JP3140113B2 - （６ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法 - Google Patents
（６ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法Info
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- JP3140113B2 JP3140113B2 JP03307366A JP30736691A JP3140113B2 JP 3140113 B2 JP3140113 B2 JP 3140113B2 JP 03307366 A JP03307366 A JP 03307366A JP 30736691 A JP30736691 A JP 30736691A JP 3140113 B2 JP3140113 B2 JP 3140113B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化３】
【０００３】［式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたはアリールを表す］の（６Ｓ）−
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造するた
めの新規方法に関する。
ル、アラルキルまたはアリールを表す］の（６Ｓ）−
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造するた
めの新規方法に関する。
【０００４】また、本発明は、（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタン二酸ジエステルを製造する方法にも関する。
シオクタン二酸ジエステルを製造する方法にも関する。
【０００５】更に、本発明は、新規の（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタン二酸ジエステルおよび新規の３−オキ
ソオクタン二酸ジエステル、ならびにＲ−（＋）−α−
リポン酸を製造する方法に関する。
ドロキシオクタン二酸ジエステルおよび新規の３−オキ
ソオクタン二酸ジエステル、ならびにＲ−（＋）−α−
リポン酸を製造する方法に関する。
【０００６】
【従来の技術】化合物Ｉは、公知であり、かつ鏡像異性
的に純粋なＲ−（＋）−α−リポン酸（チオクト酸）を
合成するための中間体として使用されている。
的に純粋なＲ−（＋）−α−リポン酸（チオクト酸）を
合成するための中間体として使用されている。
【０００７】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔ
ｒａｎｓ．Ｉ（１９８８）９には、マレイン酸誘導体
（Ｓ）−４−フェニルメトキシ−１，２−ブタンジオー
ルからの化合物Ｉの製造が記載されており、この場合に
は、連続的に中間体（Ｒ）−４−フェニルメトキシ−
１，２−ブタンジオール、（Ｒ）−（２−フェニルメト
キシエチル）オキシラン、６−ヒドロキシ−８−（フェ
ニルメトキシ）−１−オクテンを用いた多工程反応によ
ってメチル（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエ
ートを生じる。
ｒａｎｓ．Ｉ（１９８８）９には、マレイン酸誘導体
（Ｓ）−４−フェニルメトキシ−１，２−ブタンジオー
ルからの化合物Ｉの製造が記載されており、この場合に
は、連続的に中間体（Ｒ）−４−フェニルメトキシ−
１，２−ブタンジオール、（Ｒ）−（２−フェニルメト
キシエチル）オキシラン、６−ヒドロキシ−８−（フェ
ニルメトキシ）−１−オクテンを用いた多工程反応によ
ってメチル（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエ
ートを生じる。
【０００８】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，４２（１９８９）５７０５には、アセト酢酸エステ
ルのビス陰イオンをアルキル化することによって、３−
オキソ−７−シアノヘプタン酸エステルを生じ、これを
製パン用酵母を用いて（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−
シアノヘプタン酸エステルに還元し、引き続きこの化合
物をテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用
いて還元し、およびアルコ−リシスを行ない、エチル
（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエートを生じ
ることが記載されている。Ｒ−（＋）−α−リポン酸の
製造もこの文献に記載されている。Ｒ−（＋）−α−リ
ポン酸の別の予想される合成は、中間体Ｅ−２，８−ノ
ナジエン−１−オール、２Ｓ，３Ｓ−エポキシ−１−ヒ
ドロキシ−８−ノネン、１，３−ジヒドロキシ−８−ノ
ネン、１，３−ジスルホキシ−８−ノネンおよび６，８
−ジスルホキシオクタン酸を経るプロパルギルアルコー
ルの多工程の変換にある（西ドイツ国特許出願公開第３
６ ２９ １１６号明細書）。
ｓ，４２（１９８９）５７０５には、アセト酢酸エステ
ルのビス陰イオンをアルキル化することによって、３−
オキソ−７−シアノヘプタン酸エステルを生じ、これを
製パン用酵母を用いて（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−７−
シアノヘプタン酸エステルに還元し、引き続きこの化合
物をテトラヒドロフラン中の水素化ホウ素リチウムを用
いて還元し、およびアルコ−リシスを行ない、エチル
（６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタノエートを生じ
ることが記載されている。Ｒ−（＋）−α−リポン酸の
製造もこの文献に記載されている。Ｒ−（＋）−α−リ
ポン酸の別の予想される合成は、中間体Ｅ−２，８−ノ
ナジエン−１−オール、２Ｓ，３Ｓ−エポキシ−１−ヒ
ドロキシ−８−ノネン、１，３−ジヒドロキシ−８−ノ
ネン、１，３−ジスルホキシ−８−ノネンおよび６，８
−ジスルホキシオクタン酸を経るプロパルギルアルコー
