SE438679B - Nytt sett for framstellning av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraderivat - Google Patents
Nytt sett for framstellning av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraderivatInfo
- Publication number
- SE438679B SE438679B SE7906605A SE7906605A SE438679B SE 438679 B SE438679 B SE 438679B SE 7906605 A SE7906605 A SE 7906605A SE 7906605 A SE7906605 A SE 7906605A SE 438679 B SE438679 B SE 438679B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- preparation
- base
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- -1 acetoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 15
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 14
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- AGPORCHKBPLKKN-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate tris(dimethylamino)-[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]oxyphosphanium Chemical compound S(=O)(=O)([O-])C1=CC=C(C)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)=NOC AGPORCHKBPLKKN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N (6R)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)O)C(C2NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O IHFZSFMOJYFAHV-VCHQGTEKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N chembl233051 Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(C(N(CCN(C)C)C4=O)=O)=C5C4=CC=CC5=C3SC2=C1 SYGWYBOJXOGMRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/6539—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7906605-6
2
NH-R
*\
S N
\===¿L1r/,C02Ad (II)
N
“x
o\
Rl
syn-isomer,
vari R och Rl har ovan angivna betydelser, och Ad betecknar en
väteatom eller en alkalimetallekvivalent, eller en ekvlvalent
av en organisk aminbas, med en förening med formeln A
e: ea
ÜCH3) zu] 3-12-o-P-[N (C33) 2] 3 (A)
Ye Ze
vari Y och Z är sådana att Y antingen betecknar en tosyljon el-
ler mesyljon och Z betecknar en halogenjon, eller betecknar Y
och Z var och en en tosyljon eller betecknar Y och Z var och en
en mesyljon, och eventuellt med en bas för framställning av en
förening med formeln III
NH-R
\\
S N Q
(III)
K C02? Emma) 213
syn-isomer,
med vilken man eventuellt i närvaro av en bas behandlar en före-
ning med formeln IV
- - >--»«----.--,-_-_v...- V-
7906605-6
(IV)
N /
CO2R'2
vari R'2 betecknar R2 eller en alkalimetallekvivalent eller en
ekvivalent av en organisk aminbas, och R3, R4 och ns har ovan an-
givna betydelser, för framställning, efter tillsats av en syra,
av en förening med formeln I. _
Skyddsgruppen för aminogruppen, som R kan beteckna,
kan t.ex. vara en alkylgrupp med l - 6 kolatomer, såsom företrä-
desvis tert.-butyl eller tert.-amyl. R kan även beteckna en ali-
fatisk acylgrupp, en aromatisk acylgrupp eller en heterocyklisk
acylgrupp eller karbamoylgrupp.
Man kan nämna lägre alkanoylgrupper såsom t.ex. formyl-,
acetyl-, propionyl-, butynyl-, isobutynyl-, valeryl-, isovaleryl-,
oxalyl-, succinyl-, pivaloylgruppen, lägre alkoxi- eller cyklo-
alkoxikarbonylgrupper såsom t.ex. metoxikarbonyl, etoxikarbonyl,
propoxikarbonyl, l-cyklopropyletoxikarbonyl, isopropoxikarbonyl,
butoxikarbonyl, tert.-butoxikarbonyl, pentyloxikarbonyl, tert.-
pentoxikarbonyl, hexyloxikarbonyl, bensoyl, toluyl-, naftoyl-,
ftaloyl-, mesyl-, fenylacetyl-, fenylpropionyl- och arylalkoxi-
karbonylgrupperna såsom bensyloxikarbonylgruppen.
Acylgrupperna kan vara substituerade t.ex. med en
klor-, brom-, jod- eller fluoratom, såsom t.ex. kloracetyl, di-
kloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl eller bromacetyl.
lSubstituenten R kan även betecknar en lägre aralkyl-
grupp såsom bensyl, 4-metoxibensyl eller fenyletyl, trityl,
3,4-dimetoxibensyl, benshydryl.
Substituenten R kan även betecknar en halogenfalkyl-
grupp, såsom trikloretyl;
- Substituenten R kan även beteckna en klorbensoyl-,
paranitrobensoyl-, para-tert.-butyl-bensoyl-, fenoxiacetyl-, _
kaprylyl-, n-dekanoyl-, akryloyl-, trikloretoxikarbonylgrupp.
Substituenten R kan även beteckna en metylkarbamoyl-, fenyl-
karbamoyl-, naftylkarbamoylgrupp såsom motsvarande tiokarb-
amoylgrupper.
7906605-6
Listan ovan utgör inte en begränsad lista. Det är Själv-
klart att andra skyddsgrupper för aminer, grupper som är kända i
synnerhefiinom peptidkemin, även kan användas.
Bland värdena på R1 kan bland andra nämnas metyl, etyl,
propyl, isopropyl, butyl, sek.-butyl, tert.-butyl, R' och R" kan
betecknar en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgrupp.
Bland värdena på R5 kan nämnas metyl-, etyl-, propyl- el-
ler isopropylgrupperna, men i synnerhet bland de estergrupper, som
lätt kan elimineras, kan nämnas:
- estrar, bildade med alkylgrupperna såsom butyl-, isobutyl-, text.-
butyl-, pentyl- och hexylestrarna. Man kan nämna acetoximetyl-, pro-
pionyloximetyl-, butyryloximetyl-, valeryloximetyl-, pivaloyloxi-
metyl-, 2-acetoxietyl-, 2-propionyloxietyl- och 2-butyryloxietylest-
rarna.
