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Gebiet der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines
hochreinen Derivats von 2,5-Dimethylacetophenon, ein Verfahren zum
Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure aus dem hochreinen 2,5-Dimethylacetophenonderivat,
und ein Verfahren zum Herstellen eines Derivats von 2,5-Dimethylphenylessigsäure.
Die 2,5-Dimethylphenylessigsäure kann als Ausgangsmaterial
bzw. Zwischenprodukt bei der Herstellung von Feinchemikalien (wie
z. B. pharmazeutischen Produkten (bzw. Arzneimitteln) oder Agrochemikalien)
verwendet werden.
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Stand der Technik
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Verfahren
zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure oder eines
Derivats davon sind bekannt.
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Die
Veröffentlichung
WO-A-2005/075401 (Zusammenfassung) beschreibt
z. B. ein Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure,
umfassend das Umsetzen von 2-Chlor-(2,5-dimethylphenyl)ethanon,
das als Ausgangsmaterial verwendet wird, mit einem Diol, wobei ein
Acetalprodukt erhalten wird, und das Erwärmen und Hydrolysieren
des erhaltenen Acetalproduktes. Die Umlagerung des Acetalproduktes zu
2,5-Dimethylphenylessigsäure muss jedoch bei einer hohen
Temperatur, wie z. B. bei einer Temperatur im Bereich von 180 bis
185°C, durchgeführt werden, was zu Problemen bei
der industriellen Produktion führt.
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Die
Offenlegungsschrift der
japanischen
Patentanmeldung Nr. 27848/1984 (
JP-A-59-27848 ; Anspruch 1)
beschreibt ein Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure,
umfassend das Umsetzen eines 1-Halogenmethyl-2,5-dimethylbenzols
mit Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Katalysators, wobei 2,5-Dimethylphenylessigsäure
erhalten wird. Das
US-Patent
Nr. 3839428 (Anspruch 1) beschreibt ein Verfahren zum Herstellen
von 2,5-Dimethylphenylessigsäure, umfassend das Umsetzen
eines Ameisensäureesters von 1-Hydroxymethyl-2,5-dimethylbenzol
mit Kohlenmonoxid in Gegenwart eines Katalysators, wobei 2,5-Dimethylphenylessigsäure
erhalten wird. Da bei diesen Verfahren Kohlenmonoxidgas, das ein
giftiges Gas ist, verwendet wird, treten Probleme bei der industriellen
Produktion auf.
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Ein
Beispiel für ein Verfahren zum Herstellen einer Arylessigsäure
ist die Umsetzung nach Willgerodt-Kindler. Dieses Verfahren umfasst
die Umsetzung eines Arylmethylketons mit Schwefel und einem Amin, wobei
ein dem Arylmethylketon entsprechendes Arylthioacetamid erhalten
wird, und das Hydrolysieren des erhaltenen Arylthioacetamids, wobei
eine Arylessigsäure erhalten wird. Diese Umsetzung wird
z. B. in der Veröffentlichung "Journal of American
Chemical Society", 1942, Band 64, Seiten 3051 bis 3052,
beschrieben. Wenn bei solch einer Umsetzung ein Amin, wie z. B.
Ammoniumsulfid oder ein Alkylamin, als Aminquelle verwendet wird,
wird die Reaktion gewöhnlich bei einer Temperatur durchgeführt,
die oberhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels (z. B.
im Bereich von 140 bis 180°C) liegt. Wenn andererseits
Morpholin als Aminquelle verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich
bei einer Temperatur durchgeführt, bei der das Reaktionsgemisch
unter Rückfluss kocht.
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Die
Veröffentlichung "Journal of American Chemical
Society", 1948, Band 70, Seiten 3224 bis 3228, erwähnt,
dass 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid unter Anwendung eines gewöhnlichen
Verfahrens mit einer Ausbeute von 63% erhalten wird. Es ist schwierig,
die Verbindung unter Anwendung des gewöhnlichen Verfahrens
mit einer ausreichend hohen Ausbeute zu erhalten.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren
zum Herstellen eines hochreinen Derivats von 2,5-Dimethylacetophenon,
ein Verfahren zum Herstellen von hochreiner 2,5-Dimethylphenylessigsäure
aus dem 2,5-Dimethylacetophenonderivat, und ein Verfahren zum Herstellen
eines hochreinen Derivats von 2,5-Dimethylphenylessigsäure
bereitzustellen, wobei die gewünschten Produkte jeweils
mit einer hohen Ausbeute erhalten werden.
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Eine
andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren
zum Herstellen eines Derivats von 2,5-Dimethylacetophenon, ein Verfahren
zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure aus dem
2,5-Dimethylacetophenonderivat, und ein Verfahren zum Herstellen
eines Derivats von 2,5-Dimethylphenylessigsäure bereitzustellen,
wobei die Verfahren leicht und effizient durchgeführt werden
können, selbst wenn sie in industriellem Maßstab
durchgeführt werden.
