JPH03204868A - アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノチアゾリル酢酸の新規なオキシム誘導
体及びその製造法に関し、特に、次の一般式■′ アロスポラン酸のオキシム誘導体の製造に有用な中間体
化合物並びにそれらの製造法に関するものである。

ｓｙｎ異性体形を有するものとして定義される前記−形
成■′の化合物が、ａｎｔｉ異性体形を有するものとし
て定義される次の一般式 （ここでＲは水素原子又は酸加水分解により容易に脱離
できる基を表わし、Ｒ′は水素原子、酸加水分解に工り
容易に脱離できる基又は１〜４個の炭素原子を有する飽
和アルキル基を表わし、Ａは水素原子又はａｌｋを表わ
し、そしてａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基を表わし、基ＯＲ’はａｙｎ位置にある。ただし、
Ｒが水素原子又はトリチル基を表わすときはＲ′は　飽
和アルキル基を表わさない） の新規な７−アミツチアゾリルアセトアミドセ７の化合
物よりも広くダラム陽性及び陰性菌、その他の細菌に対
して高い抗菌力を示すことを知り、本発明を完成した。

しかして、本発明の主題は、前記−形成Ｉ′の化合物の
製造中間体である次の一般式ＩＮＨＫ （ここでＲは水素原子又は酸加水分解により容易に脱離
できる基を表わし、Ｒ’ｆｌ　　水素原子、酸加水分解
により容易に脱離できる基又は１〜４個の炭素原子を有
する飽和アルキル基を表わし、Ａは水素原子又はａｌｋ
を表わし、セしてａｌｋは１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基を表わし、基ＯＲ’ｉ　ｓｙｎ位置にある。

ただし、Ｒが水素原子又はトリチル基を表わすときＦｉ
Ｒ’は飽和アルキル基金表わさない） の化合物にあるっ さらに詳しくは、本発明の主題は、次式％式％ （ここでＲ，は　トリチル基以外の酸加水分解により脱
離できる基よりなる群から選ばれ、Ｒ／、は１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基であり、人は水素原子又１
ｉａｌｋを表わし、そしてａｌｋ　は１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を表わし、基ＯＲ’ｌ　　はｓｙ
ｎ位置にある） の化合物； 次式 （ここでＲ１１１）リチル基以外の酸加水分解により容
易に脱離できる基であり、Ｒ１１は酸分解により容易に
脱離できる基又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基であり、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
ル基であり、ＯＲ１４はｓｙｎ位置にある） の化合物：並びに 次式 （ここでＲＩ　Ｕ　）　ＩＪチル基以外の酸加水分解に
より容易に脱離できる基であり、Ｒ／、は１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′１　はｓｙ
ｎ位置にある） の化合物 にある。

前記の各式において、Ｒ又はＲ′が表わす酸加水分解に
エリ容易に脱離できる基としては、１−ブトキシカルボ
ニル、トリチル、ベンジル、ジベンジル、トリクロルエ
チル、カルボベンジルオキシホルミル、フタロイル及び
２−テトラヒドロピラニル基をあげることができる。

１だ、Ｒ′又ＶｉＲ’ｔが表わすアルキル基としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、８
ｅｅ−ブチル及びｔ−ブチル基をあげることができる。

さらに、Ａが表わすアルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル
及びｔ−ブチル基をあげることができる。

特に、本発明の主題は、Ｒ／、がメチル基を表わす式■
の化合物にある。

特に、本発明の主題は、下記の実施例に記載の化合物、
特に、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒド
ロキシイミノ酢醗エチルの８７ｎ異性体、２−（２−）
リチルアミノー４−チアゾリル）−２−）リチルヒドロ
キシイミノ酢醸エチルのｓｙｎ異性体及び２−（２−）
ジチルアミノ−４−チアゾリル）−２−）リチルヒドロ
キシイミノ酢酸のｓｙｎ異性体にある。

本発明の化合物は、チオ尿素と次式■ ミ ＯＲ’ （ここでＲ′は　　水素原子、酸加水分解により容易に
脱離できる基又は１〜４個の炭素原子を有する飽和アル
キル基を表わし、ａｌｋｉｊ１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基を表わす） の化合物と反応させて、塩基で処理した後、次式（ここ
でＲＩ　Ｆｉ酸加水分解により容易に脱離できる基を表
わし、Ｒ／、は酸加水分解により容易に脱離できる基又
は１〜４個の炭素原子を有する飽和アルキル基を表わす
） の化合物を得、要すれば式Ｖの化合物全塩基、次いで酸
で処理することによって次式■ （ここでＲ′及びａｌｋ　ｔｊ：先に示した意味を有す
る）の化合物を得、式■の化合物を酸加水分解により容
易に脱離できる基の官能性誘導体で処理して次式Ｖ ０Ｒ′１ の化合物を得ることを特徴とする製造法により製造でき
る。

前記の製造法において、式■の化合物を得るのに用いら
れる塩基は酢酸カリウムである。しかしながら、アルカ
リ金属の炭酸塩及び醒性炭散塩又は希か性ソーダ又はカ
リを用いることができる。

酸加水分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体は
、好ましくは塩化トリチルである。反応Ｆｉ、塩基、好
ましくハトリエチルアミンの存在下に行なわれる。他の
トリアルキルアミン、メチルモルホリン又はピリジンの
ようなその他の第三アミノ塩基も用いることができる。

酸加水分解により容易に脱離できる基の他の官能性誘導
体は、中でも、その場で製造されるクロルぎ酸ｔ−ブチ
ル、アジドぎ酸ｔ−ブチル、クロルぎ酸トリクロルエチ
ル若しくはベンジル、その場で製造される混成ホルミル
−酢酸無水物、塩化若しくは他のハロゲン化ベンジル若
しくはジベンジル、無水フタル酸又はＮ−カルヘトキシ
フタルイミドに６けることができる。