Man kan även nämna en 2-mesyletyl-, 2-jodetyl-, fl,.fä,ß-triklor-
etyl-, vinyl-, allyl-, etynyl-, propynyl-, bensyl-, 4-metoxi-bensyl-,
4-nitro-bensyl-, fenyletyl-, trityl-, difenyl-metyl-, och 3,4-dimet-
oxibensylester.
Man kan även nämna fenyl-, 4-klor-fenyl-, tolyl- eller tert.-
butylfenyl-estrarna. R2 kan beteckna samma spaltbara estrar som sub-
stituenten RS.
Den heterocykliska grupp, som R16 kan beteckna, kan väljas
från en fenylgrupp eller en 1,2,3-, 1,2,5-, 1,2,4- eller 1,3,4-tia-
diazolylgrupp, 1-H-tetrazolyl~, 1,3-tiazolyl-, 1,2,3-, 1,2,4- eller
1,3,4-triazolyl-, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- eller 1,3,4-oxadiazolylgrupp,
vilka grupper eventuellt kan vara substituerade med en eller flera
grupper, valda från den grupp, som består av metyl-, etyl-, propyl-,
isopropyl-, butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, nitril-, nitro- eller
aminogrupperna.
R16 kan även beteckna en av de heterocykler, som nämnts ovan,
substituerad med en alkoxylgrupp med 1-4 kolatomer, såsom metoxi,
etoxi, propyloxi, isopropyloxi, butyl-, isobutyl- eller tert.-butyl-
oxi, R16 kan beteckna en acylgrupp, vald bland acetyl-, propionyl-
och butyrylgrupperna.
Bland de föredragna värdena på Rlö kan nämnas acetyl-,
1-metyltetrazolyl-, 2-metyl-l,3,4-tiadiazolyl-, 3-metyl-l,2,4-
tiadiazol-5-yl-, 3-metoxi-l,2,4-tiadiazolyl-,'l,3,4-tiadiazo1yl-
5*Yl1 2'ämíH0“lf314-fiiäåiazol-5-yl-, 3-hydroxikarbonylmetyl--
l,2,4-tiadiazol-5-yl-, 5-metoxi-1,2,4-tiadiazol-3-yl-, 4-metyl-
..... .a-...fl-we-w-w-
7906605-6
Lfl
5-hydroxikarbonylmetyl-l,3-tiazol-2-yl-, l-dimetylaminoetyl-
1,2,3,4-tetrazol-5-ylgrupperna.
Halogenjonen, som Z kan beteckna, är en klor-, brom-,
jod- eller fluorjon. Klorjonen föredrages.
Ad kan beteckna en väteatom eller en alkalimetallatom
såsom natrium eller kalium. Ad kan även beteckna en ekvivalent
av en organisk aminbas, företrädesvis en trialkylamin såsom
trietylamin. Ad betecknar emellertid företrädesvis en väteatom.
I ett sådant fall följs omsättningen av föreningen A med före-
ningen med formeln II av omsättning med en bas såsom t.ex. tri-
etylamin eller en annan trialkylamin.
När Ad t.ex. betecknar en ekvivalent av en organisk
aminbas är inte tillsats av en sådan bas nödvändig.
R'2 kan ha samma betydelse, som angivits ovan för R2
eller Ad.
Inverkan av en förening med formeln III på föreningen
med formeln IV utföres företrädesvis i närvaro av en bas, som kan
väljas från den grupp, som består av trietylamin, tributylamin,
N-metylmorfolin, pyridin, en pikolin eller ett karbonat eller
ett vätekarbonat av natrium eller kalium. Man kan emellertid
använda en annan organisk bas eller analog mineralbas.
De företrädesvis använda baserna är trietylamin eller
natriumvätekarbonat.
Den syra, som användes för att isolera föreningen med
formeln I, kan väljas från den grupp, som består av ättiksyra,
myrsyra, trifluorättiksyra, klorvätesyra eller utspädd svavel-
syra.
Man använder företrädesvis ättiksyra eller klorväte-
syra.
Omsättningen av föreningen med formeln A med föreningen
med formeln II kan företrädesvis utföras i ett organiskt lös-
ningsmedel såsom aceton, metylenklorid, N,N-dimetylformamid,
tetrahydrofuran eller en blandning av dessa lösningsmedel.
Man kan även använda andra lösningsmedel såsom dioxan,
acetonitril, kloroform, dikloretan eller etylacetat. Man kan
även utföra omsättningen i ett överskott av hexametylfosfortri-
amid.
7906605-6
Denna omsättning kan företrädesvis utföras vid en tem-
peratur mellan 0 och +20° C.
Utvecklingen av omsättningen av föreningen med formeln
III med föreningen med formeln IV kan påverkas i stor utsträck-
ning med temperaturen och det använda slaget av lösningsmedel.
Man har sålunda konstaterat att när man använder ett
organiskt lösningsmedel, företrädesvis aceton, metylenklorid,
N,N-dimetylformamid eller tetrahydrofuran bör reaktionstempera-
turen ligga under 00 C, och företrädesvis mycket lägre, d.v.s.
vid en temperatur av storleksordningen -90° C till -400 C.
I motsats härtill, när acyleringsreaktionen av före-
ningarna med formeln IV med föreningarna med formeln III utföres
i ett vattenhaltigt lösningsmedel, kan omsättningen utföras vid
rumstemperatur, d.v.s. vid cirka 200 C.
Med vattenhaltigt lösningsmedel förstås antingen vatten
eller en blandning av vatten och ett blandbart lösningsmedel
såsom t.ex. aceton, hexametylfosfortriamid eller dimetylformamid.