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Die
Erfinder der vorliegenden Erfindung führten umfangreiche
Untersuchungen mit dem Ziel durch, diese Aufgaben zu losen, und
fanden dabei heraus, dass bei der Umsetzung von 2,5-Dimethylacetophenon mit
Schwefel und Morpholin bei einer spezifischen Temperatur in einem
flüssigen Reaktionssystem ein hochreines Derivat von 2,5-Dimethylacetophenon
mit einer hohen Ausbeute erhalten wird, und dass 2,5-Dimethylphenylessigsäure
und ein Derivat davon effizient aus dem 2,5-Dimethylacetophenonderivat
hergestellt werden können. Die vorliegende Erfindung wurde
auf der Grundlage dieser Entdeckungen gemacht.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung wird 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
durch Umsetzen von 2,5-Dimethylacetophenon mit Schwefel und Morpholin
bei einer Temperatur von nicht weniger als 100°C in einem
flüssigen Reaktionssystem hergestellt. Die Temperatur bei
der Umsetzung kann z. B. im Bereich von etwa 100 bis 125°C
liegen. Das Herstellungsverfahren kann weiterhin einen Schritt umfassen,
bei dem das 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid durch Kristallisation
abgetrennt wird. Durch das Abtrennen mittels Kristallisation kann
ein Großteil des nicht umgesetzten Schwefels leicht vom
Reaktionssystem abge trennt werden. Der Anteil des Ausgangsmaterials
Schwefel bei der Umsetzung kann im Bereich von etwa 1 bis 2 Mol
liegen, bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylacetophenons, und die
molare Menge an Morpholin kann größer als die molare
Menge an 2,5-Dimethylacetophenon sein.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen
von 2,5-Dimethylphenylessigsäure, umfassend das Hydrolysieren
des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids und das Oxidieren mit einem
Oxidationsmittel. Bei diesem Verfahren kann das 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
mit einem Alkalimetallhydroxid hydrolysiert und dann mit Wasserstoffperoxid
oxidiert werden.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen
von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid, umfassend das Chlorieren der
2,5-Dimethylphenylessigsäure, wobei 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid
erhalten wird, das Verdampfen von niedrigsiedenen Bestandteilen
(Bestandteilen mit einem niedrigen Siedepunkt), um die Bestandteile
aus dem Reaktionssystem zu entfernen, und das Destillieren des 2,5-Dimethylphenylacetylchlorids
unter verringertem Druck. Bei diesem Verfahren kann die 2,5-Dimethylphenylessigsäure mit
Thionylchlorid chloriert werden, wobei 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid
erhalten wird.
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Erfindungsgemäße
Effekte
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Da
entsprechend der vorliegenden Erfindung 2,5-Dimethylacetophenon,
Schwefel und Morpholin bei einer spezifischen Temperatur in einem
flüssigen Reaktionssystem miteinander umgesetzt werden,
können die Umwandlung und die Selektivität verbessert
werden, so dass ein hochreines Derivat von 2,5-Dimethylacetophenon
mit hoher Ausbeute erhalten wird. 2,5-Dimethylphenylessigsäure
und ein Derivat davon können effizient aus dem 2,5-Dimethylacetophenonderivat
hergestellt werden. Das 2,5-Dimethylacetophenonderivat, die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
und das Derivat davon können leicht und effizient hergestellt
werden, selbst wenn die Umsetzungen in industriellem Maßstab
durchgeführt werden.
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Genaue Beschreibung der Erfindung
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(Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid)
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung wird 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
hergestellt, indem 2,5-Dimethylacetophenon, Schwefel und Morpholin
bei einer spezifischen Temperatur in einem flüssigen Reaktionssystem
miteinander umgesetzt werden.
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Der
Anteil an Schwefel kann im Bereich von etwa 1 bis 3 Mol liegen und
liegt bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis 2 Mol, besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 1,1 bis 1,8 Mol (ganz besonders bevorzugt im
Bereich von etwa 1,2 bis 1,6 Mol), bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylacetophenons.
Im Hinblick auf das Entfernen von nicht umgesetztem Schwefel in
dem Abtrennschritt, der im Folgenden beschrieben wird, liegt der
Anteil an Schwefel (Schwefelausgangsmaterial) z. B. im Bereich von
etwa 1 bis 1,5 Mol und bevorzugt im Bereich von etwa 1,1 bis 1,3
Mol, bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylacetophenons. Wenn der Anteil
an Schwefel erhöht wird, wird die Umwandlung verbessert.
Wenn jedoch die Menge an Schwefel zu groß ist, können
beim Entfernen von nicht umgesetztem Schwefel Probleme auftreten.
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Die
molare Menge an Morpholin kann größer als die
molare Menge an 2,5-Dimethylacetophenon sein. Der Anteil an Morpholin,
bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylacetophenons, liegt z. B. im Bereich
von etwa 1,5 bis 7,5 Mol, bevorzugt im Bereich von etwa 1,8 bis
7 Mol und besonders bevorzugt im Bereich von etwa 2 bis 6,5 Mol
(ganz besonders bevorzugt im Bereich von etwa 2 bis 6 Mol). Das
Morpholin kann als einziges Lösungsmittel verwendet werden.
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Die
Umsetzung in dem flüssigen Reaktionssystem wird gewöhnlich
in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt.
Das Morpholin kann als Lösungsmittel verwendet werden,
wie zuvor beschrieben wurde.
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Beispiele
für die zuvor genannten Lösungsmittel, die zusätzlich
zu Morpholin verwendet werden können, umfassen Lösungsmittel
mit einem Siedepunkt von nicht weniger als 100°C, wie z.