式Ｖの化合物をけん化するのに用いられる塩基は好まし
くはか性フープであるが、か性カリ又はパリタのような
その他の塩基も使用することができる。

式■の酸を単離させるのに使用される酸は好ましくは希
塩醸であるが、酢酸又はぎ酸も用いることができる。

また、次式 （ここでａｌｋは１〜４個の炭素原子金有するアルキル
基を表わし、Ｈｔ、が１〜４個の炭素原子を有する飽和
アルキル基を表わす） の化合物は、次式■ （ここでａｌｋは前記の意味を有する）の化合物をアル
キル化剤で処理して次式■の化合物を得、この化合物を
臭素化剤で処理して次式■ の化合物を得、この化合物をチオ尿素、次いで塩基と反
応させることによって製造される。

式■の化合物を式■の化合物に変換するのに用いられる
アルキル化剤は、好ましくは塩化、臭化若しくけよう化
アルキルのようなハロゲン化アルキル又は硫駿アルキル
である。

式■の化合物を式■の化合物に変換するのに用いられる
臭素化剤は、好ましくは臭素である。

チオ尿素に式■の化合物を作用させた後に用いられる塩
基は、好ましくはアルカリ金属炭酸塩又は酸性炭酸塩で
ある。しかしながら、希か性ソーダ若しくはカリ又は酢
酸カリウムも用いることができる。

甘た、次式■ Ｎ＼ＯＲ・１ （ここでＲ，は酸加水分解により容易に脱離できる基を
表わし、Ｒ’、　＃′ｉ、は１〜４個の炭素原子を有す
る飽和アルキル基を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす）の化合物は、次式Ｒ／
／／ の化合物を当量の酸加水分解により、容易に脱離できる
基の官能性誘導体により処理して次式ＸＯＨ の化合物を得、これをアルキル化剤で処理することによ
って製造される。

酸加水分解により容易に脱離できる基の官能性誘導体は
、好１しくに塩化トリチルである。反応は塩基、好１し
くけトリエチルアミンの存在下に行なわれる。他のトリ
アルキルアミン、メチルモルホリン又はピリジンのよう
なその他の第三アミノ塩基も用いることができる。

酸加水分解により容易に脱離できる基のその他の官能性
誘導体、例えばクロルぎ酸若しくはアジドぎ酸ｔ−ブチ
ル、クロルぎ醪トリクロルエチル若しくはジベンジル、
その場で製造される混成ホルミル−酢酸無水物、塩化若
しくは他のハロゲン化ベンジル若しくはジベンジル、無
水フタル酸又ＵＮ−カルベトキシフタルイミドも使用す
ることができる。

式■の化合物を製造するのに用いられるアルキル化剤は
、好ましくはよう化アルキルの工うなノ・ロケン化アル
キル又は硫酸アルキルであるっここに、式Ｖの化合物か
ら得られる化合物■、田などの立体配置が合成中保持で
きることが立証された。

式■の化合物の立体配置に、これらの化合物の製造中に
係るいくつかのパラメータに依存する。

したがって、チオ尿素と式■の化合物との反応が水性ア
セトン若しくは水性エタノールのような水性溶媒中か又
は周囲温度で、実質上化学量論酌量のチオ尿素′（ｉ７
１〜３時間程度のごく短時間にわたって反応させること
Ｋよって行なう場合、成るいは上記の条件の全てを組合
せた場合には、ｓｙｎ異性体が得られることが立証され
た。

上述した一般式１′の　ｓｙｎ形の７−アミツチアゾリ
ルアセトアミドセフアロスボラン醒のオキシム誘導体は
、次式 ％式％ の７−アミノセファロスポラン？！！ヲ例えば前記の式
Ｉ ＼ＯＲ’ の酸（ｓｙｎ異性体）又はこの酸の官能性誘導体と反応
させて次式Ｉａ （ここで８１及びＲ′は上で示した意味を有する）の化
合物を得、場合によっては式１ａの化合物を酸媒質中で
加水分解して次式　１ｂ ＧＯ，ＨＯ を得、そして場合によっては式１ａ又はＩｂの化合物を
通常の方法によって塩形成することによって製造するこ
とができる。この製造では、式■の化合物のｓｙｎ立体
配置が合成中ずっと維持されることがわかった。

前記の製造法においては、７−アミノセファロスポラン
酸が式Ｉの酸の官能性誘導体、例えば無水物又１−［塩
化物によって処理される。醗無水物は、式■の酸にクロ
ルぎ酸アルキル又はジシクロへキシルカルボジイミド全
作用させることによりその場で形成させることができる
。その他のハロゲン化物成るいは他のクロルぎ酸アルキ
ル、ジアルキルカルボジイミド又は他のシンクロアルキ
ルカルボジイミドの作用によりその場で形成されるその
他の無水物も使用することができる。酸アジド、活性化
された酸アミド又は活性化された醒エステル、例えばヒ
ドロキシスクシンイミド、ｐ−二トロフェノール若Ｌ＜
は２，４−ジニトロフェノールによって形成されたエス
テルのようなその他の酸誘導体も使用することができる
。７−アミノセファロスポラン酸の反応が一般式Ｉの醗
のハロゲン化物によって又はクロルぎ醪イソブチルによ
り形成された無水物によって行なわれる場合には、その
反応は好ましくは塩基性試剤の存在下に行なわれる。

塩基性試剤としては、例えば炭醗アルカリ金属又はＮ−
メチルモルホリン、ピリジン若しくはトリエチルアミン
のようなトリアルキルアミンを選ぶことができるっ 弐ｊａの化合物に作用させる酸加水分解剤としては、ぎ
酸、トリフルオル酢酸又は酢酸をあげることができる。