ルの多工程の変換にある（西ドイツ国特許出願公開第３
６ ２９ １１６号明細書）。
【０００９】しかし今日までに開示された方法は、高い
化学的収量にも拘らず、工業的労苦の大きいことおよび
光学的な純度の不十分なことにより、満足ではない。
化学的収量にも拘らず、工業的労苦の大きいことおよび
光学的な純度の不十分なことにより、満足ではない。
【００１０】
【発明の課題】本発明の課題は、簡単かつ経済的な方法
により、高い光学的および化学的収量で得られる（６
Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルＩを製
造すること、ならびにこのための出発物質を提供するこ
とである。
により、高い光学的および化学的収量で得られる（６
Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルＩを製
造すること、ならびにこのための出発物質を提供するこ
とである。
【００１１】
【課題を解決するための手段】この課題は、式ＩＩ：
【００１２】
【化７】
【００１３】［式中、Ｒ 1 はアルキル、シクロアルキ
ル、アラルキルまたはアリールを表し、Ｒ2はＲ1基の１
つを表す］の（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオイ
ックジエステルを複水素化物で還元することによって特
徴付けられる、 式Ｉ：
ル、アラルキルまたはアリールを表し、Ｒ2はＲ1基の１
つを表す］の（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオイ
ックジエステルを複水素化物で還元することによって特
徴付けられる、 式Ｉ：
【００１４】
【化８】
【００１５】［式中、Ｒ1は前記のものを表す］の（６
Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造
するための新規の方法によって達成されることが見い出
された。
Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造
するための新規の方法によって達成されることが見い出
された。
【００１６】更に、（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン
二酸ジエステルの製造法、新規の（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタン二酸ジエステルおよび新規の３−オキソオ
クタン二酸ジエステル、ならびにＲ−（＋）−α−リポ
ン酸の製造法が見い出された。
二酸ジエステルの製造法、新規の（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタン二酸ジエステルおよび新規の３−オキソオ
クタン二酸ジエステル、ならびにＲ−（＋）−α−リポ
ン酸の製造法が見い出された。
【００１７】本発明により使用すべき（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタン二酸ジエステルＩＩは新規のものであ
る。これらの化合物の中で有利なものは、式ＩＩａのも
のであり、この場合Ｒ１ａおよびＲ２ａは次のものを表
す：Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、有利にＣ１〜Ｃ８−アル
キル、殊に有利にＣ１〜Ｃ５−アルキル、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルおよび特にメチルおよびイソブチル；Ｃ３〜Ｃ
１２−シクロアルキル、有利にＣ３〜Ｃ８−シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび特にシ
クロヘキシル；Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル、有利にフェ
ニルエチルおよび殊にベンジル；単核または二核アリー
ル例えばナフチルおよび特にフェニル。
ドロキシオクタン二酸ジエステルＩＩは新規のものであ
る。これらの化合物の中で有利なものは、式ＩＩａのも
のであり、この場合Ｒ１ａおよびＲ２ａは次のものを表
す：Ｃ１〜Ｃ２０−アルキル、有利にＣ１〜Ｃ８−アル
キル、殊に有利にＣ１〜Ｃ５−アルキル、例えばエチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチルおよび特にメチルおよびイソブチル；Ｃ３〜Ｃ
１２−シクロアルキル、有利にＣ３〜Ｃ８−シクロアル
キル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよび特にシ
クロヘキシル；Ｃ７〜Ｃ１２−アラルキル、有利にフェ
ニルエチルおよび殊にベンジル；単核または二核アリー
ル例えばナフチルおよび特にフェニル。
【００１８】アルキル、シクロアルキル、アラルキルお
よびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、特にＣ
1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシおよびハロ
ゲンを有してよい。
よびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、特にＣ
1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシおよびハロ
ゲンを有してよい。
【００１９】有利な出発物質ＩＩは次のものである： ジメチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオエー
ト １−エチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオ
クタンジオエート ８−メチル １−プロピル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート ８−メチル １−イソプロピル （３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタンジオエート １−ブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオ
クタンジオエート １−ｓ−ブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート ８−メチル １−ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート ８−メチル １−オクチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート ８−メチル １−フェニル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート １−（２−エチルヘキシル） ８−メチル （３Ｓ）−
３−ヒドロキシオクタンジオエート。
ト １−エチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオ
クタンジオエート ８−メチル １−プロピル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート ８−メチル １−イソプロピル （３Ｓ）−３−ヒドロ
キシオクタンジオエート １−ブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオ
クタンジオエート １−ｓ−ブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート ８−メチル １−ｔ−ブチル （３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタンジオエート ８−メチル １−オクチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート ８−メチル １−フェニル （３Ｓ）−３−ヒドロキシ
オクタンジオエート １−（２−エチルヘキシル） ８−メチル （３Ｓ）−
３−ヒドロキシオクタンジオエート。
【００２０】必要とされる生成物Ｉに関連して、１−イ
ソブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオク
タンジオエートは特に好ましい。
ソブチル ８−メチル （３Ｓ）−３−ヒドロキシオク
タンジオエートは特に好ましい。
【００２１】出発化合物ＩＩは複水素化物を用いて生成
物Ｉに還元され、この場合に複水素化物対ＩＩのモル比
は、有利に１：１〜３：１、有利に１．５〜２．５：１
である。
物Ｉに還元され、この場合に複水素化物対ＩＩのモル比
は、有利に１：１〜３：１、有利に１．５〜２．５：１
である。
【００２２】有利な複水素化物は水素化ホウ素、例えば
水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウムおよ
び、殊に有利に水素化ホウ素ナトリウムである。
水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素カリウムおよ
び、殊に有利に水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２３】また特に、アルキル置換およびアルコキシ
置換のホウ素水素化物、例えばリチウムトリエチルホウ
素水素化物およびナトリウムトリメトキシホウ素水素化
物が適当である。
置換のホウ素水素化物、例えばリチウムトリエチルホウ
素水素化物およびナトリウムトリメトキシホウ素水素化
物が適当である。
【００２４】ＩＩからＩへの還元を非プロトン性溶剤中
で実施することは有利である。このために適当かつ有利
なものは、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、例え
ばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよ
びキシレン、ならびにエーテル、例えばジオキサン、ジ
エチルエーテルおよび、殊に有利にテトラヒドロフラン
である。
で実施することは有利である。このために適当かつ有利
なものは、脂肪族炭化水素および芳香族炭化水素、例え
ばヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、ベンゼンおよ
びキシレン、ならびにエーテル、例えばジオキサン、ジ
エチルエーテルおよび、殊に有利にテトラヒドロフラン
である。
【００２５】反応は、一般に、０〜１５０℃、有利に２
５〜７０℃で実施される。
５〜７０℃で実施される。
【００２６】反応は、通常に大気圧下で実施されるが、
しかし減圧下または若干の加圧下、例えば約０．１〜１
０バールの範囲内で実施することもできる。
しかし減圧下または若干の加圧下、例えば約０．１〜１
０バールの範囲内で実施することもできる。
【００２７】反応時間は、通常０．５〜５時間、有利に
１〜２時間である。
１〜２時間である。
【００２８】本方法は一般に、非プロトン溶剤中の出発
化合物ＩＩの溶液を複水素化物と混合し、生じる懸濁液
を加熱するようにして実施される。
化合物ＩＩの溶液を複水素化物と混合し、生じる懸濁液
を加熱するようにして実施される。
【００２９】反応混合物は、常法で通常、加水分解、抽
出および乾燥によって後処理され、生成物Ｉを生じる。
出および乾燥によって後処理され、生成物Ｉを生じる。
【００３０】出発化合物ＩＩは、本発明によれば、３−
オキソオクタン二酸ジエステルＩＩＩから得ることがで
きる。
オキソオクタン二酸ジエステルＩＩＩから得ることがで
きる。
【００３１】公知でない化合物ＩＩＩは、常法により、
特にメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸をアルキル ５
−クロロホルミルペンタノエートを用いてアシル化し、
引き続きアルコリシスを行なうことによって得ることが
できる（この場合にＲ1およびＲ2＝メチルに関しては：
Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．（１９８３）１
２３７；Ｒ1＝メチルおよびＲ2＝ｔ−ブチルに関して
は：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２２（１９８９）７９７；
Ｒ1およびＲ2＝エチルに関しては：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．
Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２０（１９８８）１８４参
照）。
特にメルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）の酸をアルキル ５
−クロロホルミルペンタノエートを用いてアシル化し、
引き続きアルコリシスを行なうことによって得ることが
できる（この場合にＲ1およびＲ2＝メチルに関しては：
Ｌｅｉｂｉｇｓ Ａｎｎ． Ｃｈｅｍ．（１９８３）１
２３７；Ｒ1＝メチルおよびＲ2＝ｔ−ブチルに関して
は：Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１２２（１９８９）７９７；
Ｒ1およびＲ2＝エチルに関しては：Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．
Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２０（１９８８）１８４参
照）。
【００３２】著しく重要な新規化合物ＩＩＩｂは、Ｒ1b
およびＲ2bが次の意味を有するものである：Ｃ1〜Ｃ20
−アルキル、その際にＲ1bがメチルであり、Ｒ2bがメチ
ルまたはｔ−ブチルであり、かつＲ1bおよびＲ2bがエチ
ルである場合を除き、有利にＣ1〜Ｃ8−アルキル、特に
有利にＣ1〜Ｃ5−アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび殊
にメチルおよびイソブチル；Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキ
ル、有利にＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルおよび特にシクロヘキシル；Ｃ7〜
Ｃ12−アラルキル、有利にフェニルエチルおよび著しく
有利にベンジル；単核または二核アリール、例えばナフ
チルおよび特にフェニル。
およびＲ2bが次の意味を有するものである：Ｃ1〜Ｃ20
−アルキル、その際にＲ1bがメチルであり、Ｒ2bがメチ
ルまたはｔ−ブチルであり、かつＲ1bおよびＲ2bがエチ
ルである場合を除き、有利にＣ1〜Ｃ8−アルキル、特に
有利にＣ1〜Ｃ5−アルキル、例えばエチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルおよび殊
にメチルおよびイソブチル；Ｃ3〜Ｃ12−シクロアルキ
ル、有利にＣ3〜Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチルおよび特にシクロヘキシル；Ｃ7〜
Ｃ12−アラルキル、有利にフェニルエチルおよび著しく
有利にベンジル；単核または二核アリール、例えばナフ
チルおよび特にフェニル。
【００３３】アルキル基、シクロアルキル基、アラルキ
ル基およびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、
特にＣ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシおよ
びハロゲンを有してよい。
ル基およびアリール基は順に、有利に置換基２個まで、
特にＣ1〜Ｃ12−アルキル、Ｃ1〜Ｃ12−アルコキシおよ
びハロゲンを有してよい。
【００３４】有利な出発物質ＩＩＩｂは次のものであ
る： １−エチル ８−メチル ３−オキソオクタンジオエー
ト ８−メチル １−プロピル ３−オキソオクタンジオエ
ート １−イソプロピル ８−メチル ３−オキソオクタンジ
オエート １−ブチル ８−メチル ３−オキソオクタンジオエー
ト ８−メチル １−ｓ−ブチル ３−オキソオクタンジ
オエート ８−メチル １−オクチル ３−オキソオクタンジオエ
ート ８−メチル １−フェニル ３−オキソオクタンジオエ
ート １−（２−エチルヘキシル） ８−メチル ３−オキソ
オクタンジオエート。
る： １−エチル ８−メチル ３−オキソオクタンジオエー
ト ８−メチル １−プロピル ３−オキソオクタンジオエ
ート １−イソプロピル ８−メチル ３−オキソオクタンジ
オエート １−ブチル ８−メチル ３−オキソオクタンジオエー
ト ８−メチル １−ｓ−ブチル ３−オキソオクタンジ
オエート ８−メチル １−オクチル ３−オキソオクタンジオエ
ート ８−メチル １−フェニル ３−オキソオクタンジオエ
ート １−（２−エチルヘキシル） ８−メチル ３−オキソ
オクタンジオエート。
【００３５】所望の生成物ＩおよびＩＩを得るために
は、１−イソブチル ８−メチル ３−オキソオクタン
ジオエートが特に有利である。
は、１−イソブチル ８−メチル ３−オキソオクタン
ジオエートが特に有利である。
【００３６】化合物ＩＩＩは、有利に乾燥した形で使用
される製パン用酵母を用いて化合物ＩＩに還元される。
製パン用酵母対ＩＩＩの量比は、有利に１：１〜１０
０：１、好ましくは４：１〜２０：１である。
される製パン用酵母を用いて化合物ＩＩに還元される。
製パン用酵母対ＩＩＩの量比は、有利に１：１〜１０
０：１、好ましくは４：１〜２０：１である。
【００３７】還元は有利に水溶液中で実施される。還元
を維持するためのエネルギーを供給するため、アルコー
ル例えば、有利にエタノールまたは砂糖を添加すること
は、好ましい。
を維持するためのエネルギーを供給するため、アルコー
ル例えば、有利にエタノールまたは砂糖を添加すること
は、好ましい。
【００３８】製パン用酵母を用いた還元は、一般に０〜
５０℃、有利に３０〜４０℃で実施される。
５０℃、有利に３０〜４０℃で実施される。
【００３９】還元は有利に大気圧下で実施される。
【００４０】反応時間は、一般に１２〜９６時間、通常
２４〜４８時間である。
２４〜４８時間である。
【００４１】この方法は、一般に、製パン用酵母をアル
コール水溶液中に懸濁させ、加熱後、化合物ＩＩＩを添
加するようにして実施される。
コール水溶液中に懸濁させ、加熱後、化合物ＩＩＩを添
加するようにして実施される。
【００４２】反応混合物は、常法で、一般に濾過、濾液
の抽出、その後の抽出物の乾燥によって後処理され、生
成物ＩＩを生じる。
の抽出、その後の抽出物の乾燥によって後処理され、生
成物ＩＩを生じる。
【００４３】化合物ＩＩは、式ＩＶ：
【００４４】
【化６】
【００４５】 のＲ−（＋）−α−リポン酸を製造する