B. Kohlenwasserstoffe [wie z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe
(wie z. B. Octan), alicyclische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Cyclooctan)
oder aromatische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Toluol oder Xylol)].
Eines dieser Lösungsmittel oder mehrere dieser Lösungsmittel
können in Kombination mit Morpholin verwendet werden.
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Der
Anteil (bezogen auf das Gewicht) an Morpholin, bezogen auf das andere
Lösungsmittel, das nicht Morpholin ist [das Gewichtsverhältnis
von Morpholin zu Lösungsmittel], kann z. B. im Bereich
von etwa 20/80 bis 100/0 liegen und liegt bevorzugt im Bereich von
etwa 30/70 bis 100/0, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 50/50
bis 100/0.
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Die
Umsetzung wird gewöhnlich durchgeführt, indem
das flüssige Reaktionsgemisch bei einer bestimmten Temperatur
gerührt wird. Die Umsetzung in dem flüssigen Reaktionssystem
wird gewöhnlich nicht unter Rückfluss durchgeführt
(d. h., bei einer Temperatur, bei der das Reaktionssystem nicht
kocht). Die Reaktionstemperatur kann eine Temperatur von nicht weniger
als 100°C sein (wie z. B. eine Temperatur im Bereich von
etwa 100 bis 130°C). Die Reaktionstemperatur liegt bevorzugt
im Bereich von etwa 100 bis 125°C und besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 105 bis 120°C. Die Selektivität
der Umsetzung hängt von der Temperatur ab. Wenn die Reaktionstemperatur
kontrolliert gesteuert wird, kann die Selektivität verbessert
werden. Wenn die Umsetzung in dem Reaktionssystem unter Rückfluss
durchgeführt wird (d. h., bei einer Temperatur, bei der
das Reaktionssystem kocht), wird die Selektivität verschlechtert.
Wenn die Reaktionstemperatur weniger als 100°C beträgt,
kann es sein, dass die Umwandlung verschlechtert wird. Die Reaktionszeit
ist nicht auf eine bestimmte Zeit beschränkt. Die Reaktionszeit
kann z. B. im Bereich von etwa 1 bis 20 Stunden liegen und liegt
bevorzugt im Bereich von etwa 3 bis 15 Stunden, besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 5 bis 10 Stunden.
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Die
Umsetzung kann bei Überdruck durchgeführt werden.
Sie wird jedoch gewöhnlich unter Atmosphärendruck
durchgeführt.
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Nach
Beendigung der Umsetzung kann das Lösungsmittel, falls
erforderlich, unter Anwendung eines bekannten Verfahrens entfernt
werden, bevor das 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid abgetrennt
(isoliert) wird. Beispiele für die Abtrennverfahren umfassen
herkömmliche Verfahren, wie z. B. das Kristallisieren,
das Filtrieren, das Kondensieren, das Extrahieren, das Umkristallisieren
und die Säulenchromatographie. Es ist bevorzugt, dass das
Abtrennen mittels Kristallisation durchgeführt wird, da
beim Isolieren durch Kristallisation ein Großteil des nicht
umgesetzten Schwefels leicht entfernt werden kann.
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Beispiele
für die Lösungsmittel, die beim Abtrennen mittels
Kristallisation verwendet werden können, umfassen Wasser,
Alkohole (wie z. B. Alkylalkohole, wie z. B. Methanol, Ethanol,
n-Propanol oder Isopropanol, sowie Cyclohexanol), Kohlenwasserstoffe
[wie z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Hexan oder Heptan),
alicyclische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Cyclohexan), aromatische
Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Toluol oder Xylol) oder halogenierte
Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Dichlormethan)], Ketone (wie z. B.
Alkylketone, wie z. B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon,
sowie Cyclohexanon) und Ether (wie z. B. Dialkylether, wie z. B.
Diethylether oder Diisopropylether). Diese Kristallisationslösungsmittel
können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet
werden. Ein Alkohol, wie z. B. Ethanol, wird bevorzugt als Lösungsmittel
für die Kristallisation verwendet.
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Die
Menge an Kristallisationslösungsmittel ist nicht auf bestimmte
Mengen beschränkt. Die Menge an Kristallisationslösungsmittel,
bezogen auf 1 Gewichtsteil der Gesamtmenge an 2,5-Dimethylacetophenon, Schwefel
und Morpholin, kann z. B. im Bereich von etwa 0,5 bis 50 Gewichtsteilen
liegen und liegt bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis 40 Gewichtsteilen,
besonders bevorzugt im Bereich von etwa 5 bis 30 Gewichtsteilen.
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Unter
Anwendung des zuvor beschriebenen Verfahrens kann ein hochreines
2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid mit hoher Ausbeute erhalten
werden. Das erhaltene 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid kann bei
der Herstellung von 2,5-Dimethylphenylessigsäure verwendet
werden.
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(Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylessigsäure)
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Die
2,5-Dimethylphenylessigsäure kann erhalten werden, wenn
das erhaltene 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid hydrolysiert und
mit einem Oxidationsmittel oxidiert wird.
