KR820000581B1 - 6,11-디하이드로-11 옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세트산의 제조방법 - Google Patents

6,11-디하이드로-11 옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세트산의 제조방법 Download PDF

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oxepin
dihydro
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레이몬드 맥파덴 아써
찰스 알렌 리챠드
빙 킨 리 토마스
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칼프리드 릿히 그로스
훽스트 아크티엔 게젤샤프트
하인리히 벡커
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    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D313/12—[b,e]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

내용 없음.

Description

6,11-디하이드로-11 옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세트산의 제조방법
본 발명은 소염 및 진통효과를 지니는 다음 일반식(I)의 6,11-디하이드로-11 옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
본 발명에 따른 일반식(I) 화합물의 제조방법 및 그 중간물질은 모두 지금까지 비공지의 방법 및 화합물이다.
가장 유사한 종래의 제조법은 다음과 같다:
Figure kpo00002
상기식에서 X는 OH 또는 OH로 전환 가능한 그룹이다.
상기 폐환반응에는 산소에 의하여 활성화된 환으로 연결, 폐환시키는 방법이 포함된다.(예:일반식(I)의 “C”환으로 연결, 폐환됨).
종래의 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산을 제조하는 방법은 디카복실산을 특정한 조건하에서 탈수화제나 축합제매질로 처리하여 폐환시키는 방법이다 [참조: 벨기에 왕국 특허 제818,055호, Helsley et al., 독일연방공화국 공개공부 제2,442,060호 및 Ueno et al.] 또한 좀 더 근래의 방법인 1977년 2월 9일자로 특허된 일본국 특허 제52,017,486호에는 친핵치환 반응을 이용하여 에테르를 형성시킴으로써 폐환시키는 방법이 기술되어 있다.
Figure kpo00003
상기식에서
X는 할로겐이고,
R은 수소 또는 저급알킬이다.
본 발명에 따라 일반식(III)의 4-벤질옥시-3-카복시페닐-아세트산을 티오닐 클로라이드 등의 시약으로 처리하여 상응하는 4-벤질옥시-3-클로로카보닐페닐 아세틸클로라이드로 전환시킨 다음 프리델-크라프트반응 조건하에서 폐환시켜 목적하는 산을 제조한다. 이때 촉매로는 염화 알루미늄이 바람직하고 용매로는 메틸렌 클로라이드/니트로메탄이 바람직하다.
Figure kpo00004
전술한 신규의 중간물질인 일반식(III)의 화합물은 여러단계를 거쳐 제조되는데, 이때 2종의 다른 신규화합물도 얻어진다. 이들 다단계 반응은 다음과 같다. :
a) 5-아세틸살리실산을 황 및 모르폴린과 함께 윌게로트 반응(Willgerodt Reaction) 조건하에서 반응시켜 신규 화합물인 3-카복시-4-하이드록시페닐티오 아세트 모르폴리드를 제조한다.
b) 3-카복시-4-하이드록시페닐티오아세트 모르폴리드를 탄산칼륨 등의 약염기 존재하에 적합한 용매 중에서 벤질 브로마이드 등의 벤질할라이드로 환류시키면서 처리하여 또 하나의 신규 중간물질인 4벤질옥시-3-(벤질옥시카보닐) 페닐티오 아세트모르폴리드를 제조한다.
c) 4-벤질옥시-3-(벤질옥시카보닐) 페닐티오아세트 모르폴리드를 환류시키면서 수산화칼륨 수용액으로 처리하여 전술된 중간물질인 4-벤질옥시-3카복시페닐 아세트산을 제조한다.