これらの酸は無水の形態で又は水溶液として使用するこ
とができる。

ｔ−ブトキシカルボニル又はトリチル基を脱離させるた
めには好ましくは無水のトリフルオル酢酸又は水性のぎ
酸若しくは酢酸のような酸加水分解剤が用いられる。

式Ｉａ又ｈｒｂの化合物は通常の方法によって塩形成す
ることができる。塩形成は、例えば、これらの酸に、例
えば水酸化ナトリウム若しくはカリウム又は重炭酸ナト
リウムのような無機塩蒸成るいはジエチル酢酸、エチル
ヘキサン酸又［％に酢酸のような飽和又は不飽和の脂肪
族カルボン酸の塩を作用させることによって製造するこ
とができる。

前述の醗の好ましい塩はナトリウム塩である。

同様に、塩形成は、トリエチルアミンのような有機塩基
を作用させることによって製造することができるっ 前述したように、−形成Ｉ′の化合物は、一方ではぶど
う球菌や連鎖球菌のようなグラム陽性細菌に対して、特
にはニジリン耐性ぶどう球菌属細菌に対して、また他方
ではダラム陰性細菌、特に大腸菌群、グレプシエラ属、
サルモネラ属及びプロチウス属細菌に対して非常に良好
な抗生物質活性を持っている。

これらの性質は、その製薬上許容できる該化合物を、感
応性微生物により引起される感染症の治療、特に、例え
ばぶどう球菌性敗血症、悪性顔面又は皮膚ぶどう球菌性
感染症（化膿性皮膚炎、腐敗性又は化膿性潰瘍、炭痕、
蜂案織炎、丹毒、急性インフルエンザ初期又はインフル
エンザ後ぶどう球菌性感染症、気管支肺炎及び肺化膿の
ようなぶどう球菌性感染症の治療に薬剤として使用する
のを好適ならしめる。

また、これらの製薬上許容できる化合物は、大腸菌症及
び関連感染症、プロテウス属、クレブシェラ属及びサル
モネラ属細菌により起された感染症、ダラム陰性細菌に
より起されたその他の疾病の治療に薬剤として用いるこ
とができる。

以下、本発明の実施例を示すが、これらは本発明を何ら
制限するものではない。

２２のγ−クロルーα−オキシミノアセチル酢酸エチル
を５ＣＨのエタノールとα７６９のチオ尿素に加え、全
体を周囲温度において全部で１６時間かきまぜる。塩酸
塩が晶出するが、全体１５ｃｃのエーテルで希釈し、真
空濾過し、１：１のエタノール／エーテル、次いでエー
テルで洗浄し、１、５５９の塩酸塩が得られる。

１、５５　Ｆの得られた塩酸塩を８ＣＨの水に４０〜５
０℃で溶解し、次いで酢酸ナトリウムを加えてｐＨ５〜
６まで中和する。遊離アミンが晶出する。

全体を冷却し、真空濾過し、水洗し、乾燥し、１２２ｆ
のａｎｔｉ異性体を得るっＭＰ＝１５４℃。

数回の実験から得られた母液と洗浄水を集め、濃縮し、
水で溶解し、エーテルで洗浄し、酸性炭酸す）　ＩＪウ
ムを加え、全体を真空濾過し、水洗し、薄層クロマトグ
ラフィーで二つの点を与える１、９２の生成物を得、シ
リカでクロマトグラフィーし、エーテルで溶離すること
により精製する。ｓｙｎ異性体の純粋画分を集め、濃縮
し、エーテルでＲ−スト状とし、真空濾過し、乾燥し、
５０ｆｆｉｖの該異性体を得る。ＭＰ＝２３２℃。

５．４９の例１で製造された生成物を５４ｃ１−のクロ
ロホルムと７．５ＣＣのトリエチルアミンに溶解してな
る溶液に、１５ｆの塩化トリチルを３０ＣＣのクロロホ
ルムに溶解してなる溶液を＋１０℃で加える。１時間放
置した後、全体を４０ＣＣの水、次いで４ＣＣの１Ｎ塩
酸を含有する２０工の水で洗浄し、デカンテーションし
、脱水し、濃縮乾固する。

その残留物（５１０Ｃｒ−のエーテルで溶解し、５０工
のメタノールを加え、全体をかきまぜ、真空濾過し、メ
タノールで洗浄し、２回の収量として１４２７の所期化
合物を得る。ＭＰ　＝　１４０℃。

ｓｙｎ異性体 １α５ｙの例２で得られたエステルｉ５５Ｃ［−のジオ
キサン中で還流しながら懸濁状にする。１７鎖の２Ｎソ
ーダをゆっくりと加える。緩かな還流を続け、全体を冷
却し、塩を真空ｆ遇する。この塩’１６０ｃｌ−の塩化
メチレン、２０ＣＣの水及び２ＣＣの酢酸で溶解する。

このＷ！を真空濾過し、水洗し、−次収量として７ｆの
酸を得る。

ジオキサンを母液から蒸発させ、２０ＣＣの塩化メチレ
ン、１０ＣＣの水及びｌＣｆ１．の酢酸を加える。

二次収量として１．５ｆの同一生成物を分離する。

全部で１ｌＬ５Ｆである。

分析：　Ｃ（３Ｈ３ｇ０３Ｎ３Ｓ−ａ　５　Ｈ２０計算
二〇チアａ８５　　Ｈ％に０３　　Ｎチ＆１７　Ｓチ４
．７実測：　　　７５．ａ　　　　４．９　　　５−ｑ
−１，６ｔ　０８　ｆの２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルｓｙｎ異性体
（例１で得られる）　ｆ８Ｃｒ−のクロロホルムに溶解
する。１．５ＣＣのトリエチルアミンを加え、次いで６
ｙの塩化トリチルを６ＣＨのクロロホルムに溶解してな
る溶液を＋５℃で２５分にわたり加え、周囲温度で１時
間かきまぜる。１８ＣＣの水、次いで８ＣＨの１Ｎ塩醸
で洗い、そして２０ＣＣの水で３回洗う。脱水し、濾過
し、濃縮乾固する。この生成物全イソプロパツールで溶
解し、そして結晶化させる。２．３Ｆの所期化合物を得
る。ＭＰ＝１４０℃。