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Bei
der Hydrolyse kann ein herkömmliches Hydrolyseverfahren
angewandt werden. Die Hydrolyse kann z. B. unter Verwendung eines
Hydrolysekatalysators, wie z. B. einer Säure (wie z. B.
Salzsäure oder Schwefelsäure) oder einer alkalischen
Substanz, durchgeführt werden. Die Hydrolyse ist gewöhnlich
eine alkalische Hydrolyse, bei der eine alkalische Lösung
verwendet wird. Die alkalische Substanz in der alkalischen Lösung
ist nicht auf bestimmte Substanzen beschränkt. Beispiele
für die alkalischen Substanzen umfassen Alkalimetallverbindungen
(wie z. B. ein Alkalimetallhydroxid, wie z. B. Lithiumhydroxid,
Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid; oder ein Alkalimetallcarbonat,
wie z. B. Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat). Alkalimetallhydroxide,
wie z. B. Natriumhydroxid, werden bevorzugt als Alkalimetallverbindungen
verwendet.
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Der
Anteil an Hydrolysekatalysator, bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids, kann
z. B. im Bereich von etwa 0,8 bis 5 Mol liegen und liegt bevorzugt
im Bereich von etwa 1 bis 4,5 Mol, besonders bevorzugt im Bereich
von etwa 1,5 bis 4 Mol (ganz besonders bevorzugt im Bereich von
etwa 2 bis 3,8 Mol).
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Die
Hydrolyse kann, falls erforderlich, in Gegenwart eines Lösungsmittels
durchgeführt werden. Das Lösungsmittel ist nicht
auf bestimmte Lösungsmittel beschränkt und kann
jedes Lösungsmittel sein, das mit einer alkalischen Lösung
mischbar ist. Beispiele für die Lösungsmittel
umfassen wasserlösliche organische Lösungsmittel,
wie z. B. Alkohole [wie z. B. einwertige Alkohole (wie z. B. Methanol,
Ethanol, n-Propanol oder Isopropanol) oder mehrwertige Alkohole
(wie z. B. ein Polyethylenglycol, wie z. B. Ethylenglycol oder Diethylenglycol,
oder Glycerin)], Cellosolven sowie Carbitole. Diese Lösungsmittel
können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet
werden. Hochsiedende Lösungsmittel (wie z. B. mehrwertige
Alkohole, wie z. B. Ethylenglycol) werden bevorzugt als Lösungsmittel
verwendet.
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Der
Anteil des zuvor genannten Lösungsmittels, bezogen auf
1 Gewichtsteil des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids, kann z.
B. im Bereich von etwa 0,1 bis 30 Gewichtsteilen liegen und liegt
bevorzugt im Bereich von etwa 1 bis 20 Gewichtsteilen, besonders
bevorzugt im Bereich von etwa 1,5 bis 10 Gewichtsteilen.
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Die
Temperatur, bei der die Hydrolyse durchgeführt wird, ist
nicht auf bestimmte Temperaturen beschränkt. Die Hydrolysetemperatur
liegt z. B. im Bereich von etwa 50 bis 200°C, bevorzugt
im Bereich von etwa 70 bis 150°C und besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 100 bis 130°C (ganz besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 110 bis 120°C). Die Zeitdauer, in der
die Hydrolysereaktion durchgeführt wird, kann z. B. im Bereich
von etwa 1 bis 20 Stunden liegen und liegt bevorzugt im Bereich
von etwa 3 bis 15 Stunden, besonders bevorzugt im Bereich von etwa
5 bis 10 Stunden.
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Bei
der zuvor beschriebenen Hydrolyse kann die Thiocarbonylgruppe (=C=S)
des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids effizient durch eine Carbonylgruppe
(=C=O) ersetzt werden.
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Beispiele
für die Oxidationsmittel, die bei der Oxidationsreaktion
verwendet werden können, umfassen Metallsalze von unterchloriger
Säure, wie z. B. NaClO; sowie Peroxide, wie z. B. Persäuren
(wie z. B. Peressigsäure, Perameisensäure oder
Perbenzoesäure), Wasserstoffperoxid (H2O2) oder Metallperoxide (wie z. B. Alkalimetallperoxide,
wie z. B. Natriumperoxid). Diese Oxidationsmittel können
einzeln oder in Kombination miteinander verwendet werden. Wasserstoffperoxid
wird bevorzugt als Oxidationsmittel verwendet, da keine Nebenprodukte
gebildet werden, wenn die Oxidation mit Wasserstoffperoxid durchgeführt
wird.
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Der
Anteil an Oxidationsmittel, bezogen auf 1 Mol des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids,
kann z. B. im Bereich von etwa 0,8 bis 10 Mol liegen und liegt bevorzugt
im Bereich von etwa 0,9 bis 8 Mol, besonders bevorzugt im Bereich
von etwa 1 bis 6 Mol. Wenn z. B. eine Wasserstoffperoxidlösung
mit einer Konzentration von 35 Gew.-% als Oxidationsmittel verwendet
wird, kann der Anteil an Wasserstoffperoxidlösung, bezogen auf
100 Gewichtsteile des 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids, im Bereich
von etwa 60 bis 65 Gewichtsteilen liegen.