ために使用され、この場合には、この化合物ＩＩを化合
物Ｉに還元し、 ａ）化合物Ｉを有機溶液中で塩化スルホニルおよび第三
窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変換
し、 ｂ）この化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
ジスルフィドと反応させ、Ｒ−α−リポン酸エステルを
生じ、 ｃ）必要に応じて、このエステルを生理学的に認容性の
Ｒ−（＋）−α−リポン酸に変換する。
ために使用され、この場合には、この化合物ＩＩを化合
物Ｉに還元し、 ａ）化合物Ｉを有機溶液中で塩化スルホニルおよび第三
窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変換
し、 ｂ）この化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
ジスルフィドと反応させ、Ｒ−α−リポン酸エステルを
生じ、 ｃ）必要に応じて、このエステルを生理学的に認容性の
Ｒ−（＋）−α−リポン酸に変換する。
【００４６】 生成物ＩＶは、公知であるか、または常
法により、特に前記した、アセト酢酸エステルのビス陰
イオンから（６Ｓ）−６．８−ジヒドロオクタン酸エス
テルへの反応順序および引き続くａ，ｂおよびｃを経た
反応によって得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（１９８９）５７０５）。
法により、特に前記した、アセト酢酸エステルのビス陰
イオンから（６Ｓ）−６．８−ジヒドロオクタン酸エス
テルへの反応順序および引き続くａ，ｂおよびｃを経た
反応によって得ることができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４２（１９８９）５７０５）。
【００４７】新規化合物ＩＩおよび新規の方法により得
られた化合物Ｉは一般に、２０〜９４％の光学的収率に
相応する高い鏡像異性体比を有する。
られた化合物Ｉは一般に、２０〜９４％の光学的収率に
相応する高い鏡像異性体比を有する。
【００４８】鏡像異性体比は、デール（Ｄａｌｅ）、ダ
ル（Ｄｕｌｌ）およびモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４（１９６９）２５４
３）により、新規のアルコールと光学活性のα−メトキ
シ−α−フェニル−α−トリフルオロメチル酢酸とのジ
アステレオマーエステルのガスクロマトグラフィーによ
って測定される。
ル（Ｄｕｌｌ）およびモッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）の方
法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３４（１９６９）２５４
３）により、新規のアルコールと光学活性のα−メトキ
シ−α−フェニル−α−トリフルオロメチル酢酸とのジ
アステレオマーエステルのガスクロマトグラフィーによ
って測定される。
【００４９】本発明の方法により得られた（６Ｓ）−
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルは、多くの場
合鏡像異性的に純粋のＲ−（＋）−α−リポン酸を合成
するための中間体として使用される。このＲ−（＋）−
α−リポン酸は、本質的に急性および慢性の肝臓病およ
び中毒の場合に治療するためのラセミ化合物として使用
される。専ら天然のＲ−（＋）−α−エナンチオマーが
生物学的活量を示すので、この純粋な天然物質の不斉合
成法は極めて重要である。
６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルは、多くの場
合鏡像異性的に純粋のＲ−（＋）−α−リポン酸を合成
するための中間体として使用される。このＲ−（＋）−
α−リポン酸は、本質的に急性および慢性の肝臓病およ
び中毒の場合に治療するためのラセミ化合物として使用
される。専ら天然のＲ−（＋）−α−エナンチオマーが
生物学的活量を示すので、この純粋な天然物質の不斉合
成法は極めて重要である。
【００５０】化合物Ｉを製造するための新規方法は、実
施が簡単であることならびに高純度の生成物の良好な収
量によって、公知技術水準と区別される。それというの
も、化合物ＩＩａは、化合物Ｉを合成するための新規の
出発物質であるからである。本発明は、生理的に重要な
Ｒ−（＋）−α−リポン酸を、簡単かつ経済的な方法
で、および高い光学的収量で得ることを可能にした。
施が簡単であることならびに高純度の生成物の良好な収
量によって、公知技術水準と区別される。それというの
も、化合物ＩＩａは、化合物Ｉを合成するための新規の
出発物質であるからである。本発明は、生理的に重要な
Ｒ−（＋）−α−リポン酸を、簡単かつ経済的な方法
で、および高い光学的収量で得ることを可能にした。
【００５１】化合物ＩＩは、本発明によれば化合物ＩＩ
Ｉから製造され、特に、新規の化合物ＩＩＩｂは化合物
ＩＩの高い光学的収量を提供する。
Ｉから製造され、特に、新規の化合物ＩＩＩｂは化合物
ＩＩの高い光学的収量を提供する。
【００５２】
【実施例】例１〜６ Ａ） 式：
【００５３】
【化７】
【００５４】の（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン二酸
ジエステルの製造 乾燥した製パン用酵母４２ｇを、水１０００ｍｌ中にエ
タノール２０ｍｌ（無水）の溶液に添加し、この混合物
を０．５時間の経過に亙って３５℃に加熱した。次に化
合物ＩＩＩ １０ｇを添加し、溶液を３６℃で更に２４
〜７２時間撹拌した。
ジエステルの製造 乾燥した製パン用酵母４２ｇを、水１０００ｍｌ中にエ
タノール２０ｍｌ（無水）の溶液に添加し、この混合物
を０．５時間の経過に亙って３５℃に加熱した。次に化
合物ＩＩＩ １０ｇを添加し、溶液を３６℃で更に２４
〜７２時間撹拌した。
【００５５】酵母を分離し、まず水１５０ｍｌで洗浄
し、次にヘキサン４５０ｍｌで洗浄した。ヘキサン８０
０ｍｌを用いての抽出後、抽出液を重炭酸ナトリウムで
洗浄し、最後に乾燥させた。
し、次にヘキサン４５０ｍｌで洗浄した。ヘキサン８０
０ｍｌを用いての抽出後、抽出液を重炭酸ナトリウムで
洗浄し、最後に乾燥させた。
