SE455307B - 2-amino-4-tiazolyl-oxiimino-ettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt till motsvarande cefalosporinderivat samt forfarande for framstellning derav - Google Patents

Description

455 507 Gram-positiva bakterier, isynnerhet penicillinresistenta stafy- lokocker och Gram-negativa bakterier. De beskrives närmare i det svenska patentet 440 655.

Uppfinningen avser i synnerhet föreningarna med formeln (III) 'NHR2 *\ < ___ H III /,co2 N *on-2 syn-isomer, vari R2 och R'2 har den ovan angivna betydelsen, samt föreningarna med formeln (IV) NHR S/ä“N ,co H \\oR'2 1 syn-isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 har den be- tydelse, som anges ovan.

Vidare avser qgfiimfingaxföreningar med den allmänna formeln (V) NH2 “x _ š__ af 002311: *nn-2 syn-isomer, vari R'2 och alk har de ovan angivna betydelserna_ Uppfinningen avser i synnerhet de föreningar, vari R2 betecknar en väteatom eller vari R'2 betecknar en metylgrupp_ I synnerhet avser uppfinningen etyl-¿É-(2-amino-4-tiazolyl)-2- -metoxiiminqj-acetat, syn-isomer. 455 507 Bland värden på R' och R'2 kan nämnas metyl-, etyl~, propyl-, isopropyl-, butyl-, sek.-butyl-, t.-butylgrupperna.

Bland värdena på A kan i synnerhet nämnas en natrium-, kalium-, litium-, kalcium- eller magnesiumekvivalent. Bland de organiska baserna, som kan representeras av A, kan nämnas trimetylamin, trietylamin, metylamin, propylamin, N,N-dimetyletanolamin, tris- (hydroximetyl)-aminometan, arginin eller lysin.

Framställningsförfarandet för föreningarna med formeln I sker ge- nom att 7-amino-cefalosporansyra med formeln H2,\_1/.s o f' / -o-c-cn o C02E omsättes med en syra med formeln (IV) NH4R 1 IV .. °2“ 1,. 2 eller ett funktionellt derivat av syran med formel IV, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, för framställning av en förening med formeln IC 455 507 “\ s a; GLT, Onz-o-co-cn; “zu vari R1 och R'2 har ovan angiven betydelse, och föreningen med formeln I hydrolyseras eventuellt i sur miljö eller utsättes för hydrogenolys eller behandlas med tiourinämne beroende på be- teckningarna för R1 och R'2, för framställning av en förening med formeln Ib “z s/g ° x "__" ”H Ib gQE/V\\ 6 . ÅR' _¿4::;[/ I/ 0 0524-00-03; °°2H vari R' betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, en väte- atom eller en mättad eller omättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer.

Denna framställning beskrives närmare i det svenska patentet 440 655.

Föreningarna med formel (IV) 455 307 ,co2H IV syn~isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, kan framställas genom att man omsätter en förening med formeln (V) NH2 íš\ö . *år COZaIk *nn- 2 vari R'2 har ovan angiven betydelse och alk betecknar en alkyl- grupp med 1-4 kolatomer med ett funktionellt derivat av en trityl- grupp, för framställning av en förening med formeln (IV) ,co2H :cv syn-isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken produkt med for- melnlv man behandlar med en bas, sedan med en syra för framställ- ning av en förening med formeln II.

Enligt en föredragen utföringsform för framställning av förenin- garna med formeln (IV), är det funktionella derivatet av trityl- gruppen, företrädesvis tritylklorid, använd i närvaro av trityl- amin, eller andra tertiära aminbaser såsom andra trialkylaminer, metylmorfolin eller pyridin. 455 307 Den bas, som användes för att förtvàla produkten med formeln V är företrädesvis natriumhydroxid, men man kan även använda and- ra baser såsom kaliumhydroxid eller bariumhydroxid.

Den syra, som användes för att isolera syran med formeln II är företrädesvis utspädd saltsyra, men man kan även använda ättiksy- ra eller myrsyra.

Föreningarna enligt uppfinningen med formeln II' NH \~ i cozalk n' brvz 2 syn-isomer, vari R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kol- atomer, och alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, kan framställas genom att man omsätter tiourinämnen med en förening med formeln III X-CH -C-C-CO alk 2 H H 2 o N III OR'2 vari X betecknar en klor- eller bromatom, och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och av att man antingen ar- betar i ett vattenhaltigt lösningsmedel eller vid rumstemperaturr i närvaro av en huvudsakligen stökiometrisk mängd av tiourinämne och av att reaktionen utföres vid en begränsad tid på några tim- mar, eller av att man arbetar under förening av alla de ovan an- givna betingelserna.

Exemgel 1 3-acetoximetyl-7-Lš-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-tritylhydroxi- imino-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra Steg A: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiimino-etylacetat 2 g'ï-klorflñ-oxiimino-acetylacetat satsas i 5 ml etanol och 0,76 g tiourinämne och omröres vid rumstemperatur 16 timmar totalt, klor- 455 307 hydratet kristalliserar och man späder med 5 ml eter, centrifu- gerar, tvättar med etanol-eter (1-1) och därefter med eter, var- efter 1,55 g klorhydrat erhålles.

Dessa 1,55 g klorhydrat löses vid 40-SOOC i 8 ml vatten, varefter neutraliseras till pH 5-6 genom tillsats av natriumacetat. Den fria aminen kristalliserar. Därefter kyles och centrifugeras, tvät- tas med vatten, torkas och 1,22 g av anti-isomeren med en smält- punkt av 154°C erhålles.

Moderlutar och tvättvatten från flera försök förenas, koncentreras, varefter försättes med vatten, tvättas med eter, surt natriumkar- bonat tillsättes, centrifugeras, tvättas med vatten och 1,9 g för- ening erhålles, som vid tunnskiktskromatografi ger två fläckar.

Därefter renas genom kromatografi i kiseldioxid genom eluering med eter. De koncentrerade rena fraktionerna av syn-isomeren förenas, försättes med eter, centrifugeras, torkas och 50 mg av denna iso- mer erhålles. ^ ' Steg B: 2-Q-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityl-hydroxiimino~etyl- acetat En lösning innehållande 5,4 g av den förening, som framställdes en- ligt steg A, i 54 ml kloroform och 7,5 ml trietylamin försättes vid +1o°c med en lösning innehållande 15 g eritylkleria 1 30 nl klore- form. Sedan blandningen fått stå 1 timme tvättas med 40 ml vatten, ml vatten innehållande 4 ml 1N saltsyra, varefter dekanteras, torkas och koncentreras till torrhet. Återstoden försättes med 10 ml eter, 50 ml metanol tillsättes, var- efter omröres, centrifugeras, tvättas med metanol och man erhåller i två omgångar 14,2 g av den önskade produkten.

Steg C: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-tritylhydroxiimino-ättiksyra ,5 g av den ester, som erhölls i steg B, suspenderas i närhe- ten av återloppskokningstemperaturen i 55 ml dioxan. Man tillsätter långsamt 17 ml 2N natriumhydroxid. Man fortsätter försiktigt att âterloppskoka, kyler och centrifugerar saltet. Saltet försättes med 60 ml metylenklorid, 20 ml vatten och 2 ml ättiksyra. Syran cent- rifugeras, tvättas med vatten och man erhåller ett första utbyte av 455 307 7 g syra.

Dioxanen befrias från moderluten genom indunstning, 20 ml metylen- klorid, 10 ml vatten och 1 ml ättiksyra tillsättes. Ett andra ut- byte erhålles om 1,5 g av samma produkt, totalt 8,5 g.

Analys: C43H33O3N3S 0,5 H20 Beïäknatz C 75,85 H 5,03 N 6,17 S 4,7 Funnet: 15,8 4,9 5,9 4,5 Steg D: 3-acetoximetyl-7-[ï-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-trityl- hydrgxiiminQ-agetamiQg7-gef-3-em-4-karboxylsyra En suspension innehållande 8,5 g syra, framställd enligt steg C, i 50 ml metanol omröres och försättes med 5 ml N-metylmorfolin. Där- efter omröres 10 minuter vid 30°C, 30 ml metylenklorid tillsättes, koncentreras, och 100 ml eter tillsättes, varefter krossas, cent- rifugeras, tvättas med eter, torkas och ett första utbyte av 7,2 g salt erhålles. Därefter koncentreras till torrhet, försättes med eter och ett andra utbyte av samma produkt erhålles.

Under omröring och inert gas suspenderas 4,24 g av morfolinsaltet ovan i 60 ml metylenklorid. Därefter omröres 5 minuter, kyles till -SOC och 6 ml av en 1M lösning av isobutylklorformiat i metylen- klorid tillsättes. Blandningen får stå 15 minuter under omröring vid -5°C, varefter kyles till -20°C och en lösning av 1,36 g 7- -amino-cefalosporansyra i 25 ml metylenklorid och 1,4 ml trietylamin erhålles. Blandningen får stå 1 timme vid rumstemperatur, tvättas med 50 ml vatten, innehållande 10 ml 1N saltsyra, centrifugeras, dekanteras, tvättas med vatten och koncentreras till torrhet. Där- efter finfördelas i eter, centrifugeras, tvättas med eter och 4,5 g rä produkt erhålles.

Den råa produkten omröres 1 timme vid +10°C i 10 ml metylenklorid.

Olösligt material suges av och tvättas med metylenklorid. 50 ml eter sättes till filtratet, varefter omröres och fällningen cent- rifugeras, tvättas med eter och 2,29 g av den önskade produkten erhålles.

Man erhåller ytterligare ett andra utbyte om 0,856 g eller 3,146 g av den önskade produkten. 455 307 Exempel 2 3-acetoximetyl-7-[§-(2-amino-4-tiazolyl)-2-hydroxiiminoacetamidgf¥ -cef-3-em-4-karboxylsyra 2,29 g av den produkt, som erhölls i exempel 1, suspenderas i 18,4 ml myrsyra innehållande 50% vatten. Blandningen omröres kraftigt un- der 15 minutervid 55°C.