Uppfinningen avser i synnerhet ett förfarande, såsom
det, som beskrivits ovan, för framställning av föreningarna med
formeln Ia, motsvarande föreningarna med formeln I vari
R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen,
R1 betecknar R
, vari R betecknar
1a 1a
en mättad alkylgrupp med högst 4 kolatomer eller en grupp ~CH2-CO R
, 1
vari R5a betecknar en estergrupp, som lätt kan elimineras, 2 sa
RA betecknar en väteatom,
R3 betecknar R3a, vari R3a antingen betecknar en metylgrupp eller
en acetoximetylgrupp eller en grupp ~CH2-S-R15, vari R15 betecknar
en 1-metyltetrazolyl- eller en 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-ylgrupp,
ns betecknar n's,
n'S betecknar ett heltal 0 eller 1,
R2 betecknar en väteatom eller en estergrupp, som lätt kan elimine-
ras, kännetecknat av æfizman omsätter en förening med formeln IIa
_. wmp-.fl-n-w- » -
7906605-6
7
NH-R
s \* N
4 K 00211 (Ira)
N
\
o\
Rla
vari R och Rla har ovan angivna betydelser, med en förening med
formeln A
$ 9
[man zßfl 3-P-o-P-[N 213 (A)
Y9 29 '
vari Y och Z har ovan angivna betydelser, och med en bas för
framställning av en förening med formeln IIIa
NH-R
Ä
s N e
__ e (III )
\__4<\ r,.co2P N(cH3)2 2 Y a
N
\
O
'\
Rla
och föreningen med formeln IIIa omsättes, i närvaro av en bas,
med en förening med formeln IVa
, . Ma... v...
7906605-6
2 \___
rr (IVa)
vari n's och R3a har ovan angivna betydelser, för framställning,
efter tillsats av en syra, av en förening med formeln Ia
NH-R
S//å§\N O
sys. .
0 N
R 3a
la
(Ia)
COZH
De använda reagensen och förfaringsbetingelserna är i-
dentiska med de, som angivits ovan.
Uppfinningen avser i synnerhet ett förfarande för
framställning av en förening med formeln Ib
NH-R
s/jš N
- coNH S
i/ > l I (Ib)
N\ o N R3b
_ o\ COZH
Rlb
7906605-6
vari R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, och R1b beteck-
nar en metylgrupp eller en grupp ~CH2-C02-R5, vari R5 betecknar en
estergrupp, som lätt kan elimineras, och R3b betecknar en acetoxi-
metyl-, 1-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl- eller 2-metyl-1,3,4-tiadi-
azol-5-yl-tiometylgrupp, vilket förfarande kännetecknas av att man
omsätter en förening med formeln IIb
L-:SK cozn (Hb)
vari och R och Rlb har ovan angivna betydelser, med en förening
med formeln Ab
$ $
Ücfis) zN] 3'P'°"P[ü (m3) 2-13 (Ab)
Ybe zbe ~
vari Yb betecknar en tosyljon och Zb betecknar en tosyl- eller
klorjon, samt med en bas för framställning av en förening med
formeln IIIb
NH-R
/ïs
X-:éírcoz :[N(g1q3)2]3 Y: (IIIb)
N
\
o
\
Rib
7906605-6
10
och föreningen med formeln IIIb omsättes i närvaro av en bas med
en förening med formeln IVb
HZN ris
;l::_n ,/ (IVb)
0 Rsb
cozn
vari R3b har ovan angiven betydelse, för framställning, efter
tillsats av en syra, av föreningen med formeln Ib.
Förfaringsbetingelserna är identiska med de, som be-
skrives ovan.
Slutligen avser uppfinningen speciellt framställningen
av en förening med formeln Ic
NH-R
Å
Kl NH
N (IC)
\
0 N f/ CH occfl
\ 0 2 - 3
C113 ||
o
cozn
vari R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, vilken fram-
ställning kännetecknas av att man omsätter en förening med for-
meln IIc
NH-R
SÅ
\===¿í1r,,co2H (Ile)
N\
OCH3
7906605-6
11
vari R har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln Ab
æ e
ÜCHB) ZNJ3-P-O-P-EN (C213) 213 (Ab)
:m9 zbe
vari Yb och Zb har ovan angivna betydelser, och med en bas, för
framställning av en förening med formeln IIIc
aa
_ / C02 P[N(cH3)]3 Yb (Inc)
och föreningen med formeln IIIc omsättes, i närvaro av en bas,
med en förening med formeln IVc
H2 r s
I (IVc)
N / cH occH
2
o 'à 3
COZH
för framställning, efter tillsats av en syra, av en förening med
formeln Ic.
Uppfinningen avser i synnerhet framställning av före-
ningar med formlerna I, Ia, Ib, Ic, vari skyddsgrupperna för
aminogruppen R väljs från den grupp, som består av formyl-,
acetyl-, etoxikarbonyl-, tert.-pentoxikarbonyl-, tert.-butoxi-
karbonyl-, kloracetyl-, trifluoracetyl-, trityl- och triklor-
etoxikarbonylgrupperna. '
7906605-6
12
Framställningsförfarandet kan utföras så att acylering-
en av föreningarna med formeln IV, IVa, IVb och IVc antingen ut-
föres vid en temperatur under 00 C och i ett lösningsmedel,
valt från den grupp, som består av metylenklorid, N,N-dimetyl-
formamid, aceton, tetrahydrofuran eller en blandning av dessa '
lösningsmedel eller vid en temperatur i närheten av 20° C och i
ett vattenhaltigt lösningsmedel och så att den bas, som användes
under omsättningen av föreningarna med formeln IV, IVa, IVb och
Ivc väljs från den grupp, som består av trietylamin, N-metyl-
morfolin, pyridin, natriumkarbonat och -vätekarbonat samt
kaliumkarbonat och -vätekarbonat.