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Die
Temperatur, bei der die Oxidation durchgeführt wird, liegt
z. B. im Bereich von etwa 60 bis 150°C, bevorzugt im Bereich
von etwa 70 bis 120°C und besonders bevorzugt im Bereich
von etwa 80 bis 100°C. Die Zeitdauer, in der die Oxidationsreaktion
durchgeführt wird, kann z. B. im Bereich von etwa 1 Minute
bis 5 Stunden liegen und liegt bevorzugt im Bereich von etwa 20
Minuten bis 3 Stunden, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 30
Minuten bis 1 Stunde.
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Bei
der zuvor beschriebenen Oxidation können Schwefelverunreinigungen
[wie z. B. der Schwefel, der aus der Thiocarbonylgruppe eliminiert
wurde (d. h., der Schwefel aus der Thiocarbonylgruppe), sowie nicht
umgesetzter Schwefel in dem Reaktionssystem] oxidiert und aus dem
System entfernt werden.
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Bezüglich
der Reihenfolge der Verfahrensschritte sollte darauf hingewiesen
werden, dass die Oxidation gewöhnlich nach der Hydrolyse
durchgeführt wird.
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Nach
Beendigung der Umsetzung kann die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
unter Verwendung der zuvor beschriebenen Abtrennverfahren isoliert
werden. Die Abtrennung wird gewöhnlich mittels Extraktion
durchgeführt. Genauer gesagt, die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
kann auf die folgende Art und Weise abgetrennt werden: das Reaktionsgemisch
wird unter Verwendung von Wasser und eines organischen Lösungsmittels, das
von Wasser abgetrennt werden kann, in zwei Phasen verteilt, und
die erhaltene wässrige Phase wird mit einer Säure
versetzt, wobei die 2,5-Dimethylphenylessigsäure ausfällt.
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Beispiele
für das zuvor genannte organische Lösungsmittel
umfassen Kohlenwasserstoffe [wie z. B. aliphatische Kohlenwasserstoffe
(wie z. B. Hexan oder Heptan), alicyclische Kohlenwasserstoffe (wie
z. B. Cyclohexan), aromatische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Toluol
oder Xylol) oder halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Methylenchlorid)],
Ketone (wie z. B. Alkylketone, wie z. B. Methylethylketon oder Methylisobutylketon),
Ester (wie z. B. Ethyl acetat), Ether (wie z. B. Dialkylether, wie
z. B. Diethylether oder Diisopropylether) und andere Lösungsmittel.
Diese organischen Lösungsmittel können einzeln
oder in Kombination miteinander verwendet werden. Halogenierte Kohlenwasserstoffe,
wie z. B. Methylenchlorid, werden gewöhnlich als organische
Lösungsmittel verwendet.
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Zum
Ansäuern der wässrigen Phase wird eine Säure
verwendet, die ein Salz der 2,5-Dimethylphenylessigsäure
(wie z. B. Natrium-2,5-dimethylphenylacetat) freisetzen kann. Beispiele
für die Säuren umfassen anorganische Säuren
(wie z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure) und organische
Säuren (wie z. B. Essigsäure). Das Ansäuern
kann durchgeführt werden, indem die Säure zu der
wässrigen Phase gegeben wird, bis der pH-Wert des Reaktionssystems
nicht mehr als 7 beträgt. Die ausgefallene 2,5-Dimethylphenylessigsäure
kann dann unter Anwendung eines bekannten Abtrennverfahrens isoliert
werden, wie z. B. mittels Filtration.
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Unter
Anwendung des zuvor beschriebenen Verfahrens kann eine hochreine
2,5-Dimethylphenylessigsäure mit hoher Ausbeute erhalten
werden.
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(Verfahren zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid)
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zum Herstellen
von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid, umfassend das Chlorieren der
zuvor genannten 2,5-Dimethylphenylessigsäure, wobei 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid
erhalten wird, das Verdampfen von niedrigsiedenen Bestandteilen,
um die Bestandteile aus dem Reaktionssystem zu entfernen, und das
Destillieren des erhaltenen 2,5-Dimethylphenylacetylchlorids unter
verringertem Druck.
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Das
Chlorierungsmittel, das beim Chlorieren verwendet wird, kann z.
B. Thionylchlorid oder Phosgen sein.
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Der
Anteil an Chlorierungsmittel (bevorzugt Thionylchlorid), bezogen
auf 1 Mol der 2,5-Dimethylphenylessigsäure, kann z. B.
im Bereich von etwa 0,5 bis 2 Mol liegen und liegt be vorzugt im
Bereich von etwa 0,8 bis 1,8 Mol, besonders bevorzugt im Bereich
von etwa 1 bis 1,5 Mol (ganz besonders bevorzugt im Bereich von
etwa 1,04 bis 1,4 Mol). Ein Überschuss an Chlorierungsmittel
kann dazu führen, dass Nebenprodukte gebildet werden.