Därefter kyles, 10 ml vatten tillsättes, centrifugeras, tvättas med vatten, koncentreras under vakuum, aceton tillsättes, varefter cent- rifugeras, 30 ml eter tillsättes, varefter omröres, centrifugeras, tvättas med vatten och 0,665 g av föreningen erhålles. Man erhål- ler ytterligare 0,123 g av produkten, som kristalliserar med 0,788 g. 0,735 g av produkten löses i 7,5 ml etanol, och 7,5 ml aceton, 70 mg kolsvart tillsättes, varefter centrifugeras, lösningsmedlen drives av, varefter finfördelas i etanol, tvättas med etanol och 0,450 g av ett första utbyte erhålles och därefter 0,105 g i ett andra utbyte. 1.R. c=o 1774 cm'1 96-iaktan) 1740 cm'1 1676 cm'1 » c=c NH2 1630 cm"1 NH 1520 cm"1 Éxempel 3 3-acetoximetyl-7-LE-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acet- am1dQ7-cef-3-em-4-karboxyisyra Steg A: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-etylacetat 1 g I-klorflfl-metoxiimino-acetylacetat satsas i 3 ml absolut etanol och 0,42 g krossad tiourinämne tillsättes. Därefter omröres vid rumstemperatur ca 2 timmar. Därefter spädes med 60 ml eter, det erhållna klorhydratet kristalliserar, varefter omröres, centrifu- geras, tvättas, torkas och 685 mg klorhydrat erhålles. Det löses i 4 ml vatten vid 50°C, kaliumacetat tillsättes till pH 6, och den fria aminen kristalliserar. Därefter kyles, centrifugeras, tvät- 455 307 a- tas med vatten, torkas och 270 mg av den önskade produkten erhål- les med en smältpunkt av 161°C.

Den erhållna produkten har syn-konfiguration.

RMN (CDCI3 60hHz) ppm : 4 (N-OCH3), 6,7 (proton från tiazolringen).

Steg B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2~metoxiimino-etylacetat 4,6 g av den produkt, som framställdes enligt det föregående ste- get, löses vid 30°C i 92 ml metylenklorid. Därefter kyles till -10°C, 2,9 ml trietylamin tillsättes, varefter kyles ytterligare en gång till -35°C, och under 15 minuter tillsättes 6,1 g tritylklo- rid, varefter blandningen får anta rumstemperatur, under totalt Zå timmar. Därefter tvättas med vatten, därefter med O,5N saltsyra och natriumacetat i vatten. Därefter torkas, koncentreras, försät- tes med eter, koncentreras på nytt, löses i metanol, vatten tillsät- tes och eter, varefter blandningen får kristallisera och centrifu- geras, tvättas med eter och 6,15 g av den önskade produkten erhål- les med en smältpunkt av 120°C. Den erhållna produkten har syn-kon- figuration.

Steg C: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra 7,01 g av den ester, som erhölls i steg B, löses i 35 ml dioxan.

Blandningen värmes vid 110°C i oljebad, och under 5 minuter till- sättes 9 ml 2N natriumhydroxid, varefter àterloppskokas 30 minuter under omröring. Natriumsaltet kristalliserar. Detta kyles, centri- fugeras, tvättas med dioxan och därefter med eter och ett första utbyte på 5,767 g salt erhålles. Moderluten koncentreras och man erhåller ett andra utbyte på 1,017 g,totalt 6,784 g salt. 3,06 g av saltet placeras i 65 ml metylenklorid och 6,5 ml 2N salt- syra, tvättas med vatten, torkas och koncentreras till torrhet för kvantitativ framställning av den fria syran. Den erhållna produk- ten har syn-konfiguration.

RMN (DMSO, GJNHZ) ppm : 3,68 (N-OCH3),6,6 (proton i tiazolringen).

Steg D: 3-acetoximetyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi- imino-acetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsyra Den torra syran, som erhölls i steg C, löses i 30 ml torr metylen- .. .t ..._ .a..- r v.. ......._..,._......_....__. ....... 455 307 11 klorid. 0,78 g dicyklohexylkarbodiimid tillsättes, varefter omrö- res 1 timme vid rumstemperatur. Därefter centrifugeras det bilda- de dicyklohexylurinämnet, kyles till -10°C, en lösning'av 1,01 g 7-amino-cefalosporansyra i 13 ml metylenklorid och 0,9 ml trietyl- amin tillsättes. Därefter får blandningen anta rumstemperatur och 1 ml ättiksyra tillsättes, varefter centrifugeras, tvättas med vat- ten, försatt med saltsyra, med vatten, varefter torkas, koncentre- ras till torrhet, försättes med 10 ml dioxan, 1 ml vatten tillsät- tes och 3 ml lösning mättat med surt natriumkarbonat. Därefter om- röres, centrifugeras, tvättas och koncentreras till torrhet. Däref- ter tillsättes metylenklorid, tvättas med 10 ml vatten och 5 ml 1N saltsyra, varefter dekanteras, tvättas med vatten, torkas, finför- delas i eter och 1,747 g rå produkt erhålles, som renas genom upp- lösning i etylacetat, följt av utfällning i eter. Man erhåller 1,255 g rå produkt med syn-konfiguration.

J-klor-Wrmetoxiimino-acetyletylacetatet,S0m användes SOm utgångssub- stans i exempel 3 framställes på följande sätt. 22,5 g I-klor#Ä-oxiimino-acetyletylacetat försättes med 100 ml me- tylenklorid.

Blandningen placeras på isbad och under omröring tillsättes 275 ml av en nygjord diazometanlösning. Blandningen får stå i kontakt un- der 5 minuter, varefter överskottet av diazometan förstöres med aluminiumoxid. Därefter koncentreras och renas genom eluering på kiseldioxid med metylenklorid. Man erhåller 11,93 g av den önskade produkten. 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-etylacetatet, använt i exem- pel 3, har även framställts på följande sätt.

Steg<Ä: 2-acetyl-2-metoxiimino-etylacetat 180 g 2-acetyl-2-hydroxiimino-etylacetat i rå form satsas i 900 ml ren aceton. Vid 10°C och under kvävgas tillsättes 234 g kaliumkar- bonat. Därefter tillsättes 103 ml dimetylsulfat. Blandningen omrö- res 3 timmar vid rumstemperatur, is tillsättes, blandningen hälles i 4 l vatten, extraheras med metylenklorid, tvättas med vatten, torkas och lösningsmedlen destilleras. Man erhåller 185 g av den 455 507 12 önskade produkten.

Steg;5: 4-brom-2-metoxiimíno-acetyletylacetat 197 g av den produkt, som erhölls i steg«X, försättes med 1 l me- tylenklorid och 200 mg paratoluensulfonsyra tillsättes. Vid 20°C satsas 1/10 av en lösning innehållande 191 g ren brom i 200 ml me- tylenklorid. När reaktionen startat, satsas resten av bromlösning- en under 1 timme vid 20°C. Därefter får temperaturen stiga till 25°C för att omsättningen skall avslutas. Man tvättar med isvatten, åter- extraherar med metylenklorid, torkar och destillerar lösningsmed- let. Man erhåller 268 g av den önskade produkten.

Steg X: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-etylacetat 80 g tiourinämne satsas i 270 ml etanol och 540 ml vatten. Under kvävgas och under en halvtimme satsas 268 g av den produkt, som er- hölls i steg p, i 270 ml etanol. Blandningen omröres 1 timme vid °C. Därefter kyles till 15oC och surt kaliumkarbonat tillsättes i små portioner till pH 5. Därefter centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och 133,8 g av den önskade produkten erhålles. Den erhållna produkten är identisk med den, som erhölls i steg A.

Exempel 4 3-acetoximetyl-7-Ä2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetamido]- -cef-3-em-4-karboxylsyra 0,975 g av den förening, som erhölls i exempel 3, omröres 10 minu- ter vid 55°C i 4 ml myrsyra innehållande 50% vatten. 4 ml vatten tillsättes, varefter centrifugeras, koncentreras i vakuum och pro- dukten finfördelas i 2 ml etanol, varefter centrifugeras, tvättas med etanol och därefter med eter och 0,428 g ren produkt erhålles.

Analys: C16H1707N5S2 Beräknat: C% 42,19 H% 3,76 N% 15,37 8% 14,08 Funnet: 42,3 4,1 15,2 13,8 Den erhållna produkten har syn-konfiguration.

RMN (DMSO 60flEz) ppm 2,03 (-C CH3), dubblett 9,58 O J = 5 HZ(CON§) 6,76 (proton i tiazolringen). un. 455 307 13 Exempel 5 Dietylaminsaltet av 3-acetoxi-metyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tia- zo1yl)-2-(metoxiimino)-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra 3-acetoxi-metyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(metoxiimino)- acetamidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra i rå form, erhâllen enligt exem- pel 3 utgâende ifrån kondensationen av 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)- -2-metoxiimino-ättiksyra i anhydridform, framställd med hjälp av dicyklohexylkarbodiimid och med 40,8 g 7-amino-cefalosporansyra, löses i 350 ml dioxan. Sakta under omröring tillsättes 350 ml sva- velsyrahaltig eter och därefter 33 ml dietylamin. Därefter omröres minuter och man centrifugerar dietylaminsaltet av 2-(2-trityl- amino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra, som kristalliserat. Det- ta salt tvättas två gånger med 30 ml av en blandning av dioxan och ovanstående eter och man erhåller 62,6 g. Filtratet koncentreras till sirapkonsistens, varefter ca 2,5 l svavelsyrahaltig eter till- sättes. Därefter omröres och centrifugeras. Man erhåller 110,3 g av det önskade dietylaminsaltet. Den erhållna produkten har syn- konfiguration.

Exempel 6 3-acetoxi-metyl-7-Lï-(2-amino-4~tiazolyl)-2-(metoxiimino)-acetami- dq7-cef-3-em-4-karboxylsyra 36 g av den produkt, som erhölls enligt exempel 5, sättes till 180 ml myrsyra innehållande 50% vatten vid 50°C. Därefter omröres 20 minuter vid SOOC och den bildade trifenylkarbinolen centrifugeras.

Därefter tillsättes 180 ml etanol, koncentreras till torrhet under sänkt tryck, varefter återstoden försättes med en blandning av 100 ml vatten och 20 ml etanol, och man koncentrerar på nytt. Därefter tillsättes 100 ml vatten, omröres 15 minuter vid 15oC, centrifuge- ras, tvättas med vatten och därefter med eter, varefter man erhål- ler 15,6 g av den önskade produkten, som är identisk med den, som erhölls enligt exempel 4.

Exempel 7 ¿ Natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-¿ï-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(met- oxiimino)-acetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra 45,55 g 3-acetoximetyl-7-¿É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoxiimino)- acetamidqy-cef-3-em-4-karboxylsyra i ren form, framställd med för- farandena enligt exemplen 4 eller 6, sättes till 100 ml destillerat 455 307 14 vatten. Därefter tillsättes successivt 8 g surt natriumkarbonat och ca 20 ml etanol.