良 ｌ１８ｇのチオ尿素を２．４　ＣＨのエタノールと４．
８鎖の水に溶解するっ次いで２Ｆの４−クロル−２−ヒ
ドロキシイミノアセチル酢醒エチル溶液ヲ５分間で加え
、周囲温度で１時間かきまぜる。エタノールの大部分を
部分真空下に追出し、固体炭酸水素ナトリウムを加えて
ｐＨ６に中和する。冷却し、濾過し、水洗し、４０℃で
真空乾燥する。

１、５２９の所期化合物を得る。ＭＰ＝２３２℃。

分析：　Ｃ５Ｈ＠　０３　Ｎ３　Ｓ 計算二〇％５９．０６Ｈ％４２１Ｎ％１９．５２Ｓチ１
４．９実測： ３＆９ ４．４ ９７ １４．６ ＮＭＲ（ＤＭＳｏ　、　　６　０　ＭＨｚ　　）（６） （ａ）　　ｔ２５ｐｐｍｋ中心とした三重項　Ｊ＝７Ｈ
ｚ（ｂ）　　４．２７　ｐｐｍ　を中心とした四重項　
Ｊ＝７Ｈｚ（ｃ）　　６．８３　ｐｐｍで一重項 （ｄ）　　７．１　ｊ　ｐｐｍで一重項（ｅ）　　１　
ｔ　４　ｐｐｔｎで一重項２１、５９の例５により製造
した化合物を２００印の無水エタノールと５５ＣＣの２
Ｎソーダに導入する。水浴中４５℃でかき壕ぜる。３０
分後に、冷却水浴中に入れ、次いで酢酸によりｐＨ６ま
でもたらす。沈殿が認められる。真空濾過し、５０チの
水を含むエタノール、次いでエーテルで洗浄する。乾燥
後、１６９夕の所期化合物を得るっＲｆ＝０．０５（溶
離液は酢酸エチル−エタノール−水　７０／２０／１０
　）。

４五２７の例５で製造した２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルｓｙｎ異性
体を１２０ａ１．の乾燥ジメチルホルムアミドに導入す
る。

一３５℃に冷却し、３２ＣＣのトリエチルアミンを入れ
、次いで６０１の塩化トリチルを３０分間で少量づつ加
えるっ温度を戻し、そして完全に溶解したならば３０℃
まで温める。、１時間後に、４０ＣＣの２２°Ｂｅ’塩
酸を含む１．２ｔの冷却水中に注ぐ。

冷却水浴中でかきまぜ、Ｐａし、１Ｎ塩酸で洗い、エー
テルでは−スト状にする。

６９、３９の塩酸塩を得る。

この化合物を１２０チのトリエチルアミンを加えた５容
のメタノールに溶解し、次いで５容の水中で静かに沈殿
させて遊離塩基を得る。

分析：　Ｃ２６Ｈ２３０ｓ　Ｎｓ　Ｓ・１／４Ｈ２０計
算：　Ｃ％６７．６　　Ｈｑ６５．Ｉ　　Ｎ％ｑ、ｌ５
ｃｓｌｂ９実測：　　　６７、ｓ　　　ｓ、１ａｓ　　
　６．８ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．６０　ＭＨｚ　）１、３
　１　　ｐｐｍ ４、５７　ｐｐｍ ６、３　７　　ｐｐｍ ７、２８　ｐｐｍ 全中心とした三重項　Ｊ＝７Ｈｚ を中心とした四重項　Ｊ＝７Ｈｚ で−１項 で−１項 ５６りの例７で製造した化合物を５６ａ：の再蒸留した
ジヒドロピランに入れる。冷却した水浴に入し、次いで
２．４ｙのｐ−トルエンスルホン酸を加えるっ 周囲温度に戻しつつ３０時間かきまぜる。１００匡のベ
ンゼン、１００ＣＣの水及び２ＣＣのトリエチルアミン
の混合物中に注ぐ。

デカンテーションし、水洗し、脱水し、濾過し、ベンゼ
ンで洗い、次いで溶媒を追出す。イソプロピルエーテル
で溶解し、結晶化を起させ、−夜冷蔵置に入れ、濾過し
、イソプロピルエーテルで洗う。４．４２　ｒの化合物
を得る。ＭＰ＝１８４℃。

分析：ｐ−トルエンスルホン酸の塩としてＣ３８Ｈ３９
０７Ｎ３　Ｓ２ 計算：Ｃチロ五９　Ｈチ５．５　　Ｎｌ２．９　８％９
０実測：　　　６５．７　　５．５　　５．ｓ　　　Ｅ
Ｌ９ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、、６．０　ＭＨｚ　）（ａ）　
　１．３６　ｐｐｍを中心とした三重項（ｂ）　　４．
３９　ｐｐｍを中心とした四重環（ｃ）　　＆６０ｐｐ
ｍで一重項 （ｄ）　　＆９ｊｐｐｒｒ、で一重項 （ｅ）　　７．２８　ｐｐｍで一重項 ４、５６　ｆの例８で製造された化合物Ｑ４５ＣＩ１１
．のジオキサンとａ４ｃｃの２Ｎンーダに入れる。３０
時間還流しつづける。冷却した水浴中で冷却すると塩が
沈殿するっ濾過し、水性ジオキサンで洗い、次いで水洗
し、４．６６２のナトリウム塩を得るっこの化合物ｉ５
０ＣＣのジオキサンに溶解し、ぎ酸で酸性化しくｐＨ５
）、９０ＣＨの水で沈殿させて酸を得る。ＭＰ−１８０
℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　、６０ＭＨｚ） ６．６９ｐｐｍ（チアゾール環のプロトン）７５１ｐｐ
ｍ（芳香族） 異性体 １ｇのγ−クロルーα−メトキシイミノアセチル酢酸エ
チル、３ｃｃの無水エタノール及び［１４２，９の粉砕
チオ尿素を混合する。全体を周囲温度で約２時間かきま
ぜる。これを６０ｃｃの水で希釈すると塩酸塩が晶出す
るが、全体をかきまぜ、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、
６８５ダの塩酸塩を得る。