【００５６】この実験の詳細およびその結果は下記の表
中にまとめた。
中にまとめた。
【００５７】例７ Ｂ） メチル （６Ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタ
ン酸の製造 水素化ホウ素ナトリウム１００ミリモルを、テトラヒド
ロフラン１００ｍｌ中の１−イソブチル ８−メチル
（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオエート５０ミリ
モルの溶液に添加し、生じる懸濁液を６５℃で２時間加
熱した。
ン酸の製造 水素化ホウ素ナトリウム１００ミリモルを、テトラヒド
ロフラン１００ｍｌ中の１−イソブチル ８−メチル
（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタンジオエート５０ミリ
モルの溶液に添加し、生じる懸濁液を６５℃で２時間加
熱した。
【００５８】溶液を室温まで冷却し、次に飽和重炭酸ナ
トリウム溶液２００ｍｌで中和し、引き続きエチルアセ
テート４００ｍｌで抽出し、最後に乾燥させた。残留物
をメタノール１５０ｍｌ中に再溶解し、次にこの溶液を
６４℃で２時間加熱した。メタノールを除去しおよび最
後に生成物を乾燥させた。
トリウム溶液２００ｍｌで中和し、引き続きエチルアセ
テート４００ｍｌで抽出し、最後に乾燥させた。残留物
をメタノール１５０ｍｌ中に再溶解し、次にこの溶液を
６４℃で２時間加熱した。メタノールを除去しおよび最
後に生成物を乾燥させた。
【００５９】化合物Ｉは８８％の収率、および鏡像異性
体比９７：３で得られた。
体比９７：３で得られた。
【００６０】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 7/62 Ｃ１２Ｐ 7/62 (56)参考文献 Ｊｏｈｎ Ｓ．Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ｅ ｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，22, 1987，ｐ．421−429 Ｊｏｈｎ Ｓｉｇｕｒｄ Ｓｖｅｎｄ ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈ ｅｍ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，21，1984, ｐ．223−234 Ｆｒｉｅｄｈｅｌｍ Ｂａｌｋｅｎｈ ｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅ ｒ．122，1989，ｐ．797−800 Ｈｅｉｎｚ Ｔｈｏｍａ ｅｔ ａ ｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅ ｍ．，1983，（７），ｐ．1237−1248 Ｈｅｎｓ−Ｗｅｒｎｅｒ Ｓｃｈｍｉ ｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅ ｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，20 （２），1988，ｐ．184−187 Ａｒａｖａｍｕｄａｎ Ｓ．Ｇｏｐａ ｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅ ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，30（42）, 1989，ｐ．5705−5708 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 69/675 C07C 67/31 C07C 69/716 C07D 339/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、アラル
キル基またはアリール基を表す］の（６Ｓ）−６，８−
ジヒドロキシオクタン酸エステルを製造する方法におい
て、式ＩＩ： 【化２】 ［式中、Ｒ2はＲ1基の１つを表す］の（３Ｓ）−３−ヒ
ドロキシオクタン二酸ジエステルを複水素化物で還元す
ることを特徴とする、式Ｉの（６Ｓ）−６，８−ジヒド
ロキシオクタン酸エステルの製造法。 - 【請求項２】 複水素化物として硼水素化ナトリウムを
使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 還元を非プロトン性溶剤中で行なう、請
求項１または２記載の方法。 - 【請求項４】 非プロトン性溶剤としてテトラヒドロフ
ランを使用する、請求項１から３までのいずれか１項に
記載の方法。 - 【請求項５】 請求項１記載の（３Ｓ）−３−ヒドロキ
シオクタン二酸ジエステルIIを製造する方法において、
式III 【化３】 ［式中、Ｒ1はアルキル基、シクロアルキル基、アラル
キル基またはアリール基を表し、Ｒ2はＲ1基の１つを表
す］の３−オキソオクタン二酸ジエステルを製パン用酵
母で還元すること特徴とする、請求項１記載の（３Ｓ）
−３−ヒドロキシオクタン二酸ジエステルIIを製造する
方法。 - 【請求項６】 化合物III中のＲ1がメチル基を表わし、
かつＲ2がイソブチル基を表わす、請求項５記載の方
法。 - 【請求項７】 一般式IIa： 【化４】 ［式中、Ｒ1a はメチルＲ2aはイソブチルを表わす］の
（３Ｓ）−３−ヒドロキシオクタン二酸ジエステル。 - 【請求項８】 式IIIb： 【化５】 ［式中、Ｒ1b はメチルＲ2bはイソブチルを表わす］の３
−オキソオクタン二酸ジエステル。 - 【請求項９】 式IV： 【化６】 のＲ−（＋）−α−リポン酸を製造する方法において、
請求項１記載の化合物ＩＩを複水素化物を使用して化合
物Ｉに還元し、 ａ）この化合物Ｉを有機溶液中で塩化スルホニルおよび
第三窒素塩基を用いてＩのビススルホン酸エステルに変
換し、 ｂ）この化合物を極性溶剤中で硫黄およびアルカリ金属
ジスルフィドと反応させ、Ｒ−α−リポン酸エステルを
生じさせ、 ｃ）このエステルをＲ−（＋）−α−リポン 酸に変換
することを特徴とする、 式IVのＲ−（＋）−α−リポン酸の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4037440A DE4037440A1 (de) | 1990-11-24 | 1990-11-24 | Verfahren zur herstellung von (6s)-6,8-dihydroxyoctansaeureestern |