Sedan tillsättes på nytt 80 ml etanol, 4,5 g aktivt kol och omröres minuter, varefter filtreras, tvättas med etanol och koncentreras till torrhet under vakuum. 100 ml etanol tillsättes, varefter kon- centreras till torrhet och återstoden löses i 100 ml metanol, 2 l aceton tillsättes, därefter omröres kraftigt, centrifugeras, tvät- tas med aceton och därefter med eter. Efter vakuumtorkning erhålles 43,7 g av en gul produkt, som rehydratiseras i luft så att den får en slutvikt av 45.2 g. [ujn = +ss° i 2° (se, vatten) .

Analys: seräknat= ca, 40,24 ns 3,38 N%14,e7 s%13,43 Naz 4,81 Funnet: 40,3 3,8 14,4 13,3 4,84 Den erhållna produkten har syn-konfiguration.

RMN (60t&R D20) ppm : 2,01 (COCH3) dubblett vid 9,53.

J = 8Hz (NHCO) 6,75 (tiazolproton).

Exemgel 8 3-acetoximetyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-((2-propenyl)- oxiimino)-acetamidd7-cef-3-em-4-karboxylsyra Steg A: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxiimino)-etylacetat a) 9,7 g 2-hydroxiimino-4-klor-acetyl-etylacetat, 30 ml aceton och 9,15 ml 3-jodpropen kyles i is, och 27,5 ml 2N natriumhydroxid till- sättes, varefter blandningen får stâ 1% timme vid rumstemperatur. b) Till reaktionsblandníngen sättes 3,8 g tiourinämne, varefter vär- mes vid 60°C under 15 minuter och därefter vid rumstemperatur under 45 minuter. Acetonen drivs av, metylenklorid tillsättes, vatten och kaliumkarbonat, varefter omröres, dekanteras, âterextraheras med metylenklorid, torkas och koncentreras till torrhet, varvid man er- håller 9,75 g av en återstod, som kromatograferas på kiseldioxid med eter som elueringsmedel, 2,7 g produkt erhålles, som försättes med isopropyleter, kristallerna centrifugeras, tvättas och torkas.

Man erhåller 783 mg av den önskade produkten med en smältpunkt av 100°C och syn-konfiguration. 455 307 Steg B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxiimino)- -etylacetat 511 mg av den produkt, som framställdes enligt steg A, 0,92 ml di- metylformamid, 1,8 ml metylenklorid och 0,29 ml trietylamin blan- das. Därefter kyles till -15°C och 615 mg tritylklorid tillsättes.

Blandningen får stå vid rumstemperatur 1% timme, varefter 2 ml 1N saltsyra tillsättes och därefter 5 ml vatten. Därefter dekanteras, torkas, koncentreras till torrhet och 1,28 g rå produkt erhålles med syn-konfiguration.

Steg C: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-((2~propeny1)-oxiimino)-ät- tiksyra Vid 120°C blandas 1,28 g av den produkt, som erhölls i steg B, 6,2 ml dioxan och 3 ml 2N natriumhydroxid, varefter âterloppskokas 1 timme. Natriumsaltet kristalliserar, det centrifugeras, tvättas i en blandning av eter och dioxan, torkas och 805 mg produkt isole- IES.

Denna försättes med 10 ml metylenklorid och 3 ml 1N saltsyra, var- efter omröres till upplösning, dekanteras, torkas, koncentreras till torrhet, försättes med eter, centrifugeras och 715 mg av den önska- de produkten erhålles med en smältpunkt av 170°C och med syn-konfi- guration.

Steg D: 3-acetoximetyl~7-Åš-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-((2~pro- penyl)-oxiimino)-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra 470 mg av @æ1produkt, som framställdes enligt steg C, 5 ml mety- lenklorid och 130 mg dicyklohexylkarbodiimid blandas, tvättas med något metylenklorid och får stå under omröring 1 timme vid rumstem- peratur. Därefter centrifugeras dicyklohexylurinämnet, som bildats, filtratet kyles och under inert gas tillsättes 136 mg 7-amino-cefa- losporansyra i lösning i 2,4 ml metylenklorid och 0,14 ml trietyl- amin. Blandningen får stå 1à timme vid rumstemperatur, 2 ml 1N salt- syra tillsättes samt vatten, varefter omröres, dekanteras, tvättas med vatten, torkas och koncentreras, varvid 610 mg rå produkt er- hålles med syn-konfiguration. 455 307 16 Exempel 9 3-acetoximetyl-7-LÃ-(2-amino-4-tiazolyl)-2-((2-propenyl)-oxi- imino)-acetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsyra 610 mg av den förening, som erhölls enligt exempel 8, och 3 ml myrsyra innehållande 50% vatten värmes vid 60°C under 15 minu- ter, varefter 4 ml vatten tillsättes, omröres, trifenylkarbinol centrifugeras, tvättas med vatten, koncentreras i vakuum, för- sättes med vatten, finfördelas, centrifugeras, tvättas och 120 mg av den önskade syran erhålles med en smältpunkt av 160°C.

U.V.-spektra I etanol; max 236 mm B; = 375 §= 18 ooo inflexionspunlet nm E = 316 inflexíonspunlet nm Ei = 138 &= 6 600 I en blandning av etanol - 0,1N saltsyra: max 263 mm sl = 380 &= 18 300 inflexionspunlet 280 nm El = 317.

RMN (DMSO 90 Mz) ppm : 2,02 (0Ac) 6,68 (tiazolproton) Produkten har således syn-konfiguration.

Exempel 10 3-acetoxi-metyl-7-¿ï-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(etoxi-imino)- -acetamidqj-cef-3-em-4-karboxylsyra Steg A: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-etylacetat a) 19,4 g X-klorwfl-oxiimino-acetoetylacetat blandas med 60 ml aceton och 14,3 ml dietylsulfat. Därefter kyles 10 minuter i is- bad och under 30 minuter tillsättes 55 ml 2N natriumhydroxid och omröres 40 minuter. b) Till naflüionsmiljön sättes 7,6 g tiourinämne och värmes vid 55°C under 20 minuter, varefter acetonen drives av och återsto- den försättes med etylacetat. 6,9 g kaliumkarbonat tillsättes, varefter omröres, dekanteras, âterextraheras med etylacetat, tor- kas och koncentreras till torrhet. 17,4 g återstod isoleras, som kromatograferas på kiseldioxid med eter som elueringsmedel. Den önskade produkten utvinnes och försättes med isopropyleter, cent- rifugeras, tvättas, torkas och 2,8 g av den önskade produkten er- hâlles med en smältpunkt av 129°C och med syn-konfiguration. 455 307 17 Steb B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino~etylacetat Under kvävgas satsas 3,16 g av den förening, som erhölls enligt steg A, i 6 ml torr dimetylformamid, 12 ml metylenklorid och 1,89 ml trietylamin. Därefter kyles till -15°C och långsamt tillsättes 3,98 g tritylklorid. Blandningen får stå en halvtimme, varvid tem- peraturen går upp till +10OC, varefter den får stå 3§ timme vid rumstemperatur. 13 ml 1N saltsyra tillsättes, varefter omröres, de- kanteras, tvättas med 1N saltsyra och därefter med vatten. Där- efter extraheras med metylenklorid, torkas, koncentreras till torr- het och 7,89 g rå produkt erhålles.

Den erhållna produkten har syn-konfiguration.

Steg C: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-ättiksyra 7,89 g av den produkt, som erhölls enligt steg B, 40 ml dioxan och 19,5 ml 2N natriumhydroxid värmes vid 110°C under 1 timme.

Därefter centrifugeras, tvättas med en blandning av eter och di- oxan och därefter med enbart eter och torkas. Man erhåller 6,25 g av natriumsaltet, som försättes med 60 ml metylenklorid och 20 ml 1N saltsyra, varefter de två faserna omröres och 20 ml metanol till- sättes, varefter dekanteras, åter tvättas med vatten, återextrahe- ras med en blandning av metylenklorid och metanol, varefter torkas, koncentreras och 5,85 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino- -ättiksyra erhålles i ren form och med syn-konfiguration. steg D; a-acetoxi-metyl-v-ß- (2-tritylaminoflz-tiazolyi)--2- (etoxi- imino)-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra 3,43 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-ättiksyra, fram- ställd enligt steg C, placeras i 34 ml metylenklorid, suspensionen kyles och 970 mg dicyklohexylkarbodiimid tillsättes, varefter tvät- tas med metylenklorid och omröres 1 timme vid rumstemperatur. Di- cyklohexylurinämnet centrifugeras.

Filtratet kyles till -20°C och på en gång tillsättes en lösning med en temperatur av -ZOOC innehållande 1,02 g 7-amino-cefalosporansy- ra i 18 ml metylenklorid och 1,06 ml trietylamin.

Därefter får blandningen anta rumstemperatur under 1§ timme, var- efter 1,8 ml ättiksyra tillsättes samt 9 ml 1N saltsyra, varefter omröres, dekanteras, tvättas med vatten, extraheras med metylen- klorid, torkas, koncentreras och 4,56 g av den önskade produkten 455 507 18 erhålles.

Den erhållna produkten har syn-konfiguration.

Exemgel 11 3-acetoximetyl-7-f2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(etoxi-imini)-acetami- do]-cef-3-em-4-karboxylsyra De 4,56 g av den förening, som erhölls enligt exempel 10, försät- sättes med 23 ml myrsyra innehållande 50% vatten och värmes 50 mi- nuter vid 55°C, spädes med 30 ml vatten, och trifenylkarbinol centrifugeras. Filtratet koncentreras till torrhet, försättes med vatten, omröres, varefter centrifugeras, tvättas, torkas och 116 mg oren produkt erhålles. Man erhåller ett andra utbyte på 674 mg kristallin produkt genom koncentration av filtratet, totalt 790 mg.

Följande rening utföres. I 5 ml vatten blandas 1,063 g av den råa produkten till en deg, värmes till 70°C under 5 minuter, kyles, omröres en halvtimme, varefter centrifugeras, tvättas, torkas och 815 mg renad produkt erhålles. Dessa 815 mg försättes med 2 ml vat- ten och 3 ml aceton, varefter värmes försiktigt och olösligt mate- rial centrifugeras. 3 ml vatten tillsättes, varefter värmes till 60°C och acetonen avdrives genom kvävgasbubbling. De bildade kor- nen centrifugeras, tvättas med vatten och med eter och 438 mg av den önskade produkten isoleras.

Analys: C17H O N S _19 7 5 2 Beräknat: C% 43,49 H% 4,08 N% 14,92 S% 13,66 Funnet: 44,5 4,4 14,8 13,3 Produkten har syn-konfiguration.