これを４　ｃｃの５０℃の水に溶解し、ｐＨ６となるま
で酢酸カリウムを加えると遊離したアミンが晶出する。

全体を冷却し、真空濾過し、残留物を水洗し、乾燥し、
２７０ｒＲ９の所期化合物を得る。

ＭＰ＝１６１℃。得られた化合物はｍｙｔ１立体配置を
有する。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，６０ＭＩ（ｚ　）ｐ　ｐｍ　：４
　　（Ｎ−ＯＣＲ，）、 ６．７（チアゾール環のプロトン） 開始時に用いたγ−クロルーα−メトキシイミノアセチ
ル酢酸エチルは下記のように製造した。

２２．５．９のγ−クロルーα〜オキシミ／アセチル酢
酸エチルを１００ＣＣの塩化メチレンに入れる。

全体を水浴に入れ、かきまぜながら、新しいジアゾメタ
ン溶液（２１，６９／ｌを含有）２７５ｃｃをゆっくり
と加える。全体を５分間接触させておき、過剰のジアゾ
メタンを少量のアルミナにより分解される。残留物を濃
縮し、次いで塩化メチレンを用いてシリカ上で溶離する
ことにより精製する。１１９３ｇの所期化合物を得る。

また、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メト
キシイミノ酢酸エチルを下記のよう圧しても製造した。

エチル １８０ｇの粗製２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ酢
酸エチルを９００　ｃｃの純ア七トンに入れる。２３４
Ｉの炭酸カリウムを窒素化に１０’Ｃで加え、次いで、
１０５ｃｃの硫酸ジメチルを導入する。全体を周囲温度
で３時間かきまぜ、氷を加え、全体を４ｔの水に注入し
、塩化メチレンで抽出し、水洗し、脱水し、溶媒を追出
す。１８５ｇの所期化合物を得る。

８０Ｊのチオ尿素を２７０　ｃｃのエタノールと５４０
ＣＣの水に導入する。２６８ｇの工程βで得られた化合
物を２７０６Ｃのエタノールに窒素下に半時間にわたり
導入する。全体を約２０℃で１時間かきまぜる。約１５
℃に冷却し、酸性炭酸カリウムをｐＨ５まで少量づつ加
える。全体を真空濾過し、水洗し、脱水し、１３１８ｇ
の所期化合物を得る。得られた化合物はｇｙｎ立体配置
を有した。

１９７ｙの工程αで得られた化合物を１ノの塩化メチレ
ンに入れ、２００Ｑのｐ−）ルエンスルホン酸を加える
。１９１１１の純臭素を２００ｃｃの塩化メチレンに溶
解してなる溶液の１／２ｏを２０℃で導入する。反応が
開始したときに臭素溶液の残部を約２０　℃で１時ＭＫ
わたり導入する。次いで全体を２５°Ｃに放置して反応
を完了させる。これを氷水で洗浄し、塩化メチレンで抽
出し、脱水し、溶媒を追出す。２６８Ｉの所期化合物を
得る。

異性体 工程Ａ：２−アセチルー２−メトキシイミノ酢酸エチル ４、６９　ｋｐの２−アセチル−２−ヒドロキシイミノ
アセチル酢酸エチル（４，２１ｋｇの純化合物に相当す
る）を２１ｊの純無水アセトンに導入する。

で１７２　ｋ）の硫酸ジメチルを加える。全体を２０〜
２５℃で６時間かきまぜる。次いで１２６１の脱塩水に
注入し、５１で４回、次いで２１の塩化メチレンを用い
て抽出する。全体を１ａｔの脱塩水で洗浄する。脱水し
、真空濾過し、２１（Ｄ塩化メチレンで洗浄する。次い
で真空蒸留し、４８８ｋ）の所期化合物を得る。

Ｒｆ−１１７（シリカゲルによる薄層クロマトグラフィ
ー、溶離液９：１塩化メチレン／酢酸エチル　）　。

この化合物は例１Ｑの工程αで得られたものと同じであ
る。

１５５　ｋｙの工程Ａで得られた化合物をＩＢ、６１の
塩出メチレン及びｉ５！Ｊのｐ−）ルエンスルホン酸と
混合する。２．９６　ｋｌの臭素をＬ５ノの塩化メチレ
ンに溶解してなる溶液を上記溶液に温度を２２°Ｃ土１
℃に保ちながら３０分間で加える。この導入の１５分後
に臭化水素ガスの放出が認められる。全体を２２℃で４
５分かきまぜ、次いで別のフラスコに入れ、１４ｔの冷
脱塩水で２回洗浄する。洗浄水を１５１の塩化メチレン
で２回抽出する。次いで脱水し、濾過し、塩化メチレン
で洗浄し、真空蒸留し、４．７５．ｊ７の所期化合物を
得る。