De föreningar med formeln II, som användes i början av
uppfinningen kan framställas på följande sätt:
De föreningar, vari R1 betecknar en mättad alkylgrupp, kan
framställas enligt det belgiska patentet 850 662.
De övriga föreningarna med formeln II kan framställas
utgående ifrån en förening med formeln K
NH-R
s/gn
'_ / cozn (K)
N
\
OH
syn-isomer RI
antingen genom omsättning med en förening med formeln Hal-ë~CO2R5
åll
vari Hal betecknar en halogenatom, och R', R" och R5 har ovan
angiven betydelse.
Föreningarna med formeln A framställes med det förfaran-
de, som beskrives i JACS 91, 20 (1969). Exempel återges nedan i be-
skrivningen.
De föreningar med formeln IV, vari R4 betecknar en väte-
atom, och R3 betecknar en alkylgrupp, är kända i litteraturen eller
kan lätt framställas utgående från uppgifter i litteraturen.
Pâ samma sätt kan de föreningar med formeln IV, vari R3
betecknar CH2-S-R16, lätt framställas genom nukleofil substitutions-
reaktion utgående ifrån 7-ACA.
7906605-6
13
Följande exempel beskriver uppfinningen utan att be-
gränsa den.
Exemgel l
3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-aoetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra syn-isomer¿
Steg A 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoXiimino-acetoxi-
tris-dimetylaminofosfoniumtosylat, syn-isomer.
120 ml metylenklorid satsas under kvävgas och 34 g 2-
(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra tillsättes.
30 ml metylenklorid destilleras vid normalt tryck. Därefter ky-
les till cirka 0° C och under cirka 5 minuter försättes den er-
hållna suspensionen med en lösning, framställd genom omrörning
under 15 minuter vid 15 - 200 C av 64,6 g hexametylfosfortri-
amid i 12,9 g tosylklorid. Den erhållna oranga lösningen omröres
under kvävgas vid cirka 00 C under ytterligare 30 minuter.
Under omrörning och kvävgas satsas därefter vid Oo C
under 5 minuter 12,6 ml trietylamin. Därefter omröres under kväv-
gas vid 00 C under ytterligare 30 minuter.
Steg B
oxiimino-acetamidoï-cef-3-em-4-karboxylsyra syn-isomer
3-acetoximetyl-7-L2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-met-
Den föregående lösningen kyles till -700 C och under
omrörning och kvävgasatmosfär satsas under 15 minuter följande
lösning, nyberedd under kvävgas och vid 00 C:
- l2,27 g 7-aminocefalosporansyra
185 ml metylenklorid
19 ml trietylamin.
Efter tillsatsen omröres vid -70° C under ytterligare
l
l timme.
Därefter satsas på en enda gång och under det att tem-
peraturen får stiga 20 ml ren ättiksyra. Därefter omröres under
kvävgas och den inre temperaturen bringas till 00 C. Därefter
hälles reaktionsblandningen i 500 ml avjoniserat vatten. Däref-
ter omröres, dekanteras och vattenfasen återextraheras med 100
ml metylenklorid. De sammanslagna klormetylenfaserna tvättas på
nytt med 4 x 250 ml avjoniserat vatten. Den organiska fasen kon-
centreras till torrhet under sänkt tryck i ett bad vid 20.- 25°C,
7906605-6
14
Det torra extraktet, som föreligger i form av ett
harts, försättes med 500 ml avjoniserat vatten. Därefter omröres
vid cirka 20° C, tills dess att hartset omvandlats till kristal-
lin suspension. Därefter omröres ytterligare 30 minuter vid cir-
ka 20° C och centrifugeras. Man tvättar med 5 x 100 ml avjonise-
rat vatten. Därefter torkas under sänkt tryck vid cirka 300 C
och man erhåller en rå produkt, som innehåller 2 - 4 % vatten.
Exemgel 2
3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamidé]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Steg A 2-(2-tritylamino-4-tiazolyll-2-metoxiimino-acetoxi-
tris-dimetylaminofosfoniumtosylat, syn-isomer:
Under kvävgas satsas 42,1 g 2-(2-tritylamino-4-tia-
zolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra i 100 ml ren aceton och 18 ml di-
metylformamid. Suspensionen kyles till 0:20 C under omrörning
och kvävgas och under 15 minuter tillsättes vid 0:20 C en lös-
ning bestående av 76,7 ml hexametylfosfortriamid och 15,75 g
tosylklorid. Därefter tillsättes under 15 minuter vid 0:20 C
15,3 ml trietylamin. Därefter omröres under 30 minuter vid
0:20 C under kvävgas.
Steg B 3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-met-
oxiimino-acetamidé]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Den föregående lösningen kyles till -700 C och under 15
minuter satsas 55,5 ml dimetylformamid, 15 g 7-aminocefa1osporan-
syra och 23 ml trietylamin. Därefter omröres l timme vid
-70:20 C under kvävgas, och därefter tillsättes vid -70i2° C
24 ml ättiksyra. Därefter omröres 15 minuter vid -70120 C och
sedan tillsättes 30 ml avjoniserat vatten. Temperaturen ökas
till -12, -150 C, varefter utfälles i 1800 ml avjoniserat vat-
ten innehållande 360 g natriumklorid. Därefter omröres 30 minu-
ter vid 200 C, centrifugeras, tvättas med vatten och torkas
under vakuum. Man erhåller den önskade produkten.