RMN (60bfiz DMSO) ppm : 2,05 (OAc) 6,75 (tiazolringproton).

Exemgel 12 3-acetoximetyl-7-ŧ-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-etoxi- imino)-acetamidd7-cef-3-em-4-karboxylsyra Steg A: 2-acetyl-2-(1-metyl-etoxiimino)-etylacetat 39,8 g 2-acetyl-2-hydroxiimino-etylacetat satsas i 200 ml ren ace- ton. Därefter kyles på isbad och 52 g kaliumkarbonat tillsättes och efter en halvtimme 25 ml 2-jodpropan. Därefter omröres 2 tim- mar och 800 ml vatten samt 500 ml metylenklorid tillsättes, var- 455 507 19 efter omröres, dekanteras, återextraheras med metylenklorid, tor- kas, centrifugeras, koncentreras och 41,5 g av den önskade pro- dukten isoleras.

Steg B: 4-brom-2-(1-metyl-etoxiimino)-acetyletylacetat 41,5 g av den produkt, som efiüflls enligt föregående steg, satsas i 190 ml metylenklorid med spârmängder paratoluensulfonsyra. Där- efter omröres och under 1 timme vid rumstemperatur tillsättes en lösning av 11,9 ml brom i 50 ml metylenklorid. Därefter omröres, isvatten tillsättes, dekanteras, återextraheras med metylenklorid, tvättas på nytt med isvatten, torkas, koncentreras och 55 g av det önskade derivatet isoleras.

Steg C: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-etoxiimino)-etylacetat 14,9 g tiourinämne satsas i 55 ml etanol och 105 ml vatten och un- der 40 minuter tillsättes en lösning innehållande 55 g av den pro- dukt, som framställdes i steg B, i 55 ml etanol. Därefter omröres Zå timmar vid rumstemperatur, 220 ml surt natriumkarbonat innehål- lande 10% vatten tillsättes, varefter omröres, centrifugeras, tvät- tas, torkas och 42,15 g rå produkt erhålles, som kromatograferas på kiseldioxid med användning av eter som elueringsmedel. Därefter utvinnes de fraktioner, som innehåller den önskade produkten, de koncentreras, kristallerna försättes med isopropyleter, varefter centrifugeras, tvättas och 10,75 g av den önskade produkten erhålles.

Produkten har syn-konfiguration.

Steg D: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-etoxiimino)-etyl- acetat 11 g av den förening, som erhölls i steg C, placeras i 20 ml torr dimetylformamid, 40 ml metylenklorid och 6,2 ml trietylamin. Bland- ningen kyles och långsamt tillsättes 13,2 g tritylklorid, varef- ter omröres 2i timmar och 43 ml 1N saltsyra tillsättes, varefter omröres, dekanteras, tvättas med 40 ml vatten, extraheras med me- tylenklorid, torkas, centrifugeras och koncentreras till torrhet, varvid 27,7 g av den önskade produkten erhålles med syn-konfigura- tion.

Steg E: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-etoxiimino)-ät- tiksyra En blandning av 27,7 g av den förening, som erhölls enligt steg D, 455 507 , 150 ml dioxan och 65 ml 2N natriumhydroxid âterloppskokas under 2 timmar. Natriumsaltet kristalliserar, varefter kyles, centrifu- geras, tvättas med en blandning av eter och dioxan 1-1, torkas och 16,85 g av det råa natriumsaltet erhålles. 15,9 g av detta natri- umsalt löses i 15,9 g dimetylformamid, 100 ml vatten och ca 500 ml metanol. 30 ml 2N saltsyra tillsättes, metanolen drives av, varefter spädes med vatten, centrifugeras, tvättas, torkas och de 9,8 g av den erhållna viskösa produkten försättes med 220 ml av en blandning av metylenklorid och metanol 50-50, varefter koncent- reras till torrhet, eter tillsättes, substansen finfördelas, kris- tallerna suges av, tvättas och torkas. Man erhåller 4,9 g av den önskade syran med en smältpunkt av 170°C.

Ett analysprov uttages genom att 300 mg av den råa produkten löses i 2 ml metylenklorid och 1 ml metanol, varefter spädes med vatten och metylenklorid, omröres, kristallerna centrifugeras, tvättas i metylenklorid och i vatten, varefter torkas och 230 mg av den rena produkten isoleras för analys.

Analys: ~ Beräknat: cæ 68,77 Hæ s,34 N% 8,91 ss 6,8 Funnet: 68,6 5,5 8,8 6,8 Produkten har syn-konfiguration.

Steg F: 3-acetoximetyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl- etoxiimino)-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra 4,89 g av den syra, som erhölls i steg E, satsas under argon i 13,5 ml dimetylformamid. Efter upplösning kyles i isbad och 1,62 g di- cyklohexylkarbodiimid i 16 ml metylenklorid tillsättes. Dicyklo- hexylurinämnet kristalliserar. Man rör om i ett isbad, centrifuge- rar, tvättar med metylenklorid, torkar och isolerar 1,424 g di- cyklohexylurinämne. Därefter kyles i ett metanol-isbad, och en lös- ning av 1,41 g 7-amino-cefalosporansyra i 30 ml metylenklorid och 1,45 ml trietylamin tillsättes. Därefter omröres 3 timmar vid rums- temperatur, 20 ml 1N saltsyra tillsättes, varefter omröres, dekan- teras, extraheras med metylenklorid, torkas, centrifugeras och 9,05 g av en blandning av den önskade produkten och utgångssub- stansen erhålles. 21 455 507 Metylenklorid tillsättes, varefter ympas, blandningen får kris- tallisera under omröring, kristallerna suges av, tvättas, tor- kas och 1,6 g ren utgångssubstans erhålles, varefter indunstas till torrhet, återstoden försättes med isopropyleter under kraftig omröring och 4,91 g av en viskös olöslig produkt erhålles, som ut- gör den önskade produkten med syn-konfiguration.

Exempel 13 3-acetoximetyl-7-[§-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-etoxiimino)- -acetamidqI-cef-3-em-4-karboxylsyra 4,91 g av den råa produkt, som erhölls i exempel 12, satsas i 30 ml myrsyra innehållande 50% vatten. Därefter omröres i ett vatten- bad vid 60OC, spädes med vatten, den bildade trifenylkarbinolen suges av, tvättas med vatten, torkas och 1,39 g trifenylkarbinol isoleras. Därefter koncentreras till torrhet, vatten tillsättes, man finfördelar, suger av, tvättar med vatten, torkar och erhåller 800 mg av den önskade produkten.

Ett analysprov framställes genom upplösning av 972 mg av den råa produkten i 4 ml metanol, varefter spädes med 20 ml eter, olösligt material suges av, varefter tvättas, torkas och 404 mg ren syra er- hålles med en smältpunkt av ZOOOC.

Analys: Beräknat: C% 44,71 H% 4,38 N% 14,48 S% 13,26 Funnet: 44,5 4,5 14,1 13,2 Produkten har synrkonfiguration.

RMN (60 rmzínmso) ppm = 2,01 (cn3co); dubblett 9,46 J = 5 HZ(CONH); 6,7 (tiazolringproton).

Exempel 14 3-acetoximetyl-7-L§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxiimino-acet- amidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra §Egg_§: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-hydroxi-imino-etylacetat, antiisomer 11,5 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)~2-hydroxi-imino-etylacetat, antiiso- meren, framställd enligt steg A i exempel 1, satsas i 90 ml torr dimetylformamid, och 24 ml trietylamin tillsättes.l%&efiær satsas i små portioner under en halvtimme 47,6 g tritylklorid, varefter 455 307 22 blandningen får stå för spontan uppvärmning under Zi timmar. Där- efter tillsättes 150 ml 2N saltsyra och 600 ml vatten. Därefter omröres 15 minuter, blandas tre gånger till en deg med eter, försättes med en blandning av metanol, trietylamin och vatten, varefter omröres, centrifugeras, tvättas, torkas och 60,2 g av den önskade produkten isoleras. 3,4 g av den råa produkten omkris- talliseras i en blandning av metylenklorid och metanol, varvid 3 g ren produkt erhålles med en smältpunkt av 260OC.

Steg B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-etylacetat, antiisomer 11,5 g av den produkt, som erhölls i steg A och 5,85 g kaliumkar- bonat satsas i 25 ml torkad dimetylformamid. Därefter kyles till °C och 16,7 ml etylsulfat tillsättes, varefter blandningen får stå 4 timmar vid rumstemperatur. Därefter tillsättes 420 ml vat- ten och 250 ml etylacetat, omröres, dekanteras, tvättas med vat- ten, återextraheras med etylacetat, torkas, centrifugeras, filtre- ras, försättes med etanol, varefter blandningen får kristallisera, och man tvättar, rör kristallerna till en deg, torkar och erhåller 6,6 g av den önskade produkten med en smältpunkt av 165°C. Denna förening kan omkristalliseras på följande sätt. 797 mg löses i en blandning innehållande 50% metylenklorid och 50% etanol, varefter centrifugeras, koncentreras för indunstning av metylenkloriden och omkristalliseras. Därefter centrifugeras, tvättas, torkas och 596 mg ren produkt erhålles.

Steg C: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-ättiksyra, antiisflmer 7,29 g av den produkt, som framställdes i steg B, satsas i 45 ml dioxan och 9 ml 2N natriumhydroxid. Blandningen värmes på vatten- bad vid SOOC under omröring under 1 timme och 50 minuter, varef- ter kyles, kristallisationen ympas i isvatten, varefter centrifu- geras, tvättas och 3,2 g av natriumsaltet erhålles. Saltet satsas i 50 ml metylenklorid, 40 ml vatten och 11 ml saltsyra 1N, varef- ter omröres, dekanteras, återextraheras, tvättas, torkas, centri- fugeras, koncentreras till torrhet, och återstoden försättes med 50 ml eter, varefter omröres, kristallerna centrifugeras, tvättas med eter och 3,27 g av den önskade produkten erhålles med en smält- punkt under sönderfall av ca 200°C. 455 307 23 RMN (fl)MHz CDCl3) ppm = 7,66 (tiazolringproton) 7,36 (tritylgrupprotoner).