この化合物は例１０の工程βで得られたものと同一であ
る。

異性体 １４５　ｋｙのチオ尿素を五５１のエタノールと７、１
　ｔの脱塩水に加える。全体を２０℃で１０燗かきまぜ
、次いで２０〜２５℃で、４．７５０　ｋｇの工程Ｂで
製造された化合物を３．５５１のエタノールに溶解した
ものを加える。全体を２０〜２５℃で６時間かきまぜる
。次いで１５〜２０℃に冷却し、約１６ｊの２２　Ｂｅ
　アンモニアによりｐＨ７まで中和する。

全体を２０〜２５℃でさらに１５分かきまぜる。

真空１過し、ｔ８ｔの脱塩水で５回洗浄し、２．９４７
に７０所期化合物を得る。ＭＰ−１６２℃。

この化合物は例１Ｑ及び工程γで得られたものと同−で
ある。

例１３ ａ）１９４．９のｒ−クロル−α−オキシミノアセト酢
酸エチルを６０ＣＣのアセトンと１４．５　ｃｃの硫酸
ジエチル中に入れる。全体を水浴中で１０分間冷却し、
−５５ＣＣの２Ｎソーダを３０分間で加え、次いで全体
を４０分間かきまぜる。

ｂ）この反応媒質Ｋ１６１のチオ尿素を加え、これを５
５℃で２０分加熱し、アセトンを追出し、その残留物を
酢酸エチルで溶解させ、６．９ｇの炭酸カリウムを加え
、全体をかきまぜ、デカンテーションし、酢酸エチルで
抽出し、脱水し、濃縮乾固する。１７．４７の残留物を
分け、シリカでエーテルで溶離しつつクロマトグラフィ
ーする。所期の化合物を回収し、イソプロピルエーテル
で溶解し、真空濾過し、洗浄し、乾燥し、２．８ｇの所
期化合物を得る。ＭＰ＝１２９℃。得られた化合物はｓ
ｙｎ立体配置を有する。

４５．８．９の例１０に従って製造したｓｙｎ異性体で
ある２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキ
シイミノ酢酸エチルを２００ｃｃの塩化メチレンに加え
る。その２０ｃｃを蒸留して混合物を乾燥し、次いで１
０℃に冷却し、５０ｃｃのピリジンを加える。４１ｇの
モノクロル酢酸無水物を加え、全体をわずかに加熱して
溶解させる。窒素雰囲気下に２０℃で６時間放置し、５
ＣＣの水を加え、全体をかきまぜ、３００　ＣＣの水冷
２Ｎ塩酸中に注入する。全体をデカンテーションし、塩
化メチレンで抽出し、水洗し、酸性炭酸ナトリウム水で
洗浄し、脱水し、活性炭に通し、濃縮し、３００ｃｃの
イソプロピルエーテルを加える。化合物か晶出する。濃
いペーストか得られるまで濃縮し、冷却し、Ｘ空を過し
、イソプロピルエーテルで洗浄し、乾燥し、４５．４．
ｉｉ’の化合物を得る。

ＭＰ＝１　１　３　℃。

塩化メチレンとイソプロピルエーテルとの混合物から再
結晶して純試料を得る。

ＭＰ−１１８℃。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６０ＭＨ２）： １３８ｐｐｍを中心に三重環、Ｊ−７Ｈ２゜４．０５ｐ
ｐｒｎで一重項、 ４．４４ｐｐｍを中心に四重項、Ｊ−７Ｈ７゜４．３５
ｐｐｍで一重項、 ７．２７ｐｐｍで一重項、 ９．９５ｐｐｍで一重項、 ４６．９の上記の工程Ａで得られた化合物を２５０ＣＣ
の無水エタノールに加える。次いで５０ｃｃの純水酸化
す）　ＩＪウム濃水溶液を窒素雰囲気下に２０℃で加え
る。化合物が溶解し、ナトリウム塩が晶出し始め、次い
で媒質が凝固する。１６時間後に真空濾過し、エタノー
ルで洗浄する。得られた塩を水に溶解し１．冷却し、１
００ＣＣの２Ｎ塩酸を加え、全体を塩化ナトリウムで飽
和させ、１０％のエタノールを含む酢酸エチルで抽出す
る。全体を脱水し、活性炭に通し、真空蒸留し、水をベ
ンゼンに連行させ、残留物ｔｌ−塩化メチレンで溶解し
、蒸留乾固し、塩化メチレンで溶解し、冷却し、真空濾
過し、塩化メチレンで洗浄し、乾燥し、！１４．５Ｉの
所期化合物を得る。ＭＰ−約２００℃。この化合物をア
セトン−イソプロピルエーテル混合物から再結晶して精
製する。

分析：　Ｃ，Ｈ，０４Ｎ３ＣＩＳ−２７７，６８計算：
６％３４．６０８％２．９ＯＮ％１５．１３ＣＩ％Ｌ１
７７６％１１．５５実ｉ１：　　３４．８１　２，８　
　１４，８　　１２，６　　１１．５ｓｙｎ異性体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ１６０ＭＨ２） 参考例１：５−アセトキシメチル−７−（２−異性体 五９２　ｐｐｍで一重項、 ４．３８ｐｐｍで一重項、 約５　ｐｐｒｎで一重項、 ７．５８ｐｐｎｎで一重項、 １２．６ｐｐｍで一重項、 ａ５ｇの例５で製造された２〜（２−）　ＩＪチルアミ
／−４−チアゾリル）−２−）リチルヒドロキシイミノ
酢酸を５０ｃＣのメタノールに懸濁させたものをかきま
ぜ、５ｃｃのＮ−メナルモルホリンを加える。全体を３
０℃で１０分間かきまぜ、３０ＣＣの塩化メチレンを加
え、全体を濃縮し、１００　ｃｃのエーテルを加え、全
体を砕解し、真空濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、
−次収量として７．２２の塩を得る。濃縮乾固し、エー
テルで洗浄し、二次収量の同−化合物金得る。