Exemgel 3
3-acetoximetyl-7-E2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamidé]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Steg A 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetoxi-
tris-dimetylaminofosfoniumtosylat syn-isomer:
7906605-6
15
Under kvävgastryck satsas 25,8 g tosylklorid i 126 ml
hexametylfosfortriamid.
Därefter omröres 30 minuter vid 18 - 200 C och kyles
till 0i2° C och varefter 61 ml dimetylformamid och 69 g 2-(2-
tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra tillsättes. Där-
efter omröres 15 minuter vid 0:20 C och lösningen försättes
under 10 minuter vid 0i2° C med 25,2 ml trietylamin. Därefter
omröres 30 minuter vid 0:20 C under kvävgas.
Steg B 3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra syn-isomer:
Den lösning, som erhölls i steg A, satsas under omrör-
ning vid -ss° c, -7o° c i en blandning bestående av se m1 ai-
metylformamid, 24,6 g 7-aminocefalosporansyra och 38 ml tri-
etylamin.
Därefter omröres 2 timmar under kvävgastryck vid -65,
-700 C, och därefter tillsättes under det att denna temperatur
upprätthålles 40 ml ättiksyra. Därefter omröres 15 minuter och
sedan satsas vid -650 C 50 ml avjoniserat vatten. Temperaturen
höjs till -12, -150 C och därefter fälles i en blandning be-
stående av 1,9 liter avjoniserat vatten och 390 g natriumklorid.
Därefter omröres 30 minuter vid 200 C, centrifugeras, tvättas
med avjoniserat vatten och man erhåller 383 g av en fuktig pro-
dukt. Denna produkt utröres till en deg över natt vid 200 C i
664 ml vatten innehållande 30 % aceton. Därefter centrifugeras,
tvättas med avjoniserat vatten, torkas under vakuum vid 200 C
i närvaro av kaliumhydroxid, och man erhåller den önskade pro-
dukten.
Exemgel 4
z-aeeteximetyi-v-[z- (z-tritylamina-az-tiazalyi) -2-
metoxiimino-acetamidé]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Steg A 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-acetoxi-
tris-dimetylaminofosfoniumtosylat, syn-isomer.
vid 2o¿-_2° c blandas 640 m1 vattenfri hexametylfoafor-
triamid och 77 g tosylklorid. Blandningen omröres 30 minuter un-
der kvävgas vid 18 - 200 C. Därefter tillsättes under det att
temperaturen hålles vid 18 - 200 C 206 g 2-(2-tritylamino-4-
tiazolyl)-2-metoxiimino-ättiksyra med en renhet av 87 % i form
av finfördelade droppar. Man erhåller en lösning, som under l0
minuter hålles under omrörning och kvävgas vid 18 - 200 C. Där-
... _._ . _. . ...... ......u , .. ,..._~.-....-.~_..._
7906605-6
16
efter tillsättes under 15 minuter vid 18 - 200 C 56,2 ml tri-
etylamin, och den erhållna lösningen får stå 30 minuter under
omrörning och kvävgas vid 18 - 200 C.
§teg_§ 3-acetoximetyl-7-[2-(2~tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamidoï-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
En nyberedd lösning framställes på följande sätt:
looo m1 metylenklorid kylaes till -1s° c, -1o° c och
100 g 7-aminocefalosporansyra satsas. Under det att samma tem-
peratur upprätthålles satsas 153 ml trietylamin. Efter full-
ständig upplösning kyles till -70, -72° C, och den lösning, som
framställdes i steg A, tillsättes under 30 - 40 minuter till
ovanstående 7-aminocefalosporansyra under det att temperaturen
hållas vid -7ø¿2°
under kvävgas l timme.
C. Blandningen omröres vid denna temperatur
Vid denna temperatur tillsättes 100 ml ättiksyra, och
blandningen omröres 15 minuter. Därefter satsas, under det att
temperaturen får stiga till cirka -60° C, 200 ml avjoniserat
vatten. Därefter omröres l5 minuter under kvävgas och temperatu-
ren bringas till -20, -150 C, och blandningen hâlles i 4000 ml
avjoniserat vatten, hållet vid en temperatur av l8, 200 C. Där-
efter dekanteras och extraheras med 200 ml metylenklorid och
sedan med vatten. Metylenkloriden avdrives under vakuum och man
erhåller den önskade produkten.
Éxempel 5
3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
I 1000 ml avjoniserat vatten bubblas vid 20+2° C kol-
dioxid under 5 minuter, och 61,7 g natriumvätekarbonat till-
sättes. Efter fullständig upplösning fortsättes genombubblingen
av koldioxid under 5 minuter vid 20+2° C, och därefter till-
sättes 100 g 7-aminocefalosporansyra i form av finfördelade
droppar. Blandningen hâlles under cirka 15 minuter under omrör-
ning och under genombubbling av koldioxid vid 20:20 C, till
fullständig upplösning. Därefter tillsättes omedelbart efter
det att koldioxidtillförseln avslutats och under 30 till 35
minuter vid 20:20 C den aktiverade esterlösning, som framställ-
des i steg A i exempel 4.
Man fortsätter vid 20i2° C med omrörningen under 16
timmar. Därefter hâlles suspensionen under omrörning i en lös-
7906605-6
17
ning bestående av 4000 ml destillerat vatten och 1200 g natrium-
klorid. Man erhåller sålunda en suspension, som hålles under
omrörning under 30 minuter vid 20:20 C. Därefter justeras pH-
värdet till 2 genom tillsats av 70 ml saltsyra, som spätts
till hälften. Därefter centrifugeras omedelbart och tvättas ge-
nom utröring till en deg med 5 x 300 ml avjoniserat vatten.