Steg D: 3-acetoximetyl-7-L2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-etoxi- imino-acetamido7-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomer 4,1 g av den syra, som erhölls i föregående steg C, satsas i 36 ml tetrahydrofuran, 27 ml metylenklorid och 0,99 ml N-metyl-morfo- lin. Därefter kyles till -20oC och droppvis tillsättes 1,17 ml iso- butylklorformiat. Blandningen får stå 3 minuter vid denna tempera- tur, varefter kyles till -35°C och en lösning innehållande 2,45 g 7-amino-cefalosporansyra i 4,5 ml metylenklorid och 2,52 ml tri- etylamin tillsättes. Blandningen får spontant uppvärmas under Zå timmar, lösningsmedlen avdrives, varefter en blandning av metylen- klorid, vatten och 1N saltsyra till pH 1-2 tillsättes. Därefter ex- traheras med metylenkloríd, tvättas, torkas, centrifugeras, kon- centreras, försättes med etylacetat, spädes med isopropyleter, omröres, centrifugeras, tvättas, torkas och 4,87 g av den önskade produkten erhålles, anti-isomeren. Reningen erhålles på följande sätt. 4,87 g av ovanstående produkt löses i 10 ml etylacetat under värm- ning, varefter spädes sakta med isopropyleter, omröres, centrifu- geras, tvättas, torkas och 4,53 g av den renade produkten erhålles.

Exempel 15 3-acetoximetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoxi-imino-acetamidoj- -cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomer 4,27 g av den renade produkten, framställd enligt exempel 14, sat- sas i 20 ml vattenhaltig myrsyra (50-50). Blandningen värmes på vattenbad vid GOOC, varefter omröres 20 minuter, kyles och spädes med vatten, omröres 10 minuter, trifenylkarbinolen centrifugeras, varefter tvättas med vatten och 1,44 g erhålles. Etanol tillsät- tes, varefter koncentreras under vakuum. Återstoden försättes med etanol, varefter avdrives på nytt under vakuum, och till återsto- den sättes 30 ml vatten, varefter den bildade blandningen omröres i ett isbad, centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och 2,06 g av den önskade produkten erhålles. Reningen sker på följande sätt.

De ovan erhållna 2,06 g löses i 5 ml 10%-ig vattenlösning av bi- karbonat och 5 ml vatten. Grumlingen centrifugeras, tvättas med 455 507 24 vatten, och droppvis tillsättes myrsyra till pH 3-4, varefter de erhållna kristallierna centrifugeras efter 12 timmar vid rumstem- peratur,tvättas med vatten, torkas och 1,73 g av den önskade pro- dukten erhålles med en smältpunkt av ca 200°C under sönderfall.

RMN 60 MHZ, DMSO) ppm = 2,04 (CH3CO) 7,5 (tiazolringproton).

Exemgel 16 3-acetoximetyl-7-/š-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyletoxi- -imino)-acetamiddj-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomer Steg A: 2-(2-tritylamino-4-tfiazolyl)-2-(1-metyletoxi-imino)-etyl- acetat, anti-isomer 6,86 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-hydroxi-imino-etylacetat, anti-isomeren, framställd enligt steg A i exempel 14, 3,51 g kali- umkarbonat i 15 ml dimetylformamid och 7,7 ml isopropyljodid pla- ceras under argongas. Blandningen får stå 45 timmar, varefter 250 ml destillerat vatten och 150 ml etylacetat tillsättes, varefter omröres, dekanteras, tvättas, âterextraheras med etylacetat, tor- kas, centrifugeras, koncentreras till torrhet, försättes med eta- nol, och fâr kristallisera efter ympning. Därefter centrifugeras, tvättas, röres ut till en deg och 3,26 g av den önskade produkten erhålles med en smältpunkt av 182°C.

Steg B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(1-metyletoxi-imino)-ättik- syra, anti-isomer 6,8 g av den produkt, som erhölls enligt steg A, satsas i 41 ml dioxan och 8,15 ml 2N natriumhydroxid. Därefter värmes på vatten- bad vid 55°C under 2 timmar, kyles, 9,5 ml 2N saltsyra tillsättes och ett pH-värde av 2-3 erhålles. Därefter avdrives dioxanen, blandningen får kristallisera, spädes med vatten, omröres, tvättas, utröres till en deg med eter, torkas och 5,87 g av den önskade pro- dukten erhålles med en smältpunkt av 240°C under sönderfall.

RMN (CDCl3 60 MHz)ppm = 7,66 (tiazolproton) 7,31 (tritylgrupp).

Steg C: 3-acetoximetyl-7-Lï-(2-tritylamino-4-tiazolyl)~2-(1-metyl- -etoxi-imino)-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomer ,66 g av den syra, som erhölls i steg B, satsas i en blandning 455 507 av 48 ml tetrahydrofuran, 48 ml metylenklorid och 1,32 ml N-me- tylmarfolln. Därefter värmes till upplösning, kyles till -zo°c och 1,56 ml isobutylklorformiat tillsättes, varefter blandningen får stå 10 minuter vid -20OC och -10oC, vsrefter kyles till -35OC och på en gång tillsättes 3,26 g 7-amino-cefalosporansyra i 60 ml metylenklorid och 3,36 ml torr trietylamin. Blandningen får vär- mas upp och omröres 3 timmar och 30 minuter, varefter lösnings- medlen drives av, etylacetat tillsättes, man observerar en total upplösning, späder med isopropyleter, rör om, centrifugerar, tvät- tar, torkar och erhåller 5,42 g av den önskade produkten.

Produkten renas genom att 5,82 g av den produkt, som erhållits en- ligt ovan, löses i 20 ml etylacetat och spädes med 200 ml isopro- pyleter, torkas och 4,82 g av den önskade produkten erhålles.

Exempel 17 3-acetoximetyl-7-Ã2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyletoxi-imino)- -acetamidQZ-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomer 3,62 g av den produkt, som erhölls i exempel 16, löses i 16 ml myr- syra innehållande 50% vatten. Blandningen värmes vid 60°C under 20 minuter, kyles, 16 ml vatten tillsättes, varefter omröres, den bil- dade trifenylkarbinolen centrifugeras, tvättas med vatten, torkas och 1,23 g erhålles.

Därefter koncentreras till torrhet under vakuum, etanol tillsättes, som åter avdrives under vakuum, vatten tillsättes, varefter omrö- res, kristallisationen ympas under kylning, den erhållna blandnin- gen av kristaller och gummi centrifugeras, tvättas med vatten, tor- kas och man isolerar 1,68 g av den önskade råa produkten.

Ett rent prov erhålles på följande sätt. 2 g av produkten löses i 5 ml 10%-ig bikarbonat och 5 ml vatten.

Därefter omröres 10 minuter, centrifugeras, tvättas med vatten, myrsyra tillsättes till pH 3, varefter omröres 1 timme på isbad, centrifugeras, tvättas med vatten, gummit upplöses i 10 ml etanol under värmning, varefter kyles i isvatten, centrifugeras, tvättas med etanol och därefter med eter. Man erhåller 7,48 mg renad pro- dukt. Man observerar dessutom kristallbildning i filtratet, var- 455 307 26 efter spädes med eter utan utfällning, kristallerna centrifugeras, tvättas med en blandning av etanol och eter och därefter med eter.

Således erhålles 177 mg ren kristallin produkt, anti-isomer med en smältpunkt av ca 200°C under sönderfall.

RMN (DMSO 60 MHz)ppm = 7,46 (tiazolringproton) 4,43 (tertiär proton från isopropylgruppen).

Exempel 18 3-acetoximetyl-7-[}-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-propenyl-oxi- imino)-acetamidQf-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomeren Steg A: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-propenyloxi-imino)-etyl- acetat, anti-isomeren Under argongas satsas 6,86 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-hydr- oxi-imino-etylacetat, anti-isomeren, framställd enligt steg A i exempel 14,1 3,51 g kaliumkarbonat, 15 ml dimetylformamid och 7 ml allyljodid. Man rör om 5 timmar vid rumstemperatur, 250 ml vatten tillsättes och 150 ml etylacetat, varefter omröres, dekanteras, tvättas, återextraheras med etylacetat, torkas, centrifugeras, kon- centreras till torrhet, etanol tillsättes, kristallisationen ympas, varefter kyles i isvatten och kristalliseras under omröring under en halvtimme, centrifugeras, kristallerna tvättas och 4,72 g av den önskade produkten erhålles.

Produkten renas på följande sätt: 215 mg av ovanstående produkt lö- ses i 2 ml etanol och 2 ml metylenklorid. Filtratet koncentreras, spädes med etanol och får kristallisera i isvatten, varefter cent- rifugeras, tvättas, torkas och 70 mg renad produkt erhålles.

Smp.: = 90°C (deglik), smp.: = 160°C (rent).

Steg B: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(2-propenyloxi-imino)-ättik- syra, anti-isomer 3,71 g av den produkt, som erhölls i steg A satsas i 22 ml dioxan och 415 ml 2N natriumhydroxid. Därefter värmes på vattenbad vid 55°C under 1 timme och 50 minuter, kyles, 5,25 ml 2N saltsyra till- sättes till pH 2, dioxanen avdrives och ett gummi erhålles, som spä- des med vatten, kyles med isvatten, centrifugeras, tvättas med vat- ten och röres till en deg med eter tre gånger. Man erhåller 2,85 g av den önskade proukten. 455 307 27 Smp.: = 198°C (sönderfall).

RMN (CDCl3 90 MH2)ppm = 7,64 (tiazolringproton) 7,27 (tritylprotoner). §t§g_§: 3-acetoximetyl-7-(2:(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2~(2-prope- nyloxi-imino)-acetamido7-cef-3-em-4-karboxylsyra, anti-isomeren 2,82 g av den syra, som erhölls i steg B ovan, satsas i 24 ml torr tetrahydrofuran och 24 ml metylenklorid, och efter upplösning till- sättes 0,66 ml N-metyl-morfolin. Därefter kyles till -20°C och 0,78 ml isobutyl-klorformiat tillsättes.

Därefter omröres 3 minuter vid -20°C, varefter kyles till -35°C och en lösning innehållande 1,63 g 7-amino-cefalosporansyra i 30 ml metylenklorid och 1,68 ml trietylamin tillsättes. Därefter får bland- ningen värmas upp, lösningsmedlet drives av, metylenklorid och 1N saltsyra tillsättes. Därefter omröres, dekanteras, tvättas, äter- extraheras, torkas, centrifugeras, tvättas, koncentreras till torr- het och etylacetat tillsättes, utspädd i isopropyleter, varefter omröres,centrifugeras, tvättas och man erhåller 3,08 g av den öns- kade produkten.

Reningen erhålles på följande sätt: 3,59 g av den produkt, som er- hölls enligt ovan, löses i 15 ml etylacetat, spädes med isopropyl- eter, omröres, fällningen centrifugeras, tvättas med isopropyleter och 3,3 g av den renade produkten isoleras.