| DE4037440.8 | 1990-11-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04266850A JPH04266850A (ja) | 1992-09-22 |
| JP3140113B2 true JP3140113B2 (ja) | 2001-03-05 |
Family
ID=6418861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03307366A Expired - Fee Related JP3140113B2 (ja) | 1990-11-24 | 1991-11-22 | （６ｓ）−６，８−ジヒドロキシオクタン酸エステルの製造法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5530143A (ja) |
| EP (1) | EP0487986B1 (ja) |
| JP (1) | JP3140113B2 (ja) |
| DE (2) | DE4037440A1 (ja) |
| ES (1) | ES2073097T3 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19533882A1 (de) | 1995-09-13 | 1997-03-20 | Dresden Arzneimittel | Herstellung und Verwendung der reinen Enantiomere der 8-Halogen-6-hydroxyoctansäuren, ihrer Alkylester und ihrer Salze mit reinen Enantiomeren des alpha-Methylbenzylamins |
| DE19601787C1 (de) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Asta Medica Ag | Herstellung und Verwendung von Salzen der 6,8-Bis(amidiniumthio)-octansäure |
| DE19709069C2 (de) * | 1997-03-06 | 2000-04-06 | Asta Medica Ag | Enantiomerenreine 3-Hydroxyoctandisäurediester, Verfahren zur Herstellung derselben durch asymmetrische katalytische Hydrierung sowie Verfahren zur Herstellung von R-(+)- und S-(-)-alpha-Liponsäure |
| DE19726519A1 (de) * | 1997-06-23 | 1998-12-24 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung trockener Thioctsäure |
| DE19834608A1 (de) | 1998-07-31 | 2000-02-03 | Basf Ag | Kristallmodifikation der Liponsäure |
| AU2001282002A1 (en) | 2000-07-27 | 2002-02-13 | Asta Medica Aktiengesellschaft | Method for the enantioselective reduction of 8-chloro-6-oxo-octanoic acid alkyl esters |
| DE10036516A1 (de) | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Asta Medica Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen 6,8-Dihydroxyoctansäureestern durch assymetrische katalytische Hydrierung |
| DE10038038A1 (de) * | 2000-08-02 | 2002-02-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Liponsäure und Dihydroliponsäure |
| BR0112848A (pt) * | 2000-08-02 | 2003-06-24 | Basf Ag | Processos para a preparação de ácido r-lipóico ou de ácido s-lipóico, de ácido r-dihidrolipóico ou de ácido s-dihidrolipóico puros, e de sais farmacologicamente aceitáveis ou de derivados de ácido r-lipóico ou de ácido s-lipóico, e, composto |
| ATE328877T1 (de) | 2000-11-30 | 2006-06-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von liponsäure und dihydroliponsaüre |
| DE10137381A1 (de) | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Viatris Gmbh | Neue Modifikationen des Trometamolsalzes der R-Thioctsäure sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10152113C1 (de) * | 2001-10-23 | 2003-03-06 | Viatris Gmbh | Verfahren zur Herstellung von (R)- und (S)-8-Chlor-6-hydroxy-octansäurealkylestern durch enzymatische Reduktion |