Den erhållna produkten satsas i en blandning av l200 ml avjoni-
serat vatten och 400 ml etanol. Blandningen hålles 16 timmar
under omrörning vid 20:20 C. Därefter tvättas genom utröring
till en deg med 400 ml 20-procentig etanol och därefter med
3 x 400 ml avjoniserat vatten. Man torkar produkten och erhål-
ler 276 g rå produkt innehållande 2,7 % vatten. Produkten renas
på följande sätt.
De 276 g produkt satsas i form av finfördelade droppar
vid 18 - 200 C i 512 ml ren aceton. En partiell destillation
äger rum följd av omkristallisation. Därefter får blandningen
stå 5 timmar under omröring vid 18 - 20° C, varefter Centrifu-
geras, utröres till en deg med 2 x 256 ml aceton, torkas vid
25 - 300 C under vakuum och man erhåller den önskade produkten.
Exempel 6
3-acetoximetyl-7-[2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamido]-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Steg A 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxiimino-aoetoxi-
tris-dimetylaminofosfoniumtosylat, syn-isomer.
Vid 20i2° C satsas l600 ml vattenfri hexametylfosfor-
triamid och under 2 till 3 minuter 228 g tosylklorid.
Denna lösning kyles till 0, +20 C under kvävgas och un-
der upprätthållande av denna temperatur satsas i form av fin-
fördelade droppar 595 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-metoxi-
iminoättiksyra med en renhetsgrad av 89 %. Därefter omröres vid
O, +20 C till fullständig upplösning. Slutligen tillsättes un-
der 20 till 25 minuter och under upprätthållande av en tempera-
tur av 00 C 165 ml trietylamin. Man erhåller en lösning som
hålles under omröring under kvävgas vid denna temperatur.
Steg B 3-acetoximetyl-7-E2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-
metoxiimino-acetamidél-cef-3-em-4-karboxylsyra, syn-isomer.
Man förfar såsom angivits i steg B i exempel 4 ut-
gående ifrån en lösning av 250 g 7-aminocefalosporansyra i
2500 ml metylenklorid.
Claims (8)
1. Sätt att framställa föreningar med den allmänna iormeln Nl-I-R A S\_ N (ä (Q)n ”å x T E H x s 24 ' (I) Ng 0 N R \Rl0 3 co zRz syn-isomer vari R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, ns betecknar ett heltal 0 - 2 R1 betecknar en mättad alkylqrupp med 1 - 4 kolatomer eller R. en grupp -é-COZRS vari R5 betecknar 13.. en alkylgrupp med 1 - 3 kolatomer eller en estergrupp, som lätt kan elimineras och R' och R" betecknar var och en en väteatom eller en alkyl- grupp med 1 - 3 kolatomer, - _R2 betecknar en väteatom eller en estergrupp, som lätt kan elimineras, R3 betecknar en alkylgrupp med högst 5 atomer, elleren grupp -CH2-S-R16, vari R16 betecknar en heterocyklisk grupp, innehållande kväve eller betecknar R3 en acetoximetylgrupp, R4 betecknar väte , k ä n n e t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln II , l .w-w-w-w-w-f - 10 15 20 25 30 35 e19 7906605-6 (II) syn-isomer vari R och R1 har ovan angivna betydelser, och Ad betecknar en väteatom eller en ekvivalent av en alkalimetall eller av en organisk aminbas, med en produkt med formeln A e ø . ['°“3f_2"] 3“P'°'P f" (cflflzls W a Ye Ze Vari Y och&Z ärasådana att Y betecknar en tosyl- eller mesyl- jon och Z betecknar en halogenjon eller betecknar Y och Z var och en en tosyljon, eller betecknar Y och Z var och en en mesyl- jon, samt eventuellt med en bas för framställning av en före- ning med formeln III NH-R s u ° Ye Lä l/co21=[u(cr13)2]3 N\ 0 \\ (III) “i syb-isomer med vilken man omsätter, eventuellt i närvaro av en bas, en förening med formeln IV (O) -r “I f' ” ““ ;:[:T*N ff “\\ ga C02R'2 nzu (IV) 1-0 10 15 20 25 30 35 7906605-6 vari R'2 betecknar R2 eller en ekvivalent av en alkalimetall eller aven organisk aminbas, och R3, R4.och ns har ovan angiv- na betydelser, för framställning, efter tillsats av en syra, av en förening med formeln 1.