Exempel 19 3-acetoximetyl-7-¿:-(2-amino~4-tiazolyl)-2-(2-propenyloxi-imino)- -acetamidg]Äcef~3-em-4-karboxylsyra, anti-isomeren 2,53 g av den produkt, som erhölls i exempel 18, satsas i 11,5 ml myrsyra innehållande 50% vatten.

Blandningen värmes vid 60°C under 20 minuter, spädes med vatten, kyles till rumstemperatur, centrifugeras, tvättas med vatten, den bildade trifenylkarbinolen torkas och man erhåller 963 mg.

Moderlutarna koncentreras till torrhet under vakuum, etanol till- sättes, varefter den avdrives, och gummit försättes med 15 ml vat- ten, varefter spädes, centrifugeras, tvättas med vatten; torkas och man erhåller 1,275 9 av den önskade produkten. 455 307 28 Produkten renas på följande sätt: 1,63 g av den råa produkten löses i 15 ml etanol, varefter âterloppskokas, centrifugeras, tvättas med etanol och 877 mg olöslig produkt erhålles. Till filtratet sättes ml eter, varefter olösligt material centrifugeras, tvättas med en blandning av etanol-eter 1-1, torkas och 97 mg av en andra mängd olös- ligt material erhålles. Filtratet indunstas till hälften, kristal- lisation observeras, varefter centrifugeras, tvättas, torkas och 162 mg ren produkt erhålles, anti-isomeren med en smältpunkt av 180°C (degliknande).

RMN (DMSO 60 MHz)ppm = 7,48 (tiazolringproton) 2,04 (protoner från acetylgruppen).

Exempel 20 3-acetoximetyl-7-Lï-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoXi-imino-acetamidoj- -cef-3-em~4-karboxylsyra, syn-isomeren Steg A: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-etylacetat, syn-isomeren 45,8 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-etylacetat, syn-isome- ren, framställd enligt steg A i exempel 3, satsas i 200 ml metylen- klorid. 20 ml därav destilleras för torkning, varefter kyles till °C och 50 ml pyridin tillsättes. 41 g monoklorättiksyraanhydrid tillsättes, varefter värmes långsamt till fullständig upplösning.

Blandningen får stå 6 timmar vid 20°C under kvävgas, 5 ml vatten tillsättes och därefter hälles blandningen i 300 ml 2N iskyld salt~ syra. Därefter dekanteras, extraheras med metylenklorid, tvättas med vatten, surt natriumkarbonat, torkas, filtreras med kolsvart, kon- centreras och 300 ml isopropyleter tillsättes. Denna produkt kristal- liserar. Därefter koncentreras tills man erhåller en tjock deg, som iskyles, centrifugeras, tvättas och torkas, varvid 45,4 g produkt er- hålles med en smältpunkt av 113°C.

Man erhåller ett rent prov genom omkristallisation i en blandning av metylenklorid och isopropyleter. Smältpunkt 118°C.

RMN (CDCl3 60 MHZ) ...........- ._................. ,. 1.1- 29 455 507 ° (a) I E-fl-G- Cl (1) //1\\ cnà s \n 0 §__[ /{|\ (e) (a) R _ 0-CH2-CH5 (9) N \\ OCH; (b) (a) triplett kring 1,38 ppm J = 7 Hz; (b) singlett 4,05 ppm; (c) kvartett kring 4,44 ppm J = 7 Hz; (d) singlett 4,33 ppm; (e) singlett 7,27 ppm; (f) singlett 9,95 ppm; Steg B: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-ättiksyra, syn-isomeren 46 g av den produkt, som erhölls i steg A ovan, placeras i 230 ml absolut etanol. Man tillsätter vid 20°C under kvävgas 30 ml ren natriumhydroxid. Produkten löser sig, natriumsaltet börjar kristal- lisera, varefter blandningen blir tjockare. Efter 16 timmar centri- fugeras och tvättas. Det erhållna saltet löses i vatten, kyles, 100 ml 2N saltsyra tillsättes, varefter mättas med natriumklorid, ext- raheras med etylacetat innehållande 10% etanol. Därefter torkas, filtreras över kolsvart, vakuumdestilleras, vatten bortdrives med bensen och metylenklorid tillsättes, varefter destilleras till torr- het och återstoden försättes med metylenklorid, kyles, centrifuge- ras, tvättas, torkas och man erhåller 34,5 g av den önskade produk- ten med en smältpunkt av ca 200°C. Produkten renas genom kristalli- sation i en blandning av aceton-isopropyleter.

Analys: C8H8O4N3ClS = 277,68 Beräknat; cæ 34,60 11% 2,90 Na 15,13 clæ 12,77 5% 11,55 Funnet: 34,81 2,8 14,8 12,6 11,5 RMN (DMSO 60 MHZ) 455 307 g (b) (Ûn-n-c-cnzcl s \n E//Ä==::_/ 3023 (C) (d) wl/ I' \\ocH3 (I) (a) singlett 3,92 ppm; (b) singlett 4,38 ppm; (C) singlett ca 5 ppm; (d) singlett 7,58 ppm; (e) singlett 12,6 ppm.

Steg C: 3-acetoximetyl-7-ħ-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoxi- imino-acetamidg]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren ,3 g av den produkt, som erhölls i steg B ovan, satsas i 80 ml metylenklorid. Vid 5°C tillsättes 8 ml trietylamin. Vid 0°C under kvävgas satsas 3,8 ml tionylklorid och 26 ml metylenklorid. Bland- ningen får stå 15 minuter vid 0°C, varefter 7 ml trietylamin till- sättes. Vid 0°C under kvävgas satsas 13,6 mg 7-amino-cefalosporan- syra i 100 ml metylenklorid och 14 ml trietylamin. Blandningen får stiga till 20°C, varefter omröres 1 timme. Denna lösning destille- ras i torrhet under vakuum vid 30-35°C. Återstoden löses i 250 ml vatten, dentrifugeras över kolsvart, 50 ml 2N saltsyra tillsättes, varefter fällningen centrifugeras och tvättas med vatten. Den råa erhållna produkten suspenderas i 80 ml etanol. Vid +5°C tillsättes 7 ml trietylamin. På en enda gång tillsättes under omröring vid +5°C 15 ml 4N svavelsyra, produkten kristalliserar efter 15 minuter.

Därefter centrifugeras, tvättas med etanol genom att substansen ut- röres till en deg, därefter med eter och vakuumtorkas, varvid 18,6 g av den önskade produkten erhålles. ßÄ]D =+26o Ät 1q] 1% i dimetylformamid RMN (DMSÛ 60 MHZ) 455 307 31 (d) H \___L/S \ocn __ (a) (m5 0/ gcflzwcfæå oozn o (a) singlett 2,03 ppm; (b) singlett 3,90 ppm; (c) singlett 4,38 ppm; (d) singlett 7,45 ppm.

Steg D: 3-acetoximetyl-7-Lš-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino- acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren ,32 g av den syra, som erhölls i steg C ovan, suspenderas i 10,6 ml vatten och 912 mg tiourinämne. Vid 20°C tillsättes 1 g surt kali- umkarbonat. Efter upplösning omröres 6 timmar vid ZOQC under kväv- gas. Den gummiliknande fällningen bildas efter ca 1§ timme. Däref- ter tillsättes 30 ml vatten och 3 ml myrsyra. Därefter kyles till °C, centrifugeras, tvättas med vatten innehållande 10% myrsyra och återstoden löses vid 5OC i 30 ml vatten, innehållande trietylamin.

Vid SOC tillsättes 3 ml myrsyra, fällningen centrifugeras, tvättas genom utröring till en deg i vatten, innehållande myrsyra. Det mörk- bruna gummit avlägsnas. Vattenfaserna förenas och behandlas med kol- svart. Man erhåller en klargul lösning, som mättas med ammoniumsul- fat. Fällningen centrifugeras, röres till en deg med vatten, cent- rifugeras, tvättas med vatten och man erhåller en fällning A.

Moderlutarna mättas med ammoniumsulfat, vilket ger en fällning, som centrifugeras, tvättas tre gånger och fällning B erhålles. Fäll- ningarna A och B förenas. De försättes med etanol, varefter omröres 1 timme vid ZOOC och får stå 16 timmar vid OOC. Därefter centrifu- geras, tvättas med etanol, med eter, torkas i vakuum och 3,47 g av den önskade produkten syn-isomeren erhålles. 455 307 32 “H2 S *x 0 --/ x (c) H I H (d) x \ Vs (b) Wifi; /j f H W o caz-og-cnš O C023 RMN (DMSO 60 MHz) (a) singlett 2,03 ppm; (b) singlett 3,55 ppm; (c) dubblett 5,19 ppm J = 5 Hz; (d) singlett 6,8 ppm.

Denna produkt är identisk med den, som erhölls i exempen 4 och 6.

Exempel 21 dietylaminsaltet av 3-acetoximetyl-7-[§-(2-tritylamino-4-tiazolyl)- -2-metoxifiimino-acetamidQ]¥cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren Steg A: 2-acetyl-2-metoxi-imino-etylacetat 4,69 kg 2-acetyl-2-hydroxi-imino-acetyl~etylacetat motsvarande 4,21 kg ren produkt satsas i 21 l ren, vattenfri aceton. Vid 20-25°C tillsättes 6,1 kg kaliumkarbonat. Därefter omröres suspensionen 10 minuter och vid 20-25OC tillsättes 3,72 kg dimetylsulfat. Därefter omröres 3 timmar vid 20-25°C. Blandningen hälles därefter i 126 l avmineraliserat vatten, extraheras med 4 x 5 1 och därefter med 2 l metylenklorid, Därefter tvättas med 10 l avmineraliserat vatten.

Därefter torkas, centrifugeras, tvättas med 2 l metylenklorid. Där- efter destilleras under vakuum och man erhåller 4,88 kgzw den öns- kade produkten.

Rf = 0,7 (kromatografi på tunnskikt av kiseldioxid med metylenklo- rid-etylacetat 9-1 som elu/eringsmedel).

Produkten är identisk med den, som erhölls i steg d.i exempel 3. _ 455 307 33 Steg B: 4-brom-2-metoxi-imino-acetyl-etylacetat 3,53 kg av den produkt, som erhölls i steg A ovan, satsas i 18,6 1 metylenklorid och 3,5 g paratoluensulfonsyra. Under 30 minuter och under det att temperaturen hålles vid 22°C i 1OC tillsättes en lös- ning innehållande 2,96 kg brom i 3,5 1 metylenklorid. Man observerar att bromvätesyra avgår 15 minuter efter satsningen. Därefter omrö- res 45 minuter vid 22°C, och blandningen hälles över i annat kärl samt tvättas två gånger med 14 l avjoniserat iskylt vatten. Tvätt- vätskorna återextraheras tvâ gånger med 3,5 l metylenklorid. Däref- ter torkas, filtreras, sköljes och vakuumdestilleras. Man erhåller 4,73 kg av den önskade produkten.