[실시예 1(a단계)]
30.0g의 5-아세틸살리실산, 9.0g의 황 및 54ml의 모르폴린의 혼합물을 140℃ 내지 145℃에서 19시간동안 방치하면 암색의 점액상의 오일이 얻어진다. 이 오일을 100ml의 빙수중에 경사하여 가하고, 이 수성 혼합물을 에테르로 추출한 후 냉각시킨 농염산으로 산성화시킨다. 이산성 수용액층을 에테르로 추출한 후 1차 에테르 추출물과 함께 모은다. 이 추출물을 물로 세척하고, 건조, 여과시킨 후 농축시키면 암갈색의 고체가 얻어지는데, 이를 클로로포름 및 메탄올로 세척한다. 이 고체를 아세토니트릴로부터 재결정시키면 3-카복시-4-하이드록시페닐티오아세트 모르폴리드의 담황색 결정이 얻어진다.
융점 : 196 내지 198℃
C13H15NSO4에 대한 분석
계산치 : C 55.50% H 5.37% N 4.98%
실측치 : C 55.34% H 5.40% N 4.91%
[실시예 2(b단계)]
1.0g의 3-카복시-4-하이드록시페닐티오 아세트모르폴리드, 1.4g의 벤질브로마이드 및 4.0g의 탄산칼륨을 함유하고 50ml의 부탄은 혼합물을 18시간동안 환류시킨 다음 냉각시키고 여과한다. 여액을 에테르로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조, 여과하여 농축시키면 오렌지색의 오일이 얻어진다. 이 오일을 실리카겔컬럼상에서 클로로포름을 융출제로 하여 융출시키면 4벤질옥시-3-(벤질옥시카보닐) 페닐티오아세트 모르폴리드가 투명한 오일로 얻어진다.
C27H27NSO4에 대한 분석
계산치 : C 70.25% H 5.90%
실측치 : C 69.47% H 5.99%
[실시예 3(c단계)]
7.0g의 4-벤질옥시-3-(벤질옥시카보닐) 페닐티오아세트 모르폴리드, 15.0g의 수산화칼륨 및 60ml의 물의 혼합물을 16시간 동안 환류시키고, 이를 냉각시킨 후 에테르로 추출한다. 남아있는 수층을 냉각시킨 농염산으로 산성시킨 후 에테르로 추출한다. 이 산성 에테르 추출물을 모아 건조, 여과시킨 후 농축시키면 황색 고체가 얻어지는데, 이 고체를 뜨거운 에테르로 처리하여 뜨거운 벤젠으로 다시 처리한다. 얻어진 무색의 고체를 아세토니트릴로부터 재결정시키면 4-벤질옥시-3-카복시페닐아세트산의 무색결정이 얻어진다.
융점 : 143℃ 내지 145℃
C16H14O5에 대한 분석
계산치 : C 67.13% H 4.93%
실측치 : C 66.88% H 4.90%
[실시예 4]
4-벤질옥시-3-카복시페닐 아세트산을 과량의 티오닐클로라이드와 함께 환류시키면서 2시간동안 처리한다. 진공중에서 과잉의 티오닐 클로라이드를 제거하고, 잔존하는 4-벤질옥시-3-(클로로카보닐) 페닐 아세틸 클로라이드를 메틸렌 클로라이드니트로메탄중에 용해시킨 후 동물량의 염화알루미늄으로 처리한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 대 여섯시간 교반하고, 2시간 동안 환류시킨 후 희염산으로 냉각시킨다. 층을 분리시키고, 유기층을 건조시킨 다음 진공 중에서 증발시켜, 이소프로필 알콜로부터 결정화시키면 6,11-디하이드로-11-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산이 얻어진다. 융점 : 137℃ 내지 138℃

Claims (1)

  1. 일반식(III)의 4-벤질옥시-3-카복시페닐 아세트산을 티오닐 클로라이드와 반응시켜 4-벤질옥시-3-(클로로카보닐) 페닐아세틸 클로라이드를 제조한 후 메틸렌 클로로라이드-니트로메탄 혼합물 용매 중에서 염화 알루미늄 몰당량과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 6,11-디하이드로-옥소디벤즈 [b,e] 옥세핀-2-아세트산을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
KR8200803A 1978-10-17 1982-02-23 6,11-디하이드로-11 옥소디벤즈 [b,e]-옥세핀-2-아세트산의 제조방법 KR820000581B1 (ko)

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