CN103524328A - 一种抗癫痫药物中间体的制备方法 - Google Patents

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陈本顺
周长岳
徐秋斌
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Abstract

本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物中间的制备方法，更为具体的说是涉及一种抗癫痫药物中间体的制备方法。本发明的目的在于寻找一种操作简便、条件温和、成本低、适用大规模的化合物（1）的合成方法，包括三个步骤，第一步骤，将化合物（5）与化合物（6）在催化剂或者没有催化剂存在的情况下，合成化合物（4）；第二步骤，合成的化合物（4）进一步与化合物（3）反应，生成化合物（2），第三步骤，化合物（2）通过酸水解脱保护，形成化合物（1）。找到一种操作简便、条件温和、成本低、适用大规模的化合物（1）的合成方法。

Description

一种抗癫痫药物中间体的制备方法
 
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种药物中间的制备方法，更为具体的说是涉及一种抗癫痫药物中间体的制备方法。
 
背景技术
具有如下式所示结构的化合物是一种重要的抗癫痫药物，
Figure 321209DEST_PATH_IMAGE001
。
目前，以本发明中公开的药物中间体即化合物（1）来合成这种抗癫痫药物已经有一条较为成熟的路线，即：
Figure 799202DEST_PATH_IMAGE002
。
但是，目前行业内仍然无法找到一种操作简便、条件温和、成本合算、适于大规模生产的合成方法，其核心要解决的问题就是作为药物中间的化合物（1）的合成流程以及合成效率的控制。必须找到一种操作简便、条件温和、成本低、适用大规模的化合物（1）的合成方法。
 
发明内容
本发明的目的在于寻找一种操作简便、条件温和、成本低、适用大规模的化合物（1）的合成方法。
具体的技术方案为：
1、一种抗癫痫药物中间体的制备方法，所述制备方法的合成路线如下：
Figure 703573DEST_PATH_IMAGE003
整个合成步骤可以分为三个主要步骤，
第一步骤，将化合物（5）与化合物（6）在催化剂或者没有催化剂存在的情况下，合成化合物（4）；
第二步骤，合成的化合物（4）进一步与化合物（3）反应，生成化合物（2），
第三步骤，化合物（2）通过酸水解脱保护，形成化合物（1）。
2、进一步地，我们还公开了在上述合成过程中，特别是在第一步骤中任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）化合物（5）与化合物（6）的物质的量比为1:1~1.5；
（2）在由化合物（5）合成化合物（4）的过程中，还添加有添加剂，所述添加剂为有机胺碱或者为路易斯酸，特别地优选为二正丙胺、三乙胺、二异丙乙胺或者是四氯化钛；
（3）化合物（5）与化合物（6）的反应溶剂优选为环己烷、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或者甲苯；
（4）化合物（5）与化合物（6）的反应温度优选为40~80℃。
3、更进一步地，在所述优选条件（2）中，进一步优选公开了添加剂的用量为反应物总量的1%~100%。
4、同时，进一步地，我们还公开了在上述合成过程中，特别是在第二步骤中任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）化合物（4）与化合物（3）的物质的量比为1:1~1.5；
（2）在由化合物（4）合成化合物（2）的过程中，还添加有催化剂，所述催化剂有机胺碱或者为路易斯酸，特别地优选为二正丙胺、三乙胺、二异丙乙胺或者是四氯化钛；
（3）化合物（4）与化合物（3）的反应温度优选为40~80℃。
5、更进一步地，我们还对第二步骤的合成环境进行了进一步的限定，所述化合物（4）与化合物（3）的反应体系中
（1）不添加溶剂
或者
（2）化合物（4）与化合物（3）的反应溶剂优选为环己烷、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或者甲苯。
6、更进一步地，我们在第二步骤的优选条件下，进一步优选所述优选条件（2）中，催化剂的用量为反应物总量的1%~20%。
7、与此同时，进一步地，我们还公开了在上述合成过程中，特别是在第三步骤中任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）所述化合物（2）在酸性条件下生成化合物（1）；
（2）所述化合物（2）的反应温度为50~120℃；
8、作为一种优选的酸性条件，我们公开了所述化合物（2）的酸性条件的来源为硫酸、醋酸、氢氟酸、氢溴酸。
9、更进一步地，我们还公开了特别优选为3mol/L的醋酸溶液作为酸性条件的来源。
10、同时，我们还公开了第三步骤中，所述反应温度优选为60~90℃。
本发明所公开的技术方案，无需浓酸以及高温条件，反应条件温和，同时由于反应灵敏度高，无需长时间高温放置在反应设备中，因此对设备的伤害小。同时，必须要说明的是，由于对反应设备的要求降低，很大程度上也可以节省合成成本。进而发现了一条适用于化合物（1）工业化推广的合成路线。
 