Denna produkt är identisk med den, som erhölls i steg f§:i exempel 3.

Steg C: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-etylacetat, syn-isomeren 1,43 kg tiourinämne satsas i 3,55 l etanol och 7,1 l avjoniserat vat- ten. Därefter omröres 10 minuter vid 20oC och vid 20-25°C tillsät- tes 4,730 kg av den produkt, som framställdes i steg B ovan, i 3,55 1 etanol. Därefter omröres 3 timmer vid 2o-2s°c, kylee till 15-2o°c och neutraliseras till pH 7 med ca 1,6 1 ammoniak 220 Be.

Därefter omröres ytterligare 15 minuter vid 20-25°C. Därefter cent- rifugeras, tvättas med 5 x 1,8 l avjoniserat vatten. Man erhåller 2,947 kg av den önskade produkten med en smältpunkt av 162°C.

Produkten är identisk med den, som erhölls i stegen A och J i exem- pel 3.

Steg D: 2-(2-tritylamino-4-tiazol/yl)-2-metoxi-imino-etylacetat, syn-isomeren 3,41 kg av den produkt, som erhölls i steg C ovan, satsas i 17 l me- tylenklorid och 2,275 1 trietylamin. Därefter omröres 15 minuter och under 1 timme samt under omröring och kvävgas vid 20-ZSOC tillsättes 4,55 kg tritylklorid. Därefter omröres 20 timmar vid 20-25°C under kvävgas, varvid trietylaminklorhydratet kristalliserar.

Därefter dekanteras och tvättas med 10,2 l iskyld 0,5N saltsyra och med 2 x 10,2 1 iskylt avjoniserat vatten. Därefter återextraheras tvättvätskorna i serie med 1,7 l metylenklorid. Därefter torkas, filtreras, tvättas med 1,7 l metylenklorid, varefter destilleras till 455 307 34 torrhet under vakuum vid en temperatur under 50°C. Man erhåller 8,425 kg av den råa produkten.

Denna produkt löses vid 20-25°C i 8,4 l metanol och under 1 timme vid 20-25°C tillsättes under omröring och ympning av kristallisa- tionen 2,8 l avjoniserat vatten. Därefter omröres ytterligare 1 timme, centrifugeras och kristallerna utröres till en deg två gån- ger med 1,7 1 metanol, innehållande 25% vatten, varefter torkas vid 40°C och 7,165 kg av den önskade produkten erhålles.

Produkten är identisk med den, som erhölls i steg B i exempel 3.

Steg E: natriumsaltet av syran 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi- imino-acetamido, syn-isomeren 4,175 kg av den produkt, som erhölls i steg D ovan, satsas i 20,9 l etanol. Därefter återloppskokas under omröring i kvävgas. Man erhål- ler en fullständig lösning från 55°C.

Under âterloppskokning under kvävgas satsas 5,235 l 2N natriumhydr- oxid. Snabb kristallisation äger rum. Därefter omröres 1 timme un- der âterloppskokning och kvävgas. Därefter kyleš till 20-25°C och blandningen hâlles 2 timmar vid denna temperatur. Därefter centri- fugeras, tvättas med 4 x 2,1 l etanol, torkas och 4,02 kg av den önskade produkten erhålles.

Steg F: 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-ättiksyra, syn- isomer 500 g av den produkt, som erhölls i steg E ovan, motsvarande 440 g torr produkt, satsas i 2,5 l metylenklorid. Under 2 minuter vid 20- °C under omröring och kvävgas tillsättes ca 2 l ca 1N saltsyra.

Därefter omröres 2 timmar vid 20-25°C under kvävgas. Klormetylenfa- sen dekanteras Och tvättas med 3 x 2 l avjoniserat vatten. Därefter återextraheras i serie med 1 l metylenklorid. Därefter torkas, 25 g kolsvart tillsättes, centrifugeras, tvättas, destilleras till torr- het och man erhåller 481 g rå produkt. Denna försättes med 2,1 l isopropyleter. Därefter centrifugeras, tvättas med 2 x 420 ml iso- propyleter, varefter torkas under vakuum till konstant vikt och man erhåller 424,6 g av den önskade produkten. 455 307 Produkten är identisk med den, som erhölls i steg C i exempel 3.

Steg G: dietylaminsaltet av 3-acetoximetyl-7-[2-(2-tri/tylamino-4- -tiazolyl)-2-metoxi-imino-acetamidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn- isomeren I en kolv satsas 200 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino- ättiksyra, framställd enligt steg F ovan, och därefter 1200 ml me- tylenklorid. Suspensionen återloppskokas under omröring och argon, varefter man vid normaltryck destillerar 600 ml metylenklorid. Där- efter kyles till 18-ZOOC och under det att man håller denna tempera- tur satsas 54 g dicyklohexylkarbodiimid i 54 ml metylenklorid. Där- efter omröres 1 timme vid 18-20°C under argon, varefter man under minuter vid denna temperatur tillsätter en lösning, framställd tidigare från 61,4 g 7-amino-cefalosporansyra i 900 ml metylenklorid och 63 ml trietylamin. Därefter omröres 1% timme vid 20°C (pH 6,5-7).

Därefter tillsättes 50 ml ättiksyra, blandningen får stå 15 minuter under omröring vid 20°C, varefter centrifugeras för att avlägsna 7- aminocefalosporansyran, som använts som utgångssubstans. Därefter sköljes med 4 x 200 ml metylenklorid. Den organiska lösningen tvät- tas med 3 x 400 ml avjoniserat vatten och torkas därefter över mag- nesiumsulfat. Därefter centrifugeras, tvättas med 2 x 200 ml metylen- klorid, destilleras till torrhet under vakuum och under argon. Det torra oljiga extraktet löses vid 20-25°C under omröring och under argon i 700 ml dioxan. Därefter destilleras under vakuum och under argon vid en temperatur under 30°C 300 ml av en blandning av dioxan och metylenklorid. Därefter kyles till 20 1 2°C, varefter 200 ml svavelsur eter tillsättes. 52 ml dietylamin tillsättes. Efter ca minuter kristalliserar dietylaminsaltet av 2-(2-tritylamino-4-tia- zolyl)-2~metoxi-imino-ättiksyra. Blandningen får stå 1 timme under argon i 20°C. Därefter centrifugeras, sköljes med 3 x 100 ml av en lösning av dioxan och svavelsur eter. Man torkar det återvunna dietyl- aminsaltet och erhåller 113,6 g. Den organiska lösningen fälles un- der 30 minuter under omröring i 3,25 l isopropyleter. Därefter får blandningen stå 15 minuter under omröring, varefter centrifugeras under vakuum. Man sköljer med 2 x 400 ml isopropyleter, torkar un- der vakuum och erhåller 182 g produkt, identisk med den, som er- hölls i exempel 5. 455 307 36 Exempel 22 3-acetoximetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino-acetamidqj- -cef-em-4-karbogylsyra, syn-isomeren 182 g av den produkt, som erhölls i exempel 21 ovan, satsas under omröring och under argon vid 28-30°C i 347 ml myrsyra och 87 ml avjo- niserat vatten. Total upplösning sker samt kristallisation av tri- fenylkarbinol. Blandningen får stå under omröring under argon 2§ tim- mar vid 28-30°C, varefter utfälles under 15 minuter och under omrö- ring i 1740 ml avjoniserat vatten och 847 g ammoniumsulfat. Därefter får blandningen stå 30 minuter under omröring. Därefter centrifuge- ras, sköljes med 2 x 174 ml avjoniserat vatten, torkas under vakuum vid 25-30°C och man erhåller 147 g av en blandning av den önskade produkten och trifenylkarbinol. Den råa produkten blandas till en deg under 1 timme vid 18-ZOOC i 735 ml svavelsur eter. Därefter cent- rifugeras, sköljes med 2 x 147 ml svavelsur eter, torkas vid 25-30OC och man erhåller 89 g av den önskade produkten.

Denna produkt blandas till en deg under omröring och under kvävgas i 445 ml etanol. Suspensionen bringas till en temperatur av 45-50°C under omröring och hålles 1 timme vid dessa betingelser. Därefter omröres 1 timme vid 18-20°C. Därefter centrifugeras, tvättas med 2 x 45 ml etanol, torkas under vakuum vid 20°C och 76,85 g av den önska- de produkten erhålles.

Denna produkt satsas i 230 ml ättiksyra, Därefter omröres 15 minuter under kvävgas och 77 ml avjoniserat vatten tillsättes. Till denna lösning sättes slutligen ca 700 ml vatten. Blandningen får stå 1 timme under omrörning vid 18-20°C, varefter man under ca 10 minuter tillsätter ca 269 g ammoniumsulfat, varefter blandningen får stå 15 minuter och sedan tillsättes 3,85 g kolsvart. Blandningen får stå minuter under omröring, varefter centrifugeras, sköljes med 77 ml avjoniserat vatten, innehållande 25% ättiksyra, och därefter vid 18-20°C under omröring 154 ml myrsyra. Därefter tillsättes en ymp- kristall av slutprodukten och kristallisationen sättes igång genom skrapning. Därefter får blandningen stå 2 timmar under omröring vid 18-20°C och senare 2 timmar vid O - +5°C. Därefter centrifugeras, tvättas med 4 x 77 ml avjoniserat vatten, innehållande 5% myrsyra.

Därefter torkas vid 20-25°C under vakuum. Man erhåller 49,45 g pro- dukt i form av formiat. 455 307 37 Det erhållna formiatet blandas till en deg under omröring 1 timme vid 4s-so°c i 250 m1 etanol, varefter den får stå 1 timme vid 1s- °C. Därefter centrifugeras, sköljes med 2 x 50 ml etanol, torkas vid ZOOC under vakuum och därefter 10-15 timmar vid 35-40°C. Man er- håller 45,45 g av den önskade produkten ÅÄYD =+64,5° ä 0,5% i vat- ten innehållande 0,5% NaHCO3.

Produkten är identisk med den, som erhölls i exemplen 4, 6 och 20.