| DE10160149A1 (de) * | 2001-12-07 | 2003-06-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern in Abwesenheit von Lösungsmitteln |
| DE10160148A1 (de) * | 2001-12-07 | 2003-06-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Dihydroxycarbonsäureestern |
| DE10255242A1 (de) | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Basf Ag | Verfahren zur Reinigung von Liponsäure |
| BRPI0916476A2 (pt) * | 2008-12-01 | 2016-02-16 | Invasc Therapeutics Inc | composição, método de tratamento para um distúrbio relacionado ao sistema renina-angiotensina-aldosterona, método para reduzir a resistência à insulina, método para tratar um distúrbio relacionado à síndrome metabólica |
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|---|---|---|---|---|
| US2875227A (en) * | 1955-05-11 | 1959-02-24 | Merck & Co Inc | Ephedrine salts of 7-carboethoxy-3-acetylthioheptanoic acid |
| US2875238A (en) * | 1957-02-19 | 1959-02-24 | Merck & Co Inc | Intermediates useful in the synthesis of alpha-lipoic acid |
| DE3512911A1 (de) * | 1985-04-11 | 1986-10-16 | Degussa Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von 1,2-dithiolan-3-pentansaeure (thioctsaeure) |
| DE3629116A1 (de) * | 1986-08-27 | 1988-03-10 | Asta Pharma Ag | Verfahren zur herstellung enantiomerenreiner r-(+)-(alpha)-liponsaeure und s-(-)-(alpha)-liponsaeure (thioctsaeure) sowie nonen- beziehungsweise mesylderivate als zwischenprodukte hierfuer |
| JP2578658B2 (ja) * | 1989-02-21 | 1997-02-05 | チッソ株式会社 | 光学活性化合物及びその製造法 |
-
1990
- 1990-11-24 DE DE4037440A patent/DE4037440A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-11-14 DE DE59105788T patent/DE59105788D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-14 EP EP91119430A patent/EP0487986B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-14 ES ES91119430T patent/ES2073097T3/es not_active Expired - Lifetime
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-
1995
- 1995-01-31 US US08/381,424 patent/US5530143A/en not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (6)
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|---|
| Ａｒａｖａｍｕｄａｎ Ｓ．Ｇｏｐａｌａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３０（４２），１９８９，ｐ．５７０５−５７０８ |
| Ｆｒｉｅｄｈｅｌｍ Ｂａｌｋｅｎｈｏｈｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１２２，１９８９，ｐ．７９７−８００ |
| Ｈｅｉｎｚ Ｔｈｏｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，（７），ｐ．１２３７−１２４８ |
| Ｈｅｎｓ−Ｗｅｒｎｅｒ Ｓｃｈｍｉｄｔ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．，２０（２），１９８８，ｐ．１８４−１８７ |
| Ｊｏｈｎ Ｓ．Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，２２，１９８７，ｐ．４２１−４２９ |
| Ｊｏｈｎ Ｓｉｇｕｒｄ Ｓｖｅｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｙｍｐ．Ｓｅｒ．，２１，１９８４，ｐ．２２３−２３４ |
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