４、２４９の上記のモルホリン塩を不活性ガス下にかき
まぜながら６０ｃｃの塩化メチレン中で懸濁させる。

全体を５分間かき壕ぜ、次いで一５℃に冷却し１モルの
クロルぎ醸イソブチルの塩化メチレン溶液６ＣＣを加え
る。全体を一５℃で１５分間かきまぜ続け、次いで一２
０℃に冷却し、１．３６２の７−アミノセファロスポラ
ン酸１２５ＣＣの塩化メチレンと１．４ａ−のトリエチ
ルアミンとに溶解してなる溶液を加える。全体を周囲温
度で１時間放置し、１０ＣＨの１Ｎ塩醗を含有する５０
ｍの水で洗浄し、真空濾過し、デカンテーションし、水
洗し、濃縮乾固する。これをエーテル中ですり砕き、真
空濾過し、エーテルで洗浄し、４．５９の粗生成物を得
る。

この粗生成物を１０ＣＣの塩化メチレン中＋１０℃で１
時間かきまぜる。不溶物を真空濾過し、塩化メチレンで
洗浄する。Ｐ液に５ｏｃｃのエーテルを加え、これをか
き１ぜ、沈殿を真空濾過し、エーテルで洗浄し、２．２
９　？の所期化合物ヲ得るっさらに、０．８５６９の二
次収量、したがって全部で１１４６Ｆの所期化合物を得
る。

２、２９　ｆの工程人で得られた化合物を１＆４Ｃｎの
５０チぎ酸水溶液中で懸濁状にする。全体を１５分間充
分にかき１ぜながら５５℃とする。

冷却し、１０ｃｃの水を加え、全体を真空濾過し、水洗
し、真空下に濃縮し、アセトンを加え、全体を真空濾過
し、３０ＣＣのエーテルを加え、全体をかきまぜ、真空
濾過し、エーテルで洗浄し、α６６５２の生成物を得る
。さらに、二次収量の晶出する生成物０１２３ｆ’ｉ得
る。全体で（１，７８８１でちる。

この生成物α７３５ｙ’ｚ７．５ＣＣのエタノールと７
．５ＣＣのアセトンに溶解する。７ｏ１１ｑのカーボン
ブラックを加え、全体を真空１過し、溶媒を追出し、そ
の残留物をエタノール中で砕解し、エタノールで洗浄し
１．０．４５　Ｏｆの一次収量、次いで０、１０５９の
二次数ｔｆ得る。

赤外績スペクトル ＼ 、ｃｍｏ　　　１７７４ｃ＋ｎ−”（β＝ラクタム）１
７４０　ｃｍ−’ １６７６０−１ Ｃ：ＣＮＨ２１６３０ｃｍ−” ＮＨ１５２０ｃｍ−’ ルポン酸ｔブチル、ｓｙｎ異性体 ０、３６２９の例？で製造した２〜（２−トリチルアミ
ノ−４−チアゾリル）−２−テトラヒドロピラニルオキ
シイミノ酢酸、　　ｓｙｎ異性体柱体４４Ｖの３−アセ
トキシメチル−７−アミノセフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ｔ−ブチル及び（１２８０２のジシクロへキシルカ
ルボジイミドを４０Ｈの乾燥クロロホルムに導入する。

周囲温度で２時間かきまぜる。生成したジシクロヘキシ
ル尿素を１過し、クロロホルムで洗う。

ｆ液の溶媒を減圧下に追出し、１頷のエーテルに溶解し
、次いでエーテルで溶離してシリカカラムでクロマトグ
ラフィーする。

Ｒｆ　ｌ１ｌＬ３８の画分を一緒にし、溶媒を減圧下に
追出し、インプロピルエーテルで溶解し、砕き、濾過し
、イソプロピルエーテルで洗つ。α１８４２の所期化合
物で得る。

分析：　Ｃ４３Ｈ４５０＠　Ｎ５　Ｓ２計算：　Ｃｌ６
２．７　　Ｈ％ａ５　　Ｎ５ａ５　８％７．８実測：　
　　６２．８　　　！！ｔ９　　　ＥＬｌ　　　７．５
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．６０　ＭＨｚ　）（ａｌ １．５ ２．０ ５．４ ＆　７ ２ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ９９ｍ ６３８■の工程Ａにより得られた化合物を１．８工のト
リフルオル酢酸中で周囲温度で１５分かき壕ぜる。１８
ｃｒ−のインプロピルエーテルを加え・４０４■の沈殿
した生成物を２Ｆ′禍する。この４０４ダを溶解し、２
　ｃｃの５０％水性ぎ酸ととも［５０℃で１５分かきま
ぜる。３０℃で減圧下に濃縮乾固し、１ＣＣのエタノー
ルで溶解し、１滴のピリジンを加え、所期化合物を濾過
する。

この化合物は参考例１で得られたものと同一である。

異性体 １５、３　Ｎの例１５の工程Ｂで得られた化合物を８０
ＣＣの塩化メチレンに加える。５℃で８ｃｃのトリエチ
ルアミンを加える。窒素雰囲気下０℃で１８　Ｃｃの塩
化チオニルと２６ｃｃの塩化メチレンを導入する。全体
を０℃で１５分放置し、次いで７αのトリエチルアミン
を加える。１５，６Ｆの７−アミツセ７７０スボラン酸
を１００１：Ｃの塩化メチレンと１４ｃｃのトリエチル
アミンに溶解し九ものを窒素雰囲気下に０℃で導入する
。全体を２０℃に戻し、次いで１時間かきまぜる。この
溶液を真空下に約６０〜３５℃で蒸留乾固する。その残
留物を２５０　ｃｃの水に溶解し、活性炭に通し、５０
ｃｃの２Ｎ塩酸を加える。沈殿を真空ｒ過し、水洗する
。得られた粗生成物を８０ｃｃのエタノール中に懸濁さ
せる。＋５℃で７　ｃｃのトリエチルアミンを加える。