Exemgel 23 natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-¿§-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- -imino-acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren i kristal- lin form 19,8 g av 3-acetoximetyl-7-¿2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino- -acetamidoj-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren, erhållen enligt exempel 4, 6, 20 eller 22 löses i 65 ml 1M lösning av natriumacetat i metanol. Därefter får blandningen kristallisera 35 minuter vid rums- temperatur, och under 1 timme tillsättes 40 ml etanol, varefter om- röringen fortsättes 2å timmar i iskylt vattenbad, centrifugeras, tvät- tas tvâ gånger med 10 ml av en blandning av metanol och etanol (1-1), två gånger med 10 ml etanol och därefter två gånger med 20 ml eter.

Efter torkning 2 timmar vid 45°C under vakuum och 48 timmar under dessikator i vakuum och över svavelsyra erhålles 16,191 g av den kristallina produkten. ' Genom att man vid arbetet undviker all kontakt med luftfuktighet er- hålles en produkt, vars fysikaliska konstanter är följande: H20 (Karl Fischer) = 0,2% metanol § 0,1% etanol : 0,45% bestämt med ångfaskromatografi Analys: C16H16O7N5S2Na = 477,5 Beräknat: C% 40,24 H% 3,38 N% 14,67 8% 13,43 Na% 4,81 Funnet: 39,9 3,5 14,5 13,1 4,8 Produkten âterhydratiseras i luft. Röntgenspektra (Debye Scherrer) bekräftar att den erhållna produkten har kristallin form.

Man kan även använda isopropanol i stället för etanol för att kris- tallisera den önskade produkten. 455 307 38 Exemgel 24 natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- -imino-acetamidqf~cef-3-em-4-karboxylsyra, kristallin syn-isomer Steg A: solvat mellan 3-acetoximetyl-7-¿?-(2-amino-4-tiazolyl)-2- -metoxi-imino-acetamidq7-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer och myrsyra I små mängder och under omröring tillsättes 87,2 g dietylaminsaltet av 3-acetoximetyl-7-L2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi-imino- -acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra, framställd enligt exempel 5 i en blandning av 220 ml ren myrsyra och 220 ml vatten. Därefter omröres 30 minuter vid 50°C, kyles, och 30,1 g trifenylkarbinol av- lägsnas genom filtrering.

I filtratet hälles 450 ml vatten, och med kolsvart avlägsnas en lätt fällning, varefter koncentreras vid 40°C under vakuum, tills en fällning bildas. 200 ml vattenfri etanol tillsättes, varefter kyles med is, filtreras, tvättas med etanol och eter samt vakuumtorkas.

Man erhåller 31,1 g av den önskade produkten.

Analys: C16H17N5O7S2, HCOZH, H20 = 541,5 Beräknat: C% 39,3 H% 4,08 N% 13,48 S% 12,34 H2O% 3,46 Funnet: 39,2 4,1 13,2 12,8 4,15 Steg B: kristalliserat natriumsalt g solvat, nyligen framställt enligt steg A, löses i 75 ml meta- nol. Lösningen behandlas med 4,5 g kaliumacetat och 3 g aktivt kol.

Efter filtrering tillsättes 5 ml isopropanol under omröring. Efter 16 timmar vid OOC isoleras kristallerna, tvättas med etanol och med eter och torkas 2 timmar under vakuum vid 50°C. Man erhåller 7,95 g av den önskade produkten. Därefter bevaras produkten under en kort tid i fri luft. Man erhåller följande analys: c16n16N5Nao7s2 1 H20 = 495,5.

Beräknat: C% 38,78 H% 3,66 N% 14,14 Na% 4,64 S% 12,94 Funnet: 38,6 3,7 13,8 4,6 13,2 Exemgel 25 natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-¿2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- -imino-acetamidQ]-cef-3-em-4-karboxylsyra, amorf syn-isomer p: .......__. .-_...._.._...__...._...__..__._... .. 455 307 39 Steg A: solvat mellan 3-acetoximetyl-7-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2- -metoxi-imino-acetamidqj-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer och etanol 52 g av solvatet med den erhållna myrsyran från steg A i exempel 24 löses i en blandning av 3 1 96%-ig etanol och 350 ml vatten. Däref- ter koncentreras under vakuum, tills man erhåller en volym av ca 300 ml. Solvatet börjar kristallisera under konoentreringen. Därefter kyles 1 timme i isbad, filtreras, tvättas med något etanol och tor- kas under vakuum vid rumstemperatur i närvaro av koncentrerad sva- velsyra. Man erhåller 44 g av den önskade produkten.

Analys: C16H17N507S2 0,8 mol C2H5OH = 492,3 Beräknat: C% 42,94 H% 4,46 N% 14,23 S% 13,02 Funnet: 43,0 4,4 14,1 12,9 Steg B: amorft natriumsalt 3 g solvat med etanol, erhållet i steg A, satsas i 60 ml vatten vid OOC, och under omröring tillsättes 0,504 g surt natriumkarbonat, löst i 6 ml vatten. Den neutrala lösningen filtreras och lyofiliseras ome- delbart. Produkten förvaras därefter en kort tid i fri luft. Man erhåller fÖljande analys: C16H16N5NaO7S2, 1,5 H20 = 504,47 Beräknat: C% 38,09 H% 3,8 N% 13,88 Funnet: 38,2 3,9 13,6 Exempel 26 natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-Äš-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- -imino-aoetamidoj-cef-3-em-4-karboxylsyra, kristallin syn-isomer Till 4,95 g 3-acetoximetyl-7-Å2-(2-amino-4-tiazsolyl)-2-metoxi-imino- -acetamidq]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomeren, framställd enligt exempel 4, 6, 20 eller 22, sättes 5 ml etanol, och därefter under omröring i isbad 10 ml av en 1M vattenlösning av surt natriumkarbo- nat. Efter upplösning tillsättes 15 ml etanol, koncentreras vid 30°C under vakuum, försättes åter med etanol och torkas till konstant vikt.

Man erhåller ett pulver, som försättes med 15 ml metanol. Kristal- lisationen ympas och får stå en natt i kylskåp. 3,407 g kristallin produkt erhålles. 455 507 40 Exemgel 27 natriumsaltet av 3-acetoximetyl-7-[É-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxi- -imino-acetamidQ7-cef-3-em-4-karboxylsyra, kristallin syn-isomer 0,5 g av det amorfa natriumsalt, som erhölls enligt exempel 25, lö- ses i 2 ml metanol, varefter långsamt under omröring 0,25 ml n-buta- nol tillsättes och kyles 48 timmar i kylskåp vid ca 6°C. Kristaller- na tvättas med något kyld metanol och torkas 3 timmar under vakuum vid 40°C i närvaro av koncentrerad svavelsyra. Man erhåller 0,2 g kristallin produkt.

Produkten bevaras därefter en kort tid i fri luft.

Analys: C16H N NaO7S2, 1.5 H20 = 504,47 16 5 Beräknat: C% 38,09 H% 3,8 N% 13,88 0% 26,96 Funnet: 38,4 3,8 13,8 27,1 Med analoga framställningsbetingelser erhålles kristallina former med liten skillnad i innehållet, t.ex. 0,5 mol vatten eller 1 mol vatten och 1 mol metanol.

Röntgenspektra (Debye Scherrer) av produkter, framställda ovan, be- kräftar den kristallina formen för de erhållna föreningarna.

Claims (9)

455 507 41 Patentkrav

1. Föreningar avsedda att användas som mellanprodukter för fram- ställning av föreningar med formeln (I) ma- d Ae S o L==ï s ff/ \ NH (I) N \ S àR- _* ¿-N ./ 0 cn -o-c-c 2 8 H3 co¿A vari R' betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, A beteck- nar antingen en väteatom eller en alkalimetall-, jordalkalimetall- eller magnesiumekvivalent eller en ekvivalent av en organisk amin- bas, och den vågiga linjen anger att gruppen OR' föreligger i syn- position, k ä n n e t e c k n a d e av att de har den allmänna formeln (II) (II) syn-isomer, vari R2 betecknar en väteatom eller en tritylgrupp, R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer och A1 betecknar en väteatom eller en grupp alk, varvid alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer.

2. Föreningar med den allmänna formeln (II) enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d e av att de har formeln (III) 455 307 42 NHR N (III) /,CO2H n *on -2 syn-isomer, vari R2 och R'2 har den i krav 1 angivna betydelsen.

3. Föreningar med den allmänna formeln GI) enligt krav 1, k ä n - n e tïe c k n a d e av att de har formeln (IV) \__lLN,/CQZH (IV) syn-isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 har den bety- delse, som anges i krav 1.

4. Föreningar med den allmänna formeln (II) enligt krav 1, k ä n - n e t e c k n a d e av att de har formeln (V) NHZ I __ tf COzalk (V) Ö ïoa- 2 syn-isomer, vari R'2 och alk har de i krav 1 angivna betydelserna.

5. Föreningar med den allmänna formeln (III) enligt krav 2, k ä n - n e t e c k n a d e av att R2 betecknar en väteatom.

6. Föreningar enligt något av kraven 1-5, k ä n n e t e c k n a - d e av att R'2 betecknar en metylgrupp. 455 507 43

7. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att den utgöres av etyl-[Én(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoxiiminqy-acetat, syn-isomer.

8. Sätt att framställa föreningar med formeln (V) . \ 1 \__ (.02a1k mfl-Z (v) syn-isomer, vari R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolato- mer och alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, k ä n n e - t e c k n a t av att man omsätter tiourinämnen med en förening med formeln (VI) X-CH2-C~C-CO2älk O N (VI) I OR'2 vari X betecknar en klor- eller bromatom, och R'2 betecknar en mät- tad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, och av att man antingen arbetar i ett vattenhaltigt lösningsmedel eller vid rumstemperatur i närvarp av en huvudsakligen stökiometrisk mängd av tiourinämne och av att reaktionen utföres vid en begränsad tid på nâgra timmar, eller av att man arbetar under förening av alla de ovan angivna betingelserna.

9. Sätt att framställa föreningarna med formeln (IV) m1 \ N Lgl/CQQ" (rv) R'2 syn-isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln (V)' 455 307 44 NH2 -- Cflzalk (V) won-z vari R'2 har ovan angiven betydelse och alk betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer med ett funktionellt derivat av en tritylgrupp, för framställning av en förening med formeln (IV) H-R1 \\ *on-z syn-isomer, vari R1 betecknar en tritylgrupp och R'2 betecknar en mättad alkylgrupp med 1-4 kolatomer, vilken produkt med formeln IV man behandlar med en bas, sedan med en syra för framställning av en förening med formeln II.