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Die
Chlorierung kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt
werden. Das Lösungsmittel ist nicht auf bestimmte Lösungsmittel
beschränkt und kann jedes Lösungsmittel sein,
dass die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele für
die Lösungsmittel umfassen Kohlenwasserstoffe [wie z. B.
aliphatische Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Hexan oder Heptan), alicyclische
Kohlenwasserstoffe (wie z. B. Cyclohexan) oder aromatische Kohlenwasserstoffe
(wie z. B. Toluol oder Xylol)], Ketone (wie z. B. Alkylketone, wie
z. B. Aceton, Methylethylketon oder Methylisobutylketon, sowie Cyclohexanon),
Ester (wie z. B. Ethylacetat) und Ether (wie z. B. Dialkylether,
wie z. B. Diethylether oder Diisopropylether). Diese Lösungsmittel
können einzeln oder in Kombination miteinander verwendet
werden. Aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Toluol, werden bevorzugt
als Lösungsmittel verwendet.
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Der
Menge des zuvor genannten Lösungsmittels ist nicht auf
bestimmte Mengen beschränkt. Der Anteil an Lösungsmittel,
bezogen auf 1 Gewichtsteil der Gesamtmenge an 2,5-Dimethylphenylessigsäure
und Chlorierungsmittel, kann z. B. im Bereich von etwa 0,1 bis 30
Gewichtsteilen liegen und liegt bevorzugt im Bereich von etwa 1
bis 20 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 1,5
bis 10 Gewichtsteilen.
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Die
Temperatur, bei der die Chlorierung durchgeführt wird,
wird in Abhängigkeit von der Art des Chlorierungsmittels
geeignet gewählt. Im Hinblick auf den Siedepunkt von Thionylchlorid
oder das Entweichen von nicht umgesetztem Thionylchlorid aus dem
Reaktionssystem zusammen mit Chlorwasserstoffgas, das bei der Reaktion
des Thionylchlorids entsteht, kann die Chlorierungstemperatur im
Bereich von etwa 20 bis 80°C liegen und liegt bevorzugt
im Bereich von etwa 30 bis 75°C, besonders bevorzugt im
Bereich von etwa 50 bis 70°C (ganz besonders bevorzugt
im Bereich von etwa 60 bis 70°C). In solch einem Temperaturbereich
kann die Umsetzung effizient durchgeführt werden. Die Zeitdauer,
in der die Chlorierungsreaktion durchgeführt wird, kann
z. B. im Bereich von etwa 1 bis 10 Stunden liegen und liegt bevorzugt
im Bereich von etwa 2 bis 8 Stunden, besonders bevorzugt im Bereich
von etwa 3 bis 6 Stunden.
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Die
Chlorierung wird gewöhnlich unter einer Inertgasatmosphäre
(wie z. B. einer Helium-, Stickstoff- oder Argonatmosphäre)
oder in einem Gasstrom eines solchen Inertgases durchgeführt.
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Das
Verdampfen der Bestandteile mit einem niedrigen Siedepunkt kann
unter Anwendung jedes Verfahrens durchgeführt werden, mit
dem niedrigsiedende Bestandteile (wie z. B. überschüssiges
Thionylchlorid und gelöster Chlorwasserstoff) aus dem Reaktionssystem
entfernt werden können. Das Verdampfen kann unter verringertem
Druck durchgeführt werden. Der Unterdruck kann gering sein.
Der Druck beim Verdampfen unter verringertem Druck kann z. B. im
Bereich von etwa 150 bis 250 hPa liegen und liegt bevorzugt im Bereich von
etwa 170 bis 220 hPa, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 190
bis 200 hPa.
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Die
Verdampfungstemperatur kann im Bereich von etwa 10 bis 50°C
liegen und liegt bevorzugt im Bereich von etwa 12 bis 40°C,
besonders bevorzugt im Bereich von etwa 15 bis 35°C und
ganz besonders bevorzugt bei etwa 25°C (z. B. im Bereich
von etwa 20 bis 30°C). Die Verdampfungszeit kann im Bereich
von etwa 1 bis 10 Stunden liegen und liegt bevorzugt im Bereich
von etwa 2 bis 6 Stunden, besonders bevorzugt im Bereich von etwa
3 bis 5 Stunden.
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Das
Verdampfen kann an Luft durchgeführt werden. Das Verdampfen
wird jedoch gewöhnlich unter einer Inertgasatmosphäre
oder in einem Gasstrom unter Verwendung eines der zuvor beschriebenen
Inertgase durchgeführt.
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Der
Druck beim Destillieren unter verringertem Druck kann z. B. im Bereich
von etwa 1 bis 300 hPa liegen und liegt bevorzugt im Bereich von
etwa 10 bis 250 hPa, besonders bevorzugt im Bereich von etwa 15 bis
200 hPa (ganz besonders bevorzugt im Bereich von etwa 20 bis 40
hPa). Die Temperatur beim Destillieren unter verringertem Druck
kann z. B. im Be reich von etwa 30 bis 130°C liegen und
liegt bevorzugt im Bereich von etwa 50 bis 120°C, besonders
bevorzugt im Bereich von etwa 70 bis 110°C.
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Unter
Anwendung des zuvor beschriebenen Verfahrens kann ein hochreines
2,5-Dimethylphenylacetylchlorid mit hoher Ausbeute erhalten werden.
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Das
Reaktionsschema des erfindungsgemäßen Verfahrens
zum Herstellen von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid aus dem Ausgangsmaterial
2,5-Dimethylacetophenon ist im Folgenden angegeben.