2. Sätt enligt krav 1 för framställning av föreningar med formeln Ia, motsvarande föreningar med formeln I vari R beteck- nar en skyddsgrupp för aminogruppen, R1 betecknar R1a, R1a betecknar en mättad alkylgrupp med högst 4 kolatomer eller en grupp -CH2-C03R5a, vari Rsa betecknar en estergrupp, som lätt kan elimineras, R4 betecknar en väteatom, 3a' R en metylgrupp eller R3 betecknar R a betecknar antingen 3 en acetoximetylgrupp eller en grupp -CH2-S-R15, vari R15 betecknar en 1-metyltetrazolyl- eller 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-ylgrupp, NS betecknar n'S, n'S betecknar 0 eller 1, R2 betecknar en väteatom eller en estergrupp, som lätt kan eli- av att man omsätter en mineras, k ä n n e t e c k n a t förening med formeln IIa NH-R Ä S N ”_” f/, C023 (ïïa) N \ 0 \R la vari R och R1a har ovan angiven betydelse, med en förening med formeln A es æ [way zlfl 3-v-o-P-ß: (C113) 2] 3 (A, Ye 29 vari Y och Z har den i krav 1 angivna betydelsen, samt med en bas för framställning av en förening med formeln IIIa _....--..~._-...~>.. ._ . 21 7906605-6 NH-R A. ° e _- _ Y r/,-cozr [n(cn3)¿]3 _ (IIIa) 5 l N xck Rla 10 i vilken förening med formeln IIIa omsättes, i närvaro av en bas, med en förening med formeln IVa (0)n. H N T 8 2 \\ s 15 I/I (xva) ,[: N 1* R 0 3a cozn 20 vari n's och R3a har ovan angivna betydelser, för framställ- ning, efter tillsats av en syra, av en förening med formeln Ia NH-R *\ 25 S N,/fi\\ H NH S H (Ia) \o / R 30 \ 0 3a Ria C028
3. Sätt enligt krav 1 för framställning av en förening 35 med formeln Ib 5 10 15 20 25 30 35 7906605-6 i 22 NH-R S//èb\n l \c::¿:]f/I CONH S N :E::_â, 1/ R \°\ 0 / Å :b _ “nu °°2H (Ib) vari R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen och R1b be- tecknar en metylgrupp eller en grupp -CH2-CO2R5, vari R5 be- tecknar en estergrupp som lätt kan elimineras, och R3b beteck- nar en acetoximetyl-, 1-metyl-tetrazol-5-yl-tiometyl- eller k ä n n e - (rxb) 2-metyl-1,3,4-tiadiazol-5-yl-tiometylgrupp, t e c k n a t av att man omsätter en förening med formeln IIb NH~R S \\ N *III r/, CO2H N \O \ nn» vari R och R1b har ovan angivna betydelser, med en förening med formeln Ab e o [way 214] a-v-o-Pfn (C113) 213 :the :he (Ab) vari Yb betecknar en tosyljon, och Zb betecknar en tosyl- eller klorjon, och med en bas för framställning av en före- ningqmed formelnIIIb 10 15 20 25 30 35 23 79Û66Ü5-5 :an-n i i A* (en , ..._ cozv [u (ca3) 213 vbe ”m” m \ O x och föreningen med formeln IIIb omsättes i närvaro av en bas, med en förening med formeln IVb H2N S I/ (IVb) 0 N I/ R 3b C028 vari R3b har ovan angiven betydelse, för framställning, efter tillsats av en syra, av föreningen med formeln Ib.
4. Sätt enligt krav 1 för framställning av en förening med formeln Ic NH~R Å s N °K IH N S m) N _ \ . 0 n / cn2occn3 - \CH Q u - 3 O _ C023 k ä n - av att man omsätter en förening med for- vari R betecknar en skyddsgrupp för aminogruppen, n e t e c k n a t meln IIC '7906605-6 21» Effil/ cozn (ne) 5 10 vari R har ovan angiven betydelse, med en förening med for- meln Ab o e BCHB, 2"] 3'P'°'P“EN (C537 2] 3 mb) 15 :m9 zbe vari Yb och Zb har den i krav 3 angivna betydelsen, och med en bas för framställning av en förening med formeln IIIc NH-R 8 \\ N G (IIIC) \-_-S|/ coz Pfxucnahh :fbe 20 25 30 vilken förening med formeln IIIc omsättes i närvaro av en bas med en förening medfformeln IVc 35 i H /I l (IVC) Û CHZOCCE3 II 10 15 20 25 25 79Û66Û5-6 för framställning, efter tillsats av en syra, av en förening med formeln Ic.
5. Sätt enligt ett eller flera av kraven 1 - 4, k ä n- n e t e c k n a t av att skyddsgruppen R för aminogruppen väljs från den grupp, som består av formyl-, acetyl-, etoxi- karbonyl-, tert.-pentoxikarbonyl-, tert.-butoxikarbonyl-, klor- acetyl-, trifluoracetyl-, trityl- och trikloretoxi-karbonyl- grupperna.
6. Sätt enligt ett eller flera av kraven 1 - 4, k ä n- n e t e c k n a t av att acyleringen av föreningarna med formlerna IV, IVa IVb och IVc utföres vid en temperatur under OOC och i ett lösningsmedel, valt från den grupp, som består av metylenklorid, N,N-dimetylformamid, aceton, tetrahydrofuran eller en blandning av dessa lösningsmedel.