具体实施方式
实施例1
（1）反应瓶中加入110ml正己烷，95.5 g化合物（5），41.9 g化合物（6），冰水浴中滴入0.92g二正丙胺，体系温度明显上升。滴完后缓慢升温至回流分水。TLC监测原料反应完。体系浓缩，得到120g化合物（4）。
（2）反应瓶中加入120g化合物（4），89.3g化合物（3），6.9g二正丙胺，加热至50℃反应。3h ，TLC监测原料反应完。得到化合物（2）200g。
（3）200g化合物（2）加入350ml 3N盐酸，升温至80℃。反应12小时后，TLC监测原料点消失，加入200ml甲苯，70℃搅拌15分钟，分液，水相用70ml甲苯萃取，合并有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干。得到黄棕色油状物62.1g，总收率75%。
二正丙胺、三乙胺、二异丙乙胺具有相似的溶剂性质，因此，其加入后，整体收率浮动不大。
 
实施例2
（1）反应瓶中加入110ml二氯甲烷，95.5 g化合物（5），41.9 g化合物（6），冰水浴中滴入84g四氯化钛，45g三乙胺。体系温度明显上升，保持0℃反应，TLC监测原料反应完。加入1M的盐酸，分液，有机体系浓缩，得到115g化合物（4）。
（2）反应瓶中加入115g化合物（4），89.3g化合物（3），6.9g二正丙胺，加热至50℃反应。3h ，TLC监测原料反应完。得到化合物（2）203g。
（3）200g化合物（2）加入350ml 3N盐酸，升温至80℃。反应12小时后，TLC监测原料点消失，加入200ml甲苯，70℃搅拌15分钟，分液，水相用70ml甲苯萃取，合并有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干。得到黄棕色油状物45.5.1g，总收率55%。
 
实施例3
（1）反应瓶中加入110ml正己烷，95.5 g化合物（5），41.9 g化合物（6），冰水浴中滴入0.92g二正丙胺，体系温度明显上升。滴完后缓慢升温至回流分水。TLC监测原料反应完。体系浓缩，得到120g化合物（4）。
（2）反应瓶中加入110ml正己烷，120g化合物（4），89.3g化合物（3），加热至50℃反应。3h ，TLC监测原料反应完。得到化合物（2）205g。
（3）205g化合物（2）加入350ml 3N盐酸，升温至80℃。反应12小时后，TLC监测原料点消失，加入200ml甲苯，70℃搅拌15分钟，分液，水相用70ml甲苯萃取，合并有机层。用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后旋干。得到黄棕色油状物54.6g，总收率66%。
 
实施例4   对于化合物（5）可替代方案的考察
以化合物（7）替代化合物（5）进行合成。并相应地将化合物（3）替换为化合物（8）。按照以下路线合成：
Figure 724880DEST_PATH_IMAGE004
反应瓶中加入化合物（6）10克、环己烷15ml、氰基乙酸乙酯12.8克和二正丙胺0.12克。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷。将反应物质冷却至30℃，加入化合物（8）20克，尔后加入二正丙胺1.1克。将反应物质加热至50-55℃，保持3-5小时，尔后冷却至25-30℃。然后加入浓盐酸200ml，将物质在100-125℃回流50小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出甲苯，获得化合物（1）15克，收率70%。
 