次いで＋５℃でかきまぜながら、１５Ｇの４Ｎ硫酸を一
度に加え、１５分後に化合物が晶出する。真空ｆ過し、
ペースト状にしてエタノールにより洗浄し、次いでエー
テルで洗浄し、真空乾燥し、１Ｂ、６．９の所期化合物
を得る。

〔α）　２ｇ　＝＋　＋２６°土１°（１％　ジメチル
ホルムアミド）。

ＮＭＲ（ＤＭＳｏ、６０ＭＨ２） （ａ）２．０３ （ｂ）３．９０ （ｃ）４．５８ （ｄ）７．４５ ｐｐｍで一重項、 ｐｐｍで一重項、 ｐｐｍで一重項、 ｐｐｍで一重項０ ５．３２＃の工程Ａで得られた酸を１α６ｃｅの水と９
１２■のチオ尿素中で懸濁状にさせる。２０℃で１ｇの
酸性炭酸カリウムを加える。溶解後に全体を窒素雰囲気
下に約２０℃で６時間かきまぜる。約１時間半後にガム
質沈殿が生成し始める。

次いで３０ＣＣの水と３　ｃｃのぎ酸を加える。全体を
５℃に冷却し、真空ｆ過し、１０％のぎ酸を含む水で洗
浄する。残留物を３０ＣＣのトリエチルアミン含有水に
約５℃で溶解する。５℃で６ＣＣのぎ酸を加え、沈殿を
真空ｆ過し、次いでき酸含有水でペースト状にして洗浄
する。暗褐色ガム質を除去し、水性相を集め、活性炭で
処理する。透明黄色溶液を得、これを硫酸アンモニウム
で飽和させる。

沈殿を真空ｆ過し、水でペースト状とし、真空ｒ過し、
水洗し、沈殿Ａを得る。

溶液に硫酸アンモニウムを飽和させると沈殿を生じるが
、これを真空ｒ過し、最少量の水で５回洗浄し、沈殿Ｂ
を得る。沈殿ＡとＢを一緒にし、エタノールで溶解し、
２０℃で１時間、０℃で１６時間かきまぜる。真空ｒ過
し、エタノールで次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥し
、五４７ｇのｓｙｎ異性体である所期化合物を得る。

参考例１の化合物のインヒドロでの活性試験同一量の無
菌栄養媒質を配分しである一組の試験管を用意する。各
試験管に量を増加させて被検化合物を分配し、次いで各
試験管に菌株を接種する。インキュベーターで３７℃に
おいて２４時間（２４Ｈ）又は４８時間（４８Ｈ）イン
キュベーションした後、増殖の抑止を光線透過により評
価する。これは最小抑止濃度Ｍ、　１．　Ｃ，Ｃｔｔｌ
／ＣＨＩｊで表わされる）を決定せしめる。

参考例１の化合物及び対応するａｎｔｉ化合物について
下記の結果が得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳｏ、６０ＭＨ２） （ａ）　　２．０５　ｐｐｒｏで一重項、（ｂ）　　”
−５５ｐｐｍで一重項、 （ｃ）　　５．１９　ｐｐｍで二重項、Ｊ−５Ｈｚ　％
（ｄ）＆８ｐｐｍで一重項。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲは水素原子又は酸加水分解により容易に脱離
   できる基を表わし、Ｒ′は水素原子、酸加水分解により
   容易に脱離できる基又は１〜４個の炭素原子を有する飽
   和アルキル基を表わし、Ａは水素原子又はａｌｋを表わ
   し、そしてａｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ル基を表わし、基ＯＲ′はｓｙｎ位置にある。ただし、
   Ｒが水素原子又はトリチル若しくはホルミル基を表わす
   ときはＲ′は飽和アルキル基を表わさない） の化合物。
2. （２）酸加水分解により容易に脱離できる基Ｒ又はＲ′
   がｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ジベンジル、ト
   リクロルエチル、カルボベンジルオキシ、ホルミル及び
   ２−テトラヒドロピラニル基よりなる群から選ばれる特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）酸加水分解により容易に脱離できる基Ｒがホルミ
   ル基であることを特徴とする特許請求の範囲第２項記載
   の化合物。
4. （４）基Ｒ′がメチル基を表わすことを特徴とする特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。
5. （５）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＿１はトリチル及びホルミル基以外の酸加水
   分解により脱離できる基であり、Ｒ′＿１は１〜４個の
   炭素原子を有するアルキル基であり、Ａは水素原子又は
   ａｌｋを表わし、そしてａｌｋは１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル基を表わし、基ＯＲ′＿１はｓｙｎ位置
   にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
6. （６）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１はトリチル及びホルミル基以外の酸加水
   分解により容易に脱離できる基であり、Ｒ′＿１は酸加
   水分解により容易に脱離できる基又は１〜４個の炭素原
   子を有するアルキル基であり、ａｌｋは１〜４個の炭素
   原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′＿１はｓｙｎ
   位置にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
7. （７）次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１はトリチル及びホルミル基以外の酸加水
   分解により容易に脱離できる基であり、Ｒ′＿１は１〜
   ４個の炭素原子を有するアルキル基であり、基ＯＲ′＿
   １はｓｙｎ位置にある） の化合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
8. （８）Ｒ′＿１がメチル基である特許請求の範囲第６又
   は７項記載の化合物。
9. （９）Ｒ′が水素原子であり、Ｒが水素原子である特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。
10. （１０）２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ヒ
    ドロキシイミノ酢酸エチルのｓｙｎ異性体である特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。