-氨基丁酸的转化。
Figure B2009102125335D0000021
其中，L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸和D-2-氨基丁酸·D-酒石酸·D-2-氨基丁酸的结合方式均可按照下述分子式表示：
Figure B2009102125335D0000022
由L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸氨解制L-2-氨基丁酸所依据的是简单的酸碱中和反应机理。在本发明中，较强的碱，氨水、氨气或三乙胺与较强的酸L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸作用生成较弱的酸L-2-氨基丁酸及较弱的碱——酒石酸铵盐。
Figure B2009102125335D0000023
在上述方法中，DL-2-氨基丁酸与D-酒石酸的混合摩尔比例为2∶1～3∶1，L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐的重结晶效果及氨解剂与L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸的混合摩尔比例为2～4∶1显著影响本发明的纯度和收率，若L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸的重结晶效果不好或氨解剂与盐的反应比小于2∶1，则使得氨解不够充分，所得的产品中将残留没有完全反应的盐，影响产品的化学和光学纯度。
本发明的有益效果：本发明提出了由DL-2-氨基丁酸制备L-2-氨基丁酸的新工艺，将产品的收率从30％左右稳定提高到80％以上，大大降低了生产成本。避免了对映体的夹带析出，提高了光学纯度。通过拆分母液循环使用，减少了酸类溶剂的使用量，在氨解步骤中，既可以用氨水为反应试剂中和酒石酸，也可以用三乙胺等其它碱性试剂。反应溶剂既可以用醇类，也可以用水，提高了反应的适应性。氨化后所得L-2-氨基丁酸不经纯化即可达到相应要求，简化了后处理程序。
综上所述，本发明解决了由DL-2-氨基丁酸制备L-2-氨基丁酸工艺中收率低、成本高等问题，得到产率高、光学纯度与化学纯度均较高且成本低的的L-2-氨基丁酸。本发明由DL-2-氨基丁酸制备L-2-氨基丁酸的工艺适用于大批量工业生产。
具体实施方式
制备L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐
实施例1
将20.6g(0.2mol)DL-2-氨基丁酸、15.1g(0.1mol)D-酒石酸的混合物加入375ml的丙酸中，加入0.7g的苯甲醛，在100℃反应6小时，冷却至室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤、母液可循环使用，过滤所得固体用水溶解，重结晶得到L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐32.3g，为理论收率的90.5％。
实施例2
将30.9g(0.3mol)DL-2-氨基丁酸、15.1g(0.1mol)D-酒石酸的混合物加入400ml的稀盐酸中，加入2.2g的甲基苯甲醛，在90℃下反应8小时，冷却室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤、母液可循环使用。固体用水溶解，重结晶得到L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐34.2g，为理论收率的95.8％。
实施例3
将20.6g(0.2mol)DL-2-氨基丁酸、15.1g(0.1mol)D-酒石酸的混合物加入375ml的乙酸中，加入0.7g的2-羟基萘醛，在70℃反应6小时，冷却至室温后紧接着用冰水浴冷却0.5小时，过滤、母液可循环使用。固体用水溶解，重结晶得到L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐32.1g，为理论收率的89.9％。
由L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸盐制备L-2-氨基丁酸
实施例4
取按照实施例1方法制备得到的35.7gL-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸分散到180g甲醇中，然后边搅拌边通入约6.8g氨气，在常温下搅拌反应2小时，2小时后降温至5℃，过滤，滤饼用甲醇洗涤3次，得到L-2-氨基丁酸18.5g，与理论产量相比产率为89.8％，[α]D 22＝21.5°，HPLC化学纯度为99.7％。
实施例5
取按照实施例2方法制备得到的35.7gL-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸分散到200g无水乙醇中，再边搅拌边加入20.4g的三乙胺，在常温下搅拌反应1小时，1小时后降温至7℃。过滤，滤饼用无水乙醇洗滤饼2次，得到L-2-氨基丁酸18.7g，与理论产量相比产率为90.8％，[α]D 22＝21.4°，HPLC化学纯度为99.7％。
实施例6
取按照实施例3方法制备得到的35.7g L-2-氨基丁酸·D-酒石酸·L-2-氨基丁酸分散到300g水中，再边搅拌边加入30.6g的三乙胺，在常温下搅拌反应2小时，2小时后降温至10℃。过滤并用甲醇洗滤饼3次，得到L-2-氨基丁酸18.6g，与理论产量相比产率为90.3％，[α]D 22＝21.5°，HPLC化学纯度为99.8％。

Claims (8)

1.一种不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：将DL-2-氨基丁酸与D-酒石酸按2∶1～3∶1的摩尔比例混合后，分散于酸类溶剂中，再加入反应物总重量1.0％～5.0％的芳香醛为催化剂，在70～100℃下反应6～8小时，冷却、过滤，得到固体中间产物，将该中间产物溶于水后，重结晶；将得到的该重结晶化合物分散在溶剂中，再加入氨解剂进行氨解反应，最后经过滤和洗涤得到L-2-氨基丁酸。
2.根据权利要求1所述的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于氨解过程所用的溶剂为水或醇，用量为重结晶化合物质量的4～10倍。
3.根据权利要求2所述的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于氨解过程所用醇为甲醇或乙醇。
4.根据权利要求1和2所述的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于所用的氨解剂为氨气，氨水或三乙胺。
5.根据权利要求1所述的的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于所述的芳香醛为苯甲醛、甲基苯甲醛或2-羟基萘醛。
6.根据权利要求1所述的的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于所述的酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、稀硫酸或稀盐酸。
7.根据权利要求1所述的的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于所述氨解剂用量为重结晶化合物摩尔量的2～4倍。
8.根据权利要求1所述的的不对称转换法制备L-2-氨基丁酸的方法，其特征在于所述的氨解反应的反应温度为常温，反应时间为1～3小时，反应后冷却至5～10℃。
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