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Entsprechend
der vorliegenden Erfindung kann ein hochreines Derivat von 2,5-Dimethylacetophenon mit
hoher Ausbeute hergestellt werden. Die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
und das Derivat davon, die unter Verwendung des 2,5-Dimethylacetophenonderivats
hergestellt wurden, können als Ausgangsmaterialien bzw. Zwischenprodukte
bei der Herstellung von Feinchemikalien (wie z. B. pharmazeutischen
Produkten (bzw. Arzneimitteln) oder Agrochemikalien) verwendet werden.
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Beispiele
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Die
vorliegende Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen, die
die Erfindung jedoch nicht beschränken, genauer beschrieben.
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Die
Eigenschaften der Produkte, die in den Beispielen erhalten worden
waren, wurden unter Anwendung der folgenden Verfahren bestimmt.
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(1H-NMR-Spektrum)
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Das 1H-NMR-Spektrum wurde unter Verwendung von
Tetramethylsilan als internem Standard und CDCl3 (in
den Beispielen 1 und 3) oder schwerem Aceton (in Beispiel 2) als
Lösungsmittel aufgenommen.
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Beispiel 1
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden 2,5-Dimethylacetophenon
(125 g; 0,84 Mol), Schwefel (35 g; 1,1 Mol) und Morpholin (147 g;
1,64 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei
110 ± 5°C gerührt. Die Umsetzung wurde
mit einem Gaschromatographen (hergestellt von Shimadzu Corporation,
GC-14A, Säule DB-1) überwacht. Nachdem keine weitere
Umsetzung beobachtet wurde, wurde die Wärmezufuhr unterbrochen.
Die mittels Gaschromatographie ermittelte Reaktionsausbeute betrug
81%. Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur (25°C)
abgekühlt, und dann wurde Morpholin unter einem verringertem
Druck von 50 hPa abdestilliert. Das Rohprodukt wurde durch Zugabe
von Ethanol (1400 ml) kristallisiert, wobei 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
mit einer Ausbeute von 66% erhalten wurde.
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Die 1H-NMR-Daten des erhaltenen 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholids
sind im Folgenden angegeben.
1H-NMR
(CDCl3): 2,20 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 3,47
(s, 4H); 3,79 (t, 2H, j = 4,9 Hz); 4,20 (s, 2H); 4,41 (t, 2H, J
= 4,9 Hz); 6,79 (d, 1H, j = 7,5 Hz); 6,98 (s, 1H); 7,05 (d, 1H,
j = 7,5 Hz)
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Beispiel 2
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylessigsäure)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden das 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
(135 g; 0,54 Mol), das in Beispiel 1 erhalten worden war, eine wässrige
Natriumhydroxidlösung mit einer Konzentration von 30 Gew.-% (252
ml; 1,89 Mol) und Ethylenglycol (302 g; 4,86 Mol) eingebracht, und
das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei 120°C gerührt.
Die Umsetzung wurde mittels Gaschromatographie überwacht.
Nachdem kein 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid mehr in dem Reaktionsgemisch
nachgewiesen werden konnte, wurde die Wärmezufuhr unterbrochen.
Das Reaktionssystem wurde auf 65°C abgekühlt.
Dann wurde eine Wasserstoffperoxidlösung mit einer Konzentration
von 35 Gew.-% (293 g) tropfenweise zu der Reaktionslösung
gegeben, und das Gemisch wurde dann 2 Stunden lang bei 100°C
gerührt. Dann wurden Methylenchlorid (408 ml; 6,37 Mol)
und Wasser (408 ml; 22,6 Mol) zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch
wurde 30 Minuten lang gerührt, um die Bestandteile in den
beiden flüssigen Phasen zu verteilen. Dann wurde Schwefelsäure
mit einer Konzentration von 45 Gew.-% (70 ml; 0,32 Mol) tropfenweise
zu der erhaltenen wässrigen Phase gegeben, um die Phase
zu neutralisieren und danach anzusäuern. Der ausgefällte
Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt, wobei 2,5-Dimethylphenylessigsäure
mit einer Ausbeute von 98% erhalten wurde.
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Die 1H-NMR-Daten der erhaltenen 2,5-Dimethylphenylessigsäure
sind im Folgenden angegeben.
1H-NMR
(schweres Aceton): 2,25 (s, 6H); 3,60 (s, 2H); 6,96 (d, 1H, j =
7,5 Hz); 7,03 (s, 1H); 7,04 (d, 1H, j = 7,5 Hz)
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Beispiel 3
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
(81,5 g; 0,50 Mol), die in Beispiel 2 erhalten worden war, und Toluol
(287 ml; 3,1 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde auf 50°C
erwärmt. Dann wurde Thionylchlorid (65,3 g; 0,52 Mol) tropfenweise über
einen Zeitraum von 3 Stunden zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch
wurde dann 3 Stunden lang bei 65°C gerührt. Die
Umsetzung wurde mittels Gaschromatographie überwacht. Nachdem
keine 2,5-Dimethylphenylessigsäure mehr in dem Reaktionsgemisch
nachgewiesen werden konnte, wurde die Wärmezufuhr unterbrochen.
Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur (25°C) abgekühlt.