7. Sätt enligt ett eller flera av kraven 1 - 4, k ä n- n e t e c k n a t av att acyleringen av föreningarna med formlerna IV, IVa, IVb och IVc utföres vid en temperatur i när- heten av 20°C i ett vattenhaltigt lösningsmedel. k ä n- av att den bas, som användes vid acyle-
8. Sätt enligt ett eller flera av kraven 1 - 4, n e t e c k n a t ringen av föreningarna med formlerna IV, IVa, IVb och IVc väljs från den grupp, som består av trietylamin, N-metylmorfo- lin, pyridin, natrium- och kaliumkarbonat samt natrium- och kaliumvätekarbonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7830053A FR2439785A1 (fr) | 1978-10-23 | 1978-10-23 | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7906605L SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| SE438679B true SE438679B (sv) | 1985-04-29 |
Family
ID=9214034
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7906605A SE438679B (sv) | 1978-10-23 | 1979-08-06 | Nytt sett for framstellning av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraderivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5557593A (sv) |
| AT (1) | AT370418B (sv) |
| CA (1) | CA1124232A (sv) |
| CH (1) | CH643847A5 (sv) |
| DE (1) | DE2942797A1 (sv) |
| DK (1) | DK160312C (sv) |
| ES (1) | ES484639A1 (sv) |
| FR (1) | FR2439785A1 (sv) |
| GB (1) | GB2033390B (sv) |
| HU (1) | HU182572B (sv) |
| IT (1) | IT1188860B (sv) |
| NL (1) | NL7907789A (sv) |
| PT (1) | PT70316A (sv) |
| SE (1) | SE438679B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| FR2462439A1 (fr) * | 1979-07-26 | 1981-02-13 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de produits derives de l'acide 7-/(2-aryl) 2-hydroxyimino acetamido/cephalosporanique |
| US4252802A (en) * | 1980-03-13 | 1981-02-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxamic acid derivatives of 7-[(2-amino-4-thiazolyl)-oximino] cephalosporins |
| IL92810A (en) * | 1988-12-27 | 1994-12-29 | Lilly Co Eli | The process of acylation of the history of nectar and intermediate material for this process |
| KR950013578B1 (ko) * | 1993-04-10 | 1995-11-09 | 주식회사럭키 | 신규 티아(디아)졸 초산의 반응성 티오포스페이트 유도체 및 그의 제조방법 |
| TW369530B (en) * | 1993-06-10 | 1999-09-11 | Lucky Ltd | Process for preparing cephalosporin compounds from reactive organic acid derivatives |
| US5883247A (en) * | 1996-06-10 | 1999-03-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Preparation of cephem and isooxacephem derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5175091A (en) * | 1974-12-24 | 1976-06-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Sefuarosuhorinkei koseibutsushitsunoseizoho |
-
1978
- 1978-10-23 FR FR7830053A patent/FR2439785A1/fr active Granted
-
1979
- 1979-08-06 SE SE7906605A patent/SE438679B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-10-02 ES ES484639A patent/ES484639A1/es not_active Expired
- 1979-10-15 PT PT70316A patent/PT70316A/pt unknown
- 1979-10-15 IT IT50568/79A patent/IT1188860B/it active
- 1979-10-16 GB GB7935808A patent/GB2033390B/en not_active Expired
- 1979-10-22 HU HU79RO1038A patent/HU182572B/hu not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 DK DK443879A patent/DK160312C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 AT AT0687879A patent/AT370418B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-22 CA CA338,145A patent/CA1124232A/fr not_active Expired
- 1979-10-22 CH CH946579A patent/CH643847A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-10-23 NL NL7907789A patent/NL7907789A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-10-23 DE DE19792942797 patent/DE2942797A1/de not_active Withdrawn
- 1979-10-23 JP JP13600879A patent/JPS5557593A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2439785B1 (sv) | 1981-07-10 |
| GB2033390B (en) | 1982-12-08 |
| SE7906605L (sv) | 1980-04-24 |
| HU182572B (en) | 1984-02-28 |
| AT370418B (de) | 1983-03-25 |
| GB2033390A (en) | 1980-05-21 |
| IT1188860B (it) | 1988-01-28 |
| DK160312C (da) | 1991-07-29 |
| DK160312B (da) | 1991-02-25 |
| IT7950568A0 (it) | 1979-10-15 |
| ATA687879A (de) | 1982-08-15 |
| JPS5557593A (en) | 1980-04-28 |
| FR2439785A1 (fr) | 1980-05-23 |
| CH643847A5 (fr) | 1984-06-29 |
| ES484639A1 (es) | 1980-06-16 |
| DE2942797A1 (de) | 1980-04-30 |
| NL7907789A (nl) | 1980-04-25 |
| CA1124232A (fr) | 1982-05-25 |
| PT70316A (fr) | 1979-11-01 |
| DK443879A (da) | 1980-04-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167680B1 (da) | Syn-isomere 2-pyridyl- og 2-benzothiazolylthioestere samt fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| SE453086B (sv) | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat | |
| EP0023453B1 (fr) | Nouveau procédé de préparation de produits dérivés de l'acide 7-/(2-aryl)2-hydroxyimino acétamido/céphalosporanique | |
| EP0914322A1 (en) | New indolyl and benzofuranyl carboxamides as inhibitors of nitric oxide production | |
| JP2556722B2 (ja) | 新規なスルホンアミド化合物 | |
| JPH04234844A (ja) | 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法 | |
| EP0036510B1 (en) | Synisomer cephalosporin compounds and processes for their preparation | |
| EP0043546B1 (en) | 7-oxo-cephalosporins and 6-oxo-penicillins, their analogues and process for their preparation | |
| SE438679B (sv) | Nytt sett for framstellning av 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraderivat | |
| US20050227914A1 (en) | New process | |
| US4845211A (en) | Amino-3-substituted-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid and lower alkylsilyl derivatives thereof | |
| AU690482B2 (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| EP0347777B1 (en) | Process for preparing cephalosporins and intermediates therefor | |
| US5869649A (en) | Process for producing cephalosporin antibiotics | |
| SE458609B (sv) | 7-acyl-3-karbamoyloxi-3-metyl-cefam-foereningar samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| JPS6178791A (ja) | セフエム誘導体の製造法 | |
| JPS5932475B2 (ja) | ２−アルキル−７−置換−２もしくは３−セフエム−４−カルボン酸化合物類およびその塩類およびそれらの製造法 | |
| GB2159817A (en) | Preparation of amidohydroxycephams, novel aminoacyloxycephams and derivatives thereof | |
| JPS6097983A (ja) | セフアロスポリン誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| US4665166A (en) | Process for preparing cephalosporin compounds | |
| US4118563A (en) | Production of 7-(2-aminomethylphenylacetamido-3-(1-carboxymethyltetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JP2572382B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体の新規製造方法 | |
| JPH0358351B2 (sv) | ||
| FI72521C (sv) | Förfarande för framställning av cefalosporinderivat. | |
| US4005074A (en) | Process for cleaving an imido side chain from penicillins and cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7906605-6 Effective date: 19930307 Format of ref document f/p: F |