实施例5
以化合物（8）替代化合物（5）进行合成。并相应地将化合物（3）替换为化合物（8）。按照以下路线合成：
 
Figure 601570DEST_PATH_IMAGE006
适用于实施例4的合成路线，转换不同的合成条件。
反应瓶中加入化合物（6）18.9克，环己烷52ml、醋酸1.2克、化合物（8）32.3克和二正丙胺1.04克。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜25ml，尔后加入化合物（8）35克，和碳酸钾16.7克。将反应物质在25-30℃：搅拌4-6小时。然后，加入6N盐酸400ml，并将物质在100-125℃下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出曱苯，获得化合物（1），收率67%。
 
实施例6
适用于实施例5的合成路线，转换不同的合成条件。
反应瓶中加入化合物（6）18.9克，环己烷52ml、醋酸1.2克、化合物（8）32.3克和二正丙胺1.04克。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜25ml，尔后加入化合物（8）35克，和碳酸钾16.7克。将反应物质在25-30℃：搅拌4-6小时。然后，加入3N盐酸350ml，并将物质在100-125℃下回流20-24小时。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出曱苯，获得化合物（1），收率32%。
 
实施例7
适用于实施例5的合成路线，转换不同的合成条件。
反应瓶中加入化合物（6）18.9克，环己烷52ml、醋酸1.2克、化合物（8）32.3克和二正丙胺1.04克。将反应物质加热至回流，共沸除去水。在完全脱除水之后，从反应物质中蒸馏出环己烷，尔后真空除去痕量环己烷。将反应物质冷却至30-35℃，加入二甲基亚砜25ml，尔后加入化合物（8）35克，和碳酸钾16.7克。将反应物质在25-30℃：搅拌4-6小时。然后，加入6N盐酸400ml，并将物质在70℃下回流15分钟。将反应物质冷却至25-30℃，用甲苯提取。蒸馏出曱苯，获得化合物（1），收率25%。

Claims (10)

1.一种抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是，所述制备方法的合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）化合物（5）与化合物（6）的物质的量比为1:1~1.5；
（2）在由化合物（5）合成化合物（4）的过程中，还添加有添加剂，所述添加剂为有机胺碱或者为路易斯酸，特别地优选为二正丙胺、三乙胺、二异丙乙胺或者是四氯化钛；
（3）化合物（5）与化合物（6）的反应溶剂优选为环己烷、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或者甲苯；
（4）化合物（5）与化合物（6）的反应温度优选为0~80℃。
3.根据权利要求2所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是：所述优选条件（2）中，添加剂的用量为反应物总量的1%~100%。
4.根据权利要求1所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）化合物（4）与化合物（3）的物质的量比为1:1~1.5；
（2）在由化合物（4）合成化合物（2）的过程中，还添加有催化剂，所述催化剂有机胺碱或者为路易斯酸，特别地优选为二正丙胺、三乙胺、二异丙乙胺或者是四氯化钛；
（3）化合物（4）与化合物（3）的反应温度优选为40~80℃。
5.根据权利要求1或4所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是所述化合物（4）与化合物（3）的反应体系中
（1）不添加溶剂
或者
（2）化合物（4）与化合物（3）的反应溶剂优选为环己烷、正己烷、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈或者甲苯。
6.根据权利要求4所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是：所述优选条件（2）中，催化剂的用量为反应物总量的1%~20%。
7.根据权利要求1所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是任意地优选以下一种或者多种反应条件：
（1）所述化合物（2）在酸性条件下生成化合物（1）；
（2）所述化合物（2）的反应温度为50~120℃。
8.根据权利要求7所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是：所述化合物（2）的酸性条件的来源为硫酸、醋酸、氢氟酸、氢溴酸。
9.根据权利要求8所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是：特别优选为3mol/L的醋酸溶液作为酸性条件的来源。
10.根据权利要求7所述抗癫痫药物中间体的制备方法，其特征是：所述反应温度优选为60~90℃。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101426787A (zh) * 2006-04-24 2009-05-06 特瓦制药工业有限公司 3-异丁基戊二酸的合成方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101426787A (zh) * 2006-04-24 2009-05-06 特瓦制药工业有限公司 3-异丁基戊二酸的合成方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118515637A (zh) * 2024-05-17 2024-08-20 合亚医药科技(武汉)有限公司 一种一锅法合成3-取代戊二酸的方法

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