Das Reaktionssystem wurde dann 4 Stunden lang unter einem verringerten
Druck von 190 hPa in einem Stickstoffgas-Strom gerührt,
um den gelösten Chlorwasserstoff und überschüssiges
Thionylchlorid aus dem Reaktionssystem zu entfernen. Nachdem gaschromatographisch
kein Thionylchlorid mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden
konnte, wurde das Reaktionssystem bei 110°C unter einem
verringerten Druck von 20 hPa destilliert, wobei 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid
mit einer Ausbeute von 70% erhalten wurde.
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Die 1H-NMR-Daten des erhaltenen 2,5-Dimethylphenylacetylchlorids
sind im Folgenden angegeben.
1H-NMR
(CDCl3): 2,26 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 4,10
(s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,05 (d, 1H, j = 7,6 Hz); 7,09 (d, 1H, j
= 7,6 Hz)
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Vergleichsbeispiel 1
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden 2,5-Dimethylacetophenon
(5,0 g; 33,7 mMol), Schwefel (1,6 g; 50,6 mMol) und Morpholin (8,8
g; 0,10 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei
125°C unter Rückfluss gerührt. Die Umsetzung
wurde mit einem Gaschromatographen überwacht. Nachdem keine weitere
Umsetzung beobachtet wurde, wurde die Wärmezufuhr unterbrochen.
Die mittels Gaschromatographie ermittelte Reaktionsausbeute betrug
62%.
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Vergleichsbeispiel 2
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden 2,5-Dimethylacetophenon
(355 g; 2,4 Mol), Schwefel (154 g; 4,8 Mol) und Morpholin (626 g;
7,2 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde 7 Stunden lang bei 110 ± 5°C
gerührt. Die Umsetzung wurde mit einem Gaschromatographen überwacht.
Nachdem keine weitere Umsetzung beobachtet wurde, wurde die Wärmezufuhr
unterbrochen. Die mittels Gaschromatographie ermittelte Reaktionsausbeute
betrug 75%. Das Reaktionssystem wurde auf Raumtemperatur (25°C)
abgekühlt, und dann wurde Morpholin unter einem verringerten
Druck von 50 hPa abdestilliert, wobei das Rohprodukt 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
mit einer Ausbeute von 75% erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde
nicht kristallisiert.
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Vergleichsbeispiel 3
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylessigsäure)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden das 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
(448 g; 1,79 Mol), das in Vergleichsbeispiel 2 erhalten worden war,
eine wässrige Natriumhydroxidlösung mit einer
Konzentration von 30 Gew.-% (958 ml; 7,2 Mol) und Ethylenglycol
(780 g; 12,9 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde 8 Stunden lang
bei 120°C gerührt. Die Umsetzung wurde mittels
Gaschromatographie überwacht. Nachdem kein 2,5-Dimethylphenylthioacetmorpholid
mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden konnte, wurde die
Wärmezufuhr unterbrochen. Das Reaktionssystem wurde auf
Raumtemperatur (25°C) abgekühlt. Dann wurde keine
Oxidation durchgeführt. Dann wurde Methylenchlorid (700
ml; 10,9 Mol) zu dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten
lang genährt, um die Bestandteile in den beiden flüssigen
Phasen zu verteilen. Dann wurde Schwefelsäure mit einer
Konzentration von 45 Gew.-% (470 ml; 2,2 Mol) tropfenweise zu der
erhaltenen wässrigen Phase gegeben, um die Phase zu neutralisieren
und danach anzusäuern. Die erhaltene Lösung wurde
dann zum Aufkonzentrieren einmal mit 1000 ml Methylenchlorid und
einmal mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert, wobei 2,5-Dimethylphenylessigsäure
mit einer Ausbeute von 95% erhalten wurde.
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Vergleichsbeispiel 4
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(Herstellung von 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid)
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In
einen Reaktionsbehälter wurden die 2,5-Dimethylphenylessigsäure
(278,9 g; 1,70 Mol), die in Vergleichsbeispiel 3 erhalten worden
war, und Toluol (736 ml; 7,9 Mol) eingebracht, und das Gemisch wurde
auf 50°C erwärmt. Dann wurde Thionylchlorid (303,2
g; 2,55 Mol) tropfenweise über einen Zeitraum von 1 Stunde zu
dem Gemisch gegeben, und das Gemisch wurde dann 1,5 Stunden lang
bei 65°C gerührt. Die Umsetzung wurde mittels
Gaschromatographie überwacht. Nachdem keine 2,5-Dimethylphenylessigsäure
mehr in dem Reaktionsgemisch nachgewiesen werden konnte, wurde die
Wärmezufuhr unterbrochen. Das Reaktionssystem wurde auf
Raumtemperatur (25°C) abgekühlt. Dann wurde kein
Verdampfen, um niedrigsiedene Bestandteile zu entfernen, durchgeführt.
Das Reaktionssystem wurde dann bei 110°C unter einem verringerten
Druck von 20 hPa destilliert, wobei 2,5-Dimethylphenylacetylchlorid
mit einer Ausbeute von 40% erhalten wurde.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 2005/075401
A [0003]
- - JP 27848/1984 [0004]
- - JP 59-27848 A [0004]
- - US 3839428 [0004]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
-
- - "Journal of
American Chemical Society", 1942, Band 64, Seiten 3051 bis 3052 [0005]
- - "Journal of American Chemical Society", 1948, Band 70, Seiten
3224 bis 3228 